HU220768B1

HU220768B1 - Nitroglicerintartalmú tapasz és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU220768B1
Application number: HU9501966A
Authority: HU
Inventors: Reinhold Meconi; Tina Rademacher
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Und Co. Kg
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 2002-05-28
Also published as: HUT72983A; NZ259710A; JPH08505631A; GR3023505T3; HU9501966D0; US5670164A; EP0680319A1; HRP940030A2; IL108233A0; NO952908D0; ES2102199T3; AU687775B2; HRP940030B1; YU48663B; KR960700049A; PH31559A; MY110391A; CZ184195A3; DE59402070D1; PL309602A1

Description

A találmány tárgyát nitroglicerinnek az emberi vagy állati bőrre történő szabályozott hatóanyag-leadását lehetővé tevő tapasz képezi.

Nitroglicerintartalmú tapaszok ismertek. A nitroglicerintartalmú tapaszok előállítása annyiban problematikus, hogy a nitroglicerin robbanásveszélyes, és ezért el kell kerülni elpárologtatását, illetve termikus vagy mechanikus hatásoknak való kitételét.

Ezért célszerűen alacsony hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten előnyös dolgozni, amelynek során a nitroglicerintartalmú tapadóréteget gyakran oldatból állítják elő. Az így előállított ismert, a nitroglicerin leadására szolgáló, tapaszszerű transzdermális gyógyászati rendszerek azonban nem elégítették ki a gyógyászati feladatokat, ennek ellenére előállításuk költséges.

A DE-OS 3 222 800 (ALZA) helyen nitroglicerintartalmú tapaszt ismertetnek, ahol nitroglicerintartalmú mátrixként a nitroglicerinoldatnak szobahőmérsékleten reológiai szerrel történő feldúsításával előállított nem tapadó, viszkózus masszát alkalmaznak. Az US 3 742 951 helyen (CIBA-GEIGY), valamint a DP-PS 3 315 272 és DE-OS 3 315 245 helyen (Lohmann/Schwarz) egyszerű felépítésű nitroglicerintartalmú tapaszokat ismertetnek, amelyek szobahőmérsékleten oldatból előállított tapadó mátrixanyaggal rendelkeznek. Ismert például a DE-OS 3 642 931 helyről (CIBA-GEIGY) több részből álló nitroglicerintartalmú tárolórétegek alkalmazása.

Az EP-A2-175 562 helyen általában ismertetnek olvadékból előállított tapadórétegeket; arról nem esik szó, hogy ezeket hogy lehet alkalmazni hatóanyag-tároló rétegekként, különösen nitroglicerintartalmú rétegekként.

Nitroglicerintartalmú tapaszokat ismertetnek az EP-A 0 204 968 helyen, ahol kaucsukból és tapadóvá tett gyantából álló öntapadó tárolóréteget alkalmaznak nitroglicerinnel. Ezt a tapadó tárolóréteget oldatból állítják elő úgy, hogy itt az oldószernek a leszívatási problémája, és adott esetben az ezzel együtt fellépő nitroglicerinelpárologtatási probléma is fellép.

Tapadórétegek előállításánál oldószerek alkalmazása több okból hátrányos. Az oldatok előállításánál költséges berendezéseket kell alkalmazni, mivel ezeknek robbanásállóknak kell lenniük. Orvosi szempontból rendkívül nagy tisztaságú, és ehhez kapcsolódóan drága oldószereket kell alkalmazni a tapadóanyagnak, illetve ezen anyag kiindulási anyagainak a feloldásánál. További problémát jelent a tapasz oldószermentességének a biztosítása, amihez drága szárító- és leszívatóberendezések szükségesek. Emellett az oldószer visszanyerésének és leválasztásának a költségei is megjelennek, figyelembe véve a környezetszennyeződés elkerülését. További problémát jelent az oldószer robbanóképessége, különösen a jelen esetben alkalmazott robbanásveszélyes hatóanyag figyelembevételével. Emellett a legtöbb szerves oldószer az emberi szervezetre káros, így a gyártásban résztvevő személyeknél drága védőintézkedéseket kell foganatosítani.

