MX2008009003A - Sistema terapeutico transdermico para sustancias volatiles y/o termolabiles. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico que comprende al menos un ingrediente activo y/o auxiliar fácilmente volátil y/o termolábil, que puede producirse al laminar al menos tres componentes uno al otro, principalmente una capa de matriz polimérica, una capa aceptadora igualmente polimérica que absorbe el ingrediente activo y/o auxiliar a una velocidad incrementada, y una capa donadora que comprende, en el punto de producción, el ingrediente activo y/o auxiliar volátil y/o termolábil; el sistema de conformidad con la invención se caracteriza porque, durante o poco tiempo después del procedimiento de laminación, la capa donadora se combina con la capa aceptadora como resultado de la migración de la sustancias fácilmente volátiles y/o termolábiles.

Description

SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO PARA SUSTANCIAS VOLATILES Y/O TERMOLABILES MEMORIA DESCRIPTIVA Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) son formas de administración que se aplican a la piel y se diseñan para hacer un fármaco sistémicamente disponible después de la absorción transdérmica. Los TTS son capaces de incrementar el valor terapéutico de la administración del fármaco al asegurar un suministro constante del activo en el compartimiento sanguíneo durante un periodo prolongado. Las ventajas de este suministro continuo del activo son, principalmente, los intervalos extendidos de aplicación, conduciendo al cumplimiento mejorado del paciente, y la concentración en plasma farmacocinéticamente optimizada/perfil de tiempo, lo cual asegura una duración prolongada de la acción con pocos efectos secundarios. Ventajas adicionales provocadas por la vía de aplicación transdérmica son la compatibilidad gastrointestinal mejorada y biodisponibilidad mejorada como resultado de la anulación del efecto del primer paso. En base a todas estas ventajas, los TTS han sido conocidos desde algunos años. Los sistemas de este tipo han sido introducidos en terapia para activos incluyendo, por ejemplo, estradiol, acetato de noretisterona, nicotina, fentanilo, tulobuterol, etinilestradiol/norelgestromina, buprenorfina o nitroglicerina, y una serie de activos adicionales. Su construcción generalmente es delgada y estratificada, produciendo asi, con la ayuda del lado que mira directamente a la piel (capa adhesiva), de al menos un enlace temporalmente adhesivo a la piel, por medio del cual se suministra el activo. Los TTS están compuestos típicamente, de conformidad con la técnica anterior, de una capa de respaldo impermeable a fármaco, una capa de depósito que contiene el fármaco o una capa de matriz, y una capa adhesiva sensible a la presión para fijación a la piel, esta capa posiblemente siendo idéntica al depósito que contiene el fármaco o capa de matriz, y una capa protectora impermeable a fármaco (revestimiento de liberación) destinado para remoción antes de la aplicación. Para mejorar la permeabilidad del activo a través de la piel se hace uso, además de polímeros, resinas y otros auxiliares farmacéuticos, de componentes del sistema que son líquidos a temperatura ambiente y que sirven en parte para ajustar la resistencia al enlace, para mejorar la difusión dentro del sistema terapéutico transdérmico o para mejorar la permeabilidad del activo a través de la piel. No sólo los activos sino también los auxiliares principalmente líquidos pueden tener la propiedad, lo cual es perturbador durante la producción, de volatilidad y/o termolabilidad bajo condiciones de operación. Una consecuencia posible de esto, es la presencia de pérdidas importantes durante la producción de sistemas transdérmicos, que típicamente consisten en el mezclado de los materiales de partida en un solvente orgánico adecuado, revestimiento subsecuente en una capa delgada en una película base, y subsecuentemente, generalmente continuo, secado a una temperatura elevada. Estas pérdidas, más particularmente aquellas de la última etapa de producción, que es el secado, pueden conducir a instancias de dosificación incorrecta y/o deficiencias en rendimiento en la parte de los TTS producidos, que por lo tanto restringe o hace imposible una producción regular y de esta manera una aplicación terapéutica, más particularmente en humanos. Sin hacer ningún reclamo a una relación exhaustiva, puede hacerse mención, por medio de ejemplo, como auxiliares volátiles y/o termolábiles, de los siguientes: 2-pirrolidona, alcohol bencílico, butanol, butanodiol y otros alcoholes de cadena corta, cineol, dietilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, diisopropiladipato, dodecanol, dimetildecil fosfóxido, dimetilisosorbida, dimetillauroilamida, polidimetilsiloxano, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dodecilo, ácido acético, acetato de etilo y otros éteres alifáticos o aromáticos volátiles (que son constituyentes de mezcla de muchos aceites esenciales), etilenglicol, monolaurato de etilenglicol y otros esteres y éteres de etilenglicol y propilenglicol, 2-octildodecanol, glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, miristato de isopropilio, palmitato de isopropilo, mentol u otros derivados de terpeno volátiles (que son constituyentes de mezcla de muchos aceites esenciales naturales), benzoato de metilo, sulfóxido de metiloctilo, mono- o dietilacetamida, N,N-dietil-m-toluamida, N-metilpirrolidona, octan-1-ol y otros alcoholes de cadena media volátiles, ácido octanoico y otros ácidos carboxílicos alifáticos de cadena media, alcohol oleílico, propanodiol, aceite de oliva, ácido oleico, oleato de oleílo, feniletanol, propilenglicol, ácido ricinoléico, Transcutol®, triacetina, y también mezclas de dichos compuestos, tal como ácido oleico/propilenglicol o limoneno/dimetilisosorbida, por ejemplo. Los auxiliares volátiles y/o termolábiles preferidos incluyen los siguientes: cineol, dietilenglicol, dodecanol, etilenglicol, propilenglicol, mentol, derivado de terpeno, N,N-dietil-m-toluamida, propanodiol, y Transcutol®. Los activos altamente volátiles y/o termolábiles, por ejemplo, nicotina, nitroglicerina, bupropión, ácido salicílico, mecamilamina, selegilina, escopolamina, venlafaxina, oxibutinina, benzatropina, fenfluramina, tulobuterol, fentanilo, sufentanilo, capsaicina, metil salicilato, ciclopentamina, efedrina, sin que este listado sea exhaustivo. Las mezclas de estas sustancias, independientemente de la naturaleza activa o auxiliar, pueden utilizarse de la misma manera y pueden ser particularmente útiles. Más allá de la propiedad anterior de volatibilidad, existe la posibilidad, cuando se utiliza calor seco o húmedo durante el secado de los sistemas terapéuticos transdérmicos, de una descomposición prematura de activos o auxiliares como resultado de la exposición a calor, oxígeno y humedad en conjunto con un alto nivel de convección de los vehículos de secado (gases, más particularmente aire).

