RU2434631C2 - Трансдермальная терапевтическая система для летучих и/или термолабильных веществ - Google Patents
Трансдермальная терапевтическая система для летучих и/или термолабильных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2434631C2 RU2434631C2 RU2008132837/15A RU2008132837A RU2434631C2 RU 2434631 C2 RU2434631 C2 RU 2434631C2 RU 2008132837/15 A RU2008132837/15 A RU 2008132837/15A RU 2008132837 A RU2008132837 A RU 2008132837A RU 2434631 C2 RU2434631 C2 RU 2434631C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- layer
- volatile
- biologically active
- transdermal therapeutic
- thermolabile
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000003475 lamination Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 82
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims description 7
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 claims description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 2
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 2
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- TWMYHPDDNIOLKP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO TWMYHPDDNIOLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 claims 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- KBFRRZPPJPKFHQ-WOMZHKBXSA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol (8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.ON=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KBFRRZPPJPKFHQ-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ONLWPHANFDORGA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-methylbutanamide Chemical compound CCC(CC)C(=O)NC ONLWPHANFDORGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940056177 ethinyl estradiol / norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
- A61F2013/0296—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages for making transdermal patches (chemical processes excluded)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касается трансдермальной терапевтической системы, содержащей, по меньшей мере, одно легко летучее и/или термолабильное биологически активное вещество и/или вспомогательное вещество, которое может быть получено ламинированием друг на друга, по меньшей мере, трех компонентов, а именно полимерного матричного слоя, акцепторного слоя, абсорбирующего с высокой скоростью биологически активное вещество и/или вспомогательное вещество, а также слоя-донора, которое к моменту изготовления содержит летучее и/или термолабильное биологически активное вещество и/или вспомогательное вещество. Во время или сразу же после процесса ламинирования слой-донор посредством миграции легко летучих и/или термолабильных веществ объединяется с акцепторным слоем. Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает улучшенную желудочно-кишечную переносимость. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.
Description
Трансдермальные терапевтические системы (TTS) представляют собой формы медицинского применения, которые имеют накожное применение, цель разработки которых состояла в том, чтобы систематически иметь в распоряжении лекарственное вещество, которое оказывает действие по принципу трансдермального поглощения. TTS могут повышать терапевтическую ценность введенного лекарства, поскольку они обеспечивают постоянную отдачу биологически активного вещества в соответствующую секцию крови в течение длительного периода времени. Преимущества этой непрерывной передачи биологически активного вещества заключаются, в первую очередь, в удлиненных интервалах между сеансами применения, которые ведут к улучшенному комплайэнсу пациента, а также в имеющем место фармакокинетически оптимированном временном профиле концентрации плазмы, который обеспечивает более продолжительную длительность действия при меньшем количестве побочных явлений. Другие преимущества, которые обоснованно являются составной частью трансдермального маршрута применения, заключаются в улучшенной желудочно-кишечной переносимости и в улучшенной биологической возможности применения за счет обхода эффекта первичной паспортизации.
На основании всех этих преимуществ TTS известны в течение ряда лет. Такие системы введены в терапию, например, для эстрадиола, ацетата норэтистерона, никотина, фентанила, тулобутерола, этинилэстрадиола/норельгестромина, бупренорфина или нитроглицерина и целого ряда других биологически активных веществ. Их структура, как правило, тонкая и слоистая, так что с помощью обращенной непосредственно к коже стороны (клейкий слой) получают, по меньшей мере, ограниченное по времени липкое сцепление с кожей, через которое и происходит отдача биологически активного вещества. В соответствии с уровнем техники TTS состоят обычно из слоя-носителя (так называемого слоя 'Backing'), непроницаемого для лекарственного вещества, слоя-резервуара, удерживающего лекарственное вещество, или матричного слоя, а также из липкого сцепляющего слоя для закрепления на коже, причем этот слой может быть идентичным слою-резервуару, удерживающему лекарственное вещество, или матричному слою, и из защитного, непроницаемого для лекарственного вещества слоя, подлежащего удалению до начала применения (так называемого Release Liner).
Для улучшения прохождения биологически активного вещества через кожу, наряду с полимерами и другими фармацевтическими вспомогательными веществами, используются системные компоненты, которые остаются при комнатной температуре также жидкими; они частично служат для установки усилия прилипания, для улучшения диффузии внутри трансдермальной терапевтической системы или же для улучшения проницаемости биологически активного вещества через кожу.
