UA82880C2 - Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer - Google Patents
Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer Download PDFInfo
- Publication number
- UA82880C2 UA82880C2 UAA200511386A UAA200511386A UA82880C2 UA 82880 C2 UA82880 C2 UA 82880C2 UA A200511386 A UAA200511386 A UA A200511386A UA A200511386 A UAA200511386 A UA A200511386A UA 82880 C2 UA82880 C2 UA 82880C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- component
- dosage form
- active substance
- substance
- transdermal administration
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 374
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 48
- 230000002411 adverse Effects 0.000 title abstract description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 314
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 262
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 258
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 247
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 234
- -1 allylrhodine Chemical compound 0.000 claims description 182
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 173
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 134
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 119
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 31
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 24
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 23
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 22
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 18
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 18
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 12
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims description 8
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 claims description 8
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 6
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 5
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 5
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 5
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 5
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 5
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 5
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 claims description 4
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 claims description 4
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 claims description 4
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 4
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 4
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 claims description 4
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 claims description 4
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 claims description 4
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 4
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 4
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 claims description 4
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 claims description 4
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 claims description 4
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 claims description 4
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 4
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 claims description 4
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 claims description 4
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 claims description 4
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 claims description 4
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 claims description 4
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 claims description 4
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 4
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 claims description 3
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 claims description 3
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 claims description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 3
- BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N dihydroetorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)CC[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N 0.000 claims description 3
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 claims description 3
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 claims description 3
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 3
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 claims description 3
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 claims description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 3
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 claims description 3
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006445 piminodine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 claims description 2
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 claims description 2
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 claims description 2
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 claims 3
- 108010005642 Properdin Proteins 0.000 claims 3
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 claims 2
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 claims 1
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010387 proheptazine Drugs 0.000 claims 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 148
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 135
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 111
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 99
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 95
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 84
- 239000002585 base Substances 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 46
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 41
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 33
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 18
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 17
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical group ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 16
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 16
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 15
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 12
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 12
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 12
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 12
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 11
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 10
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 9
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 9
- 238000001612 separation test Methods 0.000 description 9
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 8
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 8
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 8
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 8
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 8
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 6
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylprop-2-enoyloxy)butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCOC(=O)C(C)=C XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKRPWIIYQTPQF-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane trimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(CC)(COC(=O)C(C)=C)COC(=O)C(C)=C OKKRPWIIYQTPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N bis(prop-2-enyl) (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC=C ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 4
- 239000004446 fluoropolymer coating Substances 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 4
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 4
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 3
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003226 polyurethane urea Polymers 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N (e)-1-chloro-3-ethylpent-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(C#C)\C=C\Cl ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 2
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-VJQRDGCPSA-N chembl3084722 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-VJQRDGCPSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000007607 die coating method Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolnitrin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1=CNC=C1Cl QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007650 screen-printing Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010345 tape casting Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-NOSXKOESSA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-NOSXKOESSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ADTHJEKIUIOLBX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,4,4,5,5,6,6,6-decafluoro-3-(trifluoromethyl)hex-1-ene Chemical compound FC(C(F)(F)F)(C(C(C(F)(F)F)(C=C(F)F)F)(F)F)F ADTHJEKIUIOLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JZUHIOJYCPIVLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-1,5-diamine Chemical compound NCC(C)CCCN JZUHIOJYCPIVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000284152 Carapichea ipecacuanha Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N Fungichromin Chemical compound CCCCC[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N Mebutamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(N)=O LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001311547 Patina Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- AGJUUQSLGVCRQA-UHFFFAOYSA-N Pentamycin Natural products CCCCCC(O)C1C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)C(O)C(O)C(C)=CC=CC=CC=CC=CC(O)C(C)OC1=O AGJUUQSLGVCRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100209990 Rattus norvegicus Slc18a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001223352 Rissa Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] decanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003329 adenohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003043 adrenergic neuron blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229950007046 chlorphentermine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000649 clortermine Drugs 0.000 description 1
- HXCXASJHZQXCKK-UHFFFAOYSA-N clortermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1Cl HXCXASJHZQXCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940124579 cold medicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N cyclobarbital Chemical compound C=1CCCCC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004138 cyclobarbital Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000008144 emollient laxative Substances 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- GXRZIMHKGDIBEW-UHFFFAOYSA-N ethinamate Chemical compound NC(=O)OC1(C#C)CCCCC1 GXRZIMHKGDIBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- UQXKXGWGFRWILX-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dinitrate Chemical compound O=N(=O)OCCON(=O)=O UQXKXGWGFRWILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-SZMVRVGJSA-N flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@]2(F)[C@H]1[C@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-SZMVRVGJSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940065346 hydroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005208 ipecacuanha Drugs 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- PWAJCNITSBZRBL-UHFFFAOYSA-N ketazolam Chemical compound O1C(C)=CC(=O)N2CC(=O)N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3C21C1=CC=CC=C1 PWAJCNITSBZRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004423 ketazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229940087121 levomethadyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004119 mebutamate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229960002057 metharbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- OIXVKQDWLFHVGR-WQDIDPJDSA-N neomycin B sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO OIXVKQDWLFHVGR-WQDIDPJDSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000339 pentamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001020 plasma etching Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002132 pyrrolnitrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940035636 somatostatin and analogues Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується дозованих форм для трансдермального введення, які можуть використовуватися 2 для запобігання або перешкоджання маніпуляціям, зловживанням, застосуванню не за призначенням або неправильному застосуванню дозованої форми, що містить активну фармацевтичну речовину, таку як опіоїд.
Цей винахід також стосується способів лікування пацієнта за допомогою такої дозованої форми. Обсяг вимог даної заявки включає переваги |Попередньої заявки на патент США МобО/467,235, поданої ЗО квітня 2003р., і
Попередньої заявки на патент США МобО/467,243, поданої ЗО квітня 2003р.Ї, що включені сюди шляхом 70 посилання у всій їх повноті.
Трансдермальна доставка лікарських засобів - добре відомий спосіб введення лікарських препаратів. Хоча дозована форма для трансдермального введення призначена для доставки лікарського засобу через шкіру, зловживання або застосування такої дозованої форми не за призначенням може мати місце при використанні інших способів введення, у т.ч. перорального, букального і внутрішньовенного. Зазначене застосування не за 19 призначенням може здійснюватися після виконання процедури виділення речовини, що включає занурення дозованої форми для трансдермального введення в розчинник, такий як вода, спирт, етанол або простий ефір.
Дозовані форми для трансдермального введення, що містять лікарський засіб і антагоніст до цього лікарського засобу, уже пропонувалися раніше. У (патенті США Мо5,236,7 14 (Іі ее і ін.)) описана дозована форма для трансдермального введення, що містить суміш лікарського засобу й антагоніста до цього лікарського засобу.
У (патенті США Мо5,149,538 (ОСгаподег і ін.)) описана дозована форма для трансдермального введення, що містить опіоїд, антагоніст цього опіоїду, що вивільняється після прийняття усередину або занурення дозованої форми в розчин, а також поділяючі засоби і непроникний бар'єр, що відокремлює опіоїд від антагоніста.
В галузі техніки існує необхідність у поліпшених структурах дозованих форм для трансдермального введення, що зможуть забезпечити краще вивільнення протидіючої речовини у випадку впливу на дозовану с форму таких розчинників, як вода, спирт або простий ефір. ге)
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, що складається з компонента, що містить активну речовину ("компонент активної речовини"), який має проксимальну і дистальну поверхню, а також компонента, що містить протидіючу речовину ("компонент протидіючої речовини"), розташованого дистально від компонента активної речовини, причому компонент о активної речовини визначає, принаймні, один канал, який проходить по суті від проксимальної поверхні до с дистальної поверхні.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, со що включає компонент активної речовини, що містить полімерний матеріал і активну речовину, компонент с протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, і бар'єр, розташований між компонентом активної 3о речовини і компонентом протидіючої речовини. Компонент активної речовини має проксимальну поверхню, со дистальну поверхню і, принаймні, один канал компонента активної речовини, що проходить між проксимальною і дистальною поверхнями. Бар'єр розташований між дистальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини. Цей бар'єр, принаймні, частково розчиняється в присутності багатьох « розчинників, таких як вода, етанол, простий ефір і їх суміші і/або є проникним для них. У той самий час 50 бар'єр залишається непроникним для дифузії активної речовини і протидіючої речовини за відсутності т с придатного розчинника. з» В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, що включає компонент активної речовини, що містить полімерний матеріал і активну речовину, компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, і переривчастий бар'єр. Компонент активної речовини визначає, принаймні, один канал компонента активної речовини, що проходить по суті через компонент активної со речовини. Переривчастий бар'єр розташований між компонентом активної речовини і компонентом протидіючої ко речовини. Матеріал бар'єра непроникний для дифузії активної речовини і протидіючої речовини.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального со введення, що включає контактуючий зі шкірою компонент, що містить полімерний матеріал і активну речовину, со 20 основу і резервуарний компонент, що містить протидіючу речовину. Контактуючий зі шкірою компонент має першу контактуючу зі шкірою поверхню і другу поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні. Резервуарний с компонент розташований між контактуючим зі шкірою компонентом і основою. Протидіюча речовина в резервуарному компоненті не має дифузійного сполучення з контактуючим зі шкірою компонентом. Активна речовина в контактуючому зі шкірою компоненті не має дифузійного сполучення з резервуарним компонентом. 29 Дозована форма містить, принаймні, один канал, що проходить між контактуючою зі шкірою поверхнею і
Ге! резервуарним компонентом.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, ко що включає компонент активної речовини, що містить активну речовину і має проксимальну поверхню і дистальну поверхню, компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, причому компонент бо протидіючої речовини розташовується дистально від дистальної поверхні компонента активної речовини, і, принаймні, один засіб для забезпечення рідинного зв'язку між проксимальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, що включає компонент активної речовини, що містить множину структурованих елементів активної речовини, які бо містять полімерний матеріал і активну речовину, причому структуровані елементи активної речовини мають першу, контактуючу зі шкірою поверхню і другу поверхню напроти першої, і компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, а також бар'єр, розташований між компонентом активної речовини і компонентом протидіючої речовини, причому бар'єр не є проникним для дифузії активної речовини і протидіючої речовини, зазначений бар'єр проходить до першої, контактуючої зі шкірою поверхні структурованих елементів активної речовини й упирається в неї в точках між сусідніми елементами структури активної речовини.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, що включає компонент, що містить активну речовину ("компонент активної речовини"), компонент, що містить протидіючу речовину ("компонент протидіючої речовини"), і пористий матеріал, що прилягає до частини 7/0 Компонента протидіючої речовини.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, яка включає компонент активної речовини, що містить активну речовину, причому компонент активної речовини має проксимальну поверхню і дистальну поверхню напроти проксимальної поверхні, накладну основу, компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, причому компонент протидіючої речовини 7/5 розташовується між дистальною поверхнею компонента активної речовини і накладною основою, і пористий матеріал, розташований поруч з компонентом протидіючої речовини, причому пористий матеріал має рідинний зв'язок із проксимальною поверхнею компонента активної речовини.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, що включає вивільнюючу накладку, накладну основу, компонент активної речовини, розташований між го Ввивільнюючою накладкою і накладною основою, причому активна речовина має дифузійне сполучення з вивільнюючою накладкою, бар'єр, розташований між компонентом активної речовини і накладною основою, компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину, причому компонент протидіючої речовини розташований між бар'єром і накладною основою, і пористий матеріал, розташований поруч з компонентом протидіючої речовини, причому пористий матеріал має рідинний зв'язок з вивільнюючою накладкою. с
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, яка включає компонент активної речовини, що містить полімерний матеріал і активну речовину, компонент о протидіючої речовини або резервуар з нею, що містить протидіючу речовину, і пористий матеріал або середовище, розташований (у) поруч з компонентом протидіючої речовини. В одному варіанті здійснення винаходу пористе середовище має рідинний зв'язок з частиною компонента активної речовини. В одному о зо варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини розташований між компонентом активної речовини й основою. со
В одному варіанті здійснення винаходу, принаймні, частина протидіючої речовини міститься в пористому со середовищі. В іншому варіанті здійснення предмет винаходу також містить бар'єрний компонент поруч з дистальною поверхнею компонента активної речовини. У ще одному варіанті здійснення винаходу пористе с
Зз5 Середовище містить полімерну плівку. со
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, яка включає компонент активної речовини, що містить активну речовину, компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину і розташований дистально від компонента активної речовини, і засобу для прикладання капілярних сил до поверхні шару протидіючої речовини в присутності рідини. «
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення, з с яка є стійкою до маніпуляцій у вигляді виділення активної речовини з дозованої форми, завдяки наявності протидіючої речовини, що також виділяється в процесі виконання зазначених маніпуляцій. Зазначене виділення з може здійснюватися, наприклад, іп міго, у наближених до лабораторних умовах (наприклад, шляхом повного занурення дозованої форми в розчинник або шляхом поверхневої екстракції речовини, якою можуть зловживати,
З компонента активної речовини). Слід також розуміти, що виділення протидіючої речовини й активної речовини со може відбуватися іп мімо, тобто в слині в ротовій порожнині або в шлунковому соку після проковтування.
У деяких варіантах здійснення предметом даного винаходу є стійка до маніпуляцій дозована форма для ко трансдермального введення, що включає протидіючу речовину до активної речовини, причому значна кількість о протидіючої речовини не доставляється на поверхню слизової оболонки шкіри при використанні за 5р призначенням, однак у випадку маніпуляції з дозованої форми разом з активною речовиною вивільнюється со достатня кількість протидіючої речовини, яка притупляє або блокує, принаймні, одну біологічну дію активної з речовини, таку як ейфористичний ефект опіоїдної активної речовини, або викликає одну чи кілька неприємних фізіологічних реакцій, таких як нудота.
Даний винахід також стосується способів лікування пацієнта, який включає застосування дозованої форми відповідно до винаходу на шкірі або слизовій оболонці пацієнта. В одному варіанті здійснення винаходу пацієнта лікують від болю. (Ф) Даний винахід також включає спосіб зменшення можливостей зловживань, застосування не за призначенням т або неправильного застосування дозованої форми для лікування болю, що включає застосування дозованої форми відповідно до винаходу на шкірі або слизовій оболонці пацієнта, який потребує лікування. во У ще одному варіанті здійснення винахід також стосується набору для лікування болю в пацієнта, що включає, принаймні, одну дозовану форму відповідно до винаходу й інструкції з застосування дозованої форми для лікування пацієнта. В одному варіанті здійснення винаходу набір призначений для лікування пацієнта від болю.
Даний винахід стане більш зрозумілим після прочитання наведеного далі докладного опису і прикладів, б5 поданих з метою ілюстрації варіантів здійснення винаходу, не обмежуючих його обсягів. Наведений вище короткий опис винаходу не ставить за мету описати кожен розкритий варіант або здійснення даного винаходу.
Тепер будуть більш докладно описані деякі варіанти здійснення винаходу з посиланням на креслення, що додаються, де:
На Фіг1а, 6 наведені схематичні зображення в розрізі (1а) і виді зверху (15) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить смуги, розділені повітряними каналами.
На Фіг.2а, 6 наведені схематичні зображення в розрізі (2а) і виді зверху (25) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить плоске кільце з повітряним каналом у центрі.
На Фіг.За, Б наведені схематичні зображення в розрізі (За) і виді зверху (ЗБ) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить диск із множиною циліндричних повітряних каналів. 70 На Фіг.424, 6 наведені схематичні зображення в розрізі (4а) і виді зверху (45) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить смуги, розділені повітряними каналами. У цьому варіанті здійснення бар'єр містить смуги, розділені повітряними каналами, і бар'єр суміщений з контактуючим зі шкірою компонентом.
На Фіг.5а, 6 наведені схематичні зображення в розрізі (ба) і виді зверху (55) варіанта здійснення даного /5 винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить плоске кільце з повітряним каналом у центрі. У цьому варіанті здійснення бар'єр містить плоске кільце з повітряним каналом у центрі, і бар'єр суміщений з контактуючим зі шкірою компонентом.
На Фіг.ба, Б наведені схематичні зображення в розрізі (ба) і виді зверху (65) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить диск із множиною циліндричних повітряних каналів. У цьому варіанті здійснення бар'єр містить диск із множиною циліндричних повітряних каналів, і бар'єр суміщений з контактуючим зі шкірою компонентом.
На Фіг.7а, Б наведені схематичні зображення в розрізі (7а) і виді зверху (75) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить диск із множиною циліндричних повітряних каналів. У цьому варіанті здійснення бар'єр і резервуар містять диск із множиною циліндричних повітряних каналів. Бар'єр с | резервуар суміщені з контактуючим зі шкірою компонентом.
На Фіг.ва, 6 наведені схематичні зображення в розрізі (ва) і виді зверху (865) варіанта здійснення даного (8) винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить диск із множиною циліндричних каналів, причому ці канали містять розчинний матеріал.
На Фіг.9 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі о зо Шкірою компонент має структуровану поверхню, звернену до бар'єра.
На Фіг.10 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий с зі шкірою компонент має структуровану поверхню, звернену від бар'єра. с
На Фіг.11 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, аналогічного
Фіг.10, де також є структурована вивільнююча накладка. с
На Фіг.12 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий со зі шкірою компонент містить розчинні кульки, що забезпечують канали між контактуючою зі шкірою поверхнею і бар'єром.
На Фіг.1З3а, Б наведені схематичні зображення в розрізі (13а) і виді зверху (135) варіанта здійснення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою компонент містить диск із множиною циліндричних повітряних « каналів, бар'єр містить диск із множиною циліндричних повітряних каналів, і бар'єр суміщений з контактуючим з с зі шкірою компонентом (як на Фіг.ба, Б). У цьому варіанті здійснення основа і накладний РОЗА проходять за резервуар, бар'єр і контактуючі зі шкірою компоненти. :з» На Фіг.14 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, аналогічного
Фіг.1За, за винятком того, що накладний РБА нанесений рівномірно по основі, замість того, щоб бути присутнім тільки на зовнішніх краях основи. со На Фіг.15а, Б наведені схематичні зображення в розрізі (15824) і виді зверху (155) варіанта здійснення даного винаходу, аналогічного зображеному на Фіг.1а, б, за винятком того, що пористе середовище розташоване ко між резервуарним компонентом і основою. о На Фіг.16 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу з бар'єром між Компонентом активної речовини і резервуаром із протидіючою речовиною, де пористе середовище со розташовується поруч з накладною основою. з На Фіг.17 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу з бар'єром між компонентом активної речовини і пористим середовищем, де резервуар із протидіючою речовиною розташовується поруч з накладною основою.
На Фіг.18 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, аналогічного
Фіг.16, за винятком того, що накладний РБА нанесений рівномірно по накладній основі, замість того, щоб бути
ГФ) присутнім тільки на зовнішніх краях накладної основи.
Ф На Фіг.19 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу з бар'єром між компонентом активної речовини і резервуаром із протидіючою речовиною, де пористе середовище служить бор резервуаром із протидіючою речовиною.
На Фіг.20 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу з бар'єром між резервуаром з активною речовиною і резервуаром із протидіючою речовиною, де резервуар з активною речовиною розташовується поруч з бар'єром і вивільнюючою накладкою.
На Фіг.21 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де пористе 65 Середовище розташовується поруч з компонентом активної речовини.
На Фіг.22 показане середнє значення (-7-) концентрації фентанілу в плазмі самців пацюків зргадое даміеу після однократного внутрішньочеревного введення фентанілу в дозі 125мкг/кг із налтрексоном у різних співвідношеннях.
На Фіг.23 показане середнє значення (1/-) концентрації налтрексону в плазмі самців пацюків зргадце даміеу
Після однократного внутрішньочеревного введення разом з фентанілом.
На Фіг.24 показане середнє значення (-7/-) концентрації норфентанілу в плазмі самців пацюків зргадце дамлеу після однократного внутрішньочеревного введення фентанілу (125мкг/кг) з налтрексоном.
На Фіг.25 показані окремі концентрації в плазмі фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі 1 самців пацюків зргадце даулеу після однократного внутрішньочеревного спільного введення фентанілу і налтрексону (125мкг/кг /0 для кожного).
На Фіг.26 показані окремі концентрації в плазмі фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі 2 самців пацюків зргадце даміеу після однократного внутрішньочеревного спільного введення фентанілу (125мкг/кг) і налтрексону (31,25мкг/кг).
На Фіг.27 показані окремі концентрації в плазмі фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі З самців пацюків 7/5 8ргадне дам/еу після однократного внутрішньочеревного спільного введення фентанілу (125мкг/кг) і налтрексону (12,5мкг/кг).
На Фіг.28 показане співвідношення середніх концентрацій у плазмі фентанілу і налтрексону в самців пацюків зргадце даміеу після однократного внутрішньочеревного спільного введення фентанілу і налтрексону.
На Фіг.29 показані окремі концентрації фентанілу в плазмі самців гончих собак після букального введення ЗОмкл (приблизно 0,9мг основи без фентанілу) гелю Юигадевіст).
На Фіг.30 показані окремі концентрації фентанілу в плазмі самців гончих собак через 30 хвилин після застосування 2см? пластинки Юигадезіс? на слизовій оболонці щоки.
На Фіг.31 показані окремі концентрації фентанілу в плазмі самців гончих собак через 30 хвилин після застосування 2см? композиції 025 для трансдермального введення на слизовій оболонці щоки. Га
На Фіг.32 показані окремі концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак через 30 о хвилин після застосування 2см2 композиції 20і для трансдермального введення на слизовій оболонці щоки.
На Фіг.33 показане співвідношення окремих концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак через 30 хвилин після застосування 2см 2 композиції 20і для трансдермального введення на слизовій оболонці щоки. о
На Фіг.34 показані окремі концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак через 30 со хвилин після застосування 2см2 композиції 1Сі для трансдермального введення на слизовій оболонці щоки.
На Фіг.35 показані співвідношення окремих концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих со собак через 30 хвилин після застосування 2см 2 композиції 1Сі для трансдермального введення на слизовій с оболонці щоки.
На Фіг.3б6 показані середні концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак після со внутрішньовенного спільного введення 45мкг/кг фентанілу і налтрексону.
На Фіг.37 показані окремі концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак після внутрішньовенного спільного введення 45мкг/кг фентанілу і налтрексону. «
На Фіг.38 показані окремі концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак після 70 внутрішньовенного спільного введення 45мкг/кг фентанілу і налтрексону. в с На Фіг.39 показані окремі концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак після з внутрішньовенного спільного введення 45мкг/кг фентанілу і налтрексону.
На Фіг.40 показані середні значення концентрації норфентанілу в плазмі самців гончих собак після однократного введення фентанілу. со 15 Докладний опис винаходу
Визначення
Кз Словосполучення "дозована форма для трансдермального введення" і "дозована форма", які вживаються тут, означають будь-яку дозовану форму, яка при досить тривалому контакті з шкірою або слизовою оболонкою со пацієнта може доставляти крізь шкіру або слизову оболонку пацієнта ефективну кількість будь-якої біологічно о 50 активної речовини, такої як фармацевтична речовина, наприклад, опіоїд. Термін "трансдермальний", що вживається тут, означає черезшкірний, трансмукозальний, букальний, під'язичний, топічний, ректальний і/або с вагінальний.
Будь-яке згадування будь-якої фармацевтичної речовини, що міститься тут, включаючи (але не обмежуючись названим) активну речовину, протидіючу речовину, опіоїдний агоніст або опіоїдний антагоніст, має (якщо тільки не зазначене іншого) включати будь-яку фармацевтично прийнятну форму такої фармацевтичної речовини, таку
Ф! як незв'язана форма, форма будь-якої фармацевтично прийнятної солі, форма будь-якої фармацевтично прийнятної основи, будь-який фармацевтично прийнятний гідрат, будь-який фармацевтично прийнятний кі сольват, будь-який стереоізомер, будь-який оптичний ізомер, а також будь-які проліки такої фармацевтичної речовини і будь-який фармацевтично активний аналог такої фармацевтичної речовини і суміші будь-яких з бо названих вище речовин.
Словосполучення "фармацевтично прийнятна сіль", що вживається тут, може означати сіль, утворену кислотою й основною групою, такою як азотна група, активної речовини або протидіючої речовини. У цілому, приклади зазначених солей включають (але не обмежуються названим): сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, в хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат,
глюконат, глюкаронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, глубіонат і памоат (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" може також означати сіль, отриману з активної речовини або протидіючої речовини, що має
Кислотну функціональну групу, таку як функціональна група карбонової кислоти або сульфонової кислоти, і фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної основи. У цілому, приклади таких основ включають (але не обмежуються названим): гідроксиди лужних металів, таких як натрій, калій і літій; гідроксиди лужноземельних металів, таких як кальцій і магній; гідроксиди інших металів, таких як алюміній і цинк; аміак і органічні аміни, такі як незаміщені або гідрокси-заміщені моно-, ди-або триалкіламіни; дициклогексиламін; 70 трибутиламін; піридин; М-метил, М-етиламін; діетиламін; триетиламін; моно-, біс- або трис-(2-гідрокси-нижчі алкіламіни), такі як моно-, біс- або трис-(2-гідроксіетил)амін, 2-гідрокси-трет-бутиламін або трис-(гідроксиметил)метиламін, М, М,-ди-нижчий алкіл -М-(гідрокси нижчий алкіл)-аміни, такі як М,
М,-диметил-М-(2-гідроксіетил)амін або три-(2-гідроксіетил)амін; М-метил-О-глюкамін; і амінокислоти, такі як аргінін, лізин тощо. "Пацієнт" або "тварина" більш прийнятно є ссавцем і включає (не обмежуючи загальний список названим): корів, мавп, коней, овець, свиней, курей, індичок, перепелів, кішок, собак, мишей, пацюків, кроликів і морських свинок), а найбільш прийнятно - людини.
Словосполучення "лікування болю" або "лікуючий біль" включає поліпшення стану у випадку болю, припинення болю або запобігання виникнення болю у пацієнта або тварини.
Вживане тут словосполучення "активна речовина" означає фармацевтичну речовину, лікарський засіб і/або агоніст, що викликає біологічний ефект при абсорбції в кровотік пацієнта.
Вживане тут словосполучення "протидіюча речовина" означає фармацевтичну речовину, лікарський засіб іабо антагоніст, що частково або цілком запобігає, зводить до мінімуму, послабляє, затримує або змінює на протилежну, принаймні, одну біологічну дія активної речовини, що міститься в дозованій формі, наприклад, с ейфористичний ефект, або викликає одну чи кілька неприємних фізіологічних реакцій, наприклад, блювоту, нудоту, діарею, неприємний смак при абсорбції достатньої її кількості в кровотік пацієнта або тварини. (8)
Уживане тут словосполучення "опіоїдний агоніст" або "опіоїд' означає активну речовину, яка виявляє подібні до опіуму або морфію властивості при абсорбції достатньої її кількості в кровотік пацієнта. Опіоїдні агоністи зв'язуються, необов'язково стереоспецифічно, з одним або кількома підвидами опіоїдних рецепторів і о зо виявляють дію агоніста.
Уживане тут словосполучення "опіоїдний антагоніст" означає протидіючу речовину, яка частково або цілком со запобігає, зводить до мінімуму, послабляє, затримує або змінює на протилежну, принаймні, одну біологічну дію со опіоїдного агоніста, наприклад, ейфористичний ефект, при абсорбції достатньої її кількості в кровотік пацієнта або тварини. с
Уживаний тут термін "канал" означає канал, засіб сполучення, отвір, пору, проріз, простір, зазор, со пропуск, порожнину, тріщину і/або щілину.
Уживаний тут термін "співполімер" означає полімер, що включає, принаймні, дві різні мономерні ланки.
Таким чином, полімерний ланцюг, складений із трьох різних мономерів (також називається потрійним співполімером), також включений у поняття "співполімер", так само як і полімерні ланцюги, що містять більше « трьох різних мономерних ланок. - с Уживаний тут термін "диспергований" означає диспергований, змішаний і/або розчинений, гомогенно і/або гетерогенно. :з» Уживаний тут термін "компонент" означає шар, покриття, лист, плівку, відкладення, осад, відстій і/або покрив.
Уживаний тут термін "проксимальний" означає місце розташування розглянутого як єдине ціле компонента, що знаходиться ближче до місця застосування дозованої форми для трансдермального введення. Уживаний тут оо термін "проксимальна поверхня" означає поверхню розглянутого як єдине ціле компонента, що знаходиться ближче до місця застосування дозованої форми для трансдермального введення порівняно з іншими ко поверхнями компонента. У деяких варіантах здійснення винаходу проксимальна поверхня компонента може бути о суцільною або переривчастою.
Уживаний тут термін "дистальний" означає місце розташування розглянутого як єдине ціле компонента, що со знаходиться далі від місця застосування дозованої форми для трансдермального введення. Уживаний тут термін з "дистальна поверхня" означає поверхню розглянутого як єдине ціле компонента, що знаходиться далі від місця застосування дозованої форми для трансдермального введення порівняно з іншими поверхнями компонента. У деяких варіантах здійснення винаходу проксимальна поверхня компонента може бути суцільною або Ппереривчастою.
Уживаний тут стосовно до двох поверхонь компонента термін "навпроти" означає розташування двох (Ф) поверхонь, при якому вони звернені у протилежних напрямках, незалежно від того, чи є одна з них або обидві
Ф плоскими і/або паралельними одна одній.
Уживані тут терміни "пористе середовище" і "пористий матеріал" є взаємозамінними. во Уживаний тут термін "контактуючий зі шкірою" включає як "контактуючий зі шкірою", так і "контактуючий зі слизовою оболонкою".
Дозована форма
В одному з варіантів здійснення, зображеному на Фіг.1а і 16, цей винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення 100, що включає компонент, який містить активну речовину 110 ("компонент 65 активної речовини"), що містить полімерний матеріал 115 і активну речовину, компонент, який містить протидіючу речовину 160 ("компонент протидіючої речовини"), що містить протидіючу речовину, і бар'єр 150.
Компонент активної речовини має проксимальну поверхню 120, що може бути контактуючою зі шкірою поверхнею, дистальну поверхню 130 навпроти, тобто розташовану навпроти або протилежну проксимальній поверхні, і канали 140, що проходять між проксимальною і дистальною поверхнями. Бар'єр 150 розташований між дистальною поверхнею компонента активної речовини 130 і компонентом протидіючої речовини 160. Основа 170 розташовується поруч з компонентом протидіючої речовини 160 у місці, що забезпечує зовнішню поверхню 190 дозованої форми 100.
Як показано на Фіг.1а і 165, компонент активної речовини 110 включає множину смужок активної речовини 115, що містять полімерний матеріал і активну речовину, причому смужки активної речовини розділені з утворенням /о каналів 140 поруч зі смужками. У цьому варіанті здійснення канали 140 заповнені повітрям або будь-яким інертним газом. В одному варіанті здійснення ширина смужок активної речовини 115 більша, ніж приблизно
О,1см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок активної речовини 115 більша, ніж приблизно 0,2см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок активної речовини 115 більша, ніж приблизно О4см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 115 і активну /5 речовину, менша, ніж приблизно 2,Осм. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 115 і активну речовину, менша від 1,0см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 115 і активну речовину, менша від 0,бсм.
В іншому аспекті, як показано на Фіг.2а і 20, компонент активної речовини 110, що може бути контактуючою зі шкірою поверхнею, являє собою плоске кільце, що містить полімерний матеріал і активну речовину і має Конфігурацію з каналом у центрі 140, заповненим повітрям або будь-яким інертним газом.
У ще одному аспекті, як показано на Фіг.За і 30, компонент активної речовини 110 включає полімерний диск, що має конфігурацію з множиною циліндричних повітряних каналів 140. В одному варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 більший, ніж приблизно 0,015см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 більший, ніж приблизно О,05см. В іншому варіанті с здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 більший, ніж приблизно 0,1см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 менший, ніж приблизно 1,0см. В (8) іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 менший, ніж приблизно 0О,5см.
В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 менший, ніж приблизно
О,2см. о зо В одному варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні відкритих каналів на проксимальній поверхні компонента активної речовини перевищує приблизно 0,595 загальної площі проксимальної поверхні компонента со активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні відкритих каналів на со проксимальній поверхні компонента активної речовини перевищує приблизно 195 загальної площі проксимальної поверхні компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні с відкритих каналів на проксимальній поверхні компонента активної речовини перевищує приблизно 295 загальної со площі проксимальної поверхні компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні відкритих каналів на проксимальній поверхні компонента активної речовини менша, ніж приблизно 4095 загальної площі проксимальної поверхні компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні відкритих каналів на проксимальній поверхні компонента активної « речовини менша, ніж приблизно 2095 загальної площі проксимальної поверхні компонента активної речовини. В з с іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні відкритих каналів на проксимальній поверхні компонента активної речовини менша, ніж приблизно 1095 загальної площі проксимальної поверхні компонента з активної речовини.
Більш прийнятним є те, щоб загальна площа поверхні відкритих каналів на дистальній поверхні компонента активної речовини знаходилася в тих самих межах. со Хоча вище були описані кілька конкретних конфігурацій, слід розуміти, що канали можуть мати будь-яку форму, таку як (не обмежуючи загальний список названим) квадрат, ромб, овал, трикутник, п'ятикутник або ко шестикутник. Канали можуть також бути нелінійними і/або зв'язаними між собою з утворенням "напівострівців" о контактуючої зі шкірою полімерної матриці усередині контактуючого зі шкірою компонента.
Компонент активної речовини містить полімерний матеріал і активну речовину. Активна речовина більш со прийнятно рівномірно диспергована в полімерному матеріалі, а в ще більш прийнятному варіанті - розчинена в з полімерному матеріалі. Проксимальна поверхня компонента активної речовини може бути контактуючою зі шкірою поверхнею, що повинна бути досить податлива при приміщенні на поверхню шкіри так, щоб досягти тісного контакту, принаймні, з частиною поверхнею шкіри. В одному варіанті здійснення по суті весь полімерний дв матеріал проксимальної поверхні компонента активної речовини буде мати тісний контакт із поверхнею шкіри пацієнта.
ГФ) В одному варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, ніж приблизно
Ф 10мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, во ніж приблизно 5Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 150мкм.
