BRPI0621577A2 - sistema terapêutico transdermal para substáncias voláteis e/ou termolábeis - Google Patents

Abstract

SISTEMA TERAPêUTICO TRANSDERMAL PARA SUBSTáNCIAS VOLáTEIS E/OU TERMOLáBEIS. A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdermal contendo, pelo menos, um substância ativa e/ou auxiliar facilmente volátil e/ou termolábil, que pode ser produzido por laminação sucessiva de, pelo menos, três componentes e, na verdade, de uma camada de matriz polimérica, de uma camada do aceitador, do mesmo modo, polimérica, que absorve de forma acelerada a substância ativa e/ou auxiliar facilmente volátil e/ou termolábil, bem como, de uma camada do doador no instante da produção, contendo a substância ativa e/ou auxiliar facilmente volátil e/ou termolábil. O sistema terapêutico transdermal de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que, durante ou pouco tempo depois do processo de laminação, a camada do doador se une com a camada do aceitador por meio de migração das substâncias facilmente voláteis e/ou termolábeis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDERMAL PARA SUBSTÂNCIAS VOLÁTEIS E/OU TERMOLÁBEIS".

A presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos trans- dermais (TTS) são formas de apresentação, que são aplicadas sobre a pele, e são concebidas para tornar disponível, de modo sistêmico, uma substân- cia medicinal após a absorção transdermal. TTS podem aumentar o valor terapêutico de uma aplicação da substância medicinal, pelo fato de que, e- les asseguram um fornecimento constante da substância ativa ao longo de um período de tempo mais longo no compartimento do sangue. As vanta- gens desse fornecimento contínuo da substância ativa são, em primeiro lu- gar, os intervalos de aplicação prolongados, que levam a uma complacência do paciente melhorada, e o perfil de tempo de concentração do plasma oti- mizado farmacocinético, que assegura um período de atuação mais longo com menor efeitos colaterais. Outras vantagens, que estão baseadas na rotina de aplicação transdermal, são a tolerância gastro-intestinal melhorada e uma disponibilidade biológica melhorada através do contorno do efeito de first-pass.

Em virtude dessas vantagens, os TTS são conhecidos há anos. Tais sistemas são introduzidos na terapia, por exemplo, para estradiol, ace- tado de norestisterona, nicotina, fentanila, tulobuterol, etinilestradiol/ norel- gestromina, buprenorfina ou nitroglicerina e uma série de outras substâncias ativas. Sua montagem é, em geral, fina e em camadas, de tal modo que, com auxílio do lado voltado diretamente para a pele (camada adesiva) resul- ta uma ligação adesiva para a pele, pelo menos, passageira, através da qual a substância ativa é fornecida. De acordo com o estado da técnica, os TTS são constituídos, normalmente de uma camada de suporte (denominada backing) impermeável à substância medicinal, de uma camada de reservató- rio contendo a substância medicinal ou camada de matriz, bem como, de uma camada de adesivo de contato para a fixação sobre a pele, sendo que, essa camada pode ser idêntica à camada de reservatório contendo a subs- tância medicinal ou camada de matriz, e de uma camada de proteção (denominada determinada de liberação) impermeável à substância medici- nal, a ser removida antes da aplicação.

Para o aperfeiçoamento da permeação da substância ativa atra- vés da pele, além de polímeros, resinas e outras substâncias auxiliares far- macêuticas, também são empregados em temperatura ambiente componen- tes líquidos do sistema, que em parte servem para o ajuste da força adesi- va, para o aperfeiçoamento de difusão dentro do sistema terapêutico trans- dermal, ou porém, para o aperfeiçoamento da permeação da substância ativa através da pele.

Tanto as substâncias ativas como também de preferência, as substâncias auxiliares líquidas podem apresentar a propriedade da volatibili- dade e/ou da termolabilidade que interfere durante a fabricação, sob condi- ções do processo. Isso pode ter como conseqüência o fato de que, durante a fabricação de sistemas transdermais, que é constituída normalmente, na mistura das substâncias iniciais em uma solução orgânica apropriada, do revestimento em seguida em camada fina sobre uma folha de base e a se- cagem em seguida, geralmente contínua em temperatura elevada, ocorrem as nítidas perdas.

Essas perdas, em particular, da última etapa de fabricação da secagem, podem levar a adulterações da dosagem e/ou penalidades de po- tência dos TTS fabricados, que tornam impossível ou restringem a fabrica- ção regular e, com isso, uma aplicação terapêutica, em particular, em seres humanos.