Por estas razones, métodos convencionales para producir los sistemas terapéuticos transdérmicos se consideran completamente problemáticos y frecuentemente no pueden ser empleados directamente (véase, por ejemplo, "Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth A. Walters and Keith R. Brain, en Dermatological and Transdermal Formulations, New York 2002, Marcel Dekker, páginas 319-399, producción más particularmente en la página 343, parte inferior). En el pasado existía carencia de intentos por desarrollar procedimientos de producción para evitar las pérdidas de material a través de la volatilidad y/o termolabilidad. La mención puede asimismo hacerse en la presente, por medio de ejemplo, de las soluciones propuestas en DE 36 29 304, US 4,915,950 y, más particularmente, US 5,902,601. En la última una preparación del activo o auxiliar, que se realizó por medio de la adición de Polimeisko, se reviste exactamente en un substrato y se lamina con una capa adhesiva libre de activo, pegajosa de tal manera que forma, después de la migración del activo o auxiliar, una matriz que se solidifica totalmente. El inconveniente de este procedimiento de la técnica anterior, sin embargo, como también se concede por el ejemplo 2 de US 5,902,601 , es que el "tiempo de equilibrio" relativamente bajo (como 60 minutos) requerido hasta el producto resultante se vuelve un sistema que posee toda la resistencia al esfuerzo cortante. Asimismo, ya que cada sitio individual en la lámina que resulta de la producción industrial no debe someterse a carga mecánica en la operación de producción continua, dicha operación puede difícilmente implementarse industrialmente con polímeros de baja difusión, tal como, poliisobutileno, copolímeros de estireno-isopreno, e incluso con ciertos polímeros de acrilato. DE 43 32 094 C2 describe un parche con sustancia activa producible sin solvente que permite la incorporación virtualmente libre de pérdida de auxiliares o activos que son volátiles a la temperatura de procesamiento típica. Esto se logra al laminar una primera capa de matriz, que durante la producción constituye una solución molecular-dispersa extensible del material base de la matriz en el activo altamente volátil o auxiliar como el solvente exclusivo, en un ensamble producido por separado que comprende una o más capas de matriz. Como resultado de la migración subsecuente del activo altamente volátil o auxiliar en la matriz de delimitación, la consistencia altamente viscosa inicialmente extensible de la primera capa de matriz se pierde, y el sistema como un todo se vuelve suave y pegajoso, pero dimensionalmente estable o estable al esfuerzo cortante, en la manera que es necesaria para utilizarse como un parche de sustancia activa. La duración de este procedimiento ("procedimiento de añejamiento") depende, junto con otros parámetros físicos, de las propiedades de difusión de todos los ingredientes y también de la geometría total; representa pocos minutos hasta varias horas, pero en ciertos casos puede incluso representar varios días hasta una semana. Es evidente que una consecuencia posible del "procedimiento de añejamiento" largo y diferente es que un TTS que se utiliza un corto periodo después de una producción no ha logrado aún la estabilidad dimensional requerida. Además, el hecho de que la primera capa de matriz, que después del "tiempo de añejamiento" ahora está libre de activo o auxiliar, permanece en el TTS completo abarca el espesamiento adicional del sistema. La técnica anterior conocida además revela que, en el caso de la producción de un sistema de terapéutico transdérmico con ingredientes altamente volátiles y/o termolabiles, no sólo cualquier combinación del polímero base de matriz ingrediente es posible, sino que, en contraste, las posibilidades para combinación son muy limitadas. De este modo, por ejemplo, un sistema terapéutico transdérmico que comprende nicotina como un activo (volátil) no puede producirse en la base de una matriz de poliisobutileno, ya que la nicotina, cuando se aplica a la matriz, puede permanecer en forma de una capa líquida flotante. El objetivo de la presente invención, por lo tanto, es proporcionar un sistema terapéutico transdérmico dimensionalmente estable que comprende activos volátiles y/o termolabiles y/o auxiliares que evitan los inconvenientes de los sistemas comparables conocidos de la técnica anterior, y más particularmente también extiende las posibilidades para combinación del polímero base de matriz con ingredientes volátiles y/o termolábiles. Este objetivo se logra por medio de un sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1. El laminado de los componentes del sistema entre sí puede realizarse en cualquier orden. De preferencia, la capa de matriz polimérica del lado de la piel (2), que también pueden ser las capas múltiples (2', 2"), puede laminarse primero a la capa acceptora (4) y posteriormente a la capa donadora (3). Una opción alternativa es proceder en el orden opuesto: por ejemplo, una capa del lado de la piel (2) puede ser seguida directamente también por la capa (3), después por la capa (4) y posteriormente, por ejemplo, finalmente, por una capa de respaldo impermeable al activo (1 ). El éxito sorprendente de conformidad con la invención es un producto de la propiedad de la capa (4) para tomar rápidamente el componente volátil y/o termolábil de la capa (3) y, al realizarlo así, para hacer primero el sistema resistente al esfuerzo cortante, antes, después de un número de horas de migración adicional, una gran parte del componente volátil y/o termolábil se ha difundido en la capa (3) que contiene el polímero de más abaja difusión. La construcción adicional del sistema de conformidad con la sensación, y su conversión, se logra con componentes típicos y técnicas, conocidos por los