Полімерний матеріал компонента активної речовини більш прийнятно містить полімер, вибраний із групи, що б5 складається з акрилатів, натуральних каучуків, поліїзобутиленів, поліїзопренів, стиролових блок-співполімерів, полівінілефірів, силіконових полімерів, поліуретанів, сечовин або їх сумішей. Полімерний матеріал може необов'язково містити інші добавки, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки, наприклад, речовини, що поліпшують проникнення, речовини для підвищення клейкості, пластифікатори, антиоксиданти, барвники, інгібітори кристалізації тощо.
В одному варіанті здійснення винаходу полімерний матеріал може містити чутливий до тиску клей. Більш прийнятні чутливі до тиску клеї для використання в дозованих формах відповідно до даного винаходу включають акрилати, поліізобутилени, силіконові полімери та їх суміші. Приклади корисних поліззобутиленових чутливих до тиску клеїв описані в (патенті США Мо5,985,317 (МепКагезпмагап і ін.)), розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання. Приклади корисних акрилатних і силіконових полімерних 7/0 чутливих до тиску клеїв і їх сумішей описані в (патенті США Мо5,474,783 (Мігапаа і ін.)), розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання.
Акрилатні полімери і співполімери є особливо прийнятними чутливими до тиску клеями. Приклади придатних мономерів для використання в акрилатних співполімерух включають: алкілакрилати, такі як ізооктил, 2-етилгексил, п-бутил, етил, метил і диметилгексил, та алкілметакрилати, такі як лаурил, ізодецил і тридецил. 75. В акрилатний співполімер можуть входити мономери, що містять функціональні групи, такі як карбонова кислота, гідрокси, амід і аміно. Приклади придатних мономерів, що містять функціональні групи, включають акрилову кислоту, гідроксіалкілакрилати, що містять 2-4 атоми вуглецю в гідроксіалкільній групі, акриламід,
М-вініл-2-піролідон, вінілацетат та алкоксіетилакрилати.
Акрилатні співполімери можуть необов'язково також містити по суті лінійний макромономер, що може 2о співполімеризуватись з іншими мономерами. Придатні макромономери включають поліметилметакрилат, стирол/акрилонітриловий співполімер, простий поліефір і полістиролові макромономери. Приклади макромономерів, що можуть застосовуватися, та їх одержання описані в (патенті США Мо4,693,776 (Кгатре і ін.)), розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання.
Інші полімерні матеріали компонента активної речовини можуть включати (не обмежуючи список названим): с об поліетилен; поліпропілен; співполімери етилену/пропілену; співполімери етилену/етилакрилату; співполімери етилену/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо полідиметилсилоксани для медичного застосування; о неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполіетилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлориду-вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрогель); полівініліденхлорид; полі(етилен-терефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каучук; співполімер етилену-вінілового спирту; співполімер етилену-вінілоксіетанолу; о
Зо силіконові співполімери, наприклад, співполімери полісилоксану-полікарбонату, співполімери полісилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісилоксану-поліметакрилату, співполімери со полісилоксану-алкілену (наприклад, співполімери полісилоксану-етилену), співполімери со полісилоксану-алкіленсилану (наприклад, співполімери полісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; полікарбонати; ЄМ політетрафторетилен; і їх поєднання. В одному варіанті здійснення полімерна матриця має температуру со склування нижчу від кімнатної температури. Полімер може, хоча і не обов'язково, мати деякий ступінь кристалічності при кімнатній температурі. Полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки або вузли утворення поперечних зв'язків. Наприклад, поліакрилатні полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі поперечні зв'язки мономери забезпечують вузли для зшивання « полімерної матриці після мікродиспергування активної речовини в полімері. Відомі утворюючі поперечні зв'язки з с мономери для поліакрилатних полімерів включають, але не обмежуються названим: поліметакрилові складні ефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. Інші з мономери, що забезпечують вузли для зшивання, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілмалеат тощо.
Активна речовина буде присутня у такій кількості що композиція забезпечує доставку терапевтично ефективної кількості для стану, який лікують. Ця кількість буде різною, залежно від типу використовуваної оо активної речовини, стану, лікування якого проводять, часу, протягом якого композиція може контактувати зі шкірою пацієнта, та інших факторів, відомих фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, інформація про ко дозування і кількість активної речовини - опіоїдного агоніста - у дозувальній формі для трансдермального о введення зазначені в (опублікованій патентній заявці США Мо2002/0119187 А1 "Композиція для трансдермальної 5р доставки фентанілу", поданій 26 вересня 2001р. Сапіог та ін., і опублікованій патентній заявці США со Мо2003/0026829 А1 "Трансдермальне введення фентанілу та його аналогів", поданій 15 березня 2002р. з Мепкаїгатап та ін.), кожна з який включена сюди у всій її повноті і для всіх цілей шляхом посилання. В одному варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, що наявна у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, перевищує приблизно 0,01мас.9о, виходячи з загальної маси дв Композиції компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, (Ф) перевищує приблизно 1,Омас.9о, виходячи з загальної маси композиції компонента активної речовини. В іншому
Ф варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, менша, ніж приблизно 4Омас.95, виходячи з загальної маси бо Композиції компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, менша, ніж приблизно 20,Омас.95, виходячи з загальної маси композиції компонента активної речовини.
Анальгетично ефективна кількість опіоїду, що наявна у дозувальній формі для трансдермального введення, звичайно знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 5Омг/см2 в одному варіанті здійснення, від 65 приблизно 0,05 до приблизно 15мг/см2 в іншому варіанті здійснення і від приблизно 0,05 до приблизно 5,Омг/см2 в іншому варіанті здійснення. Фахівець у цій галузі техніки зможе без зайвих зусиль визначити анальгетично ефективну кількість опіоїду, необхідного для тих або інших показань.
На Фіг.1, 2 і З компонент протидіючої речовини 160 з'єднаний з однієї сторони з бар'єрним компонентом 150, а з іншого боку - основою 170. Компонент протидіючої речовини 160 може бути полімерним матеріалом, пористою плівкою або іншим матеріалом, що підходить для того, щоб у ньому містилася протидіюча речовина.
Більш прийнятним є те, щоб резервуарний компонент 160 міг містити достатню кількість протидіючої речовини, щоб притупити або заблокувати, принаймні, одну біологічну дію активної речовини або викликати, принаймні, одну чи кілька неприємних побічних ефектів для пацієнта або тварини, в організмі якого відбулася абсорбція всієї кількості активної речовини в дозованій формі 100. Ця кількість може змінюватися залежно від кількості 7/0 | типу активної речовини в дозованій формі. Компонент протидіючої речовини містить протидіючу речовину в будь-якій формі або композиції або резервуарі, що дозволяє, принаймні, часткове виділення протидіючої речовини в присутності розчинника, включаючи (але не обмежуючись названим) воду, етанол або простий ефір чи їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу протидіюча речовина може бути диспергована, змішана іабо розчинена в полімерному матеріалі, включаючи (але не обмежуючись названим) полімерні матеріали, /5 придатні для введення в компонент активної речовини.
Придатні полімерні матеріали або матриці для використання в компоненті протидіючої речовини включають (не обмежуючи список названим): акрилати, натуральні каучуки, поліїізобутилени, поліїззопрени, стиролові блок-співполімери, полівінілефіри, силіконові полімери, поліуретани, поліуретани-сечовини. В одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина більш прийнятно диспергована по суті гомогенно в полімерному 2о матеріалі. В одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина розчинена в полімерному матеріалі. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини включає тверді кристали протидіючої речовини, дисперговані в полімерному матеріалі. У деяких варіантах здійснення винаходу полімерна матриця більш прийнятно є чутливим до тиску клеєм. Придатні чутливі до тиску клеї включають речовини, що підходять для використання в якості полімерного матеріалу компонента активної речовини. Крім того, чутливі до тиску с ов Ккпеї, що не підходять для безпосереднього контакту зі шкірою, можуть бути придатними для застосування як полімерний матеріал протидіючої речовини. (8)
Компонент протидіючої речовини може також містити пористе середовище, таке як ткане полотно, пориста або мікропориста плівка або інший матеріал, що має отвори і схожий на сітку, у якому, принаймні, частина пір містить протидіючу речовину. Протидіюча речовина може бути присутньою у порах у будь-якій формі, включаючи о зо (але не обмежуючись названим) рідку, гель або тверду речовину, таку як твердий кристалічний або порошкоподібний матеріал. Наприклад, протидіюча речовина може бути змішана з носієм, таким як в'язкий со рідкий, напівтвердий або гелевий матеріал. Приклади придатних матеріалів для введення в компонент со протидіючої речовини включають (не обмежуючи список названим) мікропористі плівки, отримані шляхом екструзії поліетилену або поліпропілену з мінеральним маслом, як описано в |патенті США Мо4,539,256 с (Зпіртап)), розкриття якого включено у всій повноті і для всіх цілей шляхом посилання. со
Інші полімерні матеріали компонента протидіючої речовини можуть включати (не обмежуючи список названим): поліетилен; поліпропілен; співполімери етилену/пропілену; співполімери етилену/етилакрилату; співполімери етилену/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо полідиметилсилоксани для медичного застосування; неопреновий каучук; поліїзобутилен; хлорполіетилен; полівінілхлорид; співполімер « Вінілхлориду-вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрогель); полівініліденхлорид; з с полі(етилентерефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каучук; співполімер етилену-вінілового спирту; співполімер етилену-вінілоксіетанолу; силіконові співполімери, наприклад, співполімери ; т полісилоксану-полікарбонату, співполімери полісилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісилоксану-поліметакрилату, співполімери полісилоксану-алкілену (наприклад, співполімери Пполісилоксану-етилену), співполімери полісилоксану-алкіленсилану (наприклад, співполімери оо полісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; полікарбонати; політетрафторетилен; і їх поєднання. В ко одному варіанті здійснення полімерна матриця має температуру склування нижчу від кімнатної температури. о Полімер може, хоча і не обов'язково, мати деякий ступінь кристалічності при кімнатній температурі. Полімери 5о Можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки або вузли утворення поперечних зв'язків. со Наприклад, поліакрилатні полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі поперечні з зв'язки мономери забезпечують вузли для зшивання полімерної матриці після мікродиспергування протидіючої речовини в полімері. Відомі утворюючі поперечні зв'язки мономери для поліакрилатних полімерів включають, але не обмежуються названим: поліметакрилові складні ефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. Інші мономери, що забезпечують вузли для зшивання, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілмалеат тощо. В одному варіанті здійснення винаходу полімерна
ГФ) матриця не дозволяє жодній або будь-якій кількості, що може виявлятись, протидіючої речовини дифундувати з
Ф неї, зокрема тоді, коли протидіюча речовина може проникати крізь шкіру пацієнта.
В одному варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не менше, ніж во приблизно 1Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не менше, ніж приблизно 5Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу 65 Компонент протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 150мкм.
Бар'єр 150, як показано на Фіг.1, 2 і З, є по суті суцільним компонентом поруч з дистальною поверхнею компонента активної речовини 130 з однієї сторони і компонентом протидіючої речовини 160 - з іншої сторони
Проникність бар'єра для розчинника така, що розчинник може пройти через бар'єр або зруйнувати, принаймні, частину бар'єра, таким чином, що, принаймні, частина активної речовини і/або протидіючої речовини
Може пройти через бар'єр або канал, виконаний у бар'єрі, у присутності розчинника. Переміщення активної речовини і/або протидіючої речовини через бар'єр і/або канал, утворений розчиненням бар'єра в присутності розчинника, буде відбуватися в кількостях і зі швидкістю, що будуть відрізнятися залежно від конкретної сполуки і конфігурації дозованої форми, наприклад, співвідношення кількостей активної речовини і протидіючої речовини і їх типів. Однак, у більш прийнятному варіанті, достатня кількість протидіючої речовини, включаючи 7/0 | кількість, що проходить через бар'єр, буде виділятися з дозованої форми, щоб викликати неприємну біологічну дію або притупити чи заблокувати, принаймні, одну біологічну дію тієї кількості активної речовини, що також виділяється під дією розчинника, коли й активна речовина, і протидіюча речовина будуть абсорбовані в кровотік тварини. Більш прийнятним є те, щоб після того, як бар'єр піддасться дії розчинника, принаймні, частина протидіючої речовини проходила через бар'єр протягом періоду часу менше 30 хвилин, більш прийнятно - /5 менше 15 хвилин і найбільш прийнятно - менше 5 хвилин. Кількість протидіючої речовини, що проходить через бар'єр у присутності розчинника становить більш прийнятно більш 1Омкг, ще більш прийнятно - понад 5Омкг |і найбільш прийнятно - понад 200Омкг.
Хоча виділення може здійснюватися іп міго, у наближених до лабораторних умовах (наприклад, шляхом занурення дозованої форми в хімічну склянку з розчинником), варто також розуміти, що виділення протидіючої 2о речовини й активної речовини може відбуватися іп мімо, тобто в слині в ротовій порожнині або в шлунковому соку в шлунку.
Непроникність бар'єра для дифузії активної речовини і протидіючої речовини при відсутності розчинника така, що при нормальних умовах збереження або використання дозованої форми через бар'єр дифундує менша, ніж значна кількість активної речовини або протидіючої речовини, а більш прийнятно - такої дифузії взагалі не с відбувається. Точні кількості, що є меншими, ніж значні, відрізняються залежно від конкретної сполуки і терапевтичного призначення дозованої форми, однак слід розуміти, що вони включають будь-які кількості (8) активної речовини або протидіючої речовини, які значною мірою не змінюють лікувальну дію дозованої форми (наприклад, концентрація активної речовини в контактуючому зі шкірою компоненті не змінюється значною мірою внаслідок дифузії активної речовини через бар'єр, а фармакологічно ефективна кількість протидіючої речовини о зо Не дифундує через бар'єр і у контактуючий зі шкірою компонент). Будь-які незначні кількості активної речовини, що можуть дифундувати Через бар'єр, більш прийнятно, складають менше 595, ще більш прийнятно - со менше 195 і найбільш прийнятно - менше 0,195 по масі від загальної кількості активної речовини в дозованій со формі. Можлива дифузія будь-яких незначних кількостей активної речовини через бар'єр більш прийнятно відбувається за період часу, що перевищує 1 місяць, ще більш прийнятно - за більше ніж 6 місяців, а найбільш с прийнятно - за більше ніж 2 роки. со
У більш прийнятному варіанті здійснення винаходу при звичайному використанні активна речовина не має дифузійного сполучення з резервуарним компонентом. Під дифузійним сполученням розуміємо те, що речовина, така як активна речовина, може дифундувати з однієї частини в іншу, проходячи через або крізь одне чи кілька твердих або рідких середовищ. «
Придатні бар'єри можуть включати, наприклад, розчинні плівки, такі як полівініловий спирт або з с модифіковані полівінілові спирти. Придатні бар'єри можуть також включати пористі або мікропористі плівки.
Придатні бар'єри можуть являти собою плівки, що включають (без обмеження списку названим) складні з поліефіри, такі як поліетилентерефталат, поліпропілени і поліетилени, такі як поліетилен високої щільності.
Придатними бар'єрами можуть також бути багатокомпонентні плівки, що включають (без обмеження загального списку названим) поліетилентерефталат-алюміній-поліетиленові або композити поліетилентерефталат-етилен со вінілацетатні композити. Також бар'єри можуть складатися з поліперфторвуглецю. Придатні бар'єри можуть також включати матеріал на основі полімеру, включаючи (без обмеження загального списку названим) ко целюлозний полімер, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза або о гідроксіетгилцелюлоза, і/або полівінілпіролідин. У якості гідроксетилцелюлози може використовуватися 5о МАТКООГО 250 НМЕ (доступний від Адиаіоп Оімізіоп ої Негсціез Іпс о, Уілмінгтон, Делавер). У якості со гідроксипропілделюлози може використовуватися КІ ОСЕЇ Ф НХАЕ (доступний від АдиаЇоп Оімівіоп ої Негсціевз з Іпс.). У бар'єр можна ввести придатний пластифікатор, такий як (без обмеження загального списку названим) триетаноламін, триацетин, гліцеролмоноолеат, поліетиленгліколь 600, левулінова кислота і суміші двох або більшого числа названих вище речовин. 5Б Бар'єри відповідно до даного винаходу можуть мати переривчасту структуру, яка згодом може наноситися шаром або іншим способом прикріплюватися до переривчастої структури контактуючого зі шкірою компонента.
ГФ) Більш прийнятним є те, щоб бар'єр і полімерний матеріал або матриця компонента активної речовини були
Ф цілком суміщені. Однак не є обов'язковим, щоб ці два компоненти були точно пригнані. Головне, щоб бар'єр виконував функцію запобігання дифузії активної речовини і протидіючої речовини через бар'єрний компонент. бо Переривчасті бар'єри відповідно до даного винаходу можуть також формуватися одночасно з формуванням розривів у полімерному матеріалі або матриці компонента активної речовини. Наприклад, плівка суцільного бар'єра може бути покрита суцільною контактуючою зі шкірою полімерною матрицею або наноситися шаром на суцільну контактуючу зі шкірою полімерну матрицю. Канали чи отвори в шаруватому матеріалі можуть виконуватися за допомогою будь-якого придатного способу формування отворів, такого як перфорування. Таким б5 ЧИНОМ, суміщені канали будуть одночасно виконуватися і у бар'єрі, і в контактуючій зі шкірою полімерній матриці.
Бар'єри відповідно до даного винаходу можуть також включати непроникне поверхневе покриття, нанесене на одну з інших поверхонь дозованої форми, таку як дистальна поверхня компонента активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента напроти контактуючої зі шкірою поверхні або протидіючого речовини або поверхні резервуарного компонента, зверненого до контактуючого зі шкірою компоненту. Приклади придатних покрить включають фторполімери, такі як полімери або співполімери тетрафторетилену, гексафторпропілену іабо вініліденфториду. Потрійні співполімери тетрафторетилену, гексафторпропілену і вініліденфторилу, такі як фтортермопластики Юупеоп'м ТНУ, є більш прийнятними покриттями. В одному варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття становить від приблизно 0,5 до приблизно 1Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття становить від приблизно 1 до 7/0 приблизно бмкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття становить від приблизно 2 до приблизно 4мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу бар'єр являє собою тонке покриття на поверхні мікропористого резервуарного компонента або компонента протидіючої речовини.
В одному варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 1мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 1Омкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 20мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 100мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 8Омкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 75мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно бОмкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 5Омкм.
В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.4а і 46, даний винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення 200, яка включає компонент активної речовини, що є контактуючим зі шкірою компонентом 210, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, резервуар або компонент протидіючої речовини 260, що містить протидіючу речовину до активної речовини, і бар'єр 250. с Контактуючий зі шкірою компонент має проксимальну контактуючу зі шкірою поверхню 220, дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхнею 230 і канали 240, що проходять через проксимальну і дистальну і) поверхні. Бар'єр 250 є присутнім як переривчастий компонент і розташований поруч з дистальною поверхнею контактуючого зі шкірою компонента 230 і резервуарним компонентом 260. Основа 270 розташовується поруч з поверхнею резервуара 260 і забезпечує зовнішню поверхню 290 дозованої форми 200. В одному варіанті су зо здійснення винаходу поверхня резервуарного компонента, що прилягає до основи, розташовується напроти поверхні резервуарного компонента, що розташований поруч. со
Як показано на Фіг.4а і 46, контактуючий зі шкірою компонент 210 включає множину смужок, що містять со контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, причому смужки розділені каналами 240. У цьому варіанті здійснення винаходу канали 240 заповнені повітрям. Переривчастий бар'єр суміщений з с Контактуючою зі шкірою полімерною матрицею 215 таким чином, що, принаймні, один суцільний повітряний со канал 240 проходить від площини, визначеної сусідньою проксимальною, контактуючою зі шкірою поверхнею 220, до резервуарного компонента 260. В одному варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, більша, ніж приблизно 0,1см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, більша, ніж « приблизно 0,2см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну -о с матрицю 215 і активну речовину, більша, ніж приблизно 0,4см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що й містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, менша, ніж приблизно 2,Осм. В іншому «» варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, менша, ніж приблизно 1,0см. В іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, менша, ніж приблизно 0,бсм.
Го! В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.бБа і 50, активна речовина або контактуючий зі шкірою компонент 210 являє собою плоске кільце, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну ко речовину, з каналом у центрі 240, заповненим повітрям. бо У ще одному варіанті здійснення винаходу, як показано на Фіг.ба і 60, активна речовина або контактуючий
Зі шкірою компонент 210 являє собою диск із множиною циліндричних повітряних каналів 240. В одному варіанті со здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 більший, ніж приблизно О0,015см. В іншому оз варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 більший, ніж приблизно 0,05см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 більший, ніж приблизно 0,1см.
В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 менший, ніж приблизно 1,О0см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 менший, ніж приблизно 0,5см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 240 менший, (Ф) ніж приблизно 0,2см. т В одному варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 240 перевищує приблизно 0,595 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа бо поверхні каналів 240 перевищує приблизно 195 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 240 перевищує приблизно 295 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 240 менша, ніж приблизно 4095 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 240 менша, ніж приблизно 2095 від б5 загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 240 менша, ніж приблизно 1095 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220.
Бар'єр 250, як показано на Фіг.4, 5 і б, є переривчастим компонентом поруч з дистальною поверхнею компонента активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента 230 з однієї сторони і компонентом протидіючого речовини або резервуарним компонентом 260 - з іншої сторони. Бар'єр є непроникним для дифузії активної речовини і протидіючої речовини при відсутності придатного розчинника.
Розчинні плівки, такі як плівки, описані у варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і З можуть теж використовуватися, хоча не обов'язково.
Канали 340 можуть також бути присутніми у компоненті протидіючої речовини або резервуарному компоненті 360. Як показано на Фіг.7а і 75, канали 340 являють собою множину каналів, по суті суміщених з каналами в 70 бар'єрі 350 і контактуючій зі шкірою полімерній матриці 315. Канали в резервуарному компоненті 360 можуть бути сформовані в такий саме спосіб, як і канали в інших компонентах, тобто незалежно з подальшим етапом нанесення шару/суміщення або одночасно, після нанесення суцільних шарів компонентів.
У варіантах здійснення, зображених на Фіг.4, 5, 6 і 7, підхожі контактуючі зі шкірою компоненти, контактуючі зі шкірою полімерні матриці, активні речовини, резервуарні компоненти і протидіючі речовини є /5 такими, як описано у варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3.
В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.ва і 86, цей винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення 400, що включає компонент активної речовини, який є контактуючим зі шкірою компонентом 410, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 415 і активну речовину, протидіючу речовину або резервуарний компонент 460, що містить протидіючу речовину до активної речовини, і бар'єр 450.
Контактуючий зі шкірою компонент має проксимальну контактуючу зі шкірою поверхню 420, дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні 430 і канали 440, що проходять через проксимальну і дистальну поверхні. Бар'єр 450 є присутнім як компонент, що розташований поруч з дистальною поверхнею контактуючого зі шкірою компонента 430 і резервуарним компонентом 460. Основа 470 розташовується поруч з резервуаром 460 і забезпечує зовнішню поверхню 490 дозованої форми 400. с
Як показано на Фіг.да і 80, контактуючий зі шкірою компонент 410 являє собою диск із множиною циліндричних каналів 440. Канали 440 заповнені матеріалом, що розчиняється, руйнується або пористим (8) матеріалом, таким що канали 440 є проникними для розчинника, вибраного з групи, що складається з води, етанолу, простого ефіру та їх сумішей, і канали 440 є непроникними для дифузії активної речовини і протидіючої речовини при відсутності зазначеного розчинника. Придатні матеріали для використання в якості о зо каналів 440 можуть включати, наприклад, розчинні плівки, такі як полівініловий спирт або модифіковані полівінілові спирти. Придатні матеріали можуть також включати пористі або мікропористі плівки. со
В одному варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 більший, ніж приблизно со 0,015см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 більший, ніж приблизно 0,05см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 більший, ЄМ ніж приблизно 0,їсм. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 со менший, ніж приблизно 1,Осм. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 менший, ніж приблизно 0О,5см. В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів 440 менший, ніж приблизно 0,2см.
В одному варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 440 перевищує приблизно 0,595 від «
Загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа з с поверхні каналів 440 перевищує приблизно 195 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 440 перевищує приблизно 2905 від з загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 440 менша, ніж приблизно 4095 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 440 менша, ніж приблизно 2095 від со загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна площа поверхні каналів 440 менша, ніж приблизно 1095 від загальної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. ко У варіанті здійснення винаходу, зображеному на Фіг. 8, підхожі контактуючі зі шкірою компоненти, о контактуючі зі шкірою полімерні матриці, активні речовини, резервуарні компоненти і протидіючі речовини є 5ор такими, як описані у варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3. (ог) В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг. 9, цей винахід стосується дозованої форми для з трансдермального введення 500, яка включає компонент активної речовини, що є контактуючим зі шкірою компонентом 510, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 515 і активну речовину, протидіючу речовину або резервуарний компонент 560, що містить протидіючу речовину до активної речовини, і бар'єр 550.
Контактуючий зі шкірою компонент має проксимальну, контактуючу зі шкірою поверхню 520 і дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні 530. Як показано на Фіг.9, дистальна поверхня напроти
ГФ) контактуючої зі шкірою поверхні 530 є структурованою поверхнею, що складається з ряду виступів або пірамід.
Ф Бар'єр 550 є присутнім як компонент, що розташований поруч з дистальною поверхнею контактуючого зі шкірою компонента 530 і має фіксуючий зразок з виступів або пірамід. Сторона бар'єра без зазначеного зразка бо розташована поруч з резервуарним компонентом 560. Основа 570 розташовується поруч з резервуаром 560 і забезпечує зовнішню поверхню 590 дозованої форми 500.
Виступи або піраміди можуть бути сформовані за допомогою добре відомих способів одержання рельєфних або мікрореплікованих компонентів, таких як описані в |(патенті США Моб,123,890 (МагигекК та ін.)), розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання. 65 Придатні бар'єри включають матеріали бар'єрів, описані у варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3.
Канали 540 виконані таким чином, що вони з'єднують контактуючу зі шкірою поверхню 520 з резервуарним компонентом 560. Як показано на Фіг.9, канали 540 заповнені бар'єром 550. Бар'єр є проникним для і/або, принаймні, частково розчинним у розчиннику, вибраному з групи, що складається з води, етанолу, простого ефіру та їх сумішей, і бар'єр є по суті непроникними для дифузії активної речовини і протидіючої речовини при відсутності зазначеного розчинника. Виступи і піраміди контактуючої зі шкірою полімерної матриці 515 більш прийнятно формуються таким чином, щоб між сусідніми виступами і пірамідами залишався невеликий отвір. Як показано на Фіг.9, виступи або піраміди упираються одні в одних в точці контакту. Слід розуміти, що точка контакту між сусідніми виступами може ефективно забезпечувати рідинний зв'язок для розчинника між контактуючою зі шкірою поверхнею 520 і резервуарним компонентом 560. Також слід розуміти, що канал може 7/0 Містити незначну кількість контактуючої зі шкірою полімерної матриці, але все-таки може по суті забезпечувати відкритий прохід для розчинника. В одному варіанті здійснення винаходу з'єднання між сусідніми виступами або пірамідами являє собою незначну кількість з товщиною менше, ніж приблизно бмкм. В іншому варіанті здійснення винаходу з'єднання між сусідніми виступами або пірамідами має товщину меншу, ніж приблизно 1мкм.
У цьому варіанті здійснення придатні контактуючі зі шкірою компоненти, контактуючі зі шкірою полімерні матриці, активні речовини, резервуарні компоненти і протидіючі речовини є такими, як описані у варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3.
В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.10, цей винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення 600, яка включає компонент активної речовини, що є контактуючим зі шкірою Компонентом 610, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 615 і активну речовину, протидіючу речовину або резервуарний компонент 660, що містить протидіючу речовину до активної речовини, і бар'єр 650.
Контактуючий зі шкірою компонент має проксимальну контактуючу зі шкірою поверхню 620, дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні 630 і канали 640, що проходять через проксимальну і дистальну поверхні. Як показано на Фіг.10, контактуюча зі шкірою полімерна матриця 615 є структурованим компонентом, с об що включає виступи або усічені піраміди.
Канали 640 забезпечують відкритий рідинний зв'язок між контактуючою зі шкірою поверхнею 620 і бар'єром (8) 650. Виступи і піраміди контактуючого зі шкірою компонента 610 більш прийнятно формуються таким чином, щоб між сусідніми виступами і пірамідами залишався невеликий отвір. Як показано на Фіг.10, виступи або піраміди упираються одні в одних в точці контакту. Слід розуміти, що точка контакту між сусідніми виступами може о зо ефективно забезпечувати рідинний зв'язок для розчинника між контактуючою зі шкірою поверхнею 620 і бар'єром 650. Також слід розуміти, що канал може містити незначну кількість контактуючої зі шкірою полімерної матриці, со але все-таки може по суті забезпечувати відкритий прохід для розчинника. В одному варіанті здійснення со винаходу з'єднання між сусідніми виступами або пірамідами являє собою незначну кількість з ТОВЩИНОЮ менше, ніж приблизно 5мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу з'єднання між сусідніми виступами або пірамідами с з5 має товщину меншу, ніж приблизно мкм. со
Як показано на Фіг.11, дозована форма згідно з Фіг1О0 може також містити структуровану вивільнюючу накладку, 680, що служить для того, щоб захищати структуровану поверхню контактуючої зі шкірою полімерної матриці 615 до початку використання дозованої форми.
У цьому варіанті здійснення придатні контактуючі зі шкірою компоненти, контактуючі зі шкірою полімерні « матриці, активні речовини, резервуарні компоненти, бар'єри і протидіючі речовини є такими, як описані у з с варіантах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3.
В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.12, цей винахід стосується дозованої форми для з трансдермального введення 700, яка включає компонент активної речовини, що є контактуючим зі шкірою компонентом 710, що містить контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 715 і активну речовину, протидіючу речовину або резервуарний компонент 760, що містить протидіючу речовину до активної речовини, і бар'єр 750. со Контактуючий зі шкірою компонент має проксимальну, контактуючу зі шкірою поверхню 720, дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні 730 і канали 740, що проходять по суті цілком між проксимальною і ко дистальною поверхнями. Канали 740, що з'єднують контактуючу зі шкірою поверхню 720 з резервуарним о компонентом 760, можуть бути сформовані з однієї або кількох розчинних кульок, кульок, що руйнуються, або 5р пористих кульок, які знаходяться усередині контактуючої зі шкірою полімерною матрицею 715. Одна чи кілька со таких кульок можуть проходити цілком через контактуючий зі шкірою компонент 710. В альтернативному варіанті о одна чи кілька кульок можуть розташовуватися одна поруч з іншою, щоб ефективно забезпечувати канал через контактуючий зі шкірою компонент 710 у присутності розчинника. Кульки більш прийнятно проходять від проксимальної, контактуючої зі шкірою поверхні 720 до дистальної поверхні напроти контактуючої зі шкірою ов поверхні 730, однак слід розуміти, що незначні кількості контактуючої зі шкірою полімерної матриці можуть бути присутніми на одній або обох сторонах кульки (кульок). Таким чином, канал може містити невелику
ГФ) кількість контактуючої зі шкірою полімерної матриці 715, але все-таки може по суті забезпечувати відкритий
Ф прохід для розчинника. В одному варіанті здійснення винаходу кількість контактуючої зі шкірою полімерної матриці 715 у каналі 740 є незначною кількістю з товщиною менше 5мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу бо Кількість контактуючої зі шкірою полімерної матриці 715 у каналі 740 становить менше, ніж приблизно 1мкм.
У будь-який з описаних тут варіантів здійснення винаходу можна включити ряд додаткових елементів, таких як (без обмеження загального списку названим) накладна основа, пористе середовище, мембрану, що контролює швидкість вивільнення, додаткові компоненти і/або додаткові канали.
Як показано на Фіг.1За і 130, накладна основа 870 проходить за межі області протидіючої речовини або 65 резервуарного компонента 860, бар'єра 850 і активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента 810 достатньою мірою для того, щоб периферійні краї накладної основи 870 контактували з поверхнею шкіри пацієнта. Додатковий канал або канали можуть також бути присутнім в області між накладною основою 870 і протидіючою речовиною або резервуарним компонентом 860, бар'єром 850 і/або активною речовиною або контактуючим зі шкірою компонентом 810.
Краї накладної основи 870 покриті чутливим до тиску клеєм (РБА) 880, що служить для прикріплення країв накладної основи 870 до поверхні шкіри. Будь-який чутливий до тиску клей, придатний для контакту зі шкірою, як описувалося раніше, може використовуватися в якості шару РБА 880. Типові приклади матеріалів гнучкої основи, що застосовуються як звичайні основи для стрічки і можуть використовуватися в даному винаході, включають полімерні плівки, такі як поліпропілен; поліетилен, зокрема, поліетилен низької щільності, лінійний 70 поліетилен низької щільності, металоценові поліетилени і поліетилен високої щільності; полівінілхлорид; складний поліефір (наприклад, поліетилентерефталат); співполімер етилену-вінілацетату; поліуретан; ацетат целюлози; і етилцелюлоза. Придатними є і основи, що складаються з кількох компонентів, такі як поліетилентерефталат-алюміній-поліетиленові композити. Можуть використовуватися також тканини і неткане полотно. У більш прийнятному варіанті здійснення накладна основа являє собою суцільну полімерну плівку, що /5 запобігає проникненню до резервуарного компонента вологи ззовні під час, наприклад, купання або прийняття душу. Приклади таких суцільних плівок включають поліуретан, поліетилен і складний поліефір.
У деяких варіантах здійснення винаходу накладна основа 870 досить велика для того, щоб визначити повітряний канал 890 між периферією компонента протидіючої речовини, бар'єром і компонентом активної речовини і внутрішньою периферійною частиною шару РЗА 880.