A DE 3 743 946 helyről ismert nitroglicerintartalmú tapasz, amelyet nitroglicerintartalmú tapadóanyagnak olvadékból 40-80 °C hőmérsékleten történő bevonásával állítanak elő.

A gyakorlat azt mutatta, hogy a bevonás során nehézségek lépnek fel a bevonómassza nagy viszkozitása miatt. A nitroglicerintartalmú tapadóanyagban lévő polimer vegyületek (például etilén-vinil-acetát-kopolimerek) miatt a viszkozitás olyan nagy, hogy a nitroglicerintartalmú tapasz előállítása rendkívül nagy problémákba ütközik.

Találmányunk feladatául tűztük ki ezért az előzőekben felsorolt hátrányok kiküszöbölését, és olyan, olvadékból előállított tapadóréteg kidolgozását, amely ipari méretekben egyszerűen előállítható.

A kitűzött feladatot úgy oldjuk meg, hogy polimer vegyületek helyett kizárólag gyantákat alkalmazunk a feldolgozásra kerülő olvadékban.

A találmány tárgya tehát nitroglicerin szabályozott leadására szolgáló transzdermális tapasz, amelynek tapadó- és egyben hatóanyag-tároló rétege lágy- és/vagy keménygyanták olvadékából kerül kialakításra és további polimerektől mentes.

Az olvadékból előállított tapadóréteg alapú tárolóréteg-készítmény vonatkozásában számos lehetőség áll fenn. így például a nitroglicerinkészítményt különböző lágygyantákkal keverhetjük. Alkalmazhatunk különböző keménygyantákat is, vagy kemény- és lágygyanták kombinációját.

A találmány értelmében a lágygyanták tapadógyanták, amelyek szobahőmérsékleten félszilárdak vagy folyékonyak, illetve mintegy 60 °C hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten olvadnak. Ilyenek például a gyantasavak metil-észterei, a hidrogénezett gyantasavak metilészterei, a hidrogénezett gyantasavak trietilénglikol-észterei, a hidroabietil-alkohol, a hidroabietil-alkohol ftálsav-észtere, az aromás szénhidrogéngyanták, a rövid szénláncú sztirolgyanták és a hidrogénezett szénhidrogéngyanták.

A találmány értelmében a keménygyanták tapadógyanták, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak, és mintegy 60 °C feletti hőmérsékleten lágyulnak. Ilyenek a módosított gyantasavak, a hidrogénezett és nem hidrogénezett gyantaészterek, a polimerizált gyantaészterek, a savval módosított gyantaészterek, az aromás és alifás szénhidrogéngyanták, az alfa-metil-sztirol-gyanták, az alfa-metil-sztirol/vinil-toluol-kopolimer gyanták és a hidrogénezett szénhidrogéngyanták.

A nitroglicerintartalmú tapadómasszában a tapadást biztosító gyanta részaránya 10-43 tömeg%.

A nitroglicerintartalmú tárolóréteg további lágyítót tartalmaz. Megfelelő lágyítók a szakember számára ismertek, és például a DE-3 743 946 helyről ismerhetők meg. A nitroglicerintartalmú tárolóréteg a szokásos lágyítókat 0,1-5 tömeg% mennyiségben tartalmazza.

A hatóanyag-tartalmú tárolórétegben öregedésgátló szereket is alkalmazunk általában 0,1-2 tömeg% mennyiségben. Ezek a szakember számára ismertek, és például megismerhetők a DE 3 743 946 helyről.

Az át nem eresztő hátsó réteg és az eltávolítható védőréteg anyagai szakember számára szintén ismertek (például DE 3 843 239).

A transzdermális nitroglicerintartalmú tapaszok egy különösen előnyös felépítési módját olyan mátrixrend2

HU 220 768 BI szer képezi, amelynél a hatóanyag-szabaddáválás szabályozását ismert módon a mátrix veszi át, és ez megfelel Higuchi v t-törvényének. Ez nem jelenti azonban azt, hogy különleges esetekben membránrendszer is alkalmazható. Ebben az esetben a tárolóréteg és a tapadó- 5 réteg között egy, a nitroglicerin-szabaddáválást szabályozó membrán van elhelyezve.