Как биологически активные вещества, так и, главным образом, жидкие вспомогательные вещества могут обладать оказывающим в процессе получения мешающим свойством летучести и/или термолабильности в условиях протекания процесса. Этот факт может иметь следствием то, что в процессе получения трансдермальных систем, который обычно заключается в смешивании исходных компонентов в соответствующем органическом растворителе, в последующем процессе нанесения тонкого слоя на базисную фольгу и в происходящем вслед за этим, большей частью непрерывном, процессе сушки при повышенной температуре, имеют место явные потери.
Эти потери, в частности, происходящие на последней стадии получения, а именно в процессе сушки, могут вести к фальсификации дозировки и/или к производственным потерям изготовленных TTS, которые делают невозможным или ограничивают надлежащее протекание процесса получения и тем самым терапевтическое применение, в частности, на человеке.
Без каких-либо претензий на исчерпывающее перечисление можно было бы, например, назвать в качестве летучих и/или термолабильных вспомогательных веществ:
2-пирролидон, бензиловый спирт, бутанол, бутандиол и другие, имеющие короткую цепочку спирты, цинеол, диэтиленгликоль, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиладипат, додеканол, диметилдециловый фосфоксид, диметилизорбид, диметиллауроиламид, полидиметилсилоксан, диметилсульфоксид, додецилсульфоксид, уксусная кислота, этилацетат и другие летучие алифатические и ароматические сложные эфиры (смешанные составные части многих эфирных масел), этиленгликоль, монолаурат этиленгликоля и другие сложные эфиры, а также простой эфир этиленгликоля или пропиленгликоля, 2-октилдодеканола, глицерин, моноолеат глицерина, моностеарат глицерина, гидрированное касторовое масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ментол или другие летучие производные терпена (смешанные компоненты многих натуральных эфирных масел), метилбензоат, метилоктилсульфоксид, моно- или диэтилацетамид, N,N-диэтил-м-толуамид, N-метилпирролидон, октанол-1 и другие летучие, имеющие среднюю цепочку, спирты, октановая кислота и другие имеющие среднюю цепочку алифатические карбоновые кислоты, олеиловый спирт, пропандиол, оливковое масло, масляная кислота, сложный олеиловый эфир масляной кислоты, фенилэтанол, пропиленгликоль, рициноловая кислота, транскутол (Transcutol®), триацетин, а также смеси таких веществ, как, например, масляная кислота/пропиленгликоль или лимонен/диметилизосорбид.
В качестве предпочтительных летучих и/или термолабильных вспомогательных веществ можно было бы назвать следующие вещества: цинеол, диэтиленгликоль, додеканол, этиленгликоль, пропиленгликоль, ментол, производное терпена, N,N-диэтил-м-толуамид, пропандиол и транскутол (Transcutol®).
К легко улетучивающимся и/или термолабильным биологически активным веществам причисляют, например, никотин, нитроглицерин, бупропион, салициловую кислоту, мекамиламин, селегилин, скополамин, венлафаксин, оксибутинин, бензатропин, фенфлурамин, толобутерол, фентанил, суфентанил, капсаицин, метилсалицилат, циклопентамин, эфедрин, однако этот перечень можно было бы не ограничивать. Смеси этих веществ, независимо от их характера выступать в качестве биологически активных или вспомогательных веществ, могут находить аналогичное применение и быть особенно предпочтительными.
При использовании сухой или влажной жары во время сушки трансдермальных терапевтических систем существует, кроме описанного выше свойства летучести, также и возможность досрочного распада биологически активных или вспомогательных веществ, как следствие воздействия жары, кислорода и влажности воздуха при высокой конвекции воспринимающей среды, оказывающей высушивающее действие (газы, в частности воздух).
Исходя из этих причин, классические способы получения трансдермальных терапевтических систем следует рассматривать как весьма проблематичные и зачастую не имеющие прямого применения (сравни, например, “Dermatological Formulation and Transdermal Systems”, Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, New York 2002, Marcel Dekker, страницы 319-399, процесс получения, в частности, на странице 343 внизу).