Як показано на Фіг.14, накладна основа 870 покрита суцільним шаром чутливого до тиску клею (РБА) 880, що служить для прикріплення країв накладної основи 870 до поверхні шкіри. Додатковий необов'язковий елемент - пористе середовище 865 - включене між резервуаром 860 і шаром РБЗА 880. У цьому варіанті здійснення винаходу шар РЗА 880 виконує дві функції. Область шару РБЗА 880, що проходить за межі резервуарного компонента 860, бар'єра 850 і активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента 810, служить для с ов прикріплення дозованої форми до поверхні шкіри і визначає повітряний канал 890. Область шару РЗА 880, що не виходить за межі резервуарного компонента 860, забезпечує надійне ламінування накладної основи 870 до (8) пористого середовища 865 (або, в альтернативному варіанті, до резервуарного компонента 860 у дозованих формах без пористого компонента). Також, додатковий канал або канали можуть бути присутнім в області між накладною основою 870 і протидіючою речовиною або резервуарним компонентом 860, бар'єром 850, активною о зо речовиною або контактуючим зі шкірою компонентом 810 і/або пористим середовищем 865.
Пористе середовище 865 може бути будь-яким пористим середовищем, таким як ткане полотно, со мікропориста плівка або інший матеріал, що має отвори і схожий на сітку. Якщо дозовану форму 800 занурюють со у ванну з розчинником, пористе середовище 865 створює рідинний зв'язок для розчинника з верхньою поверхнею резервуара 860. с
Пористе середовище 865 може використовуватися разом з накладною основою 870, але сполучення цих со додаткових елементів не є обов'язковим. Наприклад, пористе середовище 865 може також бути присутнім у дозованій формі, як показано на Фіг.1б5а і 150, де всі елементи такі ж, як зображені на ФігЛа і 1Б, крім того, що пористе середовище 865 знаходиться між основою 170 і протидіючою речовиною або резервуарним компонентом 160. «
Компонент активної речовини, що може бути контактуючим зі шкірою компонентом, може містити ряд з с додаткових компонентів, крім полімерного матеріалу або матриці й активної речовини. Додаткові компоненти активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента можуть включати речовини, що поліпшують з проникнення крізь шкіру, солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатори, антиоксиданти, барвники тощо.
Приклади наповнювачів, що можуть використовуватися як речовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, або солюбілізаторів у трансдермальних системах доставки лікарських засобів включають Св-Сод жирні кислоти, оо такі як ізостеаринова кислота, октанова кислота й олеїнова кислота; Ся-Сол жирні спирти, такі як олеїловий спирт і лауриловий спирт; ко складні ефіри нижчих алкілів і Св-Сол жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, бутилстеарат і о метиллаурат; моногліцериди Св-Со4 жирних кислот, такі як гліцерилмонолаурат; тетрагліколь (простий ефір 5о Ттетрагідрофурфурилового спирту і поліетиленгліколю); тетраетиленгліколь со (етанол,2,2-(оксибіс(етиленокси))дигліколь); поліетиленгліколь; пропіленгліколь; з М,М-диметилдодециламін-М-оксид; терпени, такі як а-лимонен, ментол і терпінеол.
У композиціях активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента даного винаходу речовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатори й інші добавки можуть бути дисперговані або змішані, більш прийнятно, по суті рівномірно, а ще більш прийнятно - розчинені в композиції. У випадку, якщо добавкою є речовина, що поліпшує проникнення крізь шкіру, вона присутня в
ГФ) кількості, що забезпечує поліпшення проникнення активної речовини крізь шкіру порівняно з аналогічною
Ф композицією, що не містить речовини (речовин), що поліпшує (поліпшуючих) проникнення, коли зазначене явище вимірюють із застосуванням стандартної моделі проникнення крізь шкіру, як та, що описана в (патенті США бо Ме5,585,111 (Реіеггоп)), розкриття якого включене сюди в усій його повноті шляхом посилання. В одному варіанті здійснення винаходу загальна кількість речовини, що поліпшує проникнення, і солюбілізатора менша, ніж приблизно 4Омас.95, виходячи з загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна кількість речовини, що поліпшує проникнення, і солюбілізатора менша, ніж приблизно 3095 від загальної маси композиції. 65 Композиції активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента відповідно до даного винаходу можуть бути отримані шляхом комбінування полімерної матриці, активної речовини і необов'язкових добавок, таких як речовини, що поліпшують проникнення, з органічним розчинником (наприклад, етилацетат, ізопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, етанол, толуол, алкани і їх суміші) для забезпечення композиції покриття. Суміш струшують або перемішують до одержання гомогенної композиції покриття. Потім отриману композицію наносять на вивільнюючу накладку, за допомогою звичайних методів нанесення покриття (таких як (без обмеження загального списку названим) нанесення покриття ножем або покриття за допомогою екструзійної голівки) для забезпечення попередньо визначеної рівномірної товщини композиції покриття. Покриття, що не є суцільними або є переривчастими, можуть бути отримані з використанням таких методів, як покриття смугами, трафаретний друк і струминний друк. 70 Придатні вивільнюючі накладки включають звичайні вивільнюючі накладки, що містять відомий листовий матеріал, такий як сітка зі складного поліефіру, поліетилену, полістиролу або покритий поліетиленом папір з покриттям із придатного фтор полімеру або покриттям на основі силікону. Вивільнюючу накладку, покриту композицією, потім висушують і наносять шаром на компонент, використовуючи звичайні методи. Для з'єднання контактуючого зі шкірою компонента з бар'єрним компонентом можуть використовуватися необов'язкові сполучні /5 Компоненти, нагрівання мМабо тиск. Крім того, композиції контактуючого зі шкірою компонента можуть безпосередньо наноситися на бар'єрний компонент, потім висушуватися і ламінуватись на вивільнюючу накладку.
У випадку, якщо протидіюча речовина або резервуарний компонент містить чутливий до тиску клей або аналогічний полімерний матеріал або матрицю, то композиції протидіючої речовини або резервуарного Компонента відповідно до даного винаходу можуть бути отримані методами, аналогічними способам одержання активної речовини або контактуючого зі шкірою компонента, за винятком того, що для одержання композиції покриття замість активної речовини використовується протидіюча речовина. В альтернативному варіанті протидіюча речовина або резервуарний компонент може містити пористе середовище, таке як пориста або мікропориста плівка. Протидіюча речовина може бути розчинена в розчині, що просочує, а пориста або сч об Мікропориста плівка - приміщена в цей розчин на досить тривалий час для того, щоб протидіюча речовина змогла проникнути в пори плівки. Потім розчинник висушують, а протидіюча речовина залишається о диспергованою або змішаною у плівці. Резервуарний компонент наноситься шаром на бар'єрну сторону бар'єрного/контактуючого зі шкірою багатошарового матеріалу, необов'язково, з використанням нагрівання, тиску або додаткового сполучного компонента для забезпечення адекватного контакту між резервуарним о
Зо Компонентом і бар'єром.
Основа наноситься шаром на поверхню протидіючої речовини або резервуарного компонента напроти со бар'єра, необов'язково, з використанням нагрівання, тиску і/або додаткового сполучного компонента для с забезпечення адекватного контакту між резервуарним компонентом і основою. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що може бути більш прийнятним змінювати порядок етапів нанесення шарів, залежно від типіві ЄМ
Зб ТОВЩИНИ компонентів, що входять до складу дозованої форми. со
Дозовані форми для трансдермального введення відповідно до даного винаходу можуть бути виготовлені у формі таких виробів, як стрічка, наклейка, лист, перев'язний матеріал або будь-якій іншій формі, відомій фахівцям у цій галузі техніки. У загальному випадку дозована форма буде мати форму наклейки, розмір якої достатній для доставки попередньо вибраної кількості активної речовини через шкіру. « 40 В одному варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми перевищує приблизно їсм 7. В - с іншому варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми перевищує приблизно 5см?. В іншому ч» варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми перевищує приблизно 10см?. В іншому варіанті " здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми менша, ніж приблизно 100см 2. В іншому варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми менша, ніж приблизно 40см., 45 Дозовані форми даного винаходу звичайно включають вивільнюючу накладку, що покриває і захищає со контактуючу зі шкірою поверхнею до моменту використання пацієнтом. Придатні вивільнюючі накладки, ка включають звичайні вивільнюючі накладки, що містять відомий листовий матеріал, такий як сітка зі складного поліефіру, поліетилену, поліпропілену або покритий поліетиленом папір з покриттям із придатного фторполімеру со або покриттям на основі силікону. Дозовані форми відповідно до даного винаходу звичайно упаковуються оо 20 окремо в пакети з покриттям з фольги для зберігання. Дозовані форми відповідно до даного винаходу можуть в альтернативному варіанті пропонуватися у вигляді рулонів або стопки, що підходять для використання в ще дозуючому пристрої.
У деяких варіантах здійснення дозовані форми відповідно до даного винаходу звичайно упаковуються окремо в пакети з покриттям з фольги для зберігання. Дозовані форми відповідно до даного винаходу можуть в альтернативному варіанті пропонуватися у вигляді рулонів або стопки, що підходять для використання в
ГФ! дозуючому пристрої.
В одному варіанті здійснення, як показано на Фіг.1б, цей винахід стосується дозованої форми для ко трансдермального введення 100, яка включає компонент активної речовини 110, що може бути контактуючим зі шкірою компонентом, що містить контактуючий зі шкірою полімерний матеріал і активну речовина, резервуар з 60 антагоністом або протидіючою речовиною 160, що містить протидіючу речовину до активної речовини, бар'єр 150 і пористе середовище або матеріал 165. Компонент активної речовини визначає проксимальну або контактуючу зі шкірою поверхню 120 і має дистальну поверхню 130 навпроти, тобто, розташовану навпроти або протилежну проксимальній поверхні. Бар'єр 150 є присутнім як компонент, що розташований поруч з дистальною поверхнею компонента активної речовини 130 і резервуаром із протидіючою речовиною 160. Пористе середовище або бо матеріал 165 розташований(е) поруч з резервуаром із протидіючою речовиною 160. Накладна основа 170 розташовується поруч з пористим середовищем 165 і забезпечує зовнішню поверхню 190 дозованої форми 100.
Пористе середовище 165 має рідинний зв'язок із проксимальною поверхнею 120. Під рідинним зв'язком розуміють те, що рідина може вільно протікати між проксимальною поверхнею 120 і пористим середовищем 165.
Тобто, якщо дозовану форму занурюють у рідину таким чином, що проксимальна поверхня контактує з рідиною, то рідина також зможе контактувати з пористим середовищем 165. Двостороння стрілка 185 на Фіг.16 показує область рідинного зв'язку між проксимальною поверхнею 120 і пористим середовищем 165. Однією з функцій пористого середовища або матеріалу 165 може бути забезпечення капілярних сил на поверхні шару протидіючої речовини в присутності рідини. 70 Компонент активної речовини 110 містить полімерний матеріал і активну речовину. Активна речовина більш прийнятно рівномірно диспергована в полімерному матеріалі, а в ще більш прийнятному варіанті - розчинена в полімерному матеріалі. Проксимальна або контактуюча зі шкірою поверхня 120 повинна бути досить податлива при приміщенні на поверхню шкіри так, щоб досягти тісного контакту, принаймні, з частиною поверхнею шкіри. В одному варіанті здійснення по суті весь полімерний матеріал на проксимальній поверхні 120 буде мати тісний /5 Контакт із поверхнею шкіри.
В одному варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, ніж приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не менше, ніж приблизно 5Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини має товщину не більше, ніж приблизно 150мкм.
В одному варіанті здійснення компонент активної речовини відповідно до даного винаходу являє собою суцільний плоский компонент у формі пластини. В іншому варіанті здійснення компонент активної речовини може с бути структурованим або включати канали, таким чином, що полімерний матеріал компонента активної речовини є переривчастим. Придатні компоненти активної речовини можуть включати множину смужок, причому смужки о розділені каналами; плоске кільце з каналом у центрі, заповненим повітрям або будь-яким інертним газом; і диск із множиною циліндричних повітряних каналів.
Полімерний матеріал компонента активної речовини містить полімер, прийнятно - полімер, вибраний із групи, о зо що складається з акрилатів, натуральних каучуків, поліїзобутиленів, поліїізопренів, стиролових блок-співполімеров, полівінілефірів, силіконових полімерів, поліуретанів, поліуретанів-сечовин та їх сумішей. со
Полімери можуть бути присутнім по одному або в поєднанням. Полімерний матеріал може необов'язково містити со інші добавки, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки, наприклад, речовини, що поліпшують проникнення, речовини для підвищення клейкості, пластифікатори, антиоксиданти, барвники тощо. с
В одному варіанті здійснення винаходу полімерний матеріал компонента активної речовини може містити со чутливий до тиску клей. Більш прийнятні чутливі до тиску клеї для використання в дозованих формах відповідно до даного винаходу включають акрилати, поліізобутилени, силіконові полімери і їх суміші. Приклади корисних поліїізобутиленових чутливих до тиску клеїв описані в (|патенті США Мо5,985,317 (МепКайезпжагап і ін.)), розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання. Приклади корисних « акрилатних і силіконових полімерних чутливих до тиску клеїв та їх сумішей описані в |(патенті США Мо 5,474,783 -в с (Мігапаа і ін.), опублікованій патентній заявці США Мо2002/0119187 А1 (Сапіог і ін.) і опублікованій патентній заявці США Мо2003/0026829 А1 (МепкКаїгатагп і ін.)), розкриття яких включено сюди у всій їх повноті і для всіх з цілей шляхом посилання.
Акрилатні полімери і співполімери є особливо прийнятними чутливими до тиску клеями. Приклади придатних
Мономерів для використання в акрилатних співполімерух включають: алкілакрилати, такі як ізооктил, со 2-етилгексил, п-бутил, етил, метил і диметилгексил, і алкілметакрилати, такі як лаурил, ізодецил і тридецил.
В акрилатний співполімер можуть входити мономери, що містять функціональні групи, такі як карбонова кислота, ко гідрокси, амід і аміно. Приклади придатних мономерів, що містять функціональні групи, включають акрилову о кислоту, гідроксіалкілакрилати, що містять 2-4 атоми вуглецю в гідроксіалкільній групі, акриламід, 0 М-вініл-2-піролідон, вінілацетат і алкоксіетилакрилати у всій їх повноті і для всіх цілей. со Акрилатні співполімери можуть необов'язково також містити по суті лінійний макромономер, що може о співполімеризуватись з іншими мономерами. Придатні макромономери включають поліметилметакрилат, стирол/акрилонітриловий співполімер, простий поліефір і полістиролові макромономери. Приклади макромономерів, що можуть застосовуватися, і їх одержання описані в |(патенті США Мо4,693,776 (Кгатре і ін.)), в розкриття якого включено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом посилання.
Інші полімерні матеріали компонента активної речовини можуть включати (не обмежуючи список названим):
ГФ) поліетилен; поліпропілен; співполімери етилену/пропілену; співполімери етилену/етилакрилату; співполімери т етилену/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо полідиметилсилоксани для медичного застосування; неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполіетилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлориду-вінілацетату; во поліметакрилатний полімер (гідрогель); полівініліденхлорид; полі(етилен-терефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каучук; співполімер етилену-вінілового спирту; співполімер етилену-вінілоксіетанолу; силіконові співполімери, наприклад, співполімери полісилоксану-полікарбонату, співполімери полісилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісилоксану-поліметакрилату, співполімери полісилоксану-алкілену (наприклад, співполімери полісилоксану-етилену), співполімери 65 полісилоксану-алкіленсилану (наприклад, співполімери полісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; полікарбонати;
політетрафторетилен; і їх поєднання. В одному варіанті здійснення полімерна матриця має температуру склування нижче кімнатної температури. Полімер може, хоча і не обов'язково, мати деякий ступінь кристалічності при кімнатній температурі. Полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки або вузли утворення поперечних зв'язків. Наприклад, поліакрилатні полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі поперечні зв'язки мономери забезпечують вузли для зшивання полімерної матриці після мікродиспергування активної речовини в полімері. Відомі утворюючі поперечні зв'язки мономери для поліакрилатних полімерів включають, але не обмежуються названим: поліметакрилові складні ефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. Інші 7/0 мономери, що забезпечують вузли для зшивання, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілмалеат тощо.
Активною речовиною відповідно до даного винаходу може бути будь-яка лікарська речовина, якою можуть зловживати. Існує можливість зловживання багатьма лікарськими засобами, серед яких, наприклад, наркотичні засоби, такі як морфій, фентаніл, кодеїн, суфентаніл і оксикодон; психостимулятори, такі як амфетамін, метамфетамін і метилфенідат; метокси-заміщені амфетаміни, такі як 3,4-метилендіоксиметамфетамін (МОМА); і бензодіазепіни, такі як діазепам, оксазепам і лоразепам.
Активна речовина буде присутньою у такій кількості, що композиція забезпечує доставку терапевтично ефективної кількості для стану, який лікують. Ця кількість буде різною, залежно від типу використовуваної активної речовини, стану, лікування якого проводять, часу, протягом якого композиція може контактувати зі шкірою пацієнта, та інших факторів, відомих фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, інформація про 2о дозування і кількість активної речовини - опіоїдного агоніста - у дозованій формі для трансдермального введення зазначені в (опублікованій патентній заявці США Мо2002/0119187 А1 "Композиція для трансдермальної доставки фентанілу", поданій 26 вересня 2001р. Сапіог та ін., і опублікованій патентній заявці США
Мо2003/0026829 Ат1 "Трансдермальне введення фентанілу і його аналогів", поданій 15 березня 2002р.
Мепкагатанп і ін.), кожна з який включена сюди у всій їх повноті і для всіх цілей шляхом посилання. В одному с варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, перевищує приблизно 0,01мас.9о, виходячи з загальної маси о) композиції компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, перевищує приблизно 1,Омас.9о, виходячи з загальної маси композиції компонента активної речовини. В іншому о зо варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, менша, ніж приблизно 4Омас.95, виходячи з загальної маси с композиції компонента активної речовини. В іншому варіанті здійснення винаходу кількість активної речовини, со наявної у композиції для трансдермальної доставки лікарського засобу відповідно до даного винаходу, менша, ніж приблизно 20,Омас.95, виходячи з загальної маси 16 композиції компонента активної речовини. с
На Фіг.1, резервуар із протидіючою речовиною 160 з'єднаний з однієї сторони з бар'єрним компонентом 150, со аз іншого боку - з пористим середовищем 165. Резервуар може бути полімерним матеріалом, пористою плівкою або іншим компонентом, що підходить для того, щоб у ньому містилася протидіюча речовина. Більш прийнятним є те, щоб резервуар із протидіючою речовиною 160 міг містити достатню кількість протидіючої речовини, щоб притупити або заблокувати, принаймні, одну біологічну дію активної речовини або викликати, принаймні, один чи «
Кілька неприємних побічних ефектів для пацієнта або тварини, в організмі якого відбулася абсорбція всієї з с кількості активної речовини в дозованій формі 100. Ця кількість може змінюватися залежно від кількості і типу активної речовини в дозованій формі. Компонент протидіючої речовини містить протидіючу речовину в будь-якій з формі або композиції або резервуарі, що забезпечує, принаймні, часткове виділення протидіючої речовини в присутності розчинника, включаючи (але не обмежуючись названим) воду, етанол або простий ефір чи їх суміші.
У деяких варіантах здійснення винаходу протидіюча речовина може бути диспергована в полімерному матеріалі, со включаючи (але не обмежуючись названим) полімерні матеріали, придатні для введення в компонент активної речовини. ко Придатні полімерні або матеріали матриці для використання в компоненті протидіючої речовини включають о (не обмежуючи список названим): акрилати, натуральні каучуки і/або поліїзобутилени, поліїзопрени, стиролові блок-співполімери, полівінілефіри, силіконові полімери, поліуретани, поліуретани-сечовини та їх суміші. В со одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина більш прийнятно диспергована по суті гомогенно в з полімерному матеріалі. В одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина більш прийнятно диспергована по суті гомогенно в полімерному матеріалі. В одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина розчинена в полімерному матеріалі. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої ов речовини включає тверді кристали протидіючої речовини, дисперговані в полімерному матеріалі. У деяких варіантах здійснення винаходу полімерна матриця більш прийнятно є чутливим до тиску клеєм. Придатні чутливі
ГФ) до тиску клеї включають речовини, що підходять для використання як полімерний матеріал компонента активної
Ф речовини. Крім того, чутливі до тиску клеї, що не підходять для безпосереднього контакту зі шкірою, можуть бути придатними для застосування як полімерний матеріал протидіючої речовини. 60 Компонент протидіючої речовини може також містити пористе середовище або матеріал, такий як ткане полотно, пориста або мікропориста плівка або інший матеріал, що має отвори і схожий на сітку, у якому, принаймні, частина пір містить протидіючу речовину. Протидіюча речовина може бути присутньою у порах у будь-якій формі, включаючи (але не обмежуючись названим) рідку, гель або тверду речовину, таку як твердий кристалічний або порошкоподібний матеріал. Наприклад, протидіюча речовина може бути змішана з носієм, б5 таким як в'язкий рідкий, напівтвердий або гелевий матеріал. Приклади придатних матеріалів для введення в компонент протидіючої речовини включають (не обмежуючи список названим) мікропористі плівки, отримані шляхом екструзії поліетилену або поліпропілену з мінеральним маслом, як описано в (патенті США Мо4,539,256 (Зпіртап)), розкриття якого включено у всій повноті і для всіх цілей шляхом посилання.
Інші полімерні матеріали компонента протидіючої речовини можуть включати (не обмежуючи список названим): поліетилен; поліпропілен; співполімери етилену/пропілену; співполімери етилену/етилакрилату; співполімери етилену/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо полідиметилсилоксани для медичного застосування; неопреновий каучук; поліїзобутилен; хлорполіетилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлориду-вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрогель); полівініліденхлорид; полі(етилентерефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каучук; співполімер етилену-вінілового спирту; 7/0 бпівполімер етилену-вінілоксіетанолу; силіконові співполімери, наприклад, співполімери полісилоксану-полікарбонату, співполімери полісилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісилоксану-поліметакрилату, співполімери полісилоксану-алкілену (наприклад, співполімери полісилоксану-етилену), співполімери полісилоксану-алкіленсилану (наприклад, співполімери полісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, 7/5 Підроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; полікарбонати; політетрафторетилен; і їх поєднання. В одному варіанті здійснення полімерна матриця має температуру склування нижче кімнатної температури.
Полімер може, хоча і не обов'язково, мати деякий ступінь кристалічності при кімнатній температурі. Полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки або вузли утворення поперечних зв'язків.
Наприклад, поліакрилатні полімери можуть містити утворюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі поперечні 2о Зв'язки мономери забезпечують вузли для зшивання полімерної матриці після мікродиспергування протидіючої речовини в полімері. Відомі утворюючі поперечні зв'язки мономери для поліакрилатних полімерів включають, але не обмежуються названим: поліметакрилові складні ефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. Інші мономери, що забезпечують вузли для зшивання, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілмалеат тощо. В одному варіанті здійснення винаходу полімерна с ов матриця не дозволяє жодній або будь-якій кількості, що може виявлятись, протидіючої речовини дифундувати з неї, зокрема тоді, коли протидіюча речовина може проникати через шкіру пацієнта. (8)
В одному варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не менше, ніж приблизно 1Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має о зо товщину не менше, ніж приблизно 5Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу компонент со протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу со компонент протидіючої речовини має товщину не більше, ніж приблизно 150мкм.
Бар'єр 150, як показано на Фіг.1б6, є компонентом поруч з дистальною поверхнею компонента активної с зв речовини 130 з однієї сторони і резервуаром із протидіючою речовиною 160-з іншої сторони. Бар'єр є проникним со для і/або, принаймні, частково розчинним у розчиннику, вибраному з групи, що складається з води, етанолу, простого ефіру та їх сумішей, і бар'єр є по суті непроникними для дифузії активної речовини і протидіючої речовини при відсутності зазначеного розчинника. У деяких варіантах здійснення винаходу бар'єр може бути розчинною плівкою. «
Стосовно до даного винаходу непроникність бар'єра для дифузії активної речовини і протидіючої речовини з с визначається таким чином, що при нормальних умовах збереження або використання дозованої форми через бар'єр дифундує менше, ніж значна кількість активної речовини або протидіючої речовини, а прийнятно - такої :з» дифузії взагалі не відбувається. Точні кількості, що є незначними, відрізняються залежно від конкретного застосування дозованої форми, однак варто розуміти, що вони включають будь-які кількості активної речовини або протидіючої речовини, що значною мірою не змінюють лікувальну дію дозованої форми (наприклад, со концентрація активної речовини в компоненті активної речовини не змінюється значною мірою внаслідок дифузії активної речовини через бар'єр, а фармакологічно ефективна кількість протидіючої речовини не дифундує Через ко бар'єр і в компонент активної речовини). Будь-які незначні кількості активної речовини або протидіючої о речовини, що можуть дифундувати Через бар'єр, більш прийнятно, складають менше 595, ще більш прийнятно - 5р менше 195 і найбільш прийнятно - менше 0,195 по масі від загальної кількості активної речовини в дозованій со формі. Можлива дифузія будь-яких незначних кількостей активної речовини або протидіючої речовини через о бар'єр більш прийнятно відбувається за період часу, що перевищує 1 місяць, більш прийнятно - за більше ніж 6 місяців, а найбільш прийнятно - за більше ніж 2 роки.
Придатні бар'єри можуть являти собою плівки, що складаються з (без обмеження загального списку ов названим) складних поліефірів, таких як поліетилентерефталат; поліпропілени; і поліетилени, такі як поліетилен високої щільності. Придатними бар'єрами можуть також бути багатокомпонентні плівки, що
ГФ) включають (без обмеження загального списку названим) поліетилентерефталат-алюміній-поліетиленові
Ф композити або поліетилентерефталат-етилен вінілацетаті композити. Інші бар'єри можуть складатися з поліперфторвуглецю. Інші бар'єри можуть включати пластифікатор і/або матеріал на основі полімеру, бо Включаючи (без обмеження загального списку названим) целюлозний полімер, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза або гідроксіетилцелюлоза, і/або полівінілпіролідин.. У якості гідроксетилцелюлози може використовуватися МАТКОЗОЇ Ф 250 НМЕ (доступний від АдиаЇоп Оімівіоп ої
Негсиціез Іпс., Уїлмінгтон, Делавер). У якості гідроксипропілделюлози може використовуватися КІ ОСЕЇ 9 НХАГЕ (доступний від АдиаїЇоп Оімівіоп ої Негсціез Іпс.). Пластифікатором може бути сполука, така як (без обмеження 65 Загального списку названим) триетаноламін, триацетин, гліцеролмоноолеат, поліетиленгліколь 600, левулінова кислота і/або їх суміші.
В одному варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 1мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 1Омкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра перевищує приблизно 20мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 100мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 8Омкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 75мкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно бОмкм.
В іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 5Омкм. 70 Бар'єри відповідно до даного винаходу можуть мати переривчасту структуру, що згодом може наноситися шаром або іншим способом прикріплюватися до переривчастої структури компонента активної речовини. Більш прийнятним є те, щоб бар'єр і полімерний матеріал або матриця компонента активної речовини були цілком суміщені. Однак не є обов'язковим, щоб ці два компоненти були точно пригнані. Головне, щоб бар'єр виконував функцію запобігання дифузії активної речовини і протидіючої речовини через бар'єрний компонент. Переривчасті 7/5 бар'єри відповідно до даного винаходу можуть також формуватися одночасно з формуванням розривів у полімерному матеріалі або матриці компонента активної речовини. Наприклад, плівка суцільного бар'єра може бути покрита суцільною контактуючою зі шкірою полімерною матрицею або наноситися шаром на суцільну контактуючу зі шкірою полімерну матрицю. Отвори в шаруватому матеріалі можуть виконуватися за допомогою будь-якого придатного способу формування отворів, такого як перфорування. Таким чином, суміщені отвори будуть одночасно виконуватися й у бар'єрі, і в контактуючій зі шкірою полімерній матриці.
Бар'єри відповідно до даного винаходу можуть також включати непроникне поверхневе покриття, нанесене на одну з інших поверхонь дозованої форми, таку як дистальна поверхня компонента активної речовини, розташована напроти контактуючої зі шкірою поверхні, або поверхня компонента протидіючої речовини, звернена до контактуючого зі шкірою компоненту. Приклади придатних покрить включають фторполімери, такі як сч об полімери або співполімери тетрафторетилену, гексафторпропілену і/або вініліденфториду. Потрійні співполімери тетрафторетилену, гексафторпропілену і вініліденфторилу, такі як фтортермопластики бупеоп тм ТНУ, є більш (8) прийнятними покриттями. В одному варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття складає від приблизно 0,5 до приблизно 1Омкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття складає від приблизно 1 до приблизно 5мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу о зо товщина непроникного поверхневого покриття складає від приблизно 2 до приблизно 4мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу бар'єр являє собою тонке покриття на поверхні резервуара з мікропористої плівки або со компонента протидіючої речовини. со
В одному варіанті здійснення бар'єр відповідно до даного винаходу являє собою суцільний плоский компонент у формі пластини. В іншому варіанті здійснення винаходу бар'єр може мати упорядковану структуру с з5 або містити канали, таким чином, що бар'єр є переривчастим. Придатні бар'єри можуть включати множину со смужок, причому смужки розділені каналами, плоске кільце з каналом у центрі, заповненим повітрям або будь-яким інертним газом, і диск із множиною циліндричних повітряних каналів.
У кожній з описаних тут варіантів здійснення винаходу можна включити ряд додаткових елементів, таких як (без обмеження загального списку названим) накладна основа, мембрана, що контролює швидкість вивільнення, « канали і/або додаткові компоненти. -о с Як показано на Фіг.1б, накладна основа 170 проходить за межі області протидіючої речовини або й резервуарного компонента 160, бар'єра 150 і компонента активної речовини 110 достатньою мірою для того, щоб «» периферійні краї накладної основи 170 контактували з поверхнею шкіри пацієнта. Додатковий канал або канали можуть також бути присутніми в області між накладною основою 170 і периферією протидіючої речовини або резервуарного компонента 160, бар'єром 150 і/або компонентом активної речовини 110.
Го! Периферійні краї накладної основи 170 покриті чутливим до тиску клеєм (РБА) 180, що служить для прикріплення країв накладної основи 170 до поверхні шкіри. Будь-який чутливий до тиску клей, придатний для ко контакту зі шкірою, як описувалося раніше, може використовуватися в якості шару РБЗА 180. Типові приклади бо матеріалів гнучкої основи, що застосовуються як звичайні основи для стрічки і можуть використовуватися в даному винаході, включають полімерні плівки, такі як поліпропілен; поліетилен, зокрема, поліетилен низької со щільності, лінійний поліетилен низької щільності, металоценові поліетилени і поліетилен високої щільності; оз полівінілхлорид; складний поліефір (наприклад, поліетилентерефталат); співполімер етилену-вінілацетату; поліуретан; ацетат целюлози; і егилцелюлоза. Придатними є і основи, які складаються з кількох компонентів, такі як поліетилентерефталат-алюміній-поліетиленові композити. Можуть використовуватися також тканини і Неткане полотно. У більш прийнятному варіанті здійснення накладна основа являє собою суцільну полімерну плівку, що запобігає проникненню в компонент протидіючої речовини вологи ззовні під час, наприклад, купання (Ф) або прийняття душу. Приклади таких суцільних плівок включають поліуретан, поліетилен і складний поліефір. т У деяких варіантах здійснення винаходу накладна основа 170 досить велика для того, щоб визначити повітряний канал між периферією компонента протидіючої речовини, бар'єром і компонентом активної речовини і бо внутрішньою периферійною частиною шару РЗА 180.
Як показано на Фіг.18, накладна основа 170 покрита суцільним шаром чутливого до тиску клею (РБА) 180, що служить для прикріплення країв накладної основи 170 до поверхні шкіри. У цьому варіанті здійснення винаходу шар РБА 180 виконує дві функції. Область шару РБЗА 880, що проходить за межі пористого середовища 165, резервуара з протидіючою речовиною 160, бар'єра 150 і компонента активної речовини 110, служить для 65 прикріплення дозованої форми до поверхні шкіри. Область шару РЗА 180, що не виходить за межі протидіючої речовини або резервуарного компонента 160, забезпечує надійне ламінування накладної основи 170 до пористого середовища 165. Необов'язково бар'єрний компонент можна розташувати між шаром РБА 180 і пористим середовищем 165 для запобігання взаємодії між шаром РБА 180 і пористим середовищем 165. Цей необов'язковий компонент у більш прийнятному варіанті є гнучким матеріалом основи, описаним вище, а ще більш прийнятно - поліетиленовою плівкою.
Пористе середовище 165 - це матеріал або структура, що характеризується наявністю в ній отворів, що дозволяють проникати або абсорбуватися рідинам. Приклади пористого середовища включають мікропористі плівки, такі як мікропористі плівки, отримані шляхом екструзії поліетилену або поліпропілену з мінеральним маслом, як описано в |патенті США Мо4,539,256 (ЗПіртап)); волокнисті сітки; ткане полотно і текстиль; 7/0 поропласт із відкритими порами; плівки з жолобками; і інші матеріали, які мають отвори і схожі на сітку.
Пористе середовище може мати вигляд твердої матриці з дрібною сіткою мікроскопічних отворів. В іншому аспекті вона може являти собою структуровану пластину або плівку з каналами або жолобками, що забезпечують проходження рідини. Слід розуміти, що деякі структури з відкритими каналами або жолобками будуть виконувати роль пористого середовища, коли ці відкриті канали або жолобки розташовуються поруч з 7/5 іншим компонентом, таким як резервуар із протидіючою речовиною.
Як показано на Фіг.1б6, пористе середовище 165 прилягає до резервуара з протидіючою речовиною 160, таким чином, що якщо дозовану форму 100 занурюють у ванну з розчинником, пористе середовище 165 створює рідинний зв'язок для розчинника з верхньою поверхнею резервуара 160. Пористе середовище 165 може бути суміщене з резервуаром із протидіючою речовиною 160. В альтернативному варіанті пористе середовище 165
Може виходити за межі резервуара з протидіючою речовиною 160 і заповнювати частину або усю вільну область, зображену на Фіг.16, де має місце рідинний зв'язок між пористим середовищем 165 і контактуючою зі шкірою поверхнею 120.