expertos en la técnica, de laminación, devanado, singularizacion, cortado por troquel, etc. Típicamente, al menos una capa de respaldo generalmente impermeable al activo, adicional (respaldo 1 ) se agrega, y además, en donde la matriz (2) no tiene aún propiedades adhesivas, una capa adhesiva se aplica hacia la piel, y también, para mantener el sistema terapéutico transdérmico, una capa protectora que se puede volver a desprender (revestimiento de liberación 5), que se remueve antes del uso del sistema. Adicionalmente, puede ser posible, para un mejor enlace de la capa donadora o, dependiendo de la construcción, de la capa aceptora a la capa de respaldo, que una capa de anclaje adhesiva (6) esté presente. A pesar de su naturaleza de capas múltiples, los sistemas de conformidad con la invención no tienen inconvenientes desde un punto de vista de rendimiento, ya que, dada la elección apropiada del espesor de la capa, los sistemas siguen con el mismo espesor, o incluso más delgado, que los sistemas de la técnica anterior. De manera útil, como se compara con la técnica anterior, es la procesabilidad extremadamente acelerada la que se proporciona en conjunto con la protección de la volatilidad o inestabilidad inducida por la temperatura de los componentes, y que da como resultado que dichos sistemas sean producibles a una escala industrial. Además, la técnica de la formulación se abre a los polímeros, más particularmente polímeros adhesivos, cuyas características de permeabilidad lenta para activos y auxiliares los hace inestables, desde el punto de vista de producción, para métodos de migración. Dichos polímeros incluyen más particularmente los siguientes grupos de polímero muy típicos en sistemas transdérmicos: copolímeros de estireno-isopreno, poliisobutilenos, copolímeros de acrilato, caucho de butilo, polibutilenos, y un número de diferentes polímeros comparables, con potencial de absorción significativamente bajo. La naturaleza de los componentes volátiles y/o termolábiles y los candidatos bajo consideración ya se han descrito en la sección de introducción. Lo siguiente, son posibles polímeros base para la capa de matriz (2): poliisobutileno, polibutileno, estireno-isopreno, copolímero de estíreno, copolímero en bloque de estireno-butadieno-estireno. En este contexto es posible utilizar componentes adicionales, tal como resinas, aceites, llenadores y otros modificadores farmacéuticamente típicos. Como polímeros base adecuados para la(s) capa(s) de matriz, se da preferencia al poliisobutileno, polibutileno y caucho de butilo, más particularmente poliisobutileno y polibutileno. La capa puede ser producida mediante técnicas convencionales de disolución, mezclado, revestimiento y secado protegido por temperatura, ya que no contiene el componente volátil y/o termolábil. Lo mismo aplica a la capa aceptora (4), que, sin embargo, no está compuesta de componentes de baja difusión pero en su lugar de polímeros que tienen características de absorción significativamente aceleradas para activos y auxiliares. La capa puede tener una formulación pegajosa o no pegajosa. Aquí, por lo tanto, los polímeros base ejemplares pueden conformarse con solubilidad en agua y con solubilidad en polímero orgánico. Puede hacerse mención, por medio de ejemplo, de sustancias tales como alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, adhesivos de silicona y cauchos de silicona, y acrilato y copolímeros de metil acrilato. Es totalmente posible, sin embargo, para polímeros de baja difusión y adyuvantes a ser utilizados, siempre que las características de absorción de activo aceleradas siempre den como resultado una capa (2). En una modalidad particular esto puede lograrse al incrustar partículas de sustancias fuertemente abultadas (PVP, alcohol polivinílico) en una matriz base que comprende polímeros de baja difusión.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 a) Una solución que comprende una mezcla de poliisobutileno de bajo y alto peso molecular, polibutileno y un hidrocarburo alifático se aplica a un intermediario siliconizado con una película de PET de 36 µ?t? (capa de anclaje (6)) de tal manera que el secado da como resultado un peso de revestimiento de aproximadamente 110 g/m2. Después del secado, este revestimiento de adhesivo se reviste con una película de PET de 23 µ?? transparente (1 ). b) En un segundo paso, la misma solución polimérica de (a) se aplica a una película de PET de 100 µ?? siliconizada (5) de tal manera que el secado da como resultado un revestimiento de adhesivo de aproximadamente 110 g/m2 (2). Este revestimiento de adhesivo se reviste con un lado siliconizado de una película de PET de 36 µ?t?. c) Subsecuentemente, una solución de poli(butil metacrilato) y acetato de etilo se reviste en un intermediario no siliconizado de película de PET de 36 µ?? de tal manera que el secado da como resultado un peso de revestimiento de aproximadamente 90 g/m2 (4). Inmediatamente después del secado, la película de poli(buti metacrilato, metilen acrilato) se lamina en el revestimiento del adhesivo (b) (la película de PET de 36 µ?t? se desprende de antemano). d) De aquí en adelante una solución de nicotina y poli(butil metacrilato, mutilen acrilato) se reviste en la película de poli(butil metacrilato, mutilen acrilato) de tal manera que da como resultado un peso de revestimiento de aproximadamente 60 g/m2 (3). Finalmente, después de la remoción de la película de PET de 36 µp?, la capa de anclaje de (a) se lamina en el ensamble que comprende la película de PET de 100 µ?? (5), matriz (2), polí(butil metacrilato, metilen acrilato) (4), y nicotina/poli(butil metacrilato, mutilen acrilato) (3). El resultado es el laminado de nicotina completo. Los sistemas terapéuticos transdérmicos de las versiones 1-4 se producen de manera correspondiente.