Sem a enumeração exaustiva na reivindicação devem ser men- cionados, por exemplo, como substâncias auxiliares voláteis e/ou termolá- beis:

2-pirrolidon, benzilálcool, butanol, butandiol e outros álcoois de cadeia curta, cineol, dietilenoglicol, dietilenoglicolmonoetiléter, diisopropila- dipat, dodecanol, dimetildecilfosfóxido, dodecilsulfóxido, ácido acético, etila- cetato, e outros ésteres voláteis, alifáticos e aromáticos (que são componen- tes misturados de muitos óleos etéricos) etilenoglicol, etilenoglicolmonolau- rat e outros ésteres e éter de etilenoglicol, ou propilenoglicol, 2-octildodeca- nol, glicerina, glicerinamonooleato, glicerinamonostearato, óleo de rícino hi- dratado, mentol isopropilmiristat, isopropilpalmitat, mentol ou outros deriva- dos de terpen voláteis (que são componentes misturados de muitos óleos etéricos naturais), benzoato de metila, metiloctilsulfóxido, mono- ou dietila- cetamido, N, N-dietil-m-toluamido, N-metilpirrolidon, octanol-1 e outros álco- ois de cadeia média voláteis, ácido octano e outros ácidos carbônicos alifáti- cos de cadeia média, oleilalcool, propandiol, óleo de oliva, ácido oléico, olei- Iester de ácido oléico, feniletanol, propilenoglicol, ácido de rícino, transcu- tol®, treacetina mas também misturas de tais substâncias como, por exem- pio, ácido oléico/propilenoglicol ou limões/dimetilisosorbido.

Como substâncias auxiliares, de preferência, voláteis e/ou ter- molábeis devem ser mencionados: cineol, dimetilenoglicol, dodecanol, etile- noglicol, propilenoglicol, mentol, derivado de terpen, N, N-dietil-m-toluamido, propandiol e transcutol®.

Entre as substâncias ativas facilmente voláteis e/ou termolábeis contam, por exemplo, nicotina, nitroglicerina, bupropion, ácido salicílico, me- camilamina, selegilina, esopolamina, venlafaxina, oxibutinina, benzatropina, fenfluramina, tulobuterol, fentanila, sufentanila, capsaicina, metilsalicilato, ciclopentamina, efedrina, sem que essa listagem fosse esgotada. Misturas dessas substâncias, independentes do caráter da substância ativa ou da substância auxiliar podem ser empregados da mesma forma, e podem ser particularmente vantajosas.

Além da propriedade anterior da volatibilidade, no caso do em- prego de calor seco ou úmido durante a secagem dos sistemas terapêuticos transdermais, existe a possibilidade da decomposição precoce de substân- cias ativas ou substâncias auxiliares através da atuação de calor, oxigênio e umidade do ar em alta convecção do veículo de secagem (gases, em parti- cular, ar).

Por esses motivos processos clássicos da fabricação de siste- mas terapêuticos transdermais devem ser vistos como absolutamente pro- blemáticos, e freqüentemente não podem ser empregados diretamente (as- sim, por exemplo, "Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth Α. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, New York 2002, Mareei Dekker, páginas 319-399, fabricação, em particular, na página 343 embaixo).

Não faltaram no passado experiências para desenvolver pro- cessos de fabricação para evitar as chamadas perdas de substância devido à volatibilidade e/ou termolabilidade. Assim, devem ser mencionadas aqui, por exemplo, as soluções sugeridas nas patentes DE 36 29 304, US 4.915.950 e, em particular, US 5.902.601. Nessa última uma preparação, feita através de adição de polimeisco, da substância ativa ou da substância auxiliar é revestida exatamente sobre um substrato e laminada com uma camada de adesivo adesiva de tal modo que, após a migração da substân- cia ativa ou da substância auxiliar surge uma matriz fixada ao todo. A des- vantagem desse processo de acordo com o estado da técnica, todavia, co- mo também o exemplo 2 da patente US 5.902.601, é o "tempo de equilíbrio" relativamente lento (ali mencionado com 60 min), que é necessário, até que o produto resultante se torne em um sistema ao todo à prova de cisalha- mento. Uma vez que cada ponto individual no laminado resultante com téc- nica de fabricação na seqüência do processo de produção não deve ser so- licitado mecanicamente, um processo desse tipo dificilmente pode ser trans- formado tecnicamente com polímeros de difícil difusão como, por exemplo, poliisobutileno, estirol-isopreno-copolímeros e mesmo em certos polímeros de acrilato.