В альтернативному варіанті здійснення, зображеному на Фіг.19, пористе середовище і резервуар із протидіючою речовиною можуть формувати єдиний складовий компонент 175 дозованої форми. Пористе с
Середовище може служити матрицею-носієм для резервуара з протидіючою речовиною.
Як показано на Фіг.17, резервуар із протидіючою речовиною 160 може розташовуватися поруч з накладною (8) основою 170, а пористе середовище 165 - безпосередньо між резервуаром із протидіючою речовиною 160 і бар'єром 150. Більше того, пористе середовище не обов'язково повинне бути присутнім як окремий компонент, що контактує з основною поверхнею резервуара з протидіючою речовиною, головне, щоб пористе середовище о зо розташовувалося поруч з резервуаром із протидіючою речовиною і мало рідинний зв'язок з компонентом активної речовини. Таким чином, наприклад, пористе середовище може являти собою плоске кільце, що оточує 99 розташований у центрі резервуар із протидіючою речовиною, сутку, що проходить через резервуар із с протидіючою речовиною, або інші аналогічні конфігурації.
В іншому варіанті здійснення, як показано на Фіг.20, цей винахід стосується дозованої форми для с зв трансдермального введення 200, що включає вивільнюючу накладку, 240, накладну основу 270, резервуар з со активною речовиною 210, резервуар із протидіючою речовиною 260, бар'єр 250 і пористе середовище 265.
Бар'єр 250 є присутнім як компонент, що розташований поруч з резервуаром з активною речовиною 210 і резервуаром із протидіючою речовиною 260. Пористе середовище 265 розташоване поруч з резервуаром із протидіючою речовиною 260. Накладна основа 270 розташовується поруч з пористим середовищем 265 і « забезпечує зовнішню поверхню 290 дозованої форми 200. Як показано на малюнку, вивільнююча накладка 240 з с має поверхню вивільнення 245 поруч з резервуаром з активною речовиною 210. В альтернативних варіантах здійснення один чи кілька компонентів, таких як контактуючий зі шкірою клей і/або обмежуюча швидкість з вивільнення мембрану, можуть розташовуватися між резервуаром з активною речовиною 210 і поверхнею вивільнення 245. Активна речовина усередині резервуара 210 має дифузійне сполучення з поверхнею
Вивільнення. Під "дифузійним сполученням" розуміємо те, що речовина, таке як активна речовина, може со дифундувати з однієї області в іншу, проходячи через або крізь одне чи кілька твердих або рідких середовищ.
Пористе середовище 265 має "рідинний зв'язок' з поверхнею вивільнення 245. Під рідинним зв'язком ко розуміємо те, що рідина може вільно протікати між двома областями, такими як контактуюча зі шкірою поверхня о 220 і поверхня вивільнення 245. Це означає, що рідина на відкритих областях поверхні вивільнення 245 зможе 5р Контактувати з пористим середовищем 265. Двостороння стрілка 285 показує область рідинного зв'язку між со поверхнею вивільнення 245 і пористим середовищем 265. з В іншому варіанті здійснення, зображеному на Фіг.21, цей винахід стосується дозованої форми для трансдермального введення 300, що включає компонент активної речовини 310, що містить контактуючий зі шкірою полімерний матеріал і активну речовину, резервуар із протидіючою речовиною 360, що містить ов протидіючу речовину до активної речовини, і пористе середовище 365. Компонент активної речовини визначає проксимальну, контактуючу зі шкірою поверхню 320 і має дистальну поверхню 330 напроти контактуючої зі
ГФ) шкірою поверхні. Пористе середовище 365 розташовується поруч з дистальною поверхнею напроти
Ф контактуючою зі шкірою поверхнею 330 і резервуаром із протидіючою речовиною 360. Накладна основа 370 із шаром РЗА 380 розташовується поруч з резервуаром із протидіючою речовиною 360 і забезпечує зовнішню бо поверхню 390 дозованої форми 300.
Пористе середовище 365 має рідинний зв'язок з контактуючою зі шкірою поверхнею 320. Під рідинним зв'язком розуміють те, що рідина може вільно протікати між контактуючою зі шкірою поверхнею 320 і пористим середовищем 365. Тобто, якщо дозовану форму занурюють у рідину таким чином, що контактуюча зі шкірою поверхня контактує з рідиною, то рідина також зможе контактувати з пористим середовищем 365. 65 У цьому варіанті здійснення винаходу при нормальних умовах збереження і використання протидіюча речовина в резервуарі з протидіючою речовиною 360 і активна речовина в компоненті активної речовини 310 не повинні мати дифузійного сполучення одна з одною.
Компонент активної речовини може містити ряд додаткових компонентів, крім полімерного матеріалу й активної речовини. Додаткові компоненти компонента активної речовини можуть включати речовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатори, антиоксиданти, барвники тощо.
Приклади наповнювачів, що можуть використовуватися як речовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, або солюбілізаторов у дозованих формах для трансдермального введення лікарських засобів, включають Св-С24 жирні кислоти, такі як ізостеаринова кислота, октанова кислота й олеїнова кислота; С8-Сод жирні спирти, такі у як олеїловий спирт і лауриловий спирт; складні ефіри нижчих алкілів і Св-Сод жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, бутилстеарат і метиллаурат; моногліцериди Св-Сод жирних кислот, такі як гліцерилмонолаурат; тетрагліколь (простий ефір тетрагідрофурфурилового спирту і поліетиленгліколю); тетраетиленгліколь (етанол,2,2-(оксибіс(етиленокси))дигліколь); поліетиленгліколь; пропіленгліколь;
М,М-диметилдодециламін-М-оксид; терпени, такі як а-лимонен, ментол і терпінеол.
У композиціях компонента активної речовини відповідно до даного винаходу речовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатори й інші добавки дисперговані, більш прийнятно, по суті рівномірно, а ще більш прийнятно - розчинені в композиції. У випадку, якщо добавкою є речовина, що поліпшує проникнення крізь шкіру, вона присутня в кількості, що забезпечує поліпшення проникнення лікарської речовини через шкіру порівняно з аналогічною композицією, що не містить речовини 2о (речовин), що поліпшує (поліпшують) проникнення, коли зазначене явище вимірюють із застосуванням стандартної моделі проникнення крізь шкіру, як та, що і описана в (патенті США Моб5,585,111 (Ресеггоп)|, розкриття якого включене сюди шляхом посилання. В одному варіанті здійснення винаходу загальна кількість речовини, що поліпшує проникнення, і солюбілізатора менша, ніж приблизно 4Омас.9о, виходячи з загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення винаходу загальна кількість речовини, що поліпшує проникнення, і с солюбілізатора менша, ніж приблизно 30905 від загальної маси композиції.
Композиції компонента активної речовини відповідно до даного винаходу можуть бути отримані шляхом (8) комбінування полімерної матриці, активної речовини і необов'язкових добавок, таких як речовини, що поліпшують проникнення, з органічним розчинником (наприклад, етилацетат, ізопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, етанол, толуол, алкани та їх суміші) для забезпечення композиції покриття. Суміш струшують або о зо перемішують до одержання гомогенної композиції покриття. Потім отриману композицію наносять на вивільнюючу накладку, за допомогою звичайних методів нанесення покриття (наприклад, нанесення покриття со ножем або покриття за допомогою екструзійної голівки) для забезпечення попередньо визначеної рівномірної со товщини композиції покриття. Покриття, що не є суцільними або є переривчастими, можуть бути отримані з використанням таких методів, як покриття смугами, трафаретний друк і струминний друк. с
Дозовані форми даного винаходу звичайно включають вивільнюючу накладку, що покриває і захищає со контактуючу зі шкірою поверхнею до моменту використання пацієнтом. Придатні вивільнюючі накладки, включають звичайні вивільнюючі накладки, що містять відомий листовий матеріал, такий як сітка зі складного поліефіру, поліетилену, полістиролу або покритий поліетиленом папір з покриттям із придатного фторполімеру або покриттям на основі силікону. Вивільнюючу накладку, покриту композицією, потім висушують з одержанням « Компонента активної речовини і наносять шаром на інші компоненти дозованої форми, використовуючи для з с цього звичайні методи. Для з'єднання компонента активної речовини з бар'єрним компонентом можуть використовуватися необов'язкові сполучні компоненти, нагрівання і/або тиск. Крім того, композиції компонента з активної речовини можуть безпосередньо наноситися бар'єрний компонент, потім висушуватися і ламінуватись на вивільнюючу накладку.
У випадку, якщо протидіюча речовина або резервуарний компонент містить чутливий до тиску клей або со аналогічний полімерний матеріал або матрицю, то композиції протидіючої речовини або резервуарного компонента відповідно до даного винаходу можуть бути отримані методами, аналогічними способам одержання ко компонента активної речовини, за винятком того, що для одержання композиції покриття замість активної о речовини використовується протидіюча речовина. В альтернативному варіанті протидіюча речовина або резервуарний компонент може містити пористе середовище, таке як пориста або мікропориста плівка. со Протидіюча речовина може бути розчинена в розчині, що просочує, а пориста або мікропориста плівка - о приміщена в цей розчин на досить тривалий час для того, щоб протидіюча речовина змогла проникнути в пори плівки. Потім розчинник вилучають, а протидіюча речовина залишається диспергованою у плівці.
Залежно від конкретної структури дозованої форми і застосовуючи звичайні способи формують шари ов Висушеного компонента активної речовини, резервуара з протидіючою речовиною, пористого середовища, накладної основи і, необов'язково, бар'єра. Для з'єднання одного чи кількох компонентів можуть
ГФ) використовуватися необов'язкові сполучні компоненти або нагрівання. В альтернативному варіанті композиції
Ф компонента активної речовини і композиції резервуара з протидіючою речовиною можуть безпосередньо наноситися шаром на один з інших компонентів дозованої форми, висушуватися, а потім ламінуватись до іншого бо Компоненту або вивільнюючої накладки.
Накладна основа наноситься шаром на поверхню пористого середовища або резервуара з протидіючою речовиною для забезпечення верхньої поверхні дозованої форми, необов'язково, з використанням нагрівання, тиску і/або додаткового сполучного компонента для досягнення необхідного контакту.
Фахівцю у цій галузі техніки буде зрозуміло, що може бути більш прийнятним змінювати порядок етапів б5 нанесення шарів, залежно від типів і товщини компонентів, що входять до складу дозованої форми.
В одному варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми перевищує 5см 7. В іншому варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми перевищує 10см?. В іншому варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми не менша, ніж 100см7. В іншому варіанті здійснення винаходу площа поверхні дозованої форми не менша, ніж 40см.
Дозовані форми відповідно до даного винаходу звичайно упаковуються окремо в пакети з покриттям з фольги для зберігання. Дозовані форми відповідно до даного винаходу можуть в альтернативному варіанті пропонуватися у вигляді рулонів або стопки, що підходять для використання в дозуючому пристрої.
У дозованих формах даного винаходу може використовуватися активна речовина будь-якого типу. Приклади активних речовин, що можуть використовуватися, включають (без обмеження загального списку названим): 70 анальгетики, протизапальні засоби, антигельмінтні засоби, засоби від аритмії, антибактеріальні засоби, противірусні засоби, антикоагулянти, антидепресанти, засоби від діабету, засоби від епілепсії, протигрибкові засоби, засоби від подагри, антигіпертензивні засоби, засоби від малярії, засоби від мігрені, мускаринові холіноблокатори, антибластомні засоби, засоби від порушень ерекції, імунодепресанти, протипротозойні засоби, антитиреоїдні засоби, анксіолітичні засоби, седативні засоби, снотворні засоби, нейролептики, р-блокатори, 75 серцеві іонотропічні засоби, кортикостероїди, діуретики, засоби від хвороби Паркінсона, шлунково-кишкові засоби, антагоністи гістамінового рецептора, засоби для кератолізу, засоби для регулювання вмісту ліпідів, антиангінальні засоби, інгібітори сох-2, інгібітори лейкотрієну, макроліди, міорелаксанти, живильні речовини, опіоїдні анальгетики, інгібітори протеази, полові гормони, стимулятори, м'язові релаксанти, засоби проти остеопорозу, засоби проти ожиріння, речовини, що поліпшують когнітивні здібності, засоби від нетримання сечі, харчові олії, засоби від доброякісної гіпертрофії простати, жирні незамінні кислоти і жирні замінні кислоти.
Дозована форма може містити кілька активних речовин.
Більш конкретні приклади активних речовин включають (не обмежуючи загальний список названим): опіоїди, бензодіазепіни, барбітурати і стимулятори, такі як метилфенідат і амфетаміни, дронабінол, глютетимід, метилфенідат, набілон, анаболічні стероїди, метилприлон, етхлорвінол, етинамат, фенфлурамін, мепробамат, с пемолін, левометадил, бензфетамін, хлорфентермін, діеєтилпропіон, фентермін, мебутамат, хлортермін, о фенілацетон, дронабінол, набілон, бенфетамін, хлорал-гідрат, етхлорвінол, паральдегід, мідазолам і детропропоксифен.
У деяких варіантах здійснення винаходу активною речовиною є опіоїдний агоніст (або "опіоїд").
Використовувані опіоїдні агоністи включають (без обмеження загального списку названим): альфентаніл, о алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, с дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дигідроморфон, дигідроїзоморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, 99 етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл, героїн, с гідрокодон, гідроморфон, гідроморфодон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол,
Зо левофенацилморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, 9 нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, болезаспокійливий, пентазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметразон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, « проперидин, пропоксифен, пропілгекседрин, суфентаніл, тилідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі та їх суміші. - с У деяких варіантах здійснення винаходу опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з "» гідрокодону, морфіну, гідроморфону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону, оксиморфону, " бупренорфіну, фентанілу і похідних, дипіпанону, героїну, трамадолу, еторфіну, дигідроеторфіну, буторфанолу, леворфанолу та їх сумішей. В одному варіанті здійснення винаходу опіоїдним агоністом є оксикодон, гідроморфон або гідрокодон. со У деяких варіантах здійснення винаходу дозована форма для трансдермального введення може містити т фармакологічно активну речовину, здатну викликати бажаний біологічний або фармакологічний ефект, включаючи (але не обмежуючи загальний список названим): (1) вплив на життєвий процес; (2) профілактична дія о на тварину і запобігання небажаному ефекту, таке як запобігання інфекції; (3) полегшення стану, що викликаний со 20 захворюванням або є його симптомом, наприклад, болю або запалення; і/або (4) полегшення, пригнічення або усунення захворювання, умови або симптому в організмі тварини. Дія активної речовини може бути локальною, 2 такою як анестезія, або може бути системною чи поєднанням зазначених дій. Загальні категорії активних речовин в одному з варіантів здійснення винаходу можуть включати (не обмежуючи список названим): інгібітори АСЕ (ангіотензин перетворюючого ферменту); гормони аденогіпофізу; блокуючі адренергічний нейрон агенти; го адренокортикостероїди; інгібітори біосинтезу адренокортикостероїдів; альфа-адренергічні агоністи; альфа-адренергічні антагоністи; селективні альфа-два-адренергічні агоністи; чоловічі полові гормони; засоби о проти звикання; антиандрогени; протиіїнфекційні засоби, такі як антибіотики, протимікробні і противірусні ке засоби; анальгетики й анальгетичні сполучення; засоби від анорексії; протиглістні засоби; засоби від артриту; протиастматичні засоби; протисудомні засоби; антидепресанти; протидіабетичні засоби; протидіарейні засоби; 60 протиблювотні і прокінетичні засоби; протиепілептичні засоби; антиестрогени; протигрибкові засоби; антигістамінні засоби; протизапальні засоби; препарати проти мігрені; мускаринові холіноблокатори; засоби від нудоти; антибластомні засоби; протипаразитарні засоби; протипаркінсоничні засоби; антитромбоцитарні засоби; антипрогестини; протизудні засоби; антипсихотичні засоби; антипіретики; антиспазматичні засоби; антихолінергічні засоби; антитиреоїдні засоби; протикашлеві засоби; азаспіродекандіони; симпатоміметики; бо похідні ксантину; серцево-судинні препарати, включаючи блокатори калієвих і кальцієвих каналів, альфа блокатори, бета блокатори й антиаритмічні засоби; антигіпертензивні засоби; діуретики й антидіуретики;
судинорозширювальні засоби, у тому числі загальної коронарної, периферичної і церебральної дії; стимулятори центральної нервової системи; судинозвужуючі засоби; препарати від кашлю і застуди, включаючи протизастійні засоби; гормони, такі як естрадіол і інші стероїди, включаючи кортикостероїди; снотворні засоби; імунодепресивні засоби; мюрелаксанти; парасимпатолітичні засоби; психостимулятори; седативні засоби; транквілізатори; нікотин і його кислі оадитивні солі; бензодіазепіни; барбітурати; бензотіадіазиди; бета-адренергічні агоністи; бета-адренергічні антагоністи; селективні бета-один-адренергічні антагоністи; селективні бета-два-адренергічні антагоністи; жовчні солі; засоби, що впливають на об'єм і склад рідин в організмі; бутирофенони; засоби, що впливають на кальцифікацію; катехоламіни; холінергічні агоністи; /о реактиватори холінестерази; дерматологічні засоби; дифенілбутилпіперидини; алкалоїди ріжка; гангліоблокуючі засоби; гідантоїни; засоби для контролю кислотності шлункового соку і лікування виразки шлунка і дванадцятипалої кишки; гемопоетичні засоби; гістаміни; антагоністи 5-гідрокситриптаміну; лікарські засоби для лікування гіперліпіпротеїнемії; проносні засоби; метилксантини; інгібітори моноаміноксидази; нервово-м'язові блокатори; органічні нітрати; ферменти підшлункової залози; фенотіазіни; простагландини; ретиноїди; засоби від спастичности і гострих м'язових спазмів; сукциніміди; тіоксантини; тромболітичні засоби; тиреоїдні засоби; інгібітори канальцевого транспорту органічних речовин; лікарські засоби, що впливають на рухливість матки; вітаміни; тощо; або їх поєднання.
Дозована форма для трансдермального введення може включати активний компонент, що може містити (не обмежуючи загальний список названим): флурогестонацетат, гідроксипрогестерон, гідроксипрогестеронацетат, 2о гідроксипрогестеронкапроат, медроксипрогестеронацетат, норетиндрон, норетиндронацетат, норетистерон, норетинодрел, дезогестрел, З-кето дезогестрел, гестаден, левоноргестрел, естрадіол, естрадіолбензоат, естрадіолвалерат, естрадіолципріонат, естрадіолдеканоат, естрадіолацетат, етинілестрадюл, естріол, естрон, местранол, бетаметазон, бетаметазонацетат, кортизон, гідрокортизон, гідрокортизонацетат, кортикостерон, флуоцинолонацетонід, преднізолон, преднізон, триамцинолон, альдостерон, андростерон, тестостерон, сч об Метилтестостерон або їх поєднання.
Дозована форма для трансдермального введення може включати активний компонент, що може містити (не о) обмежуючи загальний список названим): а) кортикостероїд, наприклад, кортизон, гідрокортизон, преднізолон, беклометазонпропіонат, дексаметазон, бетаметазон, флуметазон, триамцинолон, триамцинолонацетонід, флуоцинолон, флуоцинолонацетонід, флуоцинолонацетат, клобетазолпропіонат або аналогічні, або їх о зо поєднання; Б) анальгетичний протизапальний засіб, наприклад, ацетамінофен, мефенамова кислота, флуфенамова кислота, індометацин, диклофенак, диклофенак-натрій, алклофенак, ібуфенак, оксифенбутазон, со фенілбутазон, ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, саліцилова кислота, метилсаліцилат, ацетилсаліцилова со кислота, 1-ментол, камфора, слиндак, толметин-натрій, напроксен, фенбуфен або аналогічні, або їх поєднання; с) снотворний заспокійливий засіб, наприклад, фенобарбітал, амобарбітал, циклобарбітал, лоразепам, СМ зв галоперидол або аналогічні, або їх поєднання; 4) транквілізатор, наприклад, фулфеназин, тіоридазин, діазепам, со флуразепам, хлорпромазин або аналогічні, або їх поєднання; е) антигіпертензивний засіб, наприклад, клонідин, клонідин гідрохлорид, бопінідол, тимолол, піндолол, пропранолол, пропранолол гідрохлорид, бупранолол, інденолол, букумолол, ніфедипін, бунітролол або аналогічні, або їх поєднання; Її) гіпотензивний діуретик, наприклад, бендрофлуметіазид, політіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, циклопентіазид, « бензилгідрохлортіазид, гідрохлортіазид, буметанід або аналогічні, або їх поєднання; 9) антибіотик, наприклад, з с пеніцилін, тетрациклін, окситетрациклін, метациклін, доксициклін, міноциклін, фрадіоміцинсульфат, еритроміцин, хлорамфенікол або аналогічні, або їх поєднання; п) анестетик, наприклад, л ідо каїн, бензокаїн, :з» етиламінобензоат або аналогічні, або їх поєднання; ії) інший анальгетичний засіб, наприклад, ацетилсаліцилова кислота, холінмагнійтрисаліцилат, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузинал, напроксен тощо; |) протизудний засіб, наприклад, бізаболол, олія ромашки, хамазулен, алантоїн, ЮО-пантенол, гліциретенова со кислота, кортикостероїд, антигістамінні засоби тощо; ю протимікробний засіб, наприклад, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, хлоркрезол, бензалконійхлориди, нітрофуразон, ністатин, ко сульфацетамід, клотриамазол або аналогічні, або їх поєднання; І) протигрибковий засіб, наприклад, пентаміцин, о амфотерицин В, піролнітрин , клотримазол або аналогічні, або їх поєднання; т) вітамін, наприклад, вітамін А, 5р ергокальциферол, вітамін ОЗ, октотриамін, складний ефір рибофлавіну і масляної кислоти або аналогічні, або їх (ог) поєднання; п) проти епілептичний засіб, наприклад, нітразепам, мепробамат, клоназепам або аналогічні, або їх з поєднання; о) антигістамінний засіб, наприклад, дифенгідрамінгідрохлорид, хлорфенірамін, дифенілімідазол або аналогічні, або їх поєднання; р) протикашлевий засіб, наприклад, декстрометорфан, тербуталин, ефедрин, ефедрин гідрохлорид або аналогічні, або їх поєднання; 4) половий гормон, наприклад, прогестерон, естрадіол, естріол, естрон або аналогічні або їх поєднання; г) антидепресант, наприклад, доксепін; 8) судинорозширювальний засіб, наприклад, нітрогліцерин, ізосорбід-нітрат, нітрогліколь, пентаеритритол
ГФ) тетранітрат, дипіридамол або аналогічні, або їх поєднання; Ї) інший лікарський засіб, наприклад,
Ф 5-фторурацил, дигідроерготамін, десмопресин, дігоксин, метоклопрамід, домперідон, скополамін, скополамін гідрохлорид або аналогічні, або їх поєднання; або аналогічні; або їх поєднання. во Термін "бензодіазепіни" позначає бензодіазепін і активні речовини, що є похідними від бензодіазепіну і здатні пригнічувати центральну нервову систему. Бензодіазепіни включають (не обмежуючи загального списку названим): альпразолам, бромазепам, хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нітразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенідат та їх суміші. 65 Барбітурати означають заспокійливі-снотворні активні речовини, що є похідними барбітурової кислоти (2, 4, б,-тріоксогексагідропіримідин). Барбітурати включають (не обмежуючи загального списку названим):
амобарбітал, апробарботал, бутабарбітал, буталбітал, метогекситал, мефобарбітал, метарбітал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал та їх суміші.
Стимулятори - це активні речовини, що стимулюють центральну нервову систему. Стимулятори включають (не обмежуючи загальний список названим): амфетаміни, такі як амфетамін, комплекс декстроамфетамінової смоли, декстроамфетамін, метамфетамін, метилфенідат, метокси-заміщені амфетаміни, такі як
З,4-метилендіоксиметамфетамін (МОМА) та їх суміші.
Активна речовина може бути фармацевтичним препаратом, призначеним для доставки в товсту кишку, включаючи (без обмеження загального списку названим) засоби, що справляють місцеву дію в області товстої 7/0 Кишки для лікування таких захворювань товстої кишки, як синдром підвищеної подразливості кишки, хвороба подразливої кишки, хвороба Крона, запор, післяопераційна атонія, шлунково-кишкові інфекції, і терапевтичними засобами, що доставляють антигенний матеріал у лімфоїдну тканина. Активні речовини для лікування захворювань товстої кишки включають (не обмежуючи список названим): 5-АЗА; стероїди, такі як гідрокортизон і будесонід; проносні засоби; засоби для розрідження стула; октреотид; цизаприд; антихолінергічні засоби; опіоїди; блокатори кальцієвих каналів; ДНК для доставки в клітини кишки; глюкозамін; інгібітори тромбоксан А? синтетази, такі як Кідодге! (Ридогрель); антагоністи 5НТЗ, такі як ондансетрон; антитіла проти інфекційних бактерій, яких як Сіовігіаіїт аїйісіе; і противірусні засоби, наприклад, для профілактики ВІЛ.
Активна речовина може також бути фармацевтичним препаратом, що виявляє системну активність і абсорбція якого поліпшена в області товстої кишки. Такі активні речовини включають полярні сполуки, такі як: 2о Гепарини; інсулін; кальцитоніни; гормон росту людини (НОН); гормон, що стимулює виділення гормону росту (СНКН); інтерферони; соматостатин і аналоги, такі як октреотид і вапреотид; еритропоетин (ЕРО); колонієстимулюючий гранулоцитарний фактор (ССР); паратиреоїдний гормон (РТН); рилізинг-фактор лютенізиючого гормону (ІНКН) і його аналоги; атриальний натрійуретичний пептид (АМЕ); вазопресин; десмопресин; генетично споріднений кальцитоніну пептид (СОКР); і анальгетики. с
Протидіюча речовина
Протидіючою речовиною може бути будь-яка фармацевтична активна речовина, що, принаймні, частково о послабляє або блокує хоча б одну біологічну дію принаймні однієї активної речовини, наявної у дозованій формі, або яка створює неприємну дія при абсорбції достатньої її кількості в кровотік тварини або пацієнта.
Приклади протидіючих речовин включають (але не обмежуються названим) антагоністи будь-якого терапевтично о зо активного агоніста. Антагоністи можуть запобігати, послабляти або затримувати фармакологічну дію активної речовини. Крім того, антагоністами можуть бути гіркі на смак речовини, речовини, що викликають нудоту і/або со блювоту. Якщо як активна речовина в дозованій формі відповідно до даного винаходу використовується с опіоїдний агоніст, то як протидіюча речовина може використовуватися опіоїдний антагоніст. Аналогічно, якщо як активна речовина в дозованій формі відповідно до даного винаходу використовується бензодіазепін, те як с з5 Ппротидіюча речовина може використовуватися антагоніст бензодіазепіну. Якщо як активна речовина в дозованій со формі відповідно до даного винаходу використовується барбітурат, то як протидіюча речовина може використовуватися антагоніст барбітурату. Якщо як активна речовина в дозованій формі відповідно до даного винаходу використовується амфетамін, то як протидіюча речовина може використовуватися антагоніст амфетаміну. Якщо активна речовина є токсичним у дозі понад звичайний терапевтичний діапазон, тобто при « 70 наявності значного потенціалу для передозування, як протидіюча речовина може використовуватися антидот до - с токсичної активної речовини.
В одному варіанті здійснення винаходу протидіюча речовина є опіоїдним антагоністом. Опіоїдні антагоністи, з що можуть використовуватися в даному винаході, включають (без обмеження загального списку названим): налоксон, налтрексон, налмефен, налбуфін, налорфін, циклазацин, циклазоцин, леваллорфан, їх фармацевтично прийнятні солі і суміші. со У деяких варіантах здійснення винаходу опіоїдний антагоніст є налмефеном, налоксоном, налтрексоном або фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому варіанті здійснення винаходу опіоїдний антагоніст є сіллю ко налтрексону, такою як налтрексону гідрохлорид. о Використовувані солі опіоїдних антагоністів включають солі, утворені кислотою й основною азотною групою 5ор опіоїдного антагоніста. Приклади солей опіоїдних антагоністів включають (але не обмежуються названим): (ог) сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, о ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Інші солі опіоїдних антагоністів включають солі, отримані з антагоніста, що має кислотну функціональну
ГФ) групу, таку як функціональна група карбонової кислоти або сульфонової кислоти, і фармацевтично прийнятної
Ф неорганічної або органічної основи. Придатні основи включають (не обмежуючи загальний список названим) зазначені вище в Розділі 5.1 в абзаці, присвяченому терміну "фармацевтично прийнятна сіль". во Антагоністи бензодіазепіну, що можуть використовуватися як протидіюча речовина відповідно до даного винаходу, включають (не обмежуючи список названим) флумазеніл.
Антагоністи барбітуратів, що можуть використовуватися як протидіюча речовина відповідно до даного винаходу, включають (не обмежуючи список названим) описані тут амфетаміни.
Антагоністи стимуляторів, що можуть використовуватися як протидіюча речовина відповідно до даного 65 Винаходу, включають (не обмежуючи список названим) описані тут бензодіазепіни.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу протидіюча речовина є речовиною, що викликає небажану фізіологічну реакцію, таку як блювота. Цей тип протидіючої речовини може використовуватися з будь-яким типом терапевтичної речовини, включаючи опіоїд, бензодіазепін, барбітурат або стимулятор. Приклади викликаючих блювоту речовин, придатних для використання в якості протидіючої речовини відповідно до даного винаходу,
Включають будь-який лікарський засіб, що після введення безпечно й ефективно викликає блювоту, у т.ч. (без обмеження загального списку названим) іпекакуану й апоморфін.
В одному варіанті здійснення даного винаходу дозована форма виконана таким чином, що відношення протидіючої речовини до активної речовини, вивільненої або іншим способом абсорбованої у кровотік, складає від приблизно 1:10 до приблизно 10:1. В інших варіантах здійснення винаходу відношення протидіючої речовини 7/0 до активної речовини складає приблизно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 або 1:11. В інших варіантах здійснення винаходу дозована форма виконана таким чином, що відношення протидіючої речовини до активної речовини в дозованій формі складає від приблизно 1:10 до приблизно 10:11. В інших варіантах здійснення винаходу відношення протидіючої речовини до активної речовини складає приблизно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 або 1:11. В іншому варіанті здійснення винаходу відношення протидіючої речовини до активної речовини, вивільненої з дозованої форми у /5 випадку проведення маніпуляцій з нею, наприклад, розжовуванні, виділенні, механічному руйнуванні, складає від 1:5, 1:4, 1:3,1:2 або 1:1.
Способи лікування або запобігання болю
Відповідно до даного винаходу дозована форма для трансдермального введення може використовуватися для введення пацієнту, наприклад, людині анальгетично ефективної кількості опіоїду для лікування або 2о Запобігання болю. Дозована форма для трансдермального введення може використовуватися для лікування або запобігання гострому або хронічному болю. Наприклад, дозована форма для трансдермального введення може використовуватися для (без обмеження загального списку названим) лікування або запобігання болю при раку, центральному болі, болі при пологах, болі при інфаркті міокарду, болю в підшлунковій залозі, колік, післяопераційного болю, головного болю, м'язового болю, болю в кістках і болю, пов'язаного з інтенсивною сч ов терапією.
Згідно з способами даного винаходу в одному з варіантів його здійснення дозована форма для (8) трансдермального введення контактує зі шкірою пацієнта, і дозована форма для трансдермального введення вивільняє опіоїд, що абсорбується через шкіру. Кількість абсорбованого в організм пацієнт опіоїду відповідає анальгетично ефективному. Дозована форма для трансдермального введення може забезпечувати уповільнену о і безперервну доставку анальгетично ефективної кількості опіоїду. В іншому варіанті здійснення винаходу при нанесенні на шкіру дозована форма для трансдермального введення забезпечує в сталому стані потік со лікарського засобу приблизно 1Омкг/см"/год, як описано в публікації (патентної заявки США Мо2003/0026829 А1 с (Мепкаггатаг і ін.)), розкриття якої включено сюди шляхом посилання.
В одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування болю за допомогою однієї з с описаних тут дозованих форм, причому дозована форма може забезпечити відношення протидіючої речовини до со активної речовини, вивільненої або іншим способом абсорбованої в кровотік, що складає від приблизно 1:10 до приблизно 10:1 у випадку, якщо дозована форма застосовується не за призначенням. Наприклад, може бути здійснена спроба добути активну речовину з дозованої форми розчинником, таким як рідина або газ. У деяких варіантах здійснення винаходу дозована форма, з якою виконують подібні маніпуляції, буде вивільняти як « протидіючу, так і активну речовину. У деяких варіантах здійснення винаходу у випадку проведення маніпуляцій з ту с дозованою формою відношення протидіючої речовини до активної речовини при вивільненні складає приблизно й 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 або 1:1. В інших варіантах здійснення винаходу спосіб лікування болю припускає «» застосування описаної тут дозованої форми, у якій відношення протидіючої речовини до активної речовини складає від приблизно 1:10 до приблизно 10:1. В інших варіантах здійснення винаходу відношення протидіючої 5 речовини до активної речовини складає приблизно 1:5, 1:4,1:3,1:2, або 1:11. о Набори
Даний винахід також стосується набору, що включає, принаймні, одну дозовану форму відповідно до ко винаходу. В одному варіанті здійснення винаходу дозована форма знаходиться в контейнері, наприклад, пляшці
Го! або коробці. В іншому варіанті здійснення винаходу набір також містить інструкції з застосування дозованої форми для лікування пацієнта, наприклад, від болю. В одному варіанті здійснення винаходу інструкції можуть со міститися на приклеєній до контейнера етикетці або бути надруковані прямо на контейнері. В іншому варіанті о здійснення інструкції можуть міститися на листку, складеному в контейнер або в упакування, усередині якого знаходиться контейнер. В інструкціях також може вказуватися, що дозована форма і/або її застосування розроблені з метою зниження можливостей зловживання, неправильного використання або використання дозованої форми не за призначенням.
Приклади (Ф; Наведені далі приклади мають допомогти в розумінні винаходу і не повинні тлумачитись як такі, що з обмежують винахід, описаний тут і у формулі винаходу. Варіанти винаходу, включаючи взаємозамінне використання всіх еквівалентів, відомих зараз або тих, котрі будуть розроблені в майбутньому, що відповідають бо знанням фахівців у даній області техніки, зміни в складі і незначні зміни в проведенні експериментів повинні вважатися такими, що входять до обсягів даного винаходу.