Ejemplo 1 Versión 1 Versión 2 Versión 3 Versión 4 (fig. 1 C) (Fig. 1 A) (Fig. 1 B) (Fig. 1 D) (Fig. 1 E) Película de PET, 23 µp? Película de PET, 23 µ?? Película de PET, 23 µ?? Película de PET, 23 µ?? Película de PET, 23 µ?t? 1 transp. 1 transp. 1 transp. 1 transp. 1 transp. 6 Matriz PIB/PB, Nic/Plastoide B, Plastoide B, aprox. 6 Matriz PIB/PB, 6 Matriz PIB/PB, aprox. 1 10 g/m2 3 1 .4:1 aprox. 60 g/m2 4 90 g/m2 aprox. 1 10 g/m2 aprox. 1 10 g/m2 Nic/Plastoide B, Plastoide B, aprox. Nic/Plastoide B, Plastoide B, aprox. Nic/Plastoide B, 3 aprox. 1.4:1 4 90 g/m2 3 1.4:1 aprox. 60 g/m2 4 90 g/m2 3 1.4:1 aprox. Aprox. 60 g/m2 60 g/m2 Matriz PIB/PB, Matriz PIB/PB, Plastoide B, 2 aprox. 1 10 g/m2 2 aprox. 110 g/m2 Nic/Plastoide B, 1.4:1 Plastoide B, 4 aprox. 90 g/m2 3 aprox. 60 g/m2 4 aprox. 90 g/m2 Película de PET 100 µ?? Película de PET 100 µp\ Matriz PIB/PB, 5 transp. 5 transp. Matriz PIB/PB, Matriz PIB/PB, 2 aprox. 1 10 g/m2 2 aprox. 1 10 g/m2 2 aprox. 1 10 g/m2 Película de PET 100 µ?? Película de PET 100 µp? GSM 3083, aprox. 5 transp. 5 transp. (2'2') 40 g/rr Película de PET 100 µ?? 5 transp. Respaldo Matriz Matriz de capas múltiples opcionali Donador Aceptor Revestimiento de Liberación Capa opcional de anclaje