Na patente DE 43 32 094 C2 é descrito um emplastro de subs- tância ativa que pode ser fabricado isento de solvente, que possibilita a in- corporação quase isenta de perda das substâncias ativas ou das substân- cias auxiliares voláteis na temperatura de processamento normal. Isso pode ser obtido pelo fato de que, uma primeira camada de matriz, que durante a fabricação representa uma solução capaz de ser aplicada, molecular disper- sa do material de base da matriz na substância ativa ou na substância auxi- liar facilmente volátil como solvente exclusivo, é laminada sobre um compos- to fabricado separadamente de uma ou de várias outras camadas de matriz. Por meio da migração em seguida da substância ativa ou da substância au- xiliar facilmente volátil na matriz adjacente perde-se a consistência inicial, capaz de ser aplicada, líquida espessa da primeira camada de matriz, e o sistema todo se torna viscoso-mole, mas com forma estável ou estável ao cisalhamento, como é necessário para o emprego como emplastro de subs- tância ativa. A duração desse processo ("processo de maturação"), ao lado de outros parâmetros físicos, é dependente das propriedades de difusão de todas as substâncias de conteúdo, bem como, da geometria toda; ela vai de poucos minutos até algumas horas, mas em alguns casos também pode ser desde alguns dias até uma semana.

Reconhece-se que, o "processo de maturação" de duração dis- tinta pode ter como conseqüência que, um curto tempo após a fabricação do TTS a ser empregado ainda não tenha alcançado a estabilidade de forma necessária. Além disso, após o "tempo de maturação", a permanência da primeira camada de matriz, de agora em diante, livre de substância ativa ou de substância auxiliar no TTS pronto, significa um espessamento adicional do sistema.

Além disso, do conhecido estado da técnica pode ser depreen- dido que, durante a fabricação de um sistema terapêutico transdermal con- tendo substâncias facilmente voláteis e/ou termolábeis, não é possível toda combinação de polímero básico de matriz/substância, mas pelo contrário, as possibilidades de combinação são muito limitadas. Assim, por exemplo, um sistema terapêutico transdermal contendo nicotina como substância ativa (volátil) não pode ser fabricado sobre base de uma matriz de poliisobutileno, uma vez que a nicotina aplicada sobre a matriz em forma de uma camada flutuante líquida iria permanecer sobre essa matriz.

Por isso, a tarefa da presente invenção é disponibilizar um sis- tema terapêutico transdermal de forma estável, contendo substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares voláteis e/ou termolábeis, que evite as desvan- tagens dos sistemas comparáveis conhecidos do estado da técnica, em par- ticular, também amplie as possibilidades de combinação de polímeros bási- cos de matriz/substâncias voláteis e/ou termolábeis.

Essa tarefa é solucionada por um sistema terapêutico transder- mal de acordo com a reivindicação 1.

A laminação sucessiva dos componentes do sistema pode ser executada em qualquer seqüência. Assim, a camada de matriz (2) poliméri- ca disposta no lado da pele, que também pode ser de várias camadas (21, 2") pode ser laminada primeiramente com a camada do aceitador (4), e en- tão com a camada do doador (3). Mas também pode se proceder na se- qüência inversa, por exemplo, sobre uma camada (2) disposta no lado da pele pode se seguir diretamente também a camada (3), então a camada (4) e, por exemplo, então, concluindo uma camada de retorno (1) impermeável para a substância ativa. O sucesso surpreendente de acordo com a inven- ção resulta da propriedade da camada (4) de absorver de forma acelerada os componentes voláteis e/ou termolábeis da camada (3) e, neste caso, tor- nar o sistema, em primeiro lugar, resistente ao cisalhamento, antes que de- pois de migração continuada de várias horas, uma grande parte dos compo- nentes voláteis e/ou termolábeis seja difundida para dentro da camada (3) contendo o polímero difusível mais pesado. A continuação da montagem do sistema de acordo com a sensibilidade, e a complementação ocorre com os componentes e técnicas usuais conhecidos do especialista da laminação, do enrolamento, de isolamento, de estampagem, etc.