Способи випробувань і компоненти дозованих форм
Спосіб випробування проникнення крізь шкіру іп мйго
Зазначені в наведених нижче прикладах дані проникнення через шкіру були отримані в такий спосіб б5 випробування. 5,0см? трансдермальної накладки вирізували за допомогою матриці з центральної частини 10,0см 2 накладки (активна область 5,0см?) для використання в якості тестового зразка. Вивільнюючу накладку вилучали, і накладку прикладали до шкіри з трупа людини і притискали для досягнення рівномірного контакту зі шкірою. Отриманий шаруватий матеріал накладки/шкіри поклали накладкою нагору на отвір у нижній частині вертикального дифузійного елемента. Дифузійний елемент зібрали і нижню частину заповнили 25мл теплою (322) рецепторною рідиною (0,1М фосфатний буфер, рН 6,8) так, щоб рецепторна рідина контактувала зі шкірою. Отвір для відбирання проб було закрито за винятком моментів, коли він використовувався.
Протягом всього експерименту елементи тримали при температурі 32-20. Рецепторну рідину перемішували магнітною мішалкою протягом всього експерименту для забезпечення рівномірності проби і зниження дифузійного бар'єра на дермальній стороні шкіри. Весь об'єм рецепторної рідини вилучали у визначені проміжки 70 часу і негайно заміняли новою рідиною. Відібрану рідину фільтрували через 0,45мкм фільтр. Потім останні 1-2мл аналізували на вміст активної речовини, наприклад, фентанілу, використовуючи звичайні методи високоефективної рідинної хроматографії (колонка: 7ограх ЗВ дО, 50х4,бмм, розмір частинок 5мкм; Рухлива фаза: 3-20905 ізопропанол у 22ММ фосфатному буфері; Швидкість потоку: 1,5 мл/хв; Датчик: УФ при 230 нм; Об'єм упорскування: 10 мкл; Час проведення: б хвилин). Загальна кількість фентанілу, що проникає через шкіру, 75 розраховували і реєстрували в мкг/см7. Якщо не зазначено іншого, отримані результати являють собою середнє значення 8 повторень досліду.
Спосіб виділення розчинником
Тестові зразки являли собою 3,5смМ 2 накладки для трансдермального введення. Розчинник для виділення вибирали з таких розчинників: забуферений сольовий розчин (РВ5, 0,1М фосфатний буфер для рН 6,5, 0,5М 20 хлориду натрію); діетиловий ефір (чистий для аналізу з консервантом ВНТ); деіонізована (ОЇ) вода; етанол (О5Р, абсолютний); етилацетат (якість для ВЕРХ). 15мл розчину для виділення налили в 40мл посудину. Сторону накладки, що прилипає до шкіри, приклали до ободка посудини таким чином, що накладка цілком закрила отвір посудини. Для закриття посудини на накладку установили тефлонову кришку, що закручується, з діафрагмою. Закриту посудину тримали у вертикальному СМ 25 положенні протягом не більше однієї години перед струшуванням. Ге)
Посудину струшували на вібростолі (КА Іарогіесйпік 501 Оідйа! Зпакег) при 250об/хв. У визначені інтервали часу - 5, 15 і 30 хвилин - відбирали О,5мл аліквоти через гумову кришку шприцем. Кожну аліквоту поміщали в 1 мл посудину. У випадку, коли розчинником для виділення був етилацетат або ефір, його випаровували досуха. Метанол (0,5мл, якість для ВЕРХ) додавали в зразок, перемішували й аналізували на о 30 вміст активної і протидіючої речовини за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. У випадку, якщо розчинником со для виділення була вода або етанол, зразки безпосередньо аналізували на вміст активної і протидіючої речовини за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. со
Спосіб механічного поділу с
Тестові зразки являли собою 10,0см 2 накладки для трансдермального введення (активна область 5,0см 2, 35 Випробування кожної з накладок того або іншого типу проводили десять чоловік. Учасники випробування со отримали схеми, на яких були позначені окремі компоненти накладки. Випробувачі також мали у своєму розпорядженні інструменти: скальпелі, пінцети і липку стрічку. Кожен випробувач одержав інструкції спробувати протягом однієї години механічно розділити накладку на частини для того, щоб відокремити активну речовину, « наприклад, фентаніл, від протидіючої речовини, наприклад, налтрексону. Відділений матеріал, що повинен був 40 містити фентаніл і не містити налтрексону, поміщали в 40мл посудину, екстрагували приблизно 5мл метанолу і т с випробували за допомогою ВЕРХ на наявність фентанілу і налтрексону. Результати представляли у вигляді з» середньої кількості фентанілу, отриманого з кожної накладки, і відношення фентанілу до налтрексону у виділеному матеріалі.
Співполімер А. Одержання розчину співполімеру ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕІмасі(етм 1010
Маточну суміш одержували шляхом об'єднання ізооктилакрилату (714,00г), 2-гідроксіетилакрилату (523,00Гг), со макромономера поліметилметакрилату (52,00г) з БЕ! МАСІТЕтм 1010 (доступного від ІСІ Астгуїісв),
Кз 2,2'-азобіс(2-метилбутиронітрилу) (2,60г), етилацетату (1245,50г) і ізопропанолу (45,50г). Отриманий розчин розділили на рівні частини і примістили в шість 1 квартових (0,95л) пляшечок з бурштинового скла. Пляшечки со продували протягом 2 хвилин азотом зі швидкістю потоку Тл на хвилину. Пляшечки запечатували і поміщали в о 50 обертову водяну баню при 572 на 24 години. Через 24 години пляшечки виймали з обертової водяної бані, о розпечатували, розбавляли 76бг метанолу на пляшечку, змішували до однорідності і рекомбінували в 1 галоновій (3З,вл) скляній посудині. Відсоток твердих речовин в отриманому співполімері складав 40,595. Притаманна в'язкість (0,15г/дл розчину полімеру в етилацетаті, вимірювана при 272С) становила 0,7 7дл/г.
Співполімер В. Одержання розчину співполімеру 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат метилхлориду четвертинного/метоксиполіетиленгліколь 400 акрилату
ГФ) Маточну суміш одержували шляхом об'єднання 2-етилгексилакрилату (234г), диметиламіноетилакрилату т метилхлориду четвертинного (9Ог), метоксиполіетиленгліколю 400 акрилату (54г), метанолу (200,84г) і ацетону (221,14г). Отриманий розчин во розділили на рівні частини і примістили в дві 1 квартові (0,9бл) пляшечки з бурштинового скла. Пляшечки продували протягом 2 хвилин азотом зі швидкістю потоку Тл на хвилину. Пляшечки запечатували і поміщали в обертову водяну баню при 572 на 24 години. Через 24 години пляшечки виймали з обертової водяної бані і охолоджували. Метанол (50г) і ацетон (50г) додавали в кожну пляшечку і змішували до однорідності. Отримані розчини обробляли радикальними ініціаторами протягом ще б годин при 57 «С для зменшення кількості 65 залишкових мономерів. Отримані розчини співполімеру в двох пляшечках рекомбінували в 1 галоновій (З,8л) скляній посудині. Відсоток твердих речовин в отриманому співполімері складав 36,3905. В'язкість за Брукфільдом становила 835 сантипуаз.
Співполімер С. Одержання розчину співполімеру полісечовини
Поліоксипропілендіамін (198,75г, дейатіпе?» 02000, Нипізтап Со., Х'юстон, Техас), поліоксіалкіленамін (66,25г, депатіпею ХТО 502, Нипівтап Со., Хюстон, Техас), 2-метил-1,5-пентандіамін (0,44г) і 2-пропанол (301,14г) додавали в 1 квартову (0,95л) посудину і змішували до однорідності. Потім у посудину додавали дициклогексилметан-4,4"-діїізоціанат (35,70г) із промиванням 2-пропанолом і змішували протягом 16 годин з одержанням розчину полімеру.
Отриманий розчин наносили ножем з товщиною у вологому стані 22міл (55Омкм) на використовувану в 7/0 процесі покриту силіконом вивільнюючу накладку, і сушили протягом 4 хвилин при 1102 (432С), 4 хвилини при 18592Е (852С) і 4 хвилини при 2002Е (93,32). Висушений співполімер (161,8г) потім додавали в ацетон (242,7г) для одержання розчину з 40,195 вмістом твердих речовин.
Одержання пористої поліетиленової плівки
Пористу поліетиленову плівку одержували відповідно до способу, описаному в (патенті США Мо4,539,256 75 (Зпіртап)), розкриття якого включено у всій повноті і для всіх цілей шляхом посилання. Коротко, розплавлений поліетилен високої щільності (Ріпаїйбепеє 7208, АгЮюїйпа Реїгоспетісаів, Х'юстон, Техас) змішували з мінеральним маслом класу якості О5Р(Спемгоп Зирега є УУпйе ОЇ 31, Спемгоп Ргодисів Со., Сан-Рамон,
Каліфорнія) і екструдували на охолоджуване водою колесо, після чого формували заповнену маслом мембрану.
Потім масло вилучали шляхом промивання розчинником і розтягували матеріал у двох напрямках для 2о одержання пористої плівки товщиною Бміл (127мкм). Пориста плівка була на 7495 пористою і мала розмір пір 250нм у точці насичення. Поверхня плівки, що контактує з охолоджуваним водою колесом, називається "стороною колеса". Пористій плівці надали гідрофільні властивості шляхом трьох послідовних плазмових травлень у сипановій і кисневій плазмі.
Приклад 1 сі
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.7а, 5 одержували в такий спосіб.
Фентаніл (19,5г) додавали в метанол (23,5г) і змішували до повного розчинення фентанілу. У цей розчин о додавали співполімер (251,6г розчину ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕІмасіетм 1010 - див.
Співполімер А вище) і перемішували до одержання рівномірної сполуки покриття. Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1102Е (432С),4 «з хвилини при 1852Е (8522) і 4 хвилини при 2002Е (93,32С). Маса отриманого покриття складала 12,бмг/см 2 со (одиниці мг/см2 часто використовуються у цій галузі техніки, коли мова йде про компоненти і покриття товщиною менше 4мм). Отримане покриття містило 16,0 відсотків фентанілу. Покриту накладку ламінували на с використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, для тимчасового зберігання висушеного с фентаніл-співполімерного покриття. 3о Одержували розчин налтрексону в тетрагідрофурані з концентрацією 0,2658г/мл. Розчин налтрексону 89 наносили на сторону колеса пористої поліетиленової плівки, описаної вище, і сушили 20 хвилин при 1259 (51,72С). Концентрація налтрексону в отриманій плівці склала 3,11мг/см2,
Потім на сторону колеса просоченої налтрексоном плівки за допомогою стрижня Майера Мо5 нанесли « фторполімерне покриття з 3095 (мас/мас) тетрафторетилен-гексафторпропілен-вініліденфторидного потрійного 70 співполімеру (ТНМ 220, ЮЮупеоп, Оукдейл, Міннесота) в ацетоні. Отримана плівка у висушеному стані мала З с номінальну товщину приблизно 0,15міл (4мкм). "з Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з фентанілового покриття, і висушене покриття ламінували на фторполімерне покриття на пористій поліетиленовій плівці для одержання багатошарової структури. 2, 2 2 со Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см- і 5,0см-. Через усю товщину З3,5смМ накладок пробивали дев'ять приблизно рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,013см 2, ко Перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до сторони пористої поліетиленової плівки навпроти о фторполімерного покриття на кожній 3,5см? накладці і підрізали до розмірів 3,5см7. Через усю товщину 5,0см? накладок пробивали п'ятнадцять приблизно рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,013см 2. со Перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до сторони пористої поліетиленової плівки навпроти с2 фторполімерного покриття на кожній 5,О0см ? накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14.
Перев'язний матеріал Тедадегт м підрізали таким чином, щоб він виходив на мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін. 25 Проникнення фентанілу і налтрексону через шкіру з трупа людини визначали за допомогою описаного вище о способу випробування проникнення крізь шкіру іп міго. Результати наведені в таблицях 1 і 2. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 3. Випробування ко з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 4. 60 б5
Таблиця 1
Результати випробування проникнення крізь шкіру іп міго
Середній потік - фентаніл (мкг/см' /ч) /0 4 З 12 24 Зб 48 72 96 120 144 188 год | год | год год год год год год год год год 1 ооо 09/22) в); |10| 10 | 09 | 09 в | 2 |00|02|о05| 09 ов| тю | ов | о з 167555 | |і зів 855
Таблиця 2
Результати випробування проникнення крізь шкіру іп міго сч
Середній потік - налтрексон (мкг/см'/год) о 4 8 12 24 36 48 72 96 120 144 168 год | год | год | год | год год | год | год год год год (ав) » ГО б урбю вої ооо обв бби|ббв|вля| ооо Б сю 72 102 |006 006 000 оо обо 007006) 005 005) бо. 7 10е|56 оо оо об весен | | ве с (ге) « - с з о іо) о о с2 (Ф) іо) 60 65
Таблиця З
Результати випробування виділення розчинником
Приклад Відношення фентаніл/ Виділений Виділений
Розчинник .
Мо налтрексон налтрексон Імгі| фентаніл мг)
ЗО 15 30 5хв | 15хв | ЗОхв і 5 хв 5 хв хв хв ха хв нин бо ооо ум яв рев ве п |б1|902 о9)05|05 04 енер ет |66| 851 05 55|58 55
Сфреняєно ово вк ітв ав в
Діетиловий 1 й 4,3 з, 2,1 2,0 33 |401|43142 ефір 217 бе ||| 05 о1|051 041005 05 «пров |в) о8|19|05| 0 ой|0208| | о енех || ва | я | |в5я вв|вв ря в че 58| о
Дієтиловий 2 І 4,5 1,5 10 ги зе 1 39 4,6 со ефір со ов
З да | а | ох || 04) с в По || 5 |ои|оа| ба |05 65|54 3 |ровне:о зві |в раа|ев| хи |зо| 85 55 «
Діетиловий
З й 2,5 12 2,2 3,9 5,8 391 4,5 - с ефір ;»
Таблиця 4 (ее) Результати випробування механічного поділу ко Приклад Фентаніл Налтрексон Відношення фентаніл/ (с) Мо Імг/накладка! (мг/накладка) наптрексон їй о пжпшижл шили ши лиш пили ши син шити ПИ ХО о Приклад 2
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг. ба, 5 одержували в такий спосіб. іо) Резервуарний компонента антагоніста одержували в такий спосіб. Налтрексон (13,55г) додавали в співполімер (149,4г розчини співполімеру 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат метилхлориду 60 четвертинного/метоксиполіетиленгліколю 400 акрилату - див. Співполімер В вище) і змішували до однорідності.
Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1109 (4322), 4 хвилини при 1859 (8522) і 4 хвилини при 2002 (93,30). Маса отриманого висушеного покриття складала 14 2мг/см 7.
Висушене фентаніл-співполімерне покриття одержували, як описано в Прикладі 1. Використовувану в процесі бо силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного фентаніл-співполімерного покриття, і висушене фентаніл-співполімерне покриття ламінували на етиленвінілацетатну сторону шаруватої плівки з поліетилентерефталату (РЕТ) і етиленвінілацетату товщиною 2,Оміл (51мкм) (Зсоїспрактм 9732, ЗМ, Сент-Пол,
Міннесота).
Отриману багатошарову структуру перетворювали на частини 3,5см2 і 5,0см?. Через усю товщину 3,5см2 частин пробивали дев'ять приблизно рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,01Зсм 7. Через усю товщину 5,0см? частин пробивали п'ятнадцять приблизно рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,01Зсм.
РЕТ сторону кожної багатошарової 3,5 або 5,0см? деталі ламінували до відкритої поверхні висушеного 70 налтрексонового покриття для одержання багатошарової структури. Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,Бсм і 5,Осм7, відповідно.
Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 3,5см2 накладці і підрізали до розмірів З,5см2. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 5,0см ? накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14.
Перев'язний матеріал Тедадегт тм підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін.
Проникнення фентанілу і налтрексону через шкіру з трупа людини визначали за допомогою описаного вище способу випробування проникнення крізь шкіру іп міго. Результати наведені в таблицях 1 і 2. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 3. Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 4.
Приклад З се
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.ба, 5 одержували в такий спосіб. о
Висушене налтрексонове покриття одержували в такий спосіб. Налтрексон (14,00г), ацетон (З5,1г), тетрагідрофуран (13,1г) і співполімер (140г розчину в ацетоні з 40,190 твердої речовини співполімеру полісечовини - див. Співполімер С вище) з'єднували і перемішували до однорідності. Отриману композицію наносили на використовувану в процесі покриту силіконом вивільнюючу накладку, і сушили протягом 4 хвилин (2 при 1109 (4322), 4 хвилини при 18592Е (8522) і 4 хвилини при 2002Е (93,32). Отримане висушене покриття со містило 20,0 відсотків налтрексону. Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 15,7мг/см 7.
Висушене фентаніл-співполімерне покриття одержували, як описано в Прикладі 1. Висушене со фентаніл-співполімерне покриття ламінували на поліетилентерефталатну сторону шаруватої плівки з сч поліетилентерефталату і етиленвінілацетату товщиною 2,Оміл (5імкм) (Зсоїспрактм 9732, ЗМ, Сент-Пол,
Міннесота). со
Отриману багатошарову структуру перетворювали на частини 3,5см2 і 5,0см?. Через усю товщину 3,5см2 частин пробивали дев'ять рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,01Зсм 7. Через усю товщину 5,0см2 частин пробивали п'ятнадцять рівномірно розташованих отворів, кожний площею 0,01Зсм7. «
Етиленвінілацетатну сторону кожної багатошарової 3,5 або 5,0см? деталі ламінували до відкритої поверхні -о с висушеного налтрексонового покриття для одержання багатошарової структури. Отриману багатошарову а структуру перетворювали на накладки 3,5см: і 5,0см, відповідно. ,» Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній
З,Бсм? накладці і підрізали до розмірів 3,5см7. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, со знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного ко налтрексонового покриття на кожній 5,0см ? накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14.
Перев'язний матеріал Тедадегт тм підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з со усіх її сторін.
Го | 20 Проникнення фентанілу і налтрексону через шкіру з трупа людини визначали за допомогою описаного вище способу випробування проникнення крізь шкіру іп міго. Результати наведені в таблицях 1 і 2. Виділення с розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 3. Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 4. 5 Приклад 4
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб.
ГФ) Фентаніл (10,3г) додавали в метанол (12,4г) і змішували до повного розчинення фентанілу. У цей розчин додавали співполімер (86,1г розчину ізооктилакрилату/2-гідрокгіетияакрилату/ЕІмасце тм 1010 (57/39/4) - див. о Співполімер А вище) і перемішували до одержання рівномірної сполуки покриття. Сполуку покриття наносили бо Ножем із прорізами на силіконову вивільнюючу накладку, використовуючи нерівності для формування смужок клею. Покриті смужки мали ширину приблизно Б5мм і розділялися областями без покриття шириною близько 1,5мм. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1102Е (432), 4 хвилини при 1852Е (852С) і 4 хвилини при 2002Е (93,32С). Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 10,5мг/см? у покритих областях.
Отримане покриття містило 17,1 відсотків фентанілу. Покриту накладку ламінували на використовувану в процесі 65 силіконову вивільнюючу накладку, для тимчасового збереження висушеного фентаніл-співполімерного покриття.
Плівку з полівінілового спирту (РМА) одержували з наступних вихідних розчинів. Вихідний розчин А одержували шляхом додавання 50,0г полівінілового спирту (87-8995 гідролізований, молекулярна маса 124000-186000) у посудину з 450,0г деіїонізованої води. Суміш нагрівали на гарячій пластині і постійно перемішували до одержання гомогенного розчину (приблизно 30 хвилин). Вихідний розчин В одержували шляхом додавання 4,0г поліакриловоїої кислоти (молекулярна маса 1 250 000 196,3г деіонізованої води і 5 . . . . К-4 . перемішування до однорідності. Вихідний розчин С одержували шляхом додавання 22,9г гліцерилмонолаурату до З37,7г ізопропілового спирту і 16,0г деіонізованої води. Суміш нагрівали в печі при 1402Е (6022) протягом 30 хвилин для розчинення гліцерилмонолаурату. Вихідний розчин А (305,0г) змішували з вихідним розчином В (99,8г) до однорідності. У цей розчин додавали вихідний розчин С (58,3г) і змішували до однорідності. 7/0 Отриманий розчин мав процентний вміст твердих речовин 1195 і склад - 61:4:35 полівініловий спирт:поліакрилова кислотат:гліцерилмонолаурат.
Цей розчин наносили ножем з товщиною у вологому стані 1Оміл (254мкм) на покриту силіконом вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1852Е (852) і 6 хвилин при 2252Е (10722) з утворенням плівки РМА. Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 2мг/см 7. Використовувану в процесі 75 силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного фентаніл-співполімерного покриття, і висушене покриття ламінували на плівку РМА з утворенням РМА-фентанілового шаруватого покриття.
Резервуарний компонент антагоніста одержували, як описано в Прикладі 2. Отримане висушене покриття містило 20,0 відсотків налтрексону. Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 14,2мг/см 2.
Відкриту поверхню висушеного налтрексонового покриття ламінували до відкритої поверхні РМА шаруватого РМА-фентанілового покриття для одержання багатошарової структури.
Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см2 і 5,0см?. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал
Тедадепттм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 3,5см 2 накладці і підрізали до сч в розмірів З3,5см2. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадепт тм приклеювали до висушеного налтрексонового (3 покриття на кожній 5,0см 2 накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал
Тедадегт м підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін.
Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 5. «3
Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 6. (ге) (ге) с
Зо со - . и? со ко со со с2 ко 60 б5
Таблиця 5
Результати випробування виділення розчинником
Приклад Відношення фентаніл/ Виділений Биділений
Розчинник
Мо наптрексон налтрексон (мг) фентанія (мг1 15 Зо 15 зо о хв 15хв / ЗОхв /| 5 хв 5 хв хв хв хв хв 71 бою | 5 5) 77 00) 05 6 65) 05. рев ря тер вя вхо ов ох. 7 1ееех рова |на ово |561 6 я рент леву зво) ог | 55
Діетиповий , 377 133 55,8 01 1533) 3,81 3,9 ефір 75 | бле | пою 750102 оя)61|08 05.
РЕ6 ж | 66 561 0908 075 « Дррлеве р|ево ет | фор оо о |56|75| 75 о 5 |на бу 7 ясна ов|55|57 55.
Діеєтиловий 5 , 203 120 67,3 01145147 48 о ефір со з | аю |з) | ово) о о с 571760 фея | ля ов |б| 68 охо 8 0 х ГОервнено |в 5) ві 06 050 1345 сс 75 ревиаетнт | ер з о ві|вя ре | яв
Діетиловий 1957 | 1231 75 1021031 051331 37 | 3,9 « ефір - «07 | ев |з 79565 ся 6801) 05 ва. тре |з | 5 |о8|о5 |в 8 7 роеевя |з | ва за|оо ої овізя|в| в
Фе 00170 Феттантчи бо бе 5 || бя|я|5| Б вв) з Діетиловий 7 25,8 18,0 116 10210304 143) 42 с ефір а рія» || 5386 02105065 05 т ще 02104 1 яв зв
Ф ши мі 0109 ом 8 |фроетнол 99 36 | 15 ||| зем | в 5 |в рф тлацетт/ нео) не | не | не) не | но не! нен іетиловий о А | 34 16 | 4 65 | 36| 4 1 45 ко ефір 60 65
Результати випробування виділення розчинником
Приклад Відношення фентаніл/ Виділений Виділений
Розчинник І
Мо налтрексон налтрексон (мг) фентаніл |мгі 15 Зо 15 30 бБхв | 15хв | З0Охв | 5 хв 5Ххв хв хв хв хв з | беж | 07) 07 07 ог) ся о7|ол| оз ок 7510509 09 |о8 з 55 ся | тв 8 | жене | 85) т |т|ню верх ва| 57
Діетиловий 1,5 25! 48 | 68 | 33 | 43 | 4,7 ефір
Таблиця 6
Результати випробування механічного поділу сч
Приклад Фентаніл Налтрексон Відношення (5)
Мо (мг/накладка) Імг/накладка| фентаніл/налтрексон пл шили шити о спи о »
Пол ИН сл НО пон шли со
МЛИНИ ПИ зи ПОН ЛОНО ПОН зовн М в рт рою зро 16511761
Приклад 5 « 20 Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб. 7 с Фентаніл (10,3г) додавали в метанол (12,4г) і змішували до повного розчинення фентанілу. У цей розчин додавали метиллаурат (15,0г) і співполімер (85,6г розчину ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕіІуасНетм :з» 1010 - див. Співполімер А вище) і перемішували до одержання рівномірної сполуки покриття. Сполуку покриття наносили ножем із прорізами на силіконову вивільнюючу накладку, використовуючи нерівності для формування смужок клею. Покриті смужки мали ширину приблизно 5мм і розділялися областями без покриття шириною оо близько 1,5мм. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1102 (432С), 4 хвилини при 1852 (852) і 4 хвилини при 2002Е (93,32С). Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 14,1мг/см 2 у покритих кі областях. Отримане покриття містило 17,195 фентанілу. Покриту накладку ламінували на використовувану в о процесі силіконову вивільнюючу накладку, для тимчасового збереження висушеного фентаніл-метиллаурат-співполімерного покриття. со Плівку РМА одержували як описані в Прикладі 4. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу о накладку, знімали з висушеного фентаніл-співполімерного покриття, і висушене покриття ламінували на плівку
РМА з утворенням РМА-фентанілового шаруватого покриття.
Резервуарний компонент антагоніста одержували, як описано в Прикладі 2. Отримане висушене покриття містило 20,0 відсотків налтрексону. Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 14,2мг/см7.
Відкриту поверхню висушеного налтрексонового покриття ламінували до відкритої поверхні РМА шаруватого іФ) РМА-фентанілового покриття для одержання багатошарової структури. іо) Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см? і 5,0см?. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал 60 Тедадегттм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 3,5см 2 накладці і підрізали до розмірів З3,5см2. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 5,0см 2 накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал 65 Тедадегт'м підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін.
Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 5.
Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 6.
Приклад 6
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб.
Шарувате РМА-фентанілове покриття одержували як описано в Прикладі 4. Висушене налтрексонове покриття одержували, як описано в Прикладі 3. Відкриту поверхню висушеного налтрексонового покриття ламінували до відкритої поверхні РМА шаруватого РМА-фентанілового покриття для одержання багатошарової структури.
Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см2 і 5,0см?. Використовувану в процесі 70 силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал
Тедадегттм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 3,5см ? накладці і підрізали до розмірів 3,5см7. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 5,0см 7? накладці як накладну основу і шар РА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал т Тедадегт'м підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін.
Проникнення через шкіру з трупа людини визначали за допомогою описаного вище способу випробування проникнення крізь шкіру іп мйго. Результати наведені в таблиці 1. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 2.
Приклад 7 20 Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб.
Шарувате РМА-фентанілове покриття одержували як описані в Прикладі 5. Висушене налтрексонове покриття одержували, як описано в Прикладі З Відкриту поверхню висушеного налтрексонового покриття ламінували до відкритої поверхні РМА шаруватого РМА-фентанілового покриття для одержання багатошарової структури. с 25 й ;
Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см? і 5,0см?, Використовувану в процесі (3 силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного налтрексонового покриття, перев'язний матеріал
Тедадепттм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 3,5см 2 накладці і підрізали до розмірів 3,5см7. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного о зо налтрексонового покриття, перев'язний матеріал Тедадегпт тм приклеювали до висушеного налтрексонового покриття на кожній 5,0см 2 накладці як накладну основу і шар РБА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал со
Тедадегт'м підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см? накладки з усіх її сторін. со
Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 5. сч
Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 6. 35 Приклад 8 ге)
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб.
Одержували розчин налтрексону в тетрагідрофурані з концентрацією 30,095 (мас/мас). Розчин налтрексону наносили на сторону колеса пористої поліетиленової плівки, описаної вище, і сушили 12 хвилин при 1259 « (51,72С). Концентрація налтрексону в отриманій плівці склала 3,2мг/см7. 70 Розчин із процентним умістом твердих речовин 1195 і сполукою - 61:4:35 полівініловий спиргполіакрилова о, с кислота:гліцерилмонолаурат одержували, як описано в Прикладі 4. Цей розчин наносили стрижнем Мейера Мо12 з» на завантажену налтрексоном пористу поліетиленову плівку, описану вище, і сушили в печі 10 хвилин при 1409 (602) з одержанням мультиламінату РМА-пористого поліетилену.
Висушене фентаніл-співполімерне покриття одержували, як описано в Прикладі 4. Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали з висушеного фентаніл-співполімерного покриття, і висушене со покриття ламінували на плівку РМА з утворенням фентаніл-РХ/а-пористого поліетиленового мультиламінату. іо) Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см? і 5,0см?7. Перев'язний матеріал о Тедадегттм приклеювали до пористої поліетиленової плівки на кожній З,5см? накладці і підрізали до розмірів 3,Бсм?. Перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до пористої полієтиленової плівки на кожній 5,0см? со накладці як накладну основу і шар РЗА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал Тедадегт тм підрізали таким 2 чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см2 накладки з усіх її сторін.
Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 5.
Приклад 9 52 Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1а, 5 одержували в такий спосіб.
Висушене фентаніл-метиллаурат-співполімерне покриття одержували, як описано в Прикладі 5. і) Одержували розчин налтрексону в тетрагідрофурані з концентрацією 29,995 (мас/мас). Розчин налтрексону ко наносили на сторону колеса пористої поліетиленової плівки, описаної вище, і сушили 20 хвилин при 1259 (51,72С). Концентрація налтрексону в отриманій плівці склала 2,99мг/см2, 60 Розчин із процентним умістом твердих речовин 1195 і сполукою - 61:4:35 полівініловий спиргполіакрилова кислотатліцерилмонолаурат одержували, як описано в Прикладі 4. Цей розчин наносили стрижнем Мейера Мо12 на сторону колеса завантаженої налтрексоном пористої поліетиленової плівки, описаної вище, і сушили в печі 10 хвилин при 1402 (6022) з одержанням мультиламінату РМА-пористого поліетилену.
Використовувану в процесі силіконову вивільнюючу накладку, знімали Кк! висушеного бо фентаніл-метиллаурат-співполімерного покриття, і покриття ламінували на плівку РМА з утворенням фентаніл-РУА-пористого поліетиленового мультиламінату.
Отриману багатошарову структуру перетворювали на накладки 3,5см2 і 5,0см?. Перев'язний матеріал
Тедадегттм приклеювали до пористої поліетиленової плівки на кожній З,5см? накладці і підрізали до розмірів
З,Бсм?. Перев'язний матеріал Тедадегт тм приклеювали до пористої поліетиленової плівки на кожній 5,0см? накладці як накладну основу і шар РЗА, показані на Фіг.14. Перев'язний матеріал Тедадегт тм підрізали таким чином, щоб він виходив на 5мм по краях 5,0см2? накладки з усіх її сторін. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 5. Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище. Результати наведені в таблиці 6. 70 Приклади 10-17
Спосіб випробування проникнення крізь шкіру іп мйго
Зазначені в наведених нижче прикладах дані проникнення через шкіру були отримані в такий спосіб випробування. Як тестові зразки використовували дозовані форми для трансдермального введення, що мають загальну площу 5,0см? і площу області, що містить діюче лікарська речовина - 2,0см2. Вивільнюючу накладку їз вилучали, і накладку прикладали до шкіри з трупа людини і притискали для досягнення рівномірного контакту зі шкірою. Отриманий шаруватий матеріал накладки/шкіри поклали накладкою нагору на отвір у нижній частині вертикального дифузійного елемента. Дифузійний елемент зібрали і нижню частину заповнили 25мл теплою (3222) рецепторною рідиною (0,1М фосфатний буфер, рН 6,8) так, щоб рецепторна рідина контактувала зі шкірою. Отвір для відбирання проб було закрито за винятком моментів, коли ін використовувався.
Протягом всього експерименту елементи тримали при температурі 32-20. Рецепторну рідину перемішували магнітною мішалкою протягом всього експерименту для забезпечення рівномірності проби і зниження дифузійного бар'єра на дермальній стороні шкіри. Весь об'єм рецепторної рідини вилучали у визначені проміжки часу і негайно заміняли новою рідиною. Відібрану рідину фільтрували через 0,45мкм фільтр. Потім останні 1-2мл с сов аналізували на вміст активної речовини, наприклад, фентанілу, використовуючи звичайні методи високоефективної рідинної хроматографії (колонка: 7ограх ЗВ дО, 50х4,бмм, розмір частинок 5мкм; Рухлива (8) фаза: 3-20мас.бо ізопропанол у 22мММ фосфатному буфері; Швидкість потоку: 1,5мл/хв; Датчик: УФ при 23Онм;
Об'єм упорскування: 1Омкл; Час проведення: 6 хвилин). Загальна кількість фентанілу, що проникає через шкіру, розраховували і реєстрували в мкг/см7. Якщо не зазначено іншого, отримані результати являють собою середнє о значення 8 повторень досліду.
Спосіб виділення розчинником со
Тестові зразки являли собою 3,3см 2 накладки для трансдермального введення. Розчинник для виділення с вибирали з наступних розчинників: забуферений сольовий розчин (РВ5, 0,1М фосфатний буфер для рН 6,5, 0,5М хлориду натрію); діетиловий ефір (чистий для аналізу з консервантом ВНТ); деіонізована (01) вода; етанол сч (О5Р, абсолютний); етилацетат (якість для ВЕРХ). со
Накладку і 1ї5мл розчину для виділення поміщали в 4Омл посудину. Запечатану посудину активно струшували пристроєм для струшування з дією, аналогічним струшуванню рукою (Виїте!ї, Модель 75, установка швидкості: 10). Аліквоти відбирали у встановлені моменти часу: 5, 15 і 30 хвилин. Кожну аліквоту поміщали в посудину для аналізу. У випадку, коли розчинником для виділення був етилацетат або ефір, його випаровували « досуха, до проби додавали метанол (якості ВЕРХ) і перемішували. Проби аналізували на наявність активної і шщ с протидіючої речовини за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. У випадку, якщо розчинником для виділення ц була вода або етанол, зразки безпосередньо аналізували на вміст активної і протидіючої речовини за допомогою "» ВЕРХ з оберненою фазою.