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un sistema terapéutico transdérmico que comprende al menos un activo y/o auxiliar altamente volátil y/o termolábil, compuesto de una capa de respaldo que es sustancialmente impermeable al activo y el auxiliar, al menos dos capas de matriz polimérica después de la capa de respaldo, de la cual al menos una contiene el activo y/o el auxiliar, y de una capa protectora que se puede volver a desprender subsecuente, caracterizado porque dicho sistema terapéutico transdérmico se produce al laminar entre sí mutuamente las capas colindantes: a) una capa de respaldo impermeable sustancialmente al activo, b) si se desea, una capa de matriz que sirve como una capa de anclaje, c) una capa de matriz polimérica que sirve como una capa donadora y que al momento de la producción del sistema terapéutico transdérmico contiene los activos altamente volátiles y/o termolábiles y, en donde sea apropiado, auxiliares, d) una capa de matriz polimérica que sirve como una capa aceptora, d) una capa de matriz polimérica adicional del lado de la piel, f) una capa protectora que se puede volver a desprender, la capa aceptora posee la propiedad de absorción acelerada de dicho activo y/o auxiliar, y la capa donadora uniéndose con la capa aceptora, como resultado de la migración de los activos y/o auxiliares altamente volátiles y/o termolábiles en dicha capa aceptora, durante la laminación o un tiempo corto después de la laminación

2. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el activo altamente volátil y/o termolábil es un activo farmacéutico

3. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 y 2, caracterizado además porque la capa de matriz que sirve como una capa de anclaje se une con adhesivo sensible a la presión a la capa de respaldo.

4.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el poliisobutileno, polibutileno, estireno-isopreno, copolímeros de estireno y/o polímeros en bloque de estireno-butadieno-estireno se utilizan como polímeros base para la(s) capa(s) de matriz, con excepción de la capa donadora y capa aceptora.

5. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el poliisobutileno y/o polibutileno se utilizan como polímeros base.

6. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, cauchos de silicona, copolímeros de acrilato o copolímeros de metil acrilato se utilizan como el polímero base para la capa donadora y capa aceptora.

7. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el mismo polímero base se utiliza para la capa donadora y la capa aceptora.

8. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el copolímero neutral basado en el butil metacrilato y metil metacrilato se utiliza como el polímero base para la capa donadora y capa aceptora.

9. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la capa de matriz del lado de la piel posee propiedades adhesivas.

10. - El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la capa de matriz del lado de la piel se proporciona adicionalmente con una capa de adhesivo sensible a la presión.

11.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el activo altamente volátil y/o termolábil se selecciona del grupo de activos que consiste en nicotina, nitroglicerina, bupropión, ácido salicílico, mecamilamina, selegilina, escopolamina, oxibutinina, venlafaxina, benzatropina, fenfluramina, tulobuterol, fentanilo, sufentanilo, dapsaicina, metil salicilato, ciclopentamina y efedrina.

12.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el activo es nicotina.

13.- Un procedimiento para producir un sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque antes que nada, al revestir y secar, una capa aceptora se produce la cual es adecuada para el activo y/o auxiliar volátil y/o termolábil; el activo y/o auxiliar volátil y/o termolábil, ya sea sólo o en una mezcla con auxiliares adicionales, se aplica como una capa donadora a dicha capa aceptora; la capa aceptora revestida de esta manera se reviste directamente con una capa de respaldo o se une primero a una capa de anclaje y posteriormente se reviste con una capa de respaldo, y el laminado así producido se une con al menos una matriz proporcionada en el lado opuesto con una capa que se puede volver a desprender (revestimiento de liberación).