В прошлом не было недостатка в попытках разработать процессы получения с целью недопущения образования упомянутых потерь субстанции вследствие улетучивания и/или термолабильности. Здесь, например, следует упомянуть немецкий патент DE 3629304, патент США US 4,915,950 и, в частности, патент США US 5,902,601, в которых предложены усовершенствования. В последнем полученный добавлением полимайско раствор биологически активного или вспомогательного вещества аккуратно наносят в виде слоя на подложку и с помощью клейкого слоя, не содержащего биологически активное вещество, ламинируют таким образом, что после миграции биологически активного или вспомогательного вещества возникает в общей сложности упрочненная матрица. Недостаток упомянутого способа согласно уровню техники состоит, однако, как это представлено в примере 2 патента США US 5,902,601, в относительно медленно протекающем "времени удержания в равновесии" (там речь идет о 60 минутах), которое необходимо для того, чтобы конечный продукт превратился бы целиком в прочную систему. Поскольку таким образом каждое отдельное место в получаемом технологическим путем ламинате в процессе изготовления не может подвергаться механической нагрузке, то такой процесс едва ли можно технически осуществить с помощью трудно диффундируемых полимеров, как например, полиизобутилен, стиролизопреновые сополимеры и даже в случае определенных акрилатных полимеров.
В немецком патенте DE 4332094 С2 описывается изготавливаемый без использования растворителя пластырь с биологически активным веществом, который дает возможность для введения, почти без потерь, биологически активных и вспомогательных веществ, обладающих летучестью при обычной температуре обработки. Это достигается за счет того, что первый слой матрицы, который в процессе получения представляет собой намазываемый молекулярно-дисперсный раствор основного материала матрицы в легко улетучиваемом биологически активном и вспомогательном веществе в виде исключительного растворителя, ламинируется на отдельно изготовленную комбинацию из одного или нескольких других слоев матрицы. С помощью происходящей на следующем этапе миграции легко улетучивающихся биологически активного и вспомогательного веществ в прилегающую матрицу происходит варьирование первоначально обладающей способностью к намазыванию вязкотекучей консистенции первого слоя матрицы, а вся система целиком становится мягко-клейкой, но сохраняет стабильность в части формы и возможности сдвига, как это требуется для использования в качестве пластыря на базе биологически активного вещества. Продолжительность этого процесса (“процесса созревания”) зависит, наряду с другими физическими параметрами, от диффузионных свойств всех содержащихся веществ, а также от всей геометрии целиком; эта продолжительность составляет от нескольких минут до нескольких часов, однако в некоторых случаях эта продолжительность может составлять также и от нескольких дней до одной недели.
Можно обнаружить, что различная продолжительность “процесса созревания” может иметь следствием тот факт, что короткий отрезок времени, который проходит с момента изготовления TTS и до момента применения, является недостаточным для достижения необходимой стабильности формы. К тому же состояние, в котором пребывает первый слой матрицы, который после истечения “времени созревания” уже свободен от биологически активного вещества и соответственно от вспомогательного вещества тоже, означает в готовой TTS дополнительное увеличение толщины самой системы.
Далее, из известного уровня техники можно заключить, что при изготовлении трансдермальной терапевтической системы, имеющей легко улетучивающиеся и/или термолабильные компоненты состава, не каждая комбинация - основной полимер матрицы/компонент состава - является возможной, а совсем наоборот, возможности комбинирования очень ограничены. Так, например, трансдермальную терапевтическую систему, которая содержит никотин в качестве (летучего) биологически активного вещества, нельзя было бы получить на базе полиизобутиленовой матрицы, поскольку никотин, который нанесен на матрицу, остался бы на ней в форме жидкого плавающего слоя.
Поэтому задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить в распоряжение стабильную в части формы, трансдермальную терапевтическую систему, содержащую летучие и/или термолабильные активные и/или вспомогательные вещества, которая была бы лишена недостатков сопоставимых систем, известных из уровня техники, в частности расширила бы возможности комбинации основной полимер матрицы/летучие и/или термолабильные ингредиенты.
Эта задача решается с помощью трансдермальной терапевтической системы согласно основному пункту 1 формулы изобретения.
Ламинирование друг на друга системных компонентов может выполняться в любой последовательности (чертеж A,B,C,D,E). Таким образом, полимерный слой (2) матрицы, обращенный к кожному покрову, который может быть выполнен также и в виде многослойной композиции (2', 2”), может сначала ламинироваться с акцепторным слоем (4), а затем со слоем (3) донатора. Но можно также выполнить эти операции в обратном порядке, например, на расположенный со стороны кожного покрова слой (2) нанести непосредственно слой (3), потом слой (4), а затем, например, как завершение, слой с обратной стороны (1), непроницаемый для биологически активного вещества. Неожиданный результат согласно изобретению вытекает из свойства слоя (4), заключающегося в возможности непрерывно принимать из слоя (3) летучий и/или термолабильный компонент и при этом сделать систему сначала сопротивляющейся сдвигу, прежде чем после многочасовой миграции большая часть летучих и/или термолабильных компонентов проникнет во внутрь слоя (3), который содержит трудно диффундируемый полимер. Дальнейшая постройка системы по изобретению и ее укомплектование осуществляются с помощью традиционных, известных каждому специалисту компонентов и технологий ламинирования, закатывания, отсекания, холодной штамповки и т.д.