Спосіб механічного поділу
Тестові зразки являли собою 20,0см 2 накладки для трансдермального введення (активна область 10,5см 2), о Випробування кожної з накладок того або іншого типу проводили чотири чоловіки. Учасники випробування т лодержали схеми, на яких були позначені окремі компоненти накладки. Випробувачі також мали у своєму розпорядженні інструменти: скальпелі, пінцети і липку стрічку. Кожен випробувач одержав інструкції спробувати (ее) протягом однієї години механічно розділити накладку на частині для того, щоб відокремити активну речовину, со 50 наприклад, фентаніл, від налтрексону. Відділений матеріал, що повинний був містити фентаніл і не містити налтрексону, поміщали в 40мл посудину, екстрагували приблизно 5мл метанолу і випробували за допомогою 2 ВЕРХ на наявність фентанілу і налтрексону. Результати представляли у вигляді середньої кількості фентанілу, отриманого з кожної накладки, і відношення фентанілу до налтрексону у виділеному матеріалі.
Співполімер А. Одержання розчину співполімеру ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕІмасі(етм 1010 29 Маточну суміш одержували шляхом об'єднання ізооктилакрилату (714,00г), 2-гідроксіетилакрилату (523,00Гг), о макромономеру поліметилметакрилату (52,00г) з БЇМАСІТЕтм 1010 (доступного від ІСІ Астгуїісв), 2,2'-азобіс(2-метилбутиронітрила) (2,60г), етилацетату (1245,50г) і ізопропанолу (45,50г). Отриманий розчин ко розділили на рівні частини і примістили в шість 1 квартові (0,95л) пляшечки з бурштинового скла. Пляшечки продували протягом 2 хвилин азотом зі швидкістю потоку Тл на хвилину. Пляшечки запечатували і поміщали в 60 обертову водяну баню при 572С на 24 години. Через 24 години пляшечки виймали з обертової водяної бані, розпечатували, розбавляли 76бг метанолу на пляшечку, змішували до однорідності і рекомбінували в 1 галоновій (3,вл) скляній посудині. Відсоток твердих речовин в отриманому співполімері складав 40,5мас. 95. Притаманна в'язкість (І.М) (0,15г/дл розчину полімеру в етилацетаті, вимірювана при 272С) становила 0,7 7дл/г.
Співполімер В. Одержання розчину співполімеру 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат бо метилхлориду четвертинного/метоксиполіетиленгліколь 400 акрилату
Маточну суміш одержували шляхом об'єднання 2-етилгексилакрилату (234г), диметиламіноетилакрилату метилхлориду четвертинного (90г), метоксиполіетиленгліколю 400 акрилату (54г), метанолу (200,84г) і ацетону (221,14г). Отриманий розчин розділили на рівні частини і примістили в дві 1 квартові (0,95л) пляшечки з бурштинового скла. Пляшечки продували протягом 2 хвилин азотом зі швидкістю потоку 1л у хвилину. Пляшечки запечатували і поміщали в обертову водяну баню при 572С на 24 години. Через 24 години пляшечки виймали з обертової водяної бані і охолоджували. Метанол (50г) і ацетон (50г) додавали в кожну пляшечку і змішували до однорідності. Отримані розчини обробляли радикальними поглиначами протягом ще б годин при 57 С для зменшення кількості залишкових мономерів. Отримані розчини співполімеру в двох пляшечках рекомбінували в 1 70 галоновій (3,8л) скляній посудині. Відсоток твердих речовин в отриманому співполімері складав З36,Змас.9о.
В'язкість за Брукфільдом склала 835 сантипуаз.
Приклад 10
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.18 одержували в такий спосіб.
Фентаніл (2,40г) додавали в метанол (2,80г) і змішували до повного розчинення фентанілу. У цей розчин 75 додавали співполімер (32,5г розчину Кк) З38,вмас.о твердих речовин ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕІуасКетм 1010 із притаманною в'язкістю 0,бЗдл/г, отриманого відповідно до загальної процедури, описаної для співполімеру А вище) і перемішували до одержання рівномірної сполуки покриття. Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивілонюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1102 (432С), 4 хвилини при 1852 (8523) і 2 хвилини при 2002Е (93,32). Маса отриманого покриття складала 7,Змг/см 2 (одиниці мг/см2 часто використовуються у цій галузі техніки, коли мова йде про компоненти і покриття товщиною менш 4мм). Отримане покриття містило 16,0 відсотків фентанілу.
Покриту накладку ламінували на поліетилентерефталатну сторону шаруватої плівки з поліетилентерефталату і етиленвінілацетату товщиною 2,Оміл (51мкм) (Зсоїспрактм 9732, ЗМ, Сент-Пол, Міннесота).
Протидіючу речовину або резервуарний компонент одержували в такий спосіб. Налтрексонову основу (3,01г) сі додавали в співполімер (59,5г розчину співполімеру 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат ге) метилхлориду четвертинного/метоксиполіетиленгліколю 400 акрилату з 28,бмас.9о твердих речовин, отриманого відповідно до загальної процедури, описаної вище для співполімеру В) і змішували до однорідності. Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1109 (4322), 2 хвилини при 1859 (8592) і 2 хвилини при 2009 (93,32) з одержанням висушеного о налтрексонового покриття. Маса отриманого висушеного покриття складала 14,4мг/см 2. Отримане висушене (со покриття містило 15,0 відсотків налтрексону. Покриту накладку ламінували до етиленвінілацетатної сторони висушеного фентанілового покриття, отриманого як описано вище, для одержання багатошарової структури. со
Отриману багатошарову структуру перетворювали на частини 2,0см7. се
Пористу поліетиленову плівку з основою 1,б0унція/ярд 2 (33,9г/м7) і отворами (Зіуіе 6007, Роїутег Огоир, со
Іпс., Норт-Чарлстон, Південна Кароліна) приварювали ультразвуком до поліетиленової плівки товщиною З,Оміл (7бмкм) (Соггаптм 9720, ЗМ, Сент-Пол, Міннесота) за допомогою 20кГц ультразвукового зварювального апарату рикапе з діаметром круглого виступу З дюйми (76,2мм) і 1:1 підсилювачем для одержання структури пористої плівки. На опорі на відстані 0,25 дюйма (6б,4мм) були виконані штирі діаметром 0,044 дюйма (1118мкм) і висотою « 40. 90,01 дюйма (254мкм). Використовувалися такі установки: 40фунт/кв.дюйм (0,28МПа), 1,5 секунди час зварювання -в с і 1,0 секунда час утримання. Сторону матеріалу, складеного з пористої плівки, без отворів ламінували до й перев'язного матеріалу Тедадегт м і перетворювали на частини 3,Зсм?. Потім вивільнюючу накладку знімали з "» висушеного налтрексонового покриття частини 2,0см 2 і ламінували до сторони плівки з отворами 3,Зсм? частини. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 7. (о с Приклад 11
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.18 одержували в такий спосіб. ді Висушене фентанілове покриття одержували, як описано в Прикладі 10.
Го | Протидіючу речовину або резервуарний компонент, що містить антагоніст, одержували в такий спосіб.
Налтрексон (13,55г) додавали в співполімер (149,4г розчини співполімеру со 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат метилхлориду четвертинного/метоксиполіетиленгліколю 400 с акрилату з 28,бмас.уо твердих речовин, отриманого відповідно до загальної процедури, описаної вище для співполімеру В) і змішували до однорідності. Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1102Е (4322), 2 хвилини при 1852Е (8522) і 2 хвилини при 2002Е (93,32) з одержанням висушеного налтрексонового покриття. Маса отриманого висушеного покриття о складала 5,2мг/см7. Висушене налтрексонове покриття розділяли на З рівні частини. 5-компонентний ламінат із шарів, що чергуються, висушеного налтрексонового покриття і плівки з полівінілового спирту (РМА) товщиною ко Зміл (/бмкм) (МопозокЮ М7030, Стапй Стгай Іпаивзігіаї Ргодисів, Іпс., Гері, Індіана) одержували шляхом послідовного виконання етапів ламінування. Зовнішніми компонентами 5-компонентного ламінату були висушені 60 налтрексонові покриття. Силіконову вивільнюючу накладку, вилучали з одного з зовнішніх компонентів 5-компонентного ламінату, і висушене налтрексонове покриття ламінували до етиленвінілацетатної сторони висушеного фентанілового покриття, отриманого як описано вище, з утворенням багатошарової структури.
Отриману багатошарову структуру перетворювали на частини 2,0см7.
Пористу поліетиленову плівку з основою 1,0унція/ярд 2 (33,9 тім") і отворами (Зіуїе 6007, Роїтутег Огоир, 65 Іпс., Норт-Чарлстон, Південна Кароліна) приварювали ультразвуком до поліетиленової плівки товщиною З,Оміл
(7/бмкм) (СоТгаптм 9720, ЗМ, Сент-Пол, Міннесота) за допомогою 20кГц ультразвукового зварювального апарату рикапе з діаметром круглого виступу З дюйми (76,2мм) і 1:1 підсилювачем для одержання структури пористої плівки. На опорі на відстані 0,25 дюйма (6б,4мм) були виконані штирі діаметром 0,044 дюйма (1118мкм) і висотою
ФО дюйма (254мкм). Використовувалися такі установки: 40фунт/кв.дюйм (0,28МПа), 1,5 секунди час зварювання і 1,0 секунда час утримання. Сторону матеріалу, складеного з пористої плівки, без отворів ламінували до перев'язного матеріалу Тедадегпт тм і перетворювали на частини 3,3см?, Потім висушеного налтрексонового покриття частини 2,0см ? і ламінували до сторони плівки з отворами 3,Зсм? частини. Виділення розчинником визначали за допомогою описаного вище способу Результати наведені в таблиці 7.
Приклад 12
Дозовану форму для трансдермального введення одержували згідно з загальною процедурою, описаною в
Прикладі 10 за винятком того, що висушене фентанілове покриття мало масу 8,Омг/см 2 і містило 9,6 відсотків фентанілу. Виділення розчинником у забуференому сольовому розчині визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 7.
Приклад 13
Дозовану форму для трансдермального введення одержували відповідно до загальної процедури, описаної в
Прикладі 10 за винятком того, що висушене фентанілове покриття мало масу 18,бмг/см7. Виділення розчинником у забуференом сольовому розчині визначали за допомогою описаного вище способу. Результати наведені в таблиці 7.
Таблиця 7
Результати випробування виділення розчинником с
Приклад Відношення Виділений Виділений
Розчинник | | і)
Ме фентаніл/ налтрексон | налтрексон мг) фентаніл (мг) 15 Зо бхв | 15хв | 30 хв 15 хв | 30 хв | 5 хв о зо хв хв (ге) 77771 біз || ся | о5 |» ов| соя виро 71 ро || 16 |з |оуо02|о0 00204) рве | вар ев | я оз, | 28 в со 1 | тмлацетат| 56 | 30) 21 ов) 08/11 /39| 26 | 25
Діетиловий 1 | 3,9 1,0 2,3 « ефір 8 175 | бе |ся| ся | ся |02|сл|оя|в)|о» о. » | 2 | Рв || мову ого м/о ов
Баня |52| 4 5 || 5 7 |55|85 25.
Етеацетє | 55) 15 | 6 бв| я ї7|855| 565855. іх Детиловий | 32 | 18 | 14 |06) 17 | 19 |24| зи | 25 со со а с Результати випробування виділення розчинником
Приклад Відношення Виділений Виділений
Розчинник й й
Ме фентаніл/ налтрексон | налтрексон (мг) фентаніл |мгі о 15 0
БбБхв | 15хв | 30 хв 15 хв | 30 хв | 5 хв
Ккз хв хв я | ре 1 11111011 371 яв ов о7| 0601 о5|ой б 05 ог) роя рр різ |в ов в 65 Приклад 14
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1б6 одержували в такий спосіб Висушені фентанілове і налтрексонове покриття одержували відповідно до загальної процедури, описаної в Прикладі 10 за винятком того, що висушене фентанілове покриття мало масу 14,4мг/см 7, а висушене налтрексонове покриття мало масу 11,4мг/см 7. Багатошарову структуру одержували шляхом ламінування висушеного налтрексонового покриття до етиленвінілацетатної сторони висушеного фентанілового покриття і перетворювали її в 10,5см2 частини
Рорисгу поліетиленову плівку з основою 1,0унція/ярд 7 (33,Отім") і отворами (Зіуіе 6007, Роїутег Огоир,
Іпс., Норт-Чарлстон, Південна Кароліна) перетворювали на частини 10,5см7. Поліетиленову плівку товщиною
З,Оміл (7бмкм) (СоТгаптм 9720, ЗМ, Сент-Пол, Мінне сота) перетворювали на частини 20,0см?. Кожну 10,5см2 то частина плівки з отворами приварювали ультразвуком до 20,0см2 частини поліетиленової плівки за допомогою 20кГц ультразвукового зварювального апарату Оикапе з діаметром круглого виступу З дюйми (76,2мм) і 1:1 підсилювачем для одержання структури пористої плівки. На опорі на відстані 0,25 дюйма (6б,4мм) були виконані штирі діаметром 0,044 дюйма (1118мкм) і висотою 0,01 дюйма (254мкм). Використовувалися такі установки: 40фунт/кв.дюйм (0,28МПа), 25 секунди час зварювання і 0,5 секунди час утримання.
Висушене клейке покриття одержували шляхом нанесення розчину співполімеру (ізооктилакрилат/акрилова кислота, 97:3, 31,вмас.9о твердих речовин, притаманна в'язкість 1,11дл/г) на силіконову вивільнюючу накладку, і сушіння для одержання висушеного покриття масою 3,5мг/см 7. Висушене клейке покриття перетворювали на деталі у вигляді кільця з зовнішнім діаметром 5,05см і внутрішнім діаметром 3,6ббсм. Потім ці деталі у вигляді Кілець приклеювали до поліетиленової плівки в матеріалі пористої плівки, отриманому як описано вище, таким чином, щоб клей оточував частину матеріалу з пористої плівки з отворами.
Висушене налтрексонове покриття для 10,5см 2 ламінатів, що містять фентаніл і налтрексон і отриманих, як описано вище, наносили шаром на частину матеріалу з пористої плівки з отворами для одержання необхідної накладки для трансдермальної доставки речовини. Отримані накладки мали загальну площу 20,0см? і площа СМ області з діючим лікарською речовиною - 10,Бсм, Випробування з механічним поділом проводили, як описано о вище. Результати наведені в таблиці 8.
Приклад 15
Дозовану форму для трансдермального введення одержували відповідно до тієї ж загальної процедури, описаної в Прикладі 14 за винятком того, що резервуарний компонент із налтрексоном являв собою (ав) 5-компонентний ламінат з висушених налтрексонових покрить і компонентів РМА, що чергуються, як описано в со
Прикладі 11. Випробування з механічним поділом проводили, як описано вище Результати наведені в таблиці 8. (ге)
Таблиця 8 сч » з
Приклад | Фентаніл |мг/дозована Налтрексон Відношення
Мо форма! І(мг/дозована форма) фентаніл/налтрексон « 6179 71777517 з 5 16 17780117 з
Приклад 16
Дозовану форму для трансдермального введення відповідно до Фіг.1б6 одержували в такий спосіб. (о е| Фентаніл (3,44г) додавали в метанол (3,99г) і змішували до повного розчинення фентанілу. У цей розчин додавали метиллаурат (501г) і співполімер (29,8г розчину з 38,8мас.бю твердих речовин о ізооктилакрилату/2-гідроксіетилакрилату/ЕІмасіетм 1010 із притаманною в'язкістю 0,бЗдл/г, отриманого (се) відповідно до загальної процедури, описаної для співполімеру А вище) і перемішували до одержання рівномірної сполуки покриття. Сполуку покриття наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку со сушили в печі 4 хвилини при 1102 (4322), 4 хвилини при 1852Е (852С) і 4 хвилини при 2002Е (93,32). Маса с2 отриманого висушеного покриття складала приблизно 12,бмг/см 2. Отримане покриття містило 17,2 відсотків фентанілу. Покриту накладку ламінували на поліетилентерефталатну сторону шаруватої плівки з поліетилентерефталату і етиленвінілацетату товщиною 2,Оміл (5імкм) (Зсоїспрактм 9732, ЗМ, Сент-Пол, 29 Міннесота). о Протидіючу речовину або резервуарний компонент одержували в такий спосіб. Налтрексон (3,00г) додавали в співполімер (59,5г розчину співполімеру 2-етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат метилхлориду ко четвертинного/метоксиполіетиленгліколю 400 акрилату з 28,бмас.9о твердих речовин, отриманого відповідно до загальної процедури, описаної вище для співполімеру В) і змішували до однорідності. Сполуку покриття 60 наносили ножем на силіконову вивільнюючу накладку. Покриту накладку сушили в печі 4 хвилини при 1109 (4322), 2 хвилини при 1852 (852С) і 2 хвилини при 2002Е (93,32) з одержанням висушеного налтрексонового покриття. Маса отриманого висушеного покриття складала приблизно 14,8мг/см?. Покриту накладку ламінували до етиленвінілацетатної сторони висушеного фентанілового покриття, отриманого як описано вище, для 65 одержання багатошарової структури. Отриману багатошарову структуру перетворювали на частини 2,Осм7.
Одержували структуру пористої плівки з клейким покриттям у вигляді кільця і прикріплювали її до 2,0см 2 багатошаровим деталям відповідно до загального опису в Прикладі 14, за винятком того, що остаточні розміри готових накладок для трансдермального введення відповідали загальній площі 5,О0см і площі з діючою лікарською речовиною - 2,0см2. Проникнення фентанілу і налтрексону через шкіру з трупа людини визначали за допомогою описаного вище способу випробування. Результати наведені в таблицях 9 і 10.
Приклад 17
Дозовану форму для трансдермального введення одержували відповідно до тієї ж загальної процедури, описаної в Прикладі 16 за винятком того, що висушене фентанілове покриття одержували відповідно до способу, описаному в Прикладі 14. Проникнення фентанілу і налтрексону через шкіру з трупа людини визначали за 70 допомогою описаного вище способу випробування. Результати наведені в таблицях 9 і 10.
Таблиця 9
Результати випробування проникнення крізь шкіру іп міго
Приклад о. , 2 м Середній потік - фентаніл (миг/см'/год)
У
8 24 48 72 96 120 144 168 год год год год год год год год 77 р1оо1о5|зе| хв зв|55| 57 «| зе| 58) 56. 8 1050405 ||19|22|2 12222 | г | 15 с ! о
Таблиця 1
Результати випробування проникнення крізь шкіру іп міго о то Приклад т ? со
Середній потік - налтрексон (мкг/см'/год)
Ме со 4 8 12 24 зб 48 72 96 120 144 168 с
Зо год | год год год год год год год год год год (ге) 7. уоооросо)осо осо) оо) осо) осо обо | обо | ооо 78 Тее|вю|вов|оло| обо ооо ово 5оо|оо6| бо | б| « - с Прикладів і ц Фентаніл є сильнодіючим опіатним анальгетиком, розробленим для застосування в препараті для "» трансдермального введення фентанілу протягом 7 днів з метою полегшення болю. Для зведення до мінімуму можливості зловживання розглядається питання включення до складу опіоїдного антагоніста - налтрексону. Дане фармакокінетичне дослідження було проведено на додаток до нейрофармакологічного дослідження, (се) покликаного визначити відносну кількість налтрексону, необхідну для ослаблення фармакологічної дії фентанілу при спільному введенні фентанілу і налтрексону у визначеному співвідношенні шляхом внутрішньочеревної ді ін'єкції самцям пацюків Зргадце Юамеу. (се) Самців пацюків Зргадие ЮОаулЛеу розділили на З групи (по 5 у групі). Кожному пацюку робили одну со 50 внутрішньочеревну ін'єкцію фентанілу (125мкг/кг) разом з налтрексоном, як описано в Таблиці 11. с2 .
Таблиця 11. Інформація про дозування тен, лю 01702000 дення о 1 151 11 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 125 мкг/кг наптрексон юю 2 |5) 4:11 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 31,3 мкг/кг налтрексон 10:1 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 12,5 мкг/кг налтрексон 60 7
М - Кількість тварин
Зразки крові брали до введення і через 10, 20, 30, 45 і 60 хвилин, 1,5, 2, 4 і б годин після введення фентанілу. Отриману плазму зберігали при -209С до проведення аналізу за допомогою РХ-МС/МС на 65 концентрації фентанілу, норфентанілу, налтрексону і б-р-налтрексолу. Стандартні криві фентанілу і його метаболіту норфентанілу мали діапазон від 50 до 1000Опг/мл, а стандартні криві налтрексону і б-р-налтрексолу мали діапазон від 10,1 до 505пг/мл.
Середні фармакокінетичні значення для фентанілу, норфентанілу і налтрексону наведені в Таблиці 12. В усіх трьох групах спостерігали значні варіації в концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі. Однак, відношення фентанілу до налтрексону в плазмі було більш постійним у трьох групах і для всіх моментів часу, для яких проводився аналіз проб. Крім того, відношення концентрації фентанілу до налтрексону в плазмі згодом збільшувалося через більш тривалий період напівжиття в плазмі фентанілу. Цільові (дозовані) відношення досягалися приблизно через 30 хвилин - 1 годину після введення. Спостереження за тваринами в клітках, яким спільно ввели фентаніл і налтрексон, показали відсутність седативної дії фентанілу для всіх З відношень 70 агоніста до антагоніста і для всіх моментів часу, для яких проводився аналіз. Хоча відносна концентрація фентанілу порівняно з концентрацією налтрексону в плазмі пацюка збільшувалася згодом, абсолютне значення концентрації фентанілу в плазмі знизилося до рівня, при якому не спостерігали ніякої клінічної дії.
Таблиця 12. Середні фармакокінетичні показники фентанілу, наптрексону і норфентанілу в самців пацюків зргадце даумеу після однократного спільного введення фентанілу і налтрексону шляхом внутрішньочеревної ін'єкції
Ілях (год) | Стах (г/мл) АЦСь (п год/мл) | б» (год)
Фентаніл 0,167 14916 3473 1,41
Налтрексон 0,167 15099 9416 0,562
Норфентаніл 0,350 2551 4939 1,69 р Фентаніл 0167 22176 7923 1,40 с
Налтрексон | 0167 6155 зт 0,448 о
Норфентаніл 0,783 1907 5131 2,01
Фентаніл 0,167 16555 9519 1,69 («в»)
З Налтрексон 0,167 2116 1340 0,439 со
Норфентаніл 0,983 1809 4094 2,33 со "Група 1 - 125 пг/кг фентаніл, 125 пг/кг налтрексон (відношення фентаніл/налтрексон 1:71) с "Група 2 - 125 пг/кг фентанія, 31,3 пг/кг налтрексон (відношення фентаніл/налтрексон 4:1) со "Група З : 125 пг/кг фентаніл, 12,5 пг/ке наптрексон (відношення фентаніл/налтрексон 107) « т0 Пацюків залишили голодними на ніч. Кожному пацюку в групі зробили одне внутрішньочеревне спільне З с введення фентанілу і налтрексону, як зазначено в Таблиці 13. ;» Таблиця 13. Інформація про дозування й Група Й Лікування Дозування со 111 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 125 мкг/кг налтрексон т 4 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 31,3 мкг/кг налтрексон со 1071 фентаніл:налтрексон 125 мкг/кг фентаніл, 12,5 мкг/кг налтрексон со М х Кількість тварин с2
Зразки крові брали в поліпропіленові пробірки, що містять К2ЕОТА, позначені такою інформацією: Мо дослідження, дозована група, Мо тварини і час узяття проби. У кожного пацюка до введення і через 10, 20, 30, 45 і 60 хвилин, 1,5, 2, 4 і 6 годин після введення взяли приблизно мл крові через катетер у яремній вені.
Об'єм узятої крові заповнювали гепаринізованою кров'ю, взятою у пацюків, яких не використовували у досліді.
Ф) Узяті зразки крові тримали на льоді до центрифугування при 4 «С (протягом 1 години після узяття проби). ке Отриману плазму відокремлювали і зберігали у відповідним чином позначених поліпропіленових посудинах при температурі близько -702С до аналізу. 60 Зразки плазми (0,200мл) аналізували з метою визначення концентрацій фентанілу, норфентанілу, налтрексону і 6-дД-налтрексолу в Біоаналітичній групі Відділу фармакокінетики і метаболізму лікарських засобів (РКОМ) Ригаце РНагта І. Р. Після додавання внутрішніх стандартів зразки піддавали екстракції твердої фази.
Екстракт сушили, ресуспендували в 1ООмкл ацетонітрилу й аналізували РХ-МС/МСОС. Стандартні криві були лінійними в діапазоні від 50,0 до 100Опг/мл для фентанілу і норфентанілу. Стандартні криві налтрексону і бо 6-р-налтрексолу були лінійними в діапазоні від 10,1 до 505пг/мл. За межі кількісного аналізу прийняли краю стандартної кривої. Зразки, що виходять за межі стандартної кривої, розбавляли не робить стороннього впливу плазмою і повторно аналізували.
Некомпартаментні фармакокінетичні показники визначали на основі даних середньої концентрації в плазмі за допомогою УУіпМопіїп версії 1.5 (Зсіепійс Сопзикіпо, Іпс.). Значення АОС оцінювали відповідно до лінійної формули трапецій. Нулем вважалося будь-яке значення концентрації нижче нижньої межі кількісного аналізу (09) експерименту. Час |,» розраховували як 1.4/2-0,693/Х, де Х - константа швидкості елімінації, отриманий шляхом оцінки з регресії кінцевого нахилу кривої залежності концентрації від часу. Принаймні З концентрації в плазмі на кінцевому етапі після пікового значення концентрації використовувалися для розрахунку, а коефіцієнт 7/о детермінації (К2) повинний був бути більшим або дорівнювати 0,85.
Графіки залежності середньої концентрації в плазмі від часу для фентанілу, налтрексону і норфентанілу наведені на Фіг.22, 23 і 24, відповідно, а окремі графіки для фентанілу і налтрексону для кожного пацюка показані на Фіг80, 8Е і 8Е (відповідні три групи). Середні ФК показники для фентанілу, норфентанілу і налтрексону наведені в Таблицях 14,15 і 16, відповідно. Індивідуальні ФК показники для фентанілу, 75 норфентанілу і налтрексону наведені в Таблицях 17, 18 і 19 для груп 1, 2 і З, відповідно.
Графіки залежності середньої концентрації фентанілу в плазмі від часу наведені на Фіг.22, а окремі графіки для фентанілу і налтрексону для кожного пацюка показані на Фіг.80, 8Е і 8Е (відповідні три групи).
Середні фармакокінетичні показники для трьох груп наведені в Таблиці 11, а інливідуальні ФК показники пацюків містяться в Таблицях 14, 15 і 16 для груп 1, 2 і З, відповідно. Усі три групи одержували однакову дозу фентанілу. У трьох групах не спостерігали розходження між середніми фармакокінетичними графіками або середніми фармакокінетичними показниками. Однак окремі залежності концентрації в плазмі від часу варіювали дуже сильно. Значення МУ для всіх пацюків складало 10хв, що відповідало першому моменту часу після ін'єкції.
Значення ї лах минулого подібними для всіх трьох груп і знаходилися в діапазоні від 0,843 до 2,35год (кінцеві значення 4/7» не могли бути розраховані для одного пацюка в кожній із груп 1 і 3). Значення С лах ЗНаОХОДИЛИСЯ В сеч діапазоні від 980 до 32309пг/мл для групи 1, 10778-41969пг/мл для групи 2 і 5950-278215пг/мл для групи 3.
Значення Ас; знаходилися в діапазоні від 7301 до 28382пг.год/мл для групи 1, 16824-23552пг.год/мл для і) групи 2 і 5387-2769Опг.год/мл для групи 3.
Графіки залежності середньої концентрації налтрексону в плазмі від часу наведені на Фіг.23, а окремі графіки для фентанілу і налтрексону показані на Фіг.25, 26 і 27 для груп 1, 2 і З, відповідно. Середні І «в фармакокінетичні показники для налтрексону наведені в Таблиці 12, а індивідуальні ФК показники пацюків містяться в Таблицях 14, 15 і 16 для відповідних груп. Індивідуальні залежності концентрації в плазмі від со часу варіювали дуже сильно в групі 1 (найбільша доза налтрексону). Значення їі пах для всіх пацюків складало с 10хв, що відповідало першому моменту часу після ін'єкції. Значення 14/22 минулого подібними для всіх трьох груп і знаходилися в діапазоні від 0,388 до 0,714 години (кінцеві значення 14,2 не могли бути розраховані для одного с пацюка в кожній із груп 1 і 3). Значення Стах знаходилися в діапазоні від 762 до 30864пг/мл для групи 1, с 5169-7832пг/мл для групи 2 і 963-3196пг/мл для групи 3. Значення АОС |у знаходилися в діапазоні від 445 до 18947пг.год/мл, 2731-4149пг.год/мл і 426-2092пг.год/мл для груп 1, 2 і 3, відповідно.
Графіки середньої концентрації норфентанілу в плазмі від часу наведені на Фіг.24. Середні « фармакокінетичні показники для норфентанілу наведені в Таблиці 16, а окремі фармакокінетичні показники пацюків містяться в Таблицях 17, 18 і 19 для груп 1, 2 і З, відповідно. Графіки концентрації в плазмі і - с фармакокінетичні показники були аналогічними у всіх трьох групах, оскільки всім пацюкам увели по 125пг/кг ч фентанілу. Окремі залежності концентрації норфентанілу в плазмі від часу варіювали менше, ніж у випадку ,» фентанілу або налтрексону. Концентрація норфентанілу була пропорційно більшою у більшості пацюків з концентрацією фентанілу в плазмі на рівні нижче середнього. Значення ї пах Знаходилися в діапазоні від 10 хвилин до 2,0 годин після ін'єкції. Значення (4л2 були подібними до фентанілу, схожими для всіх трьох груп і (ее) знаходилися в діапазоні від 1,41 до 3,48 год (кінцеві значення 14/о не могли бути розраховані для одного пацюка в т групі 1). Значення Супах знаходилися в діапазоні від 1595 до 3572пг/мл для групи 1, 1238-227Зпг/мл для групи 2 ії 911-3019пг/мл для групи 3. Значення АС у; знаходилися в діапазоні від 4897 до 6134пг.год/мл для групи 1, (ее) 4781-7689пг.год/мл для групи 2 і 4303-6203Зпг.год/мл для групи 3. о 20 Хоча концентрації 6-Д-налтрексолу в плазмі піддавалися кількісному аналізу в пацюків групи 1, удалося знайти лише кілька моментів часу/пацюків, для яких концентрація значно перевищувала ГГ ОС (1Опг/мл). с Подальшого аналізу не проводили.
Графіки залежності відношень середніх концентрацій норфентанілу і налтрексону в плазмі від часу наведені для З груп на Фіг.28. Хоча для окремих пацюків концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі варіювали дуже 22 сильно, зміна відношення концентрацій у плазмі було невеликим. Цільові відношення концентрації в плазмі були о отримані лише Через 0,5-1год після ін'єкції. У початкові моменти часу концентрація в плазмі фентанілу була пропорційно менше, ніж налтрексону. У більш пізні моменти часу відношення концентрацій фентанілу і ко налтрексону в плазмі пацюків підвищувалося внаслідок більш швидкої елімінації налтрексону, що має більш короткий період напівжиття в плазмі. Хоча це забезпечувало більше значення відношення фентанілу до бо налтрексону в плазмі в більш пізні моменти часу, абсолютна концентрація фентанілу також знижувалася, тому клінічних ознак введення фентанілу в пацюків не спостерігалося.
У пацюків не спостерігали ознак седації. Протягом 6 годин дослідження вся діяльність виглядала нормально.
У всіх трьох групах спостерігали значні варіації в концентрації фентанілу і налтрексону в плазмі. Однак, відношення фентанілу до налтрексону в плазмі було більш постійним у трьох групах і для всіх моментів часу, бо для яких проводився аналіз проб. Крім того, відношення концентрації фентанілу до налтрексону в плазмі згодом збільшувалося через більш тривалий період напівжиття в плазмі фентанілу. Цільові (дозовані) відношення досягалися приблизно через 30 хвилин - 1год після введення. Спостереження за тваринами в клітках, яким спільно увели фентаніл і налтрексон, показали відсутність седативної дії фентанілу для всіх З відношень агоніста до антагоніста і для всіх моментів часу, для яких проводився аналіз. Хоча відносна концентрація фентанілу порівняно з концентрацією налтрексону в плазмі пацюка збільшувалася згодом, абсолютне значення концентрації фентанілу в плазмі знизилося до рівня, при якому не спостерігали ніякої клінічної дії.