Normalmente são acrescentadas, pelo menos, mais uma cama- da de retorno (backing 1), em geral impermeável aa substância ativa, além disso, desde que a matriz (2) já não apresente as propriedades adesivas, é aplicada uma camada de adesivo na pele, bem como, para a finalidade da manutenção do sistema terapêutico transdermal, uma camada de proteção (determinada de liberação 5) que pode ser destacada novamente, que antes do emprego do sistema é removida. Além disso, para o melhor composto da camada do doador, ou dependendo da montagem da camada do aceitador com a camada de retorno, pode existir uma camada de ancoragem (6) ade- siva. Apesar das várias camadas, os sistemas de acordo com a invenção não apresentam quaisquer desvantagens quanto à técnica de emprego, uma vez que mediante escolha correspondente das espessuras de camada, os sistemas têm a mesma espessura ou até mesmo mais finas que os sis- temas de acordo com o estado da técnica. Vantajosa em relação ao estado da técnica é a capacidade do processo acelerada, expressada ocorrida na proteção dada contra a volatibilidade ou instabilidade dos componentes condicionada à temperatura, que tem como conseqüência a capacidade de fabricação de tais sistemas em escala industrial.

Além disso, em particular, são desenvolvidos polímeros adesi- vos diante da técnica de formulação, que em virtude de seu lento compor- tamento de permeação da substância ativa e da substância auxiliar quanto à técnica de fabricação até agora não interessaram para processos de migra- ção. Entre tais polímeros contam, em particular, os grupos de polímeros muito usuais em sistemas transdermais: copolímero de isopreno de estireno, poliisobutileno, copolímero de acrilato, caucho de butila, polibutileno e al- guns outros polímeros comparáveis com potencial de absorção claramente menor.

A natureza dos componentes voláteis e/ou termolábeis, e os candidatos que interessam já foram descritos no início. Polímeros de base para a camada de matriz (2) podem ser: poliisobutileno, polibutileno, isopre- no de estireno, copolímero de estireno, polímeros em blocos de estireno- butadieno-estireno. Neste caso, podem ser usados outros componentes como resinas, óleos, materiais de enchimento e outros modificadores usuais farmacêuticos.

De preferência, como polímeros de base para a(s) camada(s) de matriz interessam poliisobutileno, polibutileno e caucho de butila, em par- ticular, poliisobutileno e polibutileno.

A camada pode ser produzida por meio de técnicas clássicas de solução, da mistura, do revestimento e da secagem protegida pela tempera- tura, uma vez que nela os componentes voláteis e/ou termolábeis ainda não estão contidos. O mesmo vale para a camada do aceitador (4), que todavia, não é constituída de componentes difíceis de difusão, mas de polímeros com comportamento de absorção claramente acelerado para substâncias ativas e substâncias auxiliares. A camada pode ser ajustada viscosa ou não viscosa. Por isso, neste caso, a título de exemplo, também podem ser em- pregados tanto polímeros de base solúveis em água, como também solúveis orgânicos. A título de exemplo devem ser mencionadas substâncias como álcool de polivinila, acetato de polivinila, massas adesivas de silicone e cau- cho de silicone, copolímeros de acrilato e de metilacrilato.

Todavia, também é perfeitamente possível empregar polímeros e aditivos de difícil difusão, na medida que sempre ainda resulta um compor- tamento de absorção acelerado de substância ativa em relação à camada (2). Em uma forma de execução especial isso também pode ocorrer através da acomodação de partículas de substâncias que incham muito (PVP, álcool de polivinila) em uma matriz de base de polímeros de difícil difusão.

Exemplos:

Exemplo 1:

a) Uma solução de uma mistura de poliisobutileno e polibutileno molecu- lar baixo e molecular alto, e um hidrocarboneto alifático é aplicada, então, sobre uma folha de PET intermediária siliconizada de 36 μm (camada de ancoragem (6)), de tal modo que, após a secagem, resul- ta um peso de aplicação de cerca de 110 g/m2. Esse traço de adesi- vo, após a secagem, é coberto com uma folha de PET (1) transparen- te de 23 μm.

b) Em uma segunda etapa de trabalho, a mesma solução de polímero de (a) é aplicada sobre uma folha de PET (5) siliconizada de 100 pm de tal modo que, após a secagem, resulta um traço de adesivo de cerca de 110 g/m2 (2). Esse traço de adesivo é coberto com o lado si- liconizado de uma folha de PET de 36 μm.

c) Em seguida, uma solução de poli(metacrilato de butila) e etilester a- cetato é revestida sobre uma de folha de PET intermediária não sili- conizada de 36 μm, de tal modo que, após a secagem, resulta um peso de aplicação de cerca de 90 g/m2 (4). Imediatamente após a se- cagem, o filme de poli(metacrilato de butila, metilenacrilato) é lamina- do sobre o traço de adesivo de (b) (a folha de PET de 36 μm é retira- da antes).