Обычно добавляют, по меньшей мере, еще один, как правило, непроницаемый для биологически активного вещества слой с обратной стороны (Backing 1), далее наносят липкий слой, обращенный к поверхности кожи, если матрица (2) уже не обладает клеящими свойствами, а также для цели сохранения трансдермальной терапевтической системы еще один защитный слой, который имеет возможность отделяться (Release Liner 5) и который удаляется перед началом работы системы в статусе применения. Далее, для лучшего сцепления слоя-донатора и соответственно в зависимости от строения акцепторного слоя со слоем с обратной стороны можно было бы предусмотреть клеящий анкерный слой (6). Несмотря на многослойное исполнение, системы по изобретению не имеют технологических недостатков, так как в условиях наличия соответствующего выбора значений толщины слоя системы могут быть выполнены одинаковой толщины или быть даже более тонкими, чем системы согласно уровню техники. Преимущественным по сравнению с уровнем техники является явно ускоренное течение процесса, имеющее место в случае наличия определенной защиты от возможности улетучивания, что может быть обусловлено температурой, или от нестабильности компонентов, которая имеет следствием возможность получения подобных систем в промышленном масштабе.
Далее, посредством техники формирования становятся доступными обладающие клеящими свойствами полимеры, которые ранее не принимались в расчет в плане технологии для реализации способа миграции, что было связано с инертностью их поведения в части проникающей способности их биологически активных и вспомогательных веществ. К таким полимерам причисляют, в частности, группы полимеров, которые достаточно часто используются в трансдермальных системах: стирол-изопреновые сополимеры, полиизобутилены, сополимеры акрилата, бутиловый каучук, полибутилены и некоторые другие полимеры, которые обладают четко выраженным меньшим потенциалом поглощения и с которыми принято проводить сопоставление.
Природа летучих и/или термолабильных компонентов и принимаемые в расчет кандидаты этих компонентов уже были описаны во вводной части предлагаемого описания изобретения. В качестве базисных полимеров для слоя (2) матрицы могут выступать: полиизобутилен, полибутилен, стирол-изопрен, стирол-сополимер, стирол-бутадиен-стирол-блоксополимер. При этом могут находить применение и другие компоненты, такие как смолы, масла, наполнители и другие модификаторы, традиционно используемые в фармацевтике.
Предпочтительным образом, применительно к базисным полимерам для матричного слоя (матричных слоев) речь может идти о полиизобутилене, полибутилене и бутиловом каучуке, в частности о полиизобутилене и полибутилене.
Слой может быть изготовлен с помощью применения классических технологий растворения, смешивания, нанесения слоев и процесса сушки, зависимого от температуры, поскольку к этому моменту в нем еще не содержится какая-либо летучая и/или термолабильная составная часть. То же самое касается акцепторного слоя (4), который, однако, состоит не из трудно диффундируемых составных частей, а из полимеров с четко просматриваемой ускоренной характеристикой поглощения биологически активных и вспомогательных веществ. Слой может иметь установку на липкость или на отсутствие липкости. Поэтому приведенные здесь в качестве примеров основные полимеры могут использоваться также как растворимые в воде, так и растворимые в органическом растворителе полимеры. В качестве примеров можно было бы привести, например, такие вещества, как поливиниловый спирт, поливиниловый ацетат, силиконовые клеящие массы и силиконовые каучуки, сополимеры акрилата и метилакрилата.
Однако имеется также и возможность применения тяжелых диффундируемых полимеров и дополнительных веществ, если по отношению к слою (2) все еще имеет место ускоренная характеристика поглощения биологически активного вещества. В особой форме осуществления изобретение это может происходить также путем имплантации частиц сильно набухающих веществ (PVP, поливиниловый спирт) в основную матрицу из трудно диффундирующих полимеров.