Таблиця 14. Середні фармакокінетичні показники фентанілу в самців пацюків зргадце 70 дамлеу після однократного спільного введення фентанілу і налтрексону шляхом внутрішньочеревної ін'єкції єр 172202 тет фтяез рун
Сл Середнє 14916 22176 16555 (пг/мл) ЗР (Стандартне відхилення) 14459 12981 1нза4
СМ (Коефіцієнт варіації) (95) 96,9 58,5 612 7 Середнє 0,187 0,167 0,167
Ілах(гОд) 5О 0,0 00 0,0
СМ (06) 0,0 0,0 бо Га
Середнє 3473 7923 9519 о
АС (пі- год/мл) о 141 5007 5215 т є |,
Середнє 1,41 1,40 1,69 со
Ме (год) 50 0,504 0579 0,459 со 5 ||: й Таблиця 15. Середні ФК показники налтрексону в самців лацюків зргадое даумеу після со однократного спільного введення фентанілу і налтрексону шляхом внутрішньочеревної ін'єкції « 40 - с ся ТО патина |терез
Середнє 15099 6155 21168
Стах 50 (Стандартне відхилення) 12433 1126 1042 щі (пеімл) СУ (Коефіцієнт варіації) (95) 82,3 18,3 49,3 со Середнє 0,167 0,167 0,167 о СМ (993 0о 0 0,
Середнє 9416 3771 1340 о СМ (о) 90,2 15,9 58,2 з Середнє 0,562 0,448 0,439 і» (год) во олт8 | 00291 | 0,077
Й ж ЕЧЧЕУ бо -АД-
Таблиця 16. Середні ФК показники норфентанілу в самців пацюків зргадче даммеу після однократного спільного введення фентанілу і налтрексону шляхом внутрішньочеревної ? ін'єкції схов ПОЛО КС ВСЕ 70 ся
Середнє 2551 1907 1809 а роннрнррнн 77777771| ббіотадертевяюня | 85 | же / вв о бббеовоєнтьерцувю | за | 25 | вх 12212660 рве | ож вве тро |в |в 1227 рр юс реве во левю 0 |771снеає 11 |овог у 2вв 11177111118о111111 роз роєм то | о г оленя (ге)
Таблиця 17. Індивідуальні фармакокінетичні показники самців пацюків вргадце даумеу с після однократного спільного введення фентанілу (125 мкг/кг) і наптрексону (125 мке/кг) со шляхом внутрішньочеревної ін'єкції « » З с Налтрексон 12104 782 30864 | 24658 7106 :з» Стах (пг/мл) Фентаніл 6765 980 32309 | 28709 5815 о- од шів шви т Ілах(гОД) Фентаніл 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167 со Норфентаніл 0,167 0,167 0,750 0,500 0,167 со 20 Налтрексон 5895 445 18947 18009 3853
Норфентаніл 6134 ніз 4897 БВаг 5114
Наптрексон 0,602 0,388 0,566 0,540 0,714 з Норфентаніл 1,80 ніз 1,75 1,57 1,64 60 65
Таблиця 18. Індивідуальні фармакокінетичні показники самців пацюків зргадое даулеу після однократного спільного введення фентанілу (125 мкг/кг) і налтрексону (31,3 мкг/кг) шляхом гнутрішньочеревної ін'єкції 70 Налтрексон 565 5169 6705 5204 7832
Стах (пг/мл) Фентаніл 19645 1 10778 | 27269 | 11220 м969
Норфентаніл 1682 2973 2109 1238 рей 12 Наптрексон 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Ітлах(гОд) Фентаніл 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Норфентаніл | 0,750 1 0,333 1,00 1,50 0,333
Налтрексон 4149 2731 4о65 3825 4132
АЦСь (пі год/мл) Фентаніл 22236 16824 | 23072 | 20404 23552
Норфентаніл 5Абв7 7689 6802 5444 4781 сч
Налтрексон 0,426 0,465 0,431 0,429 0,492 о це (год) Фентаніл 1,11 2,35 112 1,54 0,881
Норфентаніл 1,90 2,48 1,72 2,42 1,53 («в») со
Таблиця 19. індивідуальні фармакокінетичні показники самців пацюків зргадце бамеу після однократного спільного введення фентанілу (125 мкг/кг) і налтрексону (12,5 мкг/кг) шляхом внутрішньочеревної ін'єкції с с
ЗАМ11 | ЗАМ12 | 5АМІЗ | БАМ14 | 5АМ 15
Налтрексон | 2409 | 2938 | 3196 | 1073 963 « 7 Стах (пг/мл) Фентаніл | 37851 | 24730 | 27825 | 6417 | 5950 не з» Норфентаніл 911 965 1457 2692 019 " Наптрексон 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
Тлах (ГОД) Фентаніл 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167 со Норфентаніл 1,0 0,750 1,00 2,00 0,167 о Налтрексон 1903 2092 1870 ніз 426 со 50 АС (п год/мл) Фентаніп 23772 27690 23180 ніз 5387 бо Норфентаніл 5ОЗб6 5245 ЗОЗ 9417 6203 о Налтрексон 0,460 0,539 0,363 в/з 0,396 цо (год) Фентаніл 1,51 2,09 112 н/із 2,03
Норфентаніл 3,34 3,48 1,850 1,41 1,81
Ф) о Приклад 19 во Дане дослідження було розроблено для одержання даних про трансбукальний потік і фармакокінетичні профілі для трьох різних 7-денних ЗМ композицій фентанілу для трансдермального введення і композиції
БигадевзісФ. У даному дослідженні також стежили за появою в плазмі і фармакокінетичним профілем (у плазмі) налтрексону.
У модифікованому перехресному дослідженні використовували групу з 9 самців гончих собак. На першому в5 етапі дослідження собакам робили однократне застосування фентанілу на щоці протягом 30 хвилин у вигляді гелю Юигадезіся (3 собаки) або пластини Юигадезіся (б собак). По закінченні З-тижневого періоду промивання собакам робили однократну 3З0-хвилинну аплікацію на щоці фентанілу у вигляді однієї з трьох систем-прототипів для трансдермальної доставки (3 собаки/композиція, 20, 1Сі або 025). По закінченні другого З-тижневого періоду промивання всім 9 собакам зробили однократну внутрішньовенну (ІМ) ін'єкцію для спільного введення фентанілу і налтрексону (45мкг/кг кожного опіату).
Зразки крові брали в кожного собаки на кожному етапі дослідження до введення, через 5, 10, 20, 30, 45 і 6бО хвилин, 2, 3, 4, 6, 8 і 24 години після введення фентанілу. Відділену плазму зберігали при -20 9 до проведення аналізу за допомогою РХ-МС/МС на концентрації фентанілу, норфентанілу, налтрексону і б-р-налтрексолу. Стандартні криві фентанілу і його метаболіту мали діапазон від 50 до 10О0Опг/мл, а 70. стандартні криві налтрексону і 6-Д-налтрексолу мали діапазон від 101 до 505пг/мл.
Після нанесення гелю Юигадезістф на слизову оболонку щоки З собак одержували подібні дані Стах фентанілу в плазмі (середнє 1371 пг/мл), АОсСуіде; (середнє 347Зпг.год/мл) і концентрації фентанілу в плазмі у вигляді залежності від часу. У випадку застосування 2см? пластини Юигадезіс? на слизовій оболонці щоки спостерігали значні відмінності в залежності концентрації від часу для різних собак (п-б6). Це було обумовлено більше 19 розходженнями при виготовленні пластинок (тобто, різною кількістю гелю на пластинці 2см 2), ніж індивідуальними показниками абсорбції і фармакокінетичними особливостями собак. Значення Стах фентанілу в плазмі знаходилися в діапазоні від 1355 до 5031пг/мл (середнє З095пг/мл), а АОС ди (середнє 7923Зпг.год/мл) демонстрував аналогічне варіювання від собаки до собаки для всіх 6 тварин.
Композиція ЗМ 0265 продемонструвала найбільші відмінності в залежності концентрації фентанілу в плазмі від часу порівняно з іншими випробуваними композиціями. Значення С дах знаходилися в діапазоні від 2204 до 1290Опг/мл (середнє 6532пг/мл), а АОС; - у діапазоні від 4337 до 15719пг.год/мл.
Після нанесення 20 композиції для трансдермального введення на слизову оболонку щоки собак профілі концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі і відповідні фармакокінетичні (ФК) показники виявилися в З в собак одноманітними. Значення С лах фентанілу знаходилися в діапазоні від 2908 до 4208пг/мл, а (пах складало см від 0,3 до 0,5 годин. Значення Ас; знаходилися в діапазоні від 5948 до 8890Опг.год/мл, а |,» складало від 1,6 Ге) до 2,1 годин. Значення С дах налтрексону знаходилися в діапазоні від 963 до 1651пг/мл, блах складало 0,5-0,8 годин, а АОС, - від 1764 до 313Опг.год/мл. Значення 1.4/» знаходилися в діапазоні від 0,8 до 1-2 годин, тобто приблизно 5095 від значень ї/о для фентанілу. о зо Відношення фентанілу до налтрексону на рівні усього лише 2:1 зберігалося від моменту 20 хвилин до приблизно 90 хвилин після застосування на щоці композиції 20 для трансдермального введення. (ге)
Після нанесення 1Сі композиції для трансдермального введення на слизову оболонку щоки собак профілі со концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі і відповідні ФК показники також виявилися в трьох собак одноманітними. Слдах фентанілу в плазмі складала від 7369 до 9821пг/мл, що було вище, ніж у композиції 20. СМ
Значення Ас; фентанілу в плазмі складали від 9926 до 13168пг-год/мл (також значно вище, ніж у композиції со 201). Відповідні значення ї пах знаходилися в діапазоні від 0,3 до 0,5 годин, а ї4/у»о складали 2,0-2,2 години.
Показники налтрексону виявилися аналогічними показникам для композиції 20і. Значення С дах налтрексону в плазмі у випадку композиції для трансдермального введення 1Сі знаходилися в діапазоні від 1011 до 1637пг/мл, їлах складало 0,3-0,8 годин, а АОС - від 1121 до 17О0У9пг.год/мл. Значення (г налтрексону складали, « 0 Відповідно, половину від значень для фентанілу: 0,90-1,Огод. -о с Для цієї композиції неможливо було досягти відношення фентанілу до налтрексону 2:1 ні в одного з З собак. й У той час як концентрація налтрексону в плазмі була аналогічна композиції 20, концентрація фентанілу в «» плазмі була більшої, імовірніше всього через присутність засобу, що поліпшує проникнення, у шарі клею.
Спостереження за тваринами в клітках, яким спільно увели фентаніл і налтрексон, підтвердило те, що при співвідношенні налтрексону і фентанілу 1:11 седативний ефект фентанілу блокується. Хоча обидві композиції -
Го! 1сСі ї 201 - доставляли налтрексон у кровообіг великого кола, композиція 20 була більш ефективною в доставці налтрексону (швидше наставали більш високі системні концентрації) і повільніше доставляла фентаніл. Це ко поєднання забезпечило відношення налтрексону:фентанілу в плазмі усього лише 1:2 у період з 20 до 90 хвилини со після застосування. Це було також підтверджене більш високою швидкістю трансбукального потоку для налтрексону, ніж для фентанілу у випадку композиції 201. со Модифікована перехресна структура експерименту в даному дослідженні була такою: о Таблиця 20 «ен; лювня 0 не, дезвня | ше а СТІ неон | 7177 об | беннй ю 0072315 стетнебовонюв | 117 век 00 бальний я При рвленния я 15 18 жетаневтеєналюенюн | 8 | Жиютнюю | 5 а) У дослідженні використовували 9 собак. Собаки груп 1 і 2 були тими ж, яких використовували в групах 3, 4 і 5, 6. Між етапами проходить період промивання, як мінімум, З тижня.
Усі собаки в групах 1-5 одержували налоксон (20мкг/кг) у вигляді ІМ болюса повільного введення (приблизно
ЗО секунд) (400мкг/мл) приблизно за 30 хвилин до букального застосування фентанілу.
Група 1. Трьом собакам в область між щокою і яснами вводили ЗОмкл гелю ЮигадевісФ, використовуючи піпетку з прямім об'ємним витисненням. Пащі собак тримали закритими і прикладали тиск для того, щоб тримати щоку притиснутої до зубів/ясн протягом ЗО хвилин. Потім брали зразки крові в зазначені нижче моменти часу.
Група 2. Шістьом собакам в область між щокою і яснами вводили (приблизно) 2см 2 пластину Юигадевісф). 70 Пащі собак тримали закритими і прикладали тиск для того, щоб тримати щоку притиснутою до зубів/ясен протягом 30 хвилин. Потім брали зразки крові в зазначені нижче моменти часу.
Групи 3, 4 ії 5. По закінченні З-тижневого періоду промивання 9 собак (із груп 1 і 2) поділяли на три групи. По три собаки потрапили в групи 3, 4 і 5. Собакам із групи З в область між щокою і яснами вводили 2см?2 системи-прототипа трансдермального введення фентанілу 025. Собакам із групи 4 уводили 2см2? накладку для 75 трансдермального введення з композицією 20, а тваринам групи 5 аналогічним образом уводили композицію 1Сі. Пащі собак тримали закритими і прикладали тиск для того, щоб тримати щоку притиснутою до зубів/ясен протягом 30 хвилин. Потім брали зразки крові в зазначені нижче моменти часу.
Група 6. По закінченні додаткового З-тижневого періоду промивання кожному з дев'яти собак робили спільну ін'єкцію фентанілу і налтрексону по 45мкг/кг кожного в неканюльовану (контралатеральну) головну вену. Зразки крові брали в зазначені нижче моменти часу.
Узяття крові: Зразки крові брали в поліпропіленові пробірки, що містять К »ЕОТА, позначені (як мінімум) такою інформацією: Мо дослідження, дозована група, Мо тварини і час узяття проби. У кожного собаки до введення, Через 5, 10, 20, 30, 45 і 60 хвилин, 2, 3, 4, 6 і 8 годин після введення фентанілу брали приблизно
Змл крові через катетер у головній (або підшкірній) вені. З яремної або головної вени брали зразок через 24..ДЩ СІ години після виведення дози. Узяті зразки крові тримали на льоді до відділення плазми (звичайно, протягом 1 о години після узяття проби). Зразки крові центрифугували при 42С, отриману плазму відокремлювали і зберігали у відповідним чином позначених поліпропіленових посудинах при температурі близько -702С до аналізу.
Отримані зразки плазми (0,200мл) аналізували для визначення концентрацій фентанілу, норфентанілу, налтрексону і 6-ВД-налтрексолу. Після додавання внутрішніх стандартів зразки піддавали екстракції твердої («в») фази. Екстракт сушили, ресуспендували в 100мкл ацетонітрилу й аналізували РХ-МС/МС. Стандартні криві були со лінійними в діапазоні від 50,0 до 100Опг/мл для фентанілу і норфентанілу. Стандартні криві для налтрексону і 6б-р-налтрексолу були лінійними в діапазоні від 10,1 до 5О05пг/мл. Зразки, що виходять за межі стандартної с кривої, розбавляли плазмою без стороннього впливу і повторно аналізували. сч
Некомпартаментні фармакокінетичні показники визначали на основі даних середньої концентрації в плазмі за
Зо допомогою МУУіпМопіїп версії 1.5. Значення АОС оцінювали відповідно до лінійної формули трапецій. Нулем со вважалося будь-яке значення концентрації нижче 1100) експерименту. Час ї 12 розраховували як
Н»-0,693/5, де 7, - константа швидкості елімінації отриманий шляхом оцінки з регресії кінцевого нахилу кривої залежності концентрації від часу. Принаймні З концентрації в плазмі на кінцевому етапі після пікового « 70 Значення концентрації використовувалися для розрахунку Х, а коефіцієнт детермінації (В 2) повинний був бути 7 більшим або дорівнювати 0,85. с Кліренс фентанілу і налтрексону з плазми розраховували за допомогою У/іпМопіїп за даними ІМ для кожного :з» собаки. Ці значення використовувалися для розрахунку трансбукального потоку фентанілу і налтрексону для кожного із собак, яким вводили різні композиції.
Потік-««АОсС букальний хКліренсу)/Площа накпадки хІбукальне нанесення) оо Результати розрахунків є апроксимацією, оскільки формула передбачає доставку в сталому режимі, що у моделі собаки звичайно займає одну годину |Сазвіду, У.Р., і ін. "СопігоМПей рисса! деїїмегу ої Биргепогрпіпе" іо) (Контрольована доставка бупронорфіну через щоку), У. Сопігоїїей Кеїеазе 25:21 -29 (1993)). о Середні ФК показники для фентанілу, налтрексону і норфентанілу наведені в Таблицях 21, 22 і 23,
Відповідно. о Залежності індивідуальних концентрацій фентанілу в плазмі від часу для букального нанесення ЗОмкл гелю о Ригадезіс? собакам (тварини МоМо С5ОАТІ, С5САСК і СЗЦАРІ) наведені на Фіг.29, а індивідуальні ФК показники зазначені в Таблиці 24. Залежності концентрацій у плазмі і ФК показники були аналогічними у всіх трьох собак.
Значення С дах знаходилися в діапазоні від 1206 до 153Опг/мл, а ї дах складало приблизно 1 годину 5Б (0,75-1,00год). Значення АОС; ( знаходилися в діапазоні від 3555 до 376Зпг.год/мл, а Ц,» складало від 1,6 до 18 годин. (Ф) Графіки індивідуальних концентрацій фентанілу в плазмі від часу для 30 хвилинного букального ка застосування 2см 2 пластини Оигадезісю наведені на Фіг.30. Індивідуальні ФК показники наведені в Таблиці 22. Залежності концентрацій у плазмі і ФК показники виявилися дуже різними в 6 собак (тварини С5САСУ, 6єо сСердАосС,сСсвОАООрІ СБОАСМУ, САМ і СБОАМТ). Значення С дах знаходилися в діапазоні від 1355 до 5031пг/мл, дах складало 0,5-1 годин, а АОС; - від 3175 до 16683Зпг.год/мл. ї-,» знаходилося в діапазоні від 1,5 до 2,1 год в 5 собак у випадку концентрації фентанілу в плазмі по закінченні 24 І годин ВО. У собаки СБОДОС була виявлену гамма-фаза елімінації з Ч/ю 5-Огод.
Графіки індивідуальних концентрацій фенталу в плазмі від часу для 30 хвилинного букального застосування 65 2см? композиції 025 (без налтрексону в композиції) у собак СЗОДОМУ, СБОАУМ і СЗОАСС наведені на Фіг.31.
Індивідуальні ФК показники наведені в Таблиці 26. У собаки С5ЮАСМУ знайшли дуже високу Стах Порівняно з іншими двома собаками (Спах У діапазоні від 2204 до 1290Опг/мл). У той час як ї дах складало 0,50 годину для всіх трьох собак, величини Ас, були в діапазоні від 4337 до 15719пг.год/мл у собаки СЗОАСС, що відповідало нижньому діапазону значень, а в двох інших собак - відповідали верхньому діапазону значень. ї4/» складало від 21 до 4год.
Графіки індивідуальних концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі від часу для 30 хвилинного букального застосування 2см 2 композиції 2О0і у собак СЗОАРІ, СЗСАОК і С5ОАСМ наведені на Фіг.33.
Індивідуальні ФК показники наведені в Таблиці 27. Залежності концентрації фентанілу в плазмі і відповідні ФК показники були одноманітними в З собак. Аналогічна одноманітність серед собак спостерігалося і для 70 налтрексону. Значення Слах фентанілу в плазмі знаходилися в діапазоні від 2908 до 4208пг/мл, а їдах складало від 0,3 до 0,5 годин. Значення Ас; фентанілу в плазмі знаходилися в діапазоні від 5948 до 889Опг.год/мл, а Ч/» складало від 1,6 до 2,1 годин. Значення С дах налтрексону в плазмі знаходилися в діапазоні від 963 до 1651пг/мл, Єдах складало 0,5-0,8 годин, а АОС; - від 1764 до 313Опг.год/мл. Значення ї 4,» знаходилися в діапазоні від 0,8 до 1,2 годин, тобто приблизно 5095 від значень ї/» для фентанілу.
Графіки залежності відношень концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі від часу наведені на Фіг.32.
Відношення фентанілу до налтрексону на рівні усього лише 2 до 1 протрималося з 20 по 90 хвилину після букального нанесення.
Залежності індивідуальних концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі від часу для З0-хвилинного букального нанесення 2см 2 композиції 1Сі собакам СЗОАСО, С5ОАТІ і С5ОАУТ наведені на Фіг.80, а індивідуальні ФК показники - у Таблиці 28. Аналогічно композиції 2О0і залежності концентрації фентанілу в плазмі і ФК показники були одноманітними в З собак. Подібна одноманітність серед собак спостерігалося і для налтрексону. Значення С дах фентанілу в плазмі знаходилися в діапазоні від 7369 до 9821пг/мл, їдах складало 0,3-0,5 год а АОС - від 9926 до 13168пг.год/мл. Значення і,» складали 2,0-2,2год. Значення Суах налтрексону в плазмі знаходилися в діапазоні від 1011 до 1637пг/мл, Є пах складало 0,3-08год а АОС від 1121 до с 1724пг.год/мл. Значення 4,7» налтрексону складали приблизно половину від значень для фентанілу: 0,90-1,Огод. Ге)
Графіки залежності відношень концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі від часу наведені на Фіг.34.
Для 1сСі композиції неможливо було досягти відношення фентанілу до налтрексону 2:1 в жодному з З собак. У той час як концентрація налтрексону в плазмі була аналогічна композиції 20іі, концентрація фентанілу в плазмі була більшою, імовірніше всього через присутність засобу, що поліпшує проникнення, у шарі клею. о
Графіки середніх концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі від часу після спільного введення 45мМкг/кг со фентанілу і налтрексону наведені на Фіг.3б6. Індивідуальні графіки показані на Фіг.37, 38 і 39. Індивідуальні фармакокінетичні значення для фентанілу і налтрексону наведені в Таблиці 29. Залежності концентрацій у со плазмі фентанілу були аналогічними профілям налтрексону в кожного із собак. Для кожного собаки ФКпоказники су фентанілу і налтрексону після спільного введення рівних концентрацій фентанілу і налтрексону були подібними для обох компонентів. Значення Стах фентанілу знаходилися в діапазоні від 6445 до 11655пг/мл, Стах со налтрексону складало 4658-113941пг/мл. Значення АОС; 1; для фентанілу складали 8628-15516бпг.год/мл, а для налтрексону були меншими і знаходилися в діапазоні від 5408 до 14027пг.год/мл. Основне розходження складалася в значеннях 1 4/2, що були меншими для налтрексону, складаючи від 0,915 до 1,31год, порівняно з « 20 1,76-6,30год для фентанілу. З
Хоча концентрації б-Д-налтрексолу в плазмі піддавалися кількісному аналізу в більшості собак, удалося с знайти лише кілька моментів часу/собак, для яких концентрація перевищувала І І 00 (1Опг/мл). з Кліренс фентанілу і налтрексону ІМ використовували для визначення трансбукального потоку для різних композицій. Одноманітний потік одержали тільки для гелю Юигадевіс(Ф. Всі інші композиції демонстрували змінний трансбукальний потік Як і очікувалося, у більшості випадків трансбукальний потік фентанілу со відповідав потоку налтрексону.
Графік середньої концентрації норфентанілу в плазмі від часу наведений на Фіг.40. Середня концентрація в іо) плазмі в жодному випадку не перевищила бООпг/мл. Спостерігався лише інтервал у 20-30 хвилин між появою со фентанілу і кількісній оцінці концентрації, що піддається, норфентанілу в плазмі для всіх нанесень на щоку. 20 Аналогічно і відповідно до концентрацій фентанілу в плазмі, спостерігали велике стандартне відхилення від о середніх значень концентрацій у плазмі для норфентанілу в усі моменти часу, індивідуальні показники для норфентанілу наведені в Таблицях 24-29, а середні показники для композицій - у Таблиці 23.
Шо Зразки плазми аналізували для визначення людського метаболіту налтрексону - 6- р-налтрексолу. Як і очікувалося, було виявлено тільки кілька зразків з концентраціями, що піддаються кількісному аналізу, цієї ов речовини, оскільки відомо, що в організмі собаки не відбувається значного метаболізму налтрексону.
Для всіх букальний застосувань спостерігали седативний ефект у різному ступені. Спостерігався деякий
ГФ) взаємозв'язок між більш високими концентраціями фентанілу в плазмі і більшій імовірності седативної дії,
Ф однак вона не носила абсолютного характеру і не піддавалася кількісному визначенню. Седативної дії не спостерігали на ІМ етапі дослідження. во Гель Юигадезісю забезпечував одноманітний для трьох собак фармакокінетичний профіль. Розходження, властиві процесу заморожування і розрізування 2см 2 пластин накладки Юигадезісф, привели до відмінностей у фармакокінетичному профілі в різних собак. Пластини також забезпечили середнє значення С лах, приблизно в три рази більше, ніж ЗОмкл гелю. Величина АОСіде; для пластин була приблизно в два рази більшою, ніж для гелю. Реальну кількість гелю в пластині не визначали. 65 Спостереження за тваринами в клітках, яким спільно увели фентаніл і налтрексон, підтвердило те, що при співвідношенні налтрексону і фентанілу 1:11 седативний ефект фентанілу блокується. Композиції 1Сі і 201 забезпечили доставку налтрексону у велике коло кровообігу. Композиція 20 виявилася більш ефективною в доставці налтрексону (швидше наступаючі і більш високі системні концентрації) і повільніше доставляла фентаніл (середнє значення, аналогічне пластині Юигадевіс Ф). Це сполучення забезпечило відношення налтрексону:фентанілу в плазмі усього лише 1:2 у період з 20 до 90 хвилини після застосування. Це було також підтверджене розрахунком трансбукального потоку, у якому розрахований потік налтрексону виявився більшим, ніж для фентанілу у випадку композиції 201. 7. Таблиці
Таблиця 21. Середні ФК показники фентанілу після введення фентанілу за допомогою букальної аплікації або М введення в гончих собак й Ощадевіс ригадевіс І й
ФК показник | Композиція гр | го 10 ІМ гель пластина їз Середнє 1371 3095 6532 3561 | 8454 !| 8828
Стах (ПГ/МЛ) 5О0 167 1258 Б5БбЗ2 650 1250 1914
СУ (96) 12 40,7 862183 14,8 21,7 20 0,4
Середнє 09 0,7 05Б'О04 0098 01 лах «гОД) 50 0,144 о02о0 о 0,098 й 0,000
СМ (95) 15,7 30,62 о || до о сч 25 ,' дис Середнє 3473 7923 95191 6987 | 10550 | 11579 щі
Ш 5о 141 500? вг15| 1296 | 1650 | 2475 (пі- год/мл)
СУ (б) 4,05 632 Ба, 386 | 15,6 1 214 о 30
Середнє 17 2,3 в л8| 21 12,9 оо
Не (год) 50 0,149 1,35 11310,262| 0,116 | 1,57 со
СМ (5) 8,67 5В2 40,0| 144 | ББ1 | 5413 ся 35 (ге)
Таблиця 22. Середні ФК показники налтрексону після введення фентанілу за допомогою букальної аплікації або ІМ введення в гончих собак «
Ритадезіс Питадевіс й й с гель пластина 2» Середнє 1322 | 1417 | 8330
Стах (пг/мл) 50 н/з н/з н/із | 345 | 352 І! 2773 бо СМ (9) 261 24,8 | 33,3 ко Середнє 0,58 0,53 0,08
Го г) Їплах (ГОД) 5р ніз ніз н/з 1 0,144| 0,210 0,000 во СМ (55) оа7 | 398 | 0 (іе; Середнє 249891 1496 | 8605
АС
5О ніз н/із н/із | 694 339 | 2881 (пг- тод/мл) 29 СМ (96) 27,8 22, 33,5 о Се 0,9 0 їй де) редне Тов! це (год) Бо на н/із ніз І 0212 7 0,147 60
СМ (5) 23,1 13,2 3,9 б5 -БО0-
Таблиця 23. Середні ФК показники норфентанілу після введення фентанілу за допомогою букальної аплікації або ІМ введення в гончих собак ерело Оигадевзісю Риугадевістю
ФК показник Джер , 9 9 Огь | 20 | 1сї ІМ фентанілу гель пластина
Середнє 311 636 За3 | 304 | 309 417 т Стах (пг/Мл) 50 121 51 184 | ва | 51,0 | 139
СУ (бе) 38,9 92,9 53,6 1 22,6 116,5 33,3
Середнє 2,3 зе рі 1,7 Зо 1,5 т5 лах (год) 50 0,577 1,83 0,577 | 0,577 | 1,00 | 0,814
СМ (95) 24,7 57,9 21,7 1 34,61 33,3 | 553 дис Середнє 1814 2905 2761 1 1587 / 4450 | 2379
Що 50 683 2112 1836 | 332 | в92 | 714 (пе год/мл)
СМ (55) 37,6 72 56,5 | 20,9 11551 30,0
Середнє зЗ141 3,48 б12 | 3,54 | 20,8 | 4,36 сч
Вл (год) 5О н/з 1,17 1,92 10,8851| н/з / 1,80 о
СМ (96) н/з 33,5 ЗЗ1 2501 н/з ї 41,9 зо 1) Можна точно розрахувати лише для одного собаки. - со
Таблиця 24. Індивідуальні ФК показники гончих собак після нанесення 30 мкл (приблизно со 0,9 мг фентанілу) гелю Юцгадевіст на слизову оболонку щоки ! сч
Фентаніл 1206 1367 1539
Стах (ПГ/МЛ) .
Норфентаніл 283 202 441 «
Фентаніл 1,00 0,75 1,00 лах (год) , о) с Норфентаніл 2,00 3,00 2,00 "в Фентаніл з683 3555 37653 " А)Сьм (пг". год/мл) й
Норфентаніл 1665 1218 2558
Фо Фентаніл 1,78 1,85 1,56 та (год) . ко Норфентаніл ніз н/із 3,14 я : под - со фнажняєтоннтюві Зретнй | 5 | т5 | 55 со 50 І
Оскільки бю не можна було розрахувати у випадку норфентанілу для багатьох собак, о використовували АМС. (Ф) іо) во 65
Таблиця 25. Індивідуальні ФК показники гончих собак після нанесення 2 см" пластини
Бигадевісю на слизову оболонку щоки 9 Фк Лікарський серАс й С5САСМ | СВБрАОС | С5САСОЮ СБрАЛМ І СБОАМТ показник засіб ух
Фентаніл
Стах І 3377 5081 2556 2409 3729 1355
Норфентані (пг/мл) 346 435 211 901 1722 го п
Ффентаніл ілан (тод) Норі о 0,75 0,50 0,50 0,75 1,00 0,50 тах (ГОД орфентані й " Р 4,00 2,00 2,00 6,00 4,00 1,00 л
АС Фентаніл , 5ОБа 16683 Бод біба 12572 3175 (п год/мл | Норфентані у 1885 2359 1342 З592 6860 1293 п
Фентаніл це (год) Норф Й 1,53 4,97 1,54 1,52 2,09 1,99 год орфентані за "7 й 3,29 н/з н/з н/з 242 | 473 с л о
Букальний потік Фентаніл 20,35 73,41 16,64 20,93 53,84 9,21 о етод; (мкг/см" со х Оскільки й» не можна було розрахувати у випадку норфентанілу для багатьох собак, со використовували АОСзи. с (ге)
Таблиця 26. Індивідуальні ФК показники гончих собак після нанесення 2 см" Шгь (композиції ЗМ) накладки для трансдермального введення на спизову оболонку щоки « с Фентаніл 2204 12900 4492
Стах (пг/мл) . з Норфентаніл 158 526 346 інах (год) Фентаніл 0,50 0,50 0,50 го, со 75 ад Норфентаніл 3,00 2,00 3,00
Фентанілп 4337 15719 13207 де АС (пг. год/мл) со Норфентаніл 2085 3714 БгО0 со 50 Фентаніл 2,05 2,29 411
Це (год) й о Норфентаніл 7,60 3,96 6,90 (Ф) ко 60 65
Таблиця 27. Індивідуальні ФК показники гончих собак після нанесення 2 см" 201 (композиції ЗМ) накладки для трансдермального введення на слизову оболонку щоки й Лікарський Таюо Таюо Таюс
ФК показник
От же | сююно ся схов
Фентаніл 3567 2908 4208 й Сілах (ПГ/МЛ) Норфентаніл 349 225 338
Налтрексон 1651 963 1353
Фентаніп 0,50 0,50 0,33 " Єлах (ГОД) Норфентаніл 2,00 1,00 2,00
Налтрексон 0,50 0,75 0,50
Фентаніл 7279 548 8890 7 АОС (пг: год/мл) Норфентаніл 2303 1785 2187
Наптрексон 3139 1764 2656
Фентаніл 1,57 1,78 2,09 с що Цоз (год) Норфентаніл 312 4,56 2,95 о
Наптрексон 0,785 0,804 116
Букальний потік (мкг/смМ' Фентаніл 24,9 17,6 46,4 о (ге)
Таблиця 28. Індивідуальні ФК показники гончих собак після нанесення 2 см 1сі сч (композиції ЗМ) накладки для трансдермального введення на слизову оболонку щоки со засіб СВСАСМ СерАРІ СбЗСАсНн « дю Фентаніл 7369 8173 9821 - с Сгах (ПГ/МЛ) Норфентаніл 335 За 250 16 Фентані? 0,50 0,33 0,50 о Ілах (год) Норфентаніл 4,00 Зо 2,00 ж віх г со Фентаніл 10579 8926 13168 со 50 АОСім (ги. год/мл) Норфентаніп 4822 4875 з652 рот РІ ХО
Фентаніл 2,24 2,01 2,09 (Ф; це (год) Норфентаніл н/із 20,9 20,7
Й о ЕЕ, бо б5
Лікарський Таюо Таюо Таюо
ФК показник ооожееню | ж свою | оваяя | свохся
Букальний готік (мкг/смМ' Фентаніл 34,6 41,9 382 тк) Налтрексон 35,6 511 30,5 х Оскільки ЩН» не можна було розрахувати у випадку норфентанілу для одного із собак, а в то двох інших значення К2 лише небагато перевищували 0,85, використовували АОС.
Таблиця 29, Індивідуальні ФК показники самців гончих собак після ІМ введення 45 мкг фентанілу і налтрексону еене| жо (бен сю отлн сю юн ство семи | сзнсн | сват
О5САСА | С5РАРІ | СБОАИМ | С5САСМ | СВОЛОС | СВСАОО | СЗОАТіІ | СЗРАСУ | СБОАХТ показник засіб (пгімп)
Соолунореенння| вно) 6 |рове | 0) 3 | 85 180 2 Гатне | вно | тоб ти) бе) б | бвБ | 755 | я во 7 рмененен 650) 26005500 650 3600036 | 561 615
С | нейтесм оба | бо5 боб | 005 | бо 006 | 06 | со | сов сч год/мл) наенвю| яв | сб | че» | зб | я | вк | в | Бкб | ве теє | бетня | ото роко) в роб 5 | о роя | обов оре о » |--офрчевне лю є тн) ве тю яв ви пт во
Щі с
Даний винахід описаний з посиланням на деякі варіанти його здійснення. Наведені вище докладний опис і приклади містяться тут лише для ясності розуміння винаходу і не повинні тлумачитись як обмежуючі його. со
Фахівцям у цій галузі техніки буде зрозуміло, що в описані варіанти здійснення можна вести багато змін, не відходячи від його духу і не виходячи за межі його обсягів. Таким чином, обсяги винаходу не обмежуються конкретними деталями описаних тут композицій і структур, а лише наведеною далі формулою винаходу. «
Усі публікації, патенти і патентні заявки, згадані в описі, включені в нього у всій їх повноті шляхом 70 посилання й такою ж мірою, якою кожна з публікацій, патентів або патентних заявок включені в даний опис в с шляхом посилання з конкретним і окремим згадуванням такого включення, у всій повноті і для всіх цілей.