d) Depois uma solução de nicotina e poli(metacrilato de butila, metilena- crilato) é revestida sobre o filme de poli(metacrilato de butiia, metile- nacrilato) de tal modo que, resulta um peso de aplicação de cerca de 60 g/m2 (3). Por fim, a camada de ancoragem de (a) é laminada, após a retirada da folha de PET de 36 μm, sobre o composto de folha de

PET (5) de 100 pm, matriz (2), poli(metacrilato de butiia, metilenacri- lato) (4) e nicotina/poli(metacrilato de butiia, metilenacrilato) (3). Re- sulta o laminado de nicotina pronto. De forma correspondente, os sis- temas terapêuticos transdermais são fabricados de acordo com as variantes de 1 a 4. <table>table see original document page 11</column></row><table>

Claims (9)

1. Sistema terapêutico transdermal contendo, pelo menos, um substância ativa e/ou substância auxiliar facilmente volátil e/ou termolábil, constituído de uma camada de retorno, que é, em essência, impermeável, para a substância ativa e para a substância auxiliar, constituído de, pelo menos, 2 camadas de matriz poliméricas, das quais, pelo menos, uma serve como camada do aceitador, que contém a substância ativa e/ou a substân- cia auxiliar, e de uma camada de proteção que pode ser destacada nova- mente, caracterizado pelo fato de que, o sistema terapêutico transdermal pode ser fabricado por laminação sucessiva da camada de proteção que pode ser destacada novamente de, pelo menos, uma camada de matriz po- limérica disposta no lado da pele, de uma outra camada do aceitador poli- mérica, que é caracterizada pela propriedade de absorver de forma acelera- da as substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares facilmente voláteis e/ou termolábeis de uma camada do doador no instante da produção, contendo as substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares facilmente voláteis e/ou termolábeis ou constituída deles, eventualmente de uma camada de matriz adicional, bem como, de uma camada de retorno, sendo que, durante a la- minação ou pouco tempo depois da laminação, a camada do doador se une com a camada do aceitador por meio de migração das substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares facilmente voláteis e/ou termolábeis.

2. Sistema terapêutico transdermal de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que, a substância ativa facilmente volátil e/ou termolábil é uma substância farmacêutica ativa.

3. Sistema terapêutico transdermal de acordo com a reivindica- ção 1 e 2, caracterizado pelo fato de que, a camada de matriz adicional é uma camada de ancoragem adesiva de contato ligada com a camada de retorno.

4. Sistema terapêutico transdermal de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, como polímeros de base para a(s) camada(s) de matriz são empregados poliiso- butileno, polibutileno, isopreno de estireno, copolímero de estireno e/ou polímeros em blocos de estireno-butadieno-estireno.

5. Sistema terapêutico transdermal de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizado pelo fato de que, como polímeros de base são empre- gados poliisobutileno e/ou polibutileno.

6. Sistema terapêutico transdermal de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, a cama- da de matriz disposta no lado da pele possui propriedades de adesão.

7. Sistema terapêutico transdermal de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, a cama- da de matriz disposta no lado da pele está provida de uma camada de ade- sivo de contato.

8. Sistema terapêutico transdermal de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, a subs- tância ativa facilmente volátil e/ou termolábil é escolhida do grupo de subs- tâncias constituído de nicotina, nitroglicerina, bupropion, ácido salicílico, me- camilamina, selegilina, esopolamina, oxibutinina, venlafaxina, benzatropina, fenfluramina, tulobuterol, fentanila, sufentanila, dapsaicina, metilsalicilato, ciclopentamina e efedrina.

9. Processo para a fabricação de um sistema terapêutico trans- dermal de acordo com a reivindicação, caracterizado pelo fato de que, pri- meiramente, por meio de revestimento e secagem é produzida uma camada do aceitador apropriada para a substância ativa e/ou substância auxiliar fa- cilmente volátil e/ou termolábil, sobre essa camada é aplicado a substância ativa e/ou substância auxiliar facilmente volátil e/ou termolábil sozinho ou em mistura com outras substâncias auxiliares como camada do doador, a ca- mada do aceitador revestida dessa forma é coberta imediatamente com uma camada de retorno (backing) ou é ligada primeiramente com uma ca- mada de ancoragem, e então é coberta com uma camada de retorno, e o laminado produzido dessa forma é unido com, pelo menos, uma matriz pro- vida de uma camada que pode ser destacada novamente (determinada de liberação) no lado oposto.