Примеры
Пример 1
a) Раствор, состоящий из смеси низкомолекулярного и высокомолекулярного полиизобутилена, полибутилена и алифатического углеводорода, наносят на промежуточную PET-пленку, покрытую силиконом и имеющую толщину 36 мкм (анкерный слой (6)), таким образом, что после сушки получают заданный вес, составляющий около 110 г/м2. Эта клеящая полоска после сушки закрывается прозрачной PET-пленкой (1) толщиной 23 мкм.
b) В процессе второй рабочей операции тот же самый полимерный раствор, о котором идет речь в пункте (а), наносят на PET-пленку (5), которая покрыта силиконом и имеет толщину 100 мкм, таким образом, что после сушки получают клеевой слой, вес которого составляет около 110 г/м2 (2).
Эта клеящая полоска закрывается той стороной РЕТ-пленки, которая покрыта силиконом.
c) На заключительном этапе на промежуточную РЕТ-пленку, которая не покрыта силиконом и имеет толщину 36 мкм, наносят раствор из поли(бутилметакрилата) и сложного этилового эфира уксусной кислоты таким образом, что после сушки получают заданный вес, составляющий около 90 г/м2 (4). Непосредственно после процедуры сушки слой, состоящий из поли(бутилметакрилата, метиленакрилата), кашируют на клеящую полоску, о которой шла речь в пункте (b) (перед этим снимают РЕТ-пленку толщиной 36 мкм).
d) После этого раствор из никотина и поли(бутилметакрилата, метиленакрилата) наносится слоем на пленочный слой поли(бутилметакрилата, метиленакрилата) так, что получают заданный вес, составляющий около 60 г/м2 (3). В заключение после стягивания РЕТ-пленки, имеющей толщину 36 мкм, происходит каширование анкерного слоя, упоминаемого в пункте (а), на композицию, состоящую из РЕТ-пленки (5) толщиной 100 мкм, матрицы (2), поли(бутилметакрилата, метиленакрилата) (4) и никотин/поли(бутил-метакрилата, метиленакрилата) (3). В результате получают готовый ламинат никотина. Соответствующим образом изготавливают и трансдермальные терапевтические системы согласно вариантам осуществления изобретения 1-4 (таблица).
Claims (12)
1. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая, по меньшей мере, одно легколетучее и/или термолабильное биологически активное вещество и/или легколетучее и/или термолабильное вспомогательное вещество, состоящее из слоя с обратной стороны, который, в основном, является непроницаемым ни для биологически активного вещества, ни для вспомогательного вещества, по меньшей мере, два полимерных матричных слоя, следующих за слоем с обратной стороны, из которых, по меньшей мере, один содержит биологически активное вещество и/или вспомогательное вещество, и примыкающего защитного слоя, способного к отделению, отличающаяся тем, что названная трансдермальная терапевтическая система может быть получена ламинированием друг на друга следующих граничащих друг с другом слоев:
a) одного слоя с обратной стороны, в основном, не пропускающего биологически активное вещество,
b) при необходимости, одного матричного слоя, служащего в качестве анкерного слоя,
c) одного полимерного матричного слоя, который к моменту изготовления трансдермальной терапевтической системы содержит легколетучие и/или термолабильные биологически активные вещества и, при необходимости, летучие и/или термолабильные вспомогательные вещества и служит слоем-донором,
d) одного полимерного слоя, служащего в качестве акцепторного слоя,
e) одного дополнительного, расположенного со стороны кожного покрова, полимерного матричного слоя,
f) одного защитного слоя, способного к отделению,
причем акцепторный слой обладает свойством ускоренного поглощения названного биологически активного вещества и/или вспомогательного вещества и, при этом, во время процесса ламинирования или спустя некоторое время после завершения процесса ламинирования слой-донор посредством миграции легколетучих и/или термолабильных биологически активных и/или летучих и/или термолабильных вспомогательных веществ в акцепторный слой объединяется с последним, причем указанное легколетучее и/или термолабильное биологически активное вещество выбрано из группы биологически активных веществ, состоящей из никотина, нитроглицерина, бупропиона, салициловой кислоты, мекамиламина, селегилина, скополамина, оксибутинина, венлафаксина, бензатропина, фенфлурамина, тулобутерола, фентанила, зуфентанила, дапсаицина, метилса-лицилата, циклопентамина и эфедрина, а указанное легколетучее и/или термолабильное вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей 2-пирролидон, бутанол, бутандиол, имеющие короткую цепочку спирты, цинеол, диэтиленгликоль, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиладипат, додеканол, диметилдециловый фосфоксид, диметилизорбид, диметиллауроиламид, полидиметилсилоксан, диметилсульфоксид, додецилсульфоксид, этилацетат, летучие алифатические и ароматические сложные эфиры, этиленгликоль, монолаурат этиленгликоля, сложные эфиры и простые эфиры этиленгликоля или пропиленгликоля, 2-октилдодеканол, глицерин, моноолеат глицерина, моностеарат глицерина, гидрированное касторовое масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ментол, летучие производные терпена, метилбензоат, метилоктилсульфоксид, моно -или диэтилацетамид, N,N-диэтил-м-толуамид, N-метилпирролидон, октанол-1, летучие, имеющие среднюю цепочку спирты, октановая кислота, среднюю цепочку алифатические карбоновые кислоты, олеиловый спирт, пропандиол, оливковое масло, масляная кислота, сложный олеиловый эфир масляной кислоты, фенилэтанол, пропиленгликоль, рициноловая кислота, простой эфир диэтиленгликоля (транскутол (Transcutol®), триацетин и их смеси.