Claims (71)
- ;» Формула винаходу со 1. Дозована форма для трансдермального введення, що включає компонент активної речовини, що містить ко активну речовину і має проксимальну поверхню і дистальну поверхню; і компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину і розташований дистально від компонента активної речовини; і бар'єр со розташований між компонентом активного агента і компонентом протидіючої речовини; в якій компонент активної оо 20 речовини має принаймні один канал, що проходить по суті від проксимальної поверхні до дистальної поверхні.
- 2. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій компонент активної речовини також ще містить полімерний матеріал і активна речовина диспергована в полімерному матеріалі.
- 3. Дозована форма для трансдермального введення за п. 2, в якій активна речовина гомогенно диспергована в полімерному матеріалі.
- 4. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, яка включає бар'єр, розташований між ГФ! дистальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини, і де бар'єр є непроникним для дифузії активної речовини і протидіючої речовини. ле
- 5. Дозована форма для трансдермального введення за п. 4, яка також включає клейкий компонент, що з'єднує компонент протидіючої речовини і бар'єр. 60
- 6. Дозована форма для трансдермального введення за п. 4, яка також включає підкладинку, де компонент протидіючої речовини розташований між бар'єром і частиною підкладинки.
- 7. Дозована форма для трансдермального введення за п. б, в якій підкладинка являє собою суцільну полімерну плівку.
- 8. Дозована форма для трансдермального введення за п. б, в якій підкладинка являє собою накладну бо підкладинку. -Б4-
- 9. Дозована форма для трансдермального введення за п. б, що також включає клей підкладинки, нанесений на частину проксимальної поверхні периферійної частини підкладинки; де підкладинка має таку конфігурацію і розміри, щоб мати периферійний канал між: а) периферійною частиною компонента активної речовини і Компонентом протидіючої речовини; і б) підкладинкою, де клей підкладинки приклеюється до місця застосування.
- 10. Дозована форма для трансдермального введення за п. 71, в якій в одному або кількох каналах знаходиться повітря.
- 11. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій компонент протидіючої речовини містить чутливий до тиску клей і активна речовина диспергована в чутливому до тиску клеї. 70
- 12. Дозована форма для трансдермального введення за п. 11, в якій чутливий до тиску клей містить акрилатний чутливий до тиску клей.
- 13. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій дозована форма містить множину каналів, що проходять між проксимальною і дистальною поверхнями компонента активної речовини.
- 14. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій компонент активної речовини має принаймні один канал, що проходить цілком від проксимальної поверхні до дистальної поверхні.
- 15. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій проксимальна поверхня компонента активної речовини є контактуючою зі шкірою поверхнею.
- 16. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій активною речовиною є опіоїдний агоніст і протидіючою речовиною є опіоїдний антагоніст.
- 17. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій активну речовину вибирають із групи, що складається з альфентанілу, аліллродину, альфапродину, анілеридину, бензилморфіну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клонітазену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, дезоцину, діампроміду, діаморфону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, дименоксадолу, димефептанолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, дипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтіамбутену, етилморфіну, етонітазену, с ов еторфіну, дигідроеторфіну, фентанілу, гідрокодону, гідроморфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, ізометадону, кетобемідону, леворфанолу, левофенацилморфану, лофентанілу, меперидину, мептазинолу, (8) метазоцину, метадону, метопону, морфіну, мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, норлеворфанолу, норметадону, налорфіну, налбуфену, норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодону, оксиморфону, пантопону, папаверетуму, болезаспокійливого, пентазоцину, фенадоксону, фендиметразину, фендиметразону, феноморфану, о зо феназоцину, феноперидину, пімінодину, піритраміду, профептазину, промедолу, проперидину, пропоксифену, пропілгекседрину, суфентанілу, тилідину, трамадолу, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох або со більше з названих речовин. с
- 18. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій протидіючу речовину вибирають із групи, що складається з налоксону, налтрексону, налмефену, налбуфіну, налорфіну, циклазацину, циклазоцину, с леваллорфану, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох чи більше з названих речовин. со
- 19. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій активною речовиною є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль.
- 20. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій протидіючою речовиною є налтрексон або його фармацевтично прийнятна сіль. «
- 21. Дозована форма для трансдермального введення за п. 20, в якій активною речовиною є фентаніл або з с його фармацевтично прийнятна сіль.
- 22. Дозована форма для трансдермального введення, що включає: компонент активної речовини, що містить з полімерний матеріал і активну речовину, дисперговану в полімерному матеріалі; компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину; і переривчастий бар'єр, непроникний для дифузії активної речовини і протидіючої речовини і розташований між компонентом активної речовини і компонентом протидіючої речовини; оо де компонент активної речовини має принаймні один канал, що проходить по суті через компонент активної речовини. ко
- 23. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій компонент активної речовини має о поверхню, що контактує із шкірою.
- 24. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій в одному або кількох каналах со знаходиться повітря. з
- 25. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій бар'єр містить плівку, крізь яку проходить принаймні один бар'єрний канал.
- 26. Дозована форма для трансдермального введення за п. 25, в якій принаймні один бар'єрний канал як дв Мінімум частково сполучений із принаймні одним каналом у компоненті активної речовини.
- 27. Дозована форма для трансдермального введення за п. 26, в якій компонент протидіючої речовини має ГФ) принаймні один канал протидіючої речовини, що проходить по суті через компонент протидіючої речовини, де т принаймні один канал протидіючої речовини принаймні частково сполучений хоча 6 з одним каналом бар'єра.
- 28. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій компонент протидіючої речовини містить бо пористу плівку.
- 29. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій компонент протидіючої речовини містить чутливий до тиску клей.
- 30. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій полімерний матеріал компонента активної речовини містить акрилатний чутливий до тиску клей. 65
- 31. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, що також включає клейкий компонент, що з'єднує компонент протидіючої речовини і бар'єр.
- 32. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, що також включає підкладинку, в якій компонент протидіючої речовини розташований між бар'єром і підкладинкою.
- 33. Дозована форма для трансдермального введення за п. 32, в якій підкладинка являє собою накладну підкладинку, що містить суцільну полімерну плівку.
- 34. Дозована форма для трансдермального введення за п. 32, що також включає клей підкладинки, нанесений на частину проксимальної поверхні периферійної частини підкладинки; де підкладинка має таку конфігурацію і розміри, щоб мати периферійний канал між: а) периферійною частиною компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини; і 5) підкладинкою, де клей підкладинки приклеюється до місця /о застосування.
- 35. Дозована форма для трансдермального введення за п. 22, в якій активною речовиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдний антагоніст.
- 36. Дозована форма для трансдермального введення за п. 35, в якій активну речовину вибирають із групи, що складається з альфентанілу, аліллпродину, альфапродину, анілеридину, бензилморфіну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клонітазену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, дезоцину, діампроміду, діаморфону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, дименоксадолу, димефептанолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, дипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтіамбутену, етилморфіну, етонітазену, еторфіну, дигідроеторфіну, фентанілу, гідрокодону, гідроморфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, ізометадону, кетобемідону, леворфанолу, левофенацилморфану,лофентанілу, меперидину, мептазинолу, 2о Метазоцину, метадону, метопону, морфіну, мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, норлеворфанолу, норметадону, налорфіну, налбуфену, норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодону, оксиморфону, пантопону, папаверетуму, болезаспокійливого, пентазоцину, фенадоксону, фендиметразину, фендиметразону, феноморфану, феназоцину, феноперидину, пімінодину, піритраміду, профептазину, промедолу, проперидину, пропоксифену, пропілгекседрину, суфентанілу, тилідину, трамадолу, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох або с більше з названих речовин.
- 37. Дозована форма для трансдермального введення за п. 35, в якій протидіючу речовину вибирають із (8) групи, що складається з налоксону, налтрексону, налмефену, налбуфіну, налорфіну, циклазацину, циклазоцину, леваллорфану, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох або більше з названих речовин.
- 38. Дозована форма для трансдермального введення за п. 35, в якій активною речовиною є фентаніл або о зо його фармацевтично прийнятна сіль.
- 39. Дозована форма для трансдермального введення за п. 35, в якій протидіючою речовиною є налтрексон со або його фармацевтично прийнятна сіль. с
- 40. Дозована форма для трансдермального введення за п. 39, в якій активною речовиною є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль. с
- 41. Дозована форма для трансдермального введення, що включає: компонент, що контактує із шкірою, що со включає полімерний матеріал і активну речовину, в якій компонент, що контактує із шкірою, має першу поверхню, що контактує із шкірою, і другу поверхню напроти поверхні що контактує із шкірою; підкладинку; і резервуарний компонент, розташований між контактуючим зі шкірою компонентом і підкладинкою, причому резервуарний компонент містить протидіючу речовину, де протидіюча речовина в резервуарному компоненті не « о має дифузійного сполучення з контактуючим зі шкірою компонентом; активна речовина в контактуючому зі - с шкірою компоненті не має дифузійного сполучення з резервуарним компонентом; бар'єр розташований між компонентом активного агента і компонентом протидіючої речовини; і дозована форма містить принаймні один з канал, що проходить по суті між контактуючою зі шкірою поверхнею і резервуарним компонентом.
- 42. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій в принаймні одному каналі знаходиться повітря. со
- 43. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій підкладинка являє собою суцільну полімерну плівку. ко
- 44. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій підкладинка являє собою накладну о підкладинку.
- 45. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, що також включає клей підкладинки, со нанесений на частину проксимальної поверхні периферійної частини підкладинки; де підкладинка має таку з конфігурацію і розміри, щоб мати периферійний канал між: а) периферійною частиною компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини; і 5) підкладинкою, де клей підкладинки приклеюється до місця застосування.
- 46. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій активною речовиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдний антагоніст. ГФ) 47. Дозована форма для трансдермального введення за п. 46, в якій активну речовину вибирають із групи, Ф що складається з альфентанілу, аліллпродину, альфапродину, анілеридину, бензилморфіну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клонітазену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, дезоцину, діампроміду, во діаморфону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, дименоксадолу, димефептанолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, дипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтіамбутену, етилморфіну, етонітазену, еторфіну, дигідроеторфіну, фентанілу, гідрокодону, гідроморфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, ізометадону, кетобемідону, леворфанолу, левофенацилморфану, лофентанілу, меперидину, мептазинолу, метазоцину, метадону, метопону, морфіну, мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, норлеворфанолу, норметадону, 65 налорфіну, налбуфену, норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодону, оксиморфону, пантопону, папаверетуму, болезаспокійливого, пентазоцину, фенадоксону, фендиметразину, фендиметразону, феноморфану, -58в-
- феназоцину, феноперидину, пімінодину, піритраміду, профептазину, промедолу, проперидину, пропоксифену, пропілгекседрину, суфентанілу, тилідину, трамадолу, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох або більше з названих речовин.
- 48. Дозована форма для трансдермального введення за п. 46, в якій протидіючу речовину вибирають із групи, що складається з налоксону, налтрексону, налмефену, налбуфіну, налорфіну, циклазацину, циклазоцину, леваллорфану, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей двох або більше з названих речовин.
- 49. Дозована форма для трансдермального введення за п. 46, в якій активною речовиною є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль. 70
- 50. Дозована форма для трансдермального введення за п. 46, в якій протидіючою речовиною є налтрексон або його фармацевтично прийнятна сіль.
- 51. Дозована форма для трансдермального введення за п. 50, в якій активною речовиною є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль.
- 52. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій резервуарний компонент містить /5 Чутливий до тиску клей.
- 53. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій полімерний матеріал контактуючого зі шкірою компонента містить акрилатний чутливий до тиску клей.
- 54. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій дозована форма містить множину каналів, що проходять між контактуючою зі шкірою поверхнею і резервуарним компонентом.
- 55. Спосіб трансдермальної доставки активної речовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої форми, що включає: (а) одержання дозованої форми для трансдермального введення за п. 1; і (Б) накладання дозованої форми на ділянку шкіри або слизової оболонки пацієнта на час, достатній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. сч
- 56. Спосіб трансдермальної доставки активної речовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої форми, що включає: о (а) одержання дозованої форми для трансдермального введення за п. 22; і (Б) накладання дозованої форми на ділянку шкіри або слизової оболонки пацієнта на час, достатній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. о зо
- 57. Спосіб трансдермальної доставки активної речовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої форми, що включає: со (а) одержання дозованої форми для трансдермального введення за п. 41; і со (Б) накладання дозованої форми на ділянку шкіри або слизової оболонки пацієнта на час, достатній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. с
- 58. Дозована форма для трансдермального введення, що включає: со компонент активної речовини, що містить активну речовину і має проксимальну поверхню і дистальну поверхню; компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину; де компонент протидіючої речовини розташований дистально від дистальної поверхні компонента активної речовини; « бар'єр розташований між компонентом активного агента і компонентом протидіючої речовини; і з с принаймні один засіб забезпечення рідинного зв'язку між проксимальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини. :з»
- 59. Дозована форма для трансдермального введення за п. 58, в якій принаймні один засіб забезпечення рідинного зв'язку між проксимальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини розташовано в непериферійній частині дозованої форми. со
- 60. Дозована форма для трансдермального введення за п. 59, що також включає засоби що, по суті, запобігають дифузії активної речовини в компонент протидіючої речовини і дифузії протидіючої речовини в ко компонент активної речовини при відсутності розчинника. о
- 61. Дозована форма для трансдермального введення за п. 59, в якій компонент активної речовини також Містить полімерний матеріал, активною речовиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдний со антагоніст. з
- 62. Дозована форма для трансдермального введення за п. 61, в якій опіоїдним агоністом є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль; опіоїдним антагоністом є налтрексон або його фармацевтично прийнятна сіль.
- 63. Набір для лікування болю у пацієнта, що включає: (а) дозовану форму для трансдермального введення за п. 22, в якій активною речовиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдний антагоніст; і ГФ) (Б) друковані інструкції із застосування трансдермальної дозованої форми для лікування болю. Ф
- 64. Дозована форма для трансдермального введення, що включає: компонент активної речовини, що містить активну речовину; во компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину і розташований дистально від компонента активної речовини; бар'єр розташований між компонентом активної речовини і компонентом протидіючої речовини; і засоби для створення капілярних сил на поверхні шару протидіючої речовини в присутності рідини.
- 65. Дозована форма для трансдермального введення за п. 64, в якій компонент активної речовини також 65 містить полімерний матеріал.
- 66. Дозована форма для трансдермального введення за п. 65, в якій засоби для створення капілярних сил мають рідинний зв'язок із засобами, призначеними для того, щоб, по суті, запобігти дифузії.
- 67. Дозована форма для трансдермального введення за п. 66, в якій активною речовиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдний антагоніст.
- 68. Дозована форма для трансдермального введення за п. 67, в якій опіоїдним агоністом є фентаніл або його фармацевтично прийнятна сіль, а опіоїдним антагоністом є налтрексон або його фармацевтично прийнятна сіль.
- 69. Набір для лікування болю в пацієнта, що включає: (а) дозовану форму для трансдермального введення за п. 65, в якій активна речовина є опіоїдним агоністом, а протидіюча речовина є опіоїдним антагоністом; і 70 (Б) друковані інструкції з застосування трансдермальної дозованої форми для лікування болю.
- 70. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, де згадана дозована форма може у випадку проведення маніпуляції з нею вивільняти протидіючу речовину й активну речовину в співвідношенні від приблизно 1 до приблизно 10 - від приблизно 1 до приблизно 1.
- 71. Дозована форма для трансдермального введення за п. 70, в якій згаданою активною речовиною є 7/5 фентаніл, і згаданою протидіючою речовиною є налтрексон. с щі о (ав) со со с Зо (ге)- . а о іо) о о с2 іо) бо б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46723503P | 2003-04-30 | 2003-04-30 | |
US46724303P | 2003-04-30 | 2003-04-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA82880C2 true UA82880C2 (en) | 2008-05-26 |
Family
ID=33436723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200511386A UA82880C2 (en) | 2003-04-30 | 2004-04-30 | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8778382B2 (uk) |
EP (3) | EP1641441B1 (uk) |
JP (1) | JP5048324B2 (uk) |
KR (1) | KR101159828B1 (uk) |
AR (1) | AR047936A1 (uk) |
AU (1) | AU2004235794B8 (uk) |
BR (1) | BRPI0409945A (uk) |
CA (1) | CA2522529C (uk) |
CL (1) | CL2004000927A1 (uk) |
EA (1) | EA009623B1 (uk) |
EC (1) | ECSP056191A (uk) |
IS (1) | IS2935B (uk) |
ME (1) | ME00276B (uk) |
MX (1) | MXPA05011703A (uk) |
MY (1) | MY141815A (uk) |
NO (1) | NO332157B1 (uk) |
NZ (1) | NZ542969A (uk) |
PE (2) | PE20081297A1 (uk) |
RS (1) | RS20050812A (uk) |
TW (1) | TWI350186B (uk) |
UA (1) | UA82880C2 (uk) |
WO (1) | WO2004098567A2 (uk) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
US7182955B2 (en) * | 2003-04-30 | 2007-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
US20040219195A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
AR047936A1 (es) | 2003-04-30 | 2006-03-15 | Purdue Pharma Ltd | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
SI1718258T1 (sl) * | 2004-02-23 | 2009-08-31 | Euro Celtique Sa | Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004039570B4 (de) * | 2004-08-14 | 2007-03-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Überwachungssystem zum Sammeln und zur transdermalen Weiterdiffusion von Umweltkontaminantien enthaltender Luft und Verfahren hierzu |
WO2006023644A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery device with translucent protective film |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
TWI419717B (zh) * | 2005-06-17 | 2013-12-21 | Altea Therapeutics Corp | 滲透傳送系統及其使用方法 |
JP4704829B2 (ja) * | 2005-07-15 | 2011-06-22 | ニプロパッチ株式会社 | 貼付剤、及び貼付剤包装体 |
JP5586151B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2014-09-10 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 乱用抵抗性経粘膜薬剤送達デバイス |
TW200800223A (en) * | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Shire Pharmaceuticals Inc | Transdermal delivery of meptazinol |
US7740879B2 (en) * | 2006-01-17 | 2010-06-22 | Harrogate Holdings | Abuse resistant transdermal drug delivery patch |
US20070202156A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Aveva Drug Deliverty Systems | Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same |
CA2657592C (en) | 2006-07-14 | 2014-10-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch containing fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN103550136B (zh) | 2006-07-21 | 2016-04-13 | 生物递送科学国际公司 | 吸收增强的经粘膜递送装置 |
EP2061441A2 (en) * | 2006-08-14 | 2009-05-27 | Shire Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of meptazinol |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
BRPI0913724B8 (pt) * | 2008-09-18 | 2021-05-25 | Purdue Pharma Lp | formas farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo naltrexona e poli (e-caprolactona) e seu preparo |
TWI541246B (zh) | 2008-12-08 | 2016-07-11 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
RU2015138422A (ru) | 2009-07-22 | 2018-12-25 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
MX2012000317A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente. |
WO2011095314A2 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
ES2592277T3 (es) * | 2010-04-02 | 2016-11-29 | Buzzz Pharmaceuticals Limited | Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos |
EP2568965A1 (en) | 2010-05-10 | 2013-03-20 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
PE20130657A1 (es) | 2010-05-10 | 2013-06-15 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
KR20130030261A (ko) | 2010-05-10 | 2013-03-26 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조 |
US20130240384A1 (en) * | 2010-08-18 | 2013-09-19 | Purdue Pharma L.P. | Vacuum Avoiding Packaging Systems and Methods Thereof |
CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
ES2487244T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-20 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico |
AU2012292418B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-02-16 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
EP2744572B1 (en) | 2011-08-18 | 2017-12-13 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
CN104394851B (zh) | 2012-04-18 | 2017-12-01 | 格吕伦塔尔有限公司 | 抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型 |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EP2887962B1 (en) * | 2012-08-24 | 2021-05-26 | Integurx Therapeutics LLC | Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents |
AU2013361106B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-06-01 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Compositions and methods for transdermal delivery of hormones and other medicinal agents |
WO2014145699A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | New Jersey Institute Of Technology | System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process |
AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
KR102194174B1 (ko) | 2013-11-13 | 2020-12-23 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 |
CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
LT3096746T (lt) * | 2014-01-22 | 2019-06-10 | 4P Therapeutics | Transderminės sistemos, leidžiančios išvengti piktnaudžiavimo vaistais ir netinkamo vaistų vartojimo |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
CN107106552A (zh) * | 2014-12-19 | 2017-08-29 | 3M创新有限公司 | 包含芬太尼的透皮药物递送装置 |
US10010543B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-07-03 | Barr Laboratories, Inc. | Transdermal dosage form |
EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
GB201513442D0 (en) * | 2015-07-30 | 2015-09-16 | Euro Celtique Sa | Transdermal patch |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US20190015352A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Pendleton Brewster Wickersham | Applicators & Patches for Dermal & Transdermal Treatment Material & Drug Delivery, Methods of Making Them, & Methods of Use |
WO2020009685A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | John Tang | Transdermal dosage form |
WO2020008366A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Transdermal dosage form |
Family Cites Families (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1602344A (en) | 1924-01-09 | 1926-10-05 | Eagle Peter | Medicating compress |
US2807262A (en) | 1952-12-10 | 1957-09-24 | Robert B Lew | Perforated plastic adhesive tape bandage |
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
US4539256A (en) | 1982-09-09 | 1985-09-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Co. | Microporous sheet material, method of making and articles made therewith |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4687481A (en) * | 1984-10-01 | 1987-08-18 | Biotek, Inc. | Transdermal drug delivery system |
US4573995A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
US4960467A (en) | 1985-02-11 | 1990-10-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Dermal substance collection device |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4693776A (en) | 1985-05-16 | 1987-09-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive |
US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
US4743249A (en) * | 1986-02-14 | 1988-05-10 | Ciba-Geigy Corp. | Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer |
US4954343A (en) | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
US4908027A (en) | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US5344656A (en) | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US4917688A (en) * | 1987-01-14 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug |
US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
US4746515A (en) * | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
JPH0696529B2 (ja) | 1987-03-31 | 1994-11-30 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 |
US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
US4879297A (en) | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
DE3722775A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system |
US4788064A (en) | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
US4839174A (en) * | 1987-10-05 | 1989-06-13 | Pharmetrix Corporation | Novel transdermal nicotine patch |
US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
EP0356382B1 (de) * | 1988-08-02 | 1994-02-16 | Ciba-Geigy Ag | Mehrschichtiges Pflaster |
US5185329A (en) * | 1988-08-30 | 1993-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treatment of substance addiction |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
US5176917A (en) * | 1989-03-15 | 1993-01-05 | Lts Lohmann | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances |
US5053227A (en) | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
US4978532A (en) | 1989-08-11 | 1990-12-18 | Pharmedic Co. | Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone |
US5750134A (en) * | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
US5750136A (en) * | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
US5032637A (en) * | 1990-03-14 | 1991-07-16 | Adhesives Research Inc. | Water-inactivatable pressure sensitive adhesive |
US5149719A (en) | 1990-04-27 | 1992-09-22 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composition for transdermal penetration of medicaments |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
US5382246A (en) * | 1990-09-18 | 1995-01-17 | Koyo Disposable Goods Company | Disposable diaper |
GB9021674D0 (en) | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
US5633009A (en) | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5981666A (en) | 1991-07-12 | 1999-11-09 | Adhesives Research, Inc. | Method for the production of a high performance pressure sensitive adhesive |
US5123900A (en) * | 1991-08-16 | 1992-06-23 | Bertek, Inc. | Moisture permeable double disk |
US5705185A (en) * | 1991-09-25 | 1998-01-06 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery of estradiol and process for manufacturing said device |
US5518734A (en) * | 1991-09-25 | 1996-05-21 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5352516A (en) | 1992-01-31 | 1994-10-04 | Adhesives Research, Inc. | Water-inactivatable pressure sensitive adhesive |
US5756117A (en) * | 1992-04-08 | 1998-05-26 | International Medical Asscociates, Inc. | Multidose transdermal drug delivery system |
US5264219A (en) | 1992-08-07 | 1993-11-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery backing |
US6096756A (en) * | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5462743A (en) * | 1992-10-30 | 1995-10-31 | Medipro Sciences Limited | Substance transfer system for topical application |
US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
CA2173855C (en) | 1993-10-29 | 2007-06-26 | Mieczyslaw H. Mazurek | Pressure-sensitive adhesives having microstructured surfaces |
US5508367A (en) | 1993-11-29 | 1996-04-16 | Adhesives Research, Inc. | Water-soluble pressure sensitive adhesive |
US5395907A (en) * | 1993-11-29 | 1995-03-07 | Adhesive Research, Inc. | Water-soluble pressure sensitive adhesive |
US5494680A (en) * | 1993-12-08 | 1996-02-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal delivery device |
JPH07206710A (ja) | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
US5536263A (en) * | 1994-03-30 | 1996-07-16 | Lectec Corporation | Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin |
GB9409281D0 (en) * | 1994-05-10 | 1994-06-29 | Svedman Paul | Transdermal device |
US5589480A (en) | 1994-08-17 | 1996-12-31 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
JP3908795B2 (ja) * | 1994-11-29 | 2007-04-25 | 久光製薬株式会社 | ケトチフェン含有経皮投与製剤 |
US6063838A (en) * | 1995-02-16 | 2000-05-16 | 3M Innovative Properties Company | Blended pressure-sensitive adhesives |
US5573778A (en) | 1995-03-17 | 1996-11-12 | Adhesives Research, Inc. | Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition |
US5866143A (en) * | 1995-03-24 | 1999-02-02 | El Khoury And Stein, Ltd. | Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease |
US6093419A (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-25 | Lectec Corporation | Compliance verification method and device in compulsory drug administration |
WO1997004835A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
US5840327A (en) * | 1995-08-21 | 1998-11-24 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion |
US5733571A (en) * | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
US5703169A (en) | 1996-01-24 | 1997-12-30 | Adhesives Research, Inc. | Non-corrosive, low volatiles-containing pressure sensitive adhesive |
ES2168610T3 (es) * | 1996-03-12 | 2002-06-16 | Alza Corp | Composicion y forma galenica que contiene un antagonista opioide. |
EP0889723B1 (de) | 1996-03-25 | 2002-06-05 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermales therapeutisches system mit geringer applikationsdicke und hoher flexibilität sowie herstellungsverfahren |
US6103258A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
US5783583A (en) * | 1996-04-12 | 1998-07-21 | Simon; David Lew | 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol, hydrochloride salt for the purpose of rapid narcotic detoxification |
US6271240B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
US6365178B1 (en) * | 1996-09-06 | 2002-04-02 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions |
US5985317A (en) | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
EP0934078B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-12-18 | Alza Corporation | Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods |
US5952000A (en) * | 1996-10-30 | 1999-09-14 | Theratech, Inc. | Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers |
US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19653606A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher |
DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
DE19654468C1 (de) | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5951999A (en) * | 1997-02-21 | 1999-09-14 | Adhesives Research, Inc. | Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system |
US6239228B1 (en) * | 1997-02-21 | 2001-05-29 | Adhesives Research, Inc. | Pressure sensitive adhesive containing macromer having repeat hydrophilic moieties |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
JP2001517216A (ja) | 1997-02-28 | 2001-10-02 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | テストステロンデリバリのための経皮デバイス |
US6018092A (en) * | 1997-03-04 | 2000-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Medical adhesive bandage, delivery system and method |
US5804215A (en) | 1997-03-21 | 1998-09-08 | L. Perrigo Company | Transdermal patch disposal system and method |
US5976547A (en) | 1997-04-22 | 1999-11-02 | Niblick Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery |
US6420622B1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Medical article having fluid control film |
IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
SI2266564T1 (sl) * | 1997-12-22 | 2013-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista |
BR9813826A (pt) | 1997-12-22 | 2000-10-10 | Euro Celtique Sa | Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico |
US6143278A (en) | 1998-02-23 | 2000-11-07 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
US6193996B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
US6294038B1 (en) * | 1998-08-05 | 2001-09-25 | Advanced Label Systems, Inc. | Apparatus and method for applying linerless labels |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
US6129929A (en) | 1998-10-30 | 2000-10-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Patch applicator |
US6159497A (en) | 1998-10-30 | 2000-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Patch applicator |
US6136807A (en) | 1998-11-10 | 2000-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Composition for the transdermal delivery of lerisetron |
US6348210B1 (en) * | 1998-11-13 | 2002-02-19 | Alza Corporation | Methods for transdermal drug administration |
US6183770B1 (en) * | 1999-04-15 | 2001-02-06 | Acutek International | Carrier patch for the delivery of agents to the skin |
US20020110585A1 (en) * | 1999-11-30 | 2002-08-15 | Godbey Kristin J. | Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing |
SI1299104T1 (sl) * | 2000-02-08 | 2009-10-31 | Euro Celtique Sa | Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo |
US20020119187A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
WO2002054996A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-07-18 | Euro Celtique Sa | Terazosin transdermal device and methods |
WO2002058608A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-08-01 | Euro-Celtique, S.A. | Loratadine transdermal device and methods |
GB0026137D0 (en) * | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
CN100508974C (zh) * | 2001-03-16 | 2009-07-08 | 阿尔扎公司 | 施用芬太尼的经皮贴剂 |
ATE459317T1 (de) * | 2001-04-23 | 2010-03-15 | Euro Celtique Sa | Entsorgungssystem für transdermale dosierformen |
WO2002087482A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Euro-Celtique | Abuse resistant opioid containing transdermal systems |
EP1387673B1 (en) * | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
CA2778114A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
WO2002094173A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Euro-Celtique | Tamper resistant oral dosage form |
DE60235159D1 (de) * | 2001-05-22 | 2010-03-11 | Euro Celtique Sa | Behälter und verfahren zum abgeben transdermaler dosierungsformen |
US20030064122A1 (en) * | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
SI1416842T1 (sl) | 2001-07-18 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona |
DK1414451T3 (da) | 2001-08-06 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US6893655B2 (en) * | 2001-10-09 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Co. | Transdermal delivery devices |
EP1448456B1 (en) * | 2001-10-22 | 2007-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal/transmucosal patch packaging |
US20030130314A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-07-10 | Pascal Druzgala | Analgesic delivery systems and methods of use |
US6838078B2 (en) * | 2002-01-16 | 2005-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Film-forming compositions and methods |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
RU2209062C1 (ru) | 2002-03-19 | 2003-07-27 | Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН | Вещество, обладающее седативным действием |
EP1485051B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-05-07 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
CN101455649B (zh) * | 2002-06-10 | 2014-02-26 | 欧洲凯尔特公司 | 防止所含活性剂被误用的经皮给药器的处置系统 |
US20050191340A1 (en) | 2002-08-09 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine |
ES2323127T3 (es) * | 2002-08-20 | 2009-07-07 | Euro-Celtique S.A. | Forma posologica transdermica que comprende un agente activo y una forma de sal y una forma de base libre de un antagonista. |
US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
KR20050059072A (ko) * | 2002-08-30 | 2005-06-17 | 알자 코포레이션 | 엠보싱 및 기록가능한 다층 지지 구조물 |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2004054553A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
WO2004054554A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
US20040202708A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery device with translucent inorganic barrier layer |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
AR047936A1 (es) | 2003-04-30 | 2006-03-15 | Purdue Pharma Ltd | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
US7182955B2 (en) | 2003-04-30 | 2007-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
US20040219195A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
US20040219198A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery device with multilayer backing |
-
2004
- 2004-04-30 AR ARP040101494A patent/AR047936A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-30 UA UAA200511386A patent/UA82880C2/uk unknown
- 2004-04-30 CL CL200400927A patent/CL2004000927A1/es unknown
- 2004-04-30 PE PE2008000867A patent/PE20081297A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-30 ME MEP-2008-492A patent/ME00276B/me unknown
- 2004-04-30 EP EP04751268.6A patent/EP1641441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 TW TW093112241A patent/TWI350186B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-30 JP JP2006514265A patent/JP5048324B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 MX MXPA05011703A patent/MXPA05011703A/es active IP Right Grant
- 2004-04-30 KR KR1020057020592A patent/KR101159828B1/ko active IP Right Grant
- 2004-04-30 EP EP10011795A patent/EP2319505A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-30 MY MYPI20041622A patent/MY141815A/en unknown
- 2004-04-30 CA CA2522529A patent/CA2522529C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-30 PE PE2004000434A patent/PE20050146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-30 US US10/835,535 patent/US8778382B2/en active Active
- 2004-04-30 EA EA200501702A patent/EA009623B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-30 WO PCT/US2004/013810 patent/WO2004098567A2/en active Application Filing
- 2004-04-30 BR BRPI0409945-1A patent/BRPI0409945A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-04-30 EP EP10011794A patent/EP2316440A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-30 NZ NZ542969A patent/NZ542969A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-30 AU AU2004235794A patent/AU2004235794B8/en active Active
- 2004-04-30 RS YUP-2005/0812A patent/RS20050812A/sr unknown
-
2005
- 2005-10-04 IS IS8060A patent/IS2935B/is unknown
- 2005-10-12 NO NO20054682A patent/NO332157B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-29 EC EC2005006191A patent/ECSP056191A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA82880C2 (en) | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer | |
US8790689B2 (en) | Tamper resistant transdermal dosage form | |
JP4642467B2 (ja) | 活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形 | |
DE60312160T2 (de) | Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen | |
US20080020028A1 (en) | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent | |
US20060257460A1 (en) | Multilayer drug delivery system with barrier against antagonist exposure | |
US20190328681A1 (en) | Transdermal patch | |
ZA200507862B (en) | Tamper resistant transdermal dosage form | |
US10406154B2 (en) | Transdermal dosage form | |
WO2020008370A1 (en) | Transdermal patch | |
WO2020008366A1 (en) | Transdermal dosage form | |
WO2020009685A1 (en) | Transdermal dosage form |