a) одного слоя с обратной стороны, в основном, не пропускающего биологически активное вещество,
b) при необходимости, одного матричного слоя, служащего в качестве анкерного слоя,
c) одного полимерного матричного слоя, который к моменту изготовления трансдермальной терапевтической системы содержит легколетучие и/или термолабильные биологически активные вещества и, при необходимости, летучие и/или термолабильные вспомогательные вещества и служит слоем-донором,
d) одного полимерного слоя, служащего в качестве акцепторного слоя,
e) одного дополнительного, расположенного со стороны кожного покрова, полимерного матричного слоя,
f) одного защитного слоя, способного к отделению,
причем акцепторный слой обладает свойством ускоренного поглощения названного биологически активного вещества и/или вспомогательного вещества и, при этом, во время процесса ламинирования или спустя некоторое время после завершения процесса ламинирования слой-донор посредством миграции легколетучих и/или термолабильных биологически активных и/или летучих и/или термолабильных вспомогательных веществ в акцепторный слой объединяется с последним, причем указанное легколетучее и/или термолабильное биологически активное вещество выбрано из группы биологически активных веществ, состоящей из никотина, нитроглицерина, бупропиона, салициловой кислоты, мекамиламина, селегилина, скополамина, оксибутинина, венлафаксина, бензатропина, фенфлурамина, тулобутерола, фентанила, зуфентанила, дапсаицина, метилса-лицилата, циклопентамина и эфедрина, а указанное легколетучее и/или термолабильное вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей 2-пирролидон, бутанол, бутандиол, имеющие короткую цепочку спирты, цинеол, диэтиленгликоль, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиладипат, додеканол, диметилдециловый фосфоксид, диметилизорбид, диметиллауроиламид, полидиметилсилоксан, диметилсульфоксид, додецилсульфоксид, этилацетат, летучие алифатические и ароматические сложные эфиры, этиленгликоль, монолаурат этиленгликоля, сложные эфиры и простые эфиры этиленгликоля или пропиленгликоля, 2-октилдодеканол, глицерин, моноолеат глицерина, моностеарат глицерина, гидрированное касторовое масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ментол, летучие производные терпена, метилбензоат, метилоктилсульфоксид, моно -или диэтилацетамид, N,N-диэтил-м-толуамид, N-метилпирролидон, октанол-1, летучие, имеющие среднюю цепочку спирты, октановая кислота, среднюю цепочку алифатические карбоновые кислоты, олеиловый спирт, пропандиол, оливковое масло, масляная кислота, сложный олеиловый эфир масляной кислоты, фенилэтанол, пропиленгликоль, рициноловая кислота, простой эфир диэтиленгликоля (транскутол (Transcutol®), триацетин и их смеси.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 отличающаяся тем, что легколетучее и/или термолабильное биологически активное вещество является фармацевтически активным веществом.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что матричный слой, служащий в качестве анкерного слоя, связан со слоем с обратной стороны с возможностью контактного склеивания.
4. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что в качестве базисных полимеров для матричного слоя (матричных слоев), за исключением слоя-донора и акцепторного слоя, применяют полиизобутилен, полибутилен, стирол-изопрен, стирол-сополимеры и/или стирол-бутадиен-стирол-блокполимеры.
5. Трансдермальная терапевтическая система по п.4, отличающаяся тем, что в качестве базисных полимеров используют полиизобутилен и/или полибутилен.
6. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что в качестве базисного полимера для слоя-донора и акцепторного слоя используют поливиниловый спирт, поливиниловый ацетат, силиконовые каучуки, акрилатные сополимеры или метил-ацетатные сополимеры.
7. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что для слоя-донора и акцепторного слоя используют один тот же базисный полимер.
8. Трансдермальная терапевтическая система по п.7, отличающаяся тем, что в качестве базисного полимера для слоя-донора и акцепторного слоя используют нейтральный сополимер, базирующийся на бутилметакрилате и метилметакрилате.
9. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что расположенный со стороны кожного покрова матричный слой обладает клеящими свойствами.
10. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что матричный слой, расположенный со стороны кожного покрова, дополнительно снабжен контактным клеящим слоем.
11. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество является никотином.
12. Способ получения трансдермальной терапевтической системы по п.1, отличающийся тем, что сначала путем нанесения покрытия и сушки изготавливают акцепторный слой, пригодный для летучего, и/или термолабильного биологически активного, и/или летучего, и/или термолабильного вспомогательного вещества, на него наносят летучее, и/или термолабильное биологически активное, и/или летучее, и/или термолабильное вспомогательное вещество, либо только его одно, либо в смеси с другими вспомогательными веществами, в качестве слоя-донора, снабженный таким образом покрытием акцепторный слой либо непосредственно закрывают слоем с обратной стороны, либо сначала соединяют с анкерным слоем, а затем закрывают слоем с обратной стороны, и изготовленный таким образом ламинат объединяют, по меньшей мере, с одной матрицей, снабженной на противолежащей стороне слоем, способным к отделению.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006001536 | 2006-01-12 | ||
DE102006001536.3 | 2006-01-12 | ||
DE102006026060.0 | 2006-06-03 | ||
DE102006026060A DE102006026060B4 (de) | 2006-01-12 | 2006-06-03 | Transdermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff Nikotin und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008132837A RU2008132837A (ru) | 2010-02-20 |
RU2434631C2 true RU2434631C2 (ru) | 2011-11-27 |
Family
ID=37929962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008132837/15A RU2434631C2 (ru) | 2006-01-12 | 2006-12-16 | Трансдермальная терапевтическая система для летучих и/или термолабильных веществ |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100166836A1 (ru) |
EP (1) | EP1971328B1 (ru) |
JP (1) | JP5954919B2 (ru) |
KR (1) | KR20080082977A (ru) |
AU (1) | AU2006337543B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0621577A2 (ru) |
CA (1) | CA2630675C (ru) |
DE (1) | DE102006026060B4 (ru) |
IL (1) | IL192560A0 (ru) |
MX (1) | MX2008009003A (ru) |
NZ (1) | NZ595549A (ru) |
RU (1) | RU2434631C2 (ru) |
WO (1) | WO2007087872A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006050558B4 (de) | 2006-10-26 | 2009-03-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Norelgestromin zur Kontrazeption und Hormonsubstitution |
DE102006054733A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit |
JP5535497B2 (ja) * | 2008-03-06 | 2014-07-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
JP5460971B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2014-04-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
WO2014198423A1 (de) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Tesa Labtec Gmbh | Dreischichtiges transdermales therapiesystem (tts) |
DE102014000200A1 (de) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Michael Horstmann | Transdermales Therapeutisches System |
DE102014216218A1 (de) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | OPTIMA life science GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Transdermalen Therapeutischen Systems |
DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3629304A1 (de) | 1986-08-28 | 1988-03-24 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
US4839174A (en) * | 1987-10-05 | 1989-06-13 | Pharmetrix Corporation | Novel transdermal nicotine patch |
US4915950A (en) | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
US4908213A (en) * | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
CA2075517C (en) * | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US6010715A (en) * | 1992-04-01 | 2000-01-04 | Bertek, Inc. | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US5462746A (en) * | 1992-11-02 | 1995-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation |
DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
MX9603667A (es) * | 1994-03-07 | 1997-06-28 | Theratech Inc | Dispositivo de suministro transdermico compuesto adhesivo que contiene droga. |
KR100213465B1 (ko) * | 1996-11-01 | 1999-08-02 | 최좌진 | 케토프로펜 패취 조성물 |
DE19728279A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Stc Corp | Ketoprofen-Pflaster mit Langzeit/Sofort-Wirkung und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5879701A (en) * | 1997-02-28 | 1999-03-09 | Cygnus, Inc. | Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents |
DE19826592A1 (de) * | 1998-06-15 | 1999-12-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung eines aus einzelnen Schichten bestehenden Laminats |
DE19940238A1 (de) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
DE10110391A1 (de) * | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
DE10200578A1 (de) * | 2002-01-09 | 2003-07-10 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme |
CN100457064C (zh) * | 2003-10-28 | 2009-02-04 | 诺芬药品公司 | 透皮递药装置 |
-
2006
- 2006-06-03 DE DE102006026060A patent/DE102006026060B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-16 CA CA2630675A patent/CA2630675C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-16 US US12/160,641 patent/US20100166836A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-16 RU RU2008132837/15A patent/RU2434631C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-16 BR BRPI0621577-7A patent/BRPI0621577A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-16 AU AU2006337543A patent/AU2006337543B2/en not_active Ceased
- 2006-12-16 KR KR1020087016801A patent/KR20080082977A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-16 JP JP2008549779A patent/JP5954919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-16 WO PCT/EP2006/012149 patent/WO2007087872A1/de active Application Filing
- 2006-12-16 EP EP06829676.3A patent/EP1971328B1/de not_active Not-in-force
- 2006-12-16 MX MX2008009003A patent/MX2008009003A/es active IP Right Grant
- 2006-12-16 NZ NZ595549A patent/NZ595549A/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-01 IL IL192560A patent/IL192560A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008132837A (ru) | 2010-02-20 |
MX2008009003A (es) | 2008-11-12 |
JP2009523138A (ja) | 2009-06-18 |
DE102006026060B4 (de) | 2013-01-31 |
JP5954919B2 (ja) | 2016-07-20 |
CA2630675A1 (en) | 2007-08-09 |
DE102006026060A1 (de) | 2007-07-26 |
KR20080082977A (ko) | 2008-09-12 |
EP1971328A1 (de) | 2008-09-24 |
BRPI0621577A2 (pt) | 2011-12-13 |
IL192560A0 (en) | 2009-02-11 |
AU2006337543A1 (en) | 2007-08-09 |
US20100166836A1 (en) | 2010-07-01 |
CA2630675C (en) | 2015-10-06 |
NZ595549A (en) | 2013-04-26 |
AU2006337543B2 (en) | 2011-12-01 |
EP1971328B1 (de) | 2016-06-08 |
WO2007087872A1 (de) | 2007-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2434631C2 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система для летучих и/или термолабильных веществ | |
TWI435737B (zh) | 經皮遞送醫藥化合物的方法及其組成物 | |
JP2604097B2 (ja) | 皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム | |
US5006342A (en) | Resilient transdermal drug delivery device | |
JP3523259B2 (ja) | 溶媒なしに製造できる揮発性活性物質を含有するプラスター | |
KR100895188B1 (ko) | 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템 | |
EP2570115B1 (en) | Composition for enhancing transdermal absorption of a drug and patch preparation | |
JP5542665B2 (ja) | マトリックス型経皮投与剤およびその製造方法 | |
KR20070121666A (ko) | Trpv1 작용제의 전달용 장치 | |
KR102307852B1 (ko) | 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물 및 패치 제제 | |
WO2017180529A1 (en) | Double disk transdermal process | |
EP2570122B1 (en) | Composition for Enhancing Transdermal Absorption of A Drug and Patch Preparation | |
AU2017249048B2 (en) | Double disk transdermal system | |
EP0384267B1 (de) | Therapeutisches System zur verzögerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen Verabreichung von Wirkstoffen | |
JP2007520480A (ja) | 少なくとも一つの脂肪酸を含むジヒドロピリジンタイプのカルシウムアンタゴニスト用の経皮的デリバリー器具 | |
JP2834476B2 (ja) | 鼻吸入貼付剤 | |
EP0850052B1 (de) | Tacrin/selegilin-pflaster | |
KR19990071871A (ko) | 피부 도포용 표면 안정화 약제 | |
JPS5835112A (ja) | 複合製剤 | |
KR960021015A (ko) | 경피투여용 패취제제 | |
Metta et al. | SCREENING OF NATURAL PERMEATION ENHANCERS (ESSENTIAL OILS) IN FORMULATION AND DEVELOPMENT OF TRANSDERMAL PATCHES | |
CN101304735A (zh) | 用于挥发性和/或热不稳定的物质的经皮治疗体系 | |
KR20030032613A (ko) | 매트릭스형 경피투여 패취제 | |
KR20000000822A (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161217 |