Ha a tárolóréteg nem megfelelően ragad a bőrhöz, tapadóréteggel látjuk el. Ily módon biztosítható, hogy a transzdermális tapasz az alkalmazás teljes ideje alatt a 10 bőrön tapadva marad.

A transzdermális tapasz vastagsága a gyógyászati követelményeknek megfelelő és ahhoz igazítható. Általában 0,03-0,4 mm vastag.

Ha a tapadás nem kielégítő, további lehetőség, hogy a tárolóréteget a bőrön úgy rögzítjük, hogy azt tapadócsíkkal látjuk el a szélén.

A transzdermális tapasz rendkívül egyszerűen állítható elő. A gyantát felolvasztjuk, a tárolóréteg többi komponenseit 55 °C alatti hőmérsékleten hozzáadagol- 20 juk az olvadékhoz, és ezután a keveréket gyúrjuk vagy keverjük, és így homogenizáljuk. A kapott tárolórétegmassza viszkozitása így 1320-8253 dPa s. A kapott nitroglicerintartalmú tárolóréteg-masszát ezután eltávolítható védőrétegre visszük fel, és rákasírozzuk az át 25 nem eresztő hátsó réteget.

A transzdermális tapasz előállításához szükséges gépek nagyon kis helyigényűek, és lényegesen olcsóbbak, mint az oldószertartalmú ragasztók feldolgozásához szokásos bevonóberendezések. A berendezés nagy sebes- 30 séggel működik, mintegy 10-50 m/perc sebességgel.

I. példa

II, 05 g lágy gyantát (hidroabietil-alkohol: kereskedelmi neve Abitol, Hercules cég gyártmánya), 28,74 g keménygyantát (alifás szénhidrogéngyanta: Hercures

C, Hercules cég gyártmánya) és 2,29 g lágyítót (közepes lánchosszúságú trigliceridek: Miglyol 812, Dynamit Nobel cég gyártmánya) 120 °C hőmérsékleten gyúrással homogenizálunk.

Az olvadékot lehűtjük 55 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 57,47 g nitroglicerin-laktóz-készítményt (10% nitroglicerin), és a keveréket gyúrással homogenizáljuk.

A kapott hatóanyag-tartalmú tárolóréteg-masszát (viszkozitás : 8253 dPas) 55 °C hőmérsékleten eltávolítható védőréteggel [Hostaphan RN 100, egyik oldalán szilikonnal van bevonva (100 pm vastag, Kalle cég gyártmánya)] úgy vonjuk be, hogy a tárolóréteg négyzetméter súlya 175,5 g/m², és át nem eresztő hátsó réte15 get [Hostaphan RN 36 (36 pm vastag), Kalle cég terméke] kasírozunk fel.

Az így kapott laminátumból 16 cm² felületű tapaszokat vágunk ki lekerekített sarkokkal.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az 1. táblázatban megadott anyagokat használjuk, és az ott megadott jellemzőket alkalmazzuk (viszkozitás: 3301 dPa s 55 °C hőmérsékleten).

3. példa

Az 1. példában megadott módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az 1. táblázatban megadott anyagokat használjuk (viszkozitás: 1320 dPa s 55 °C hőmérsékleten).

Analízis

A 16 cm² felületű transzdermális tapasz hatóanyagszabaddáválását az USP XXII szerint rotációs üveg módszenei határozzuk meg 0,9%-os konyhasóoldatban 35 37 °C hőmérsékleten. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat Készítmény

Példa	Abitol (g)	Hercures C (g)	Miglyol 812 (g)	Nitrogliccrin-laktóz (10%-os) (g)	A tárolóréteg m²súlya (g/m²)
1.	11,50	28,74	2,29	57,47	175,5
2.	16,10	24,13	2,30	57,47	172,0
3.	20,11	20,11	2,29	57,50	175,0

2. táblázat

Hatóanyag-szabaddáválás

Példa	Hatóanyag-szabaddáválás (mg nitroglicerin/16 cm²)
2 óra után	4 óra után	6 óra után	24 óra után
1.	2,15	3,88	6,08	10,87
2.	5,50	7,19	8,60	10,26
3.	6,85	9,76	11,71	15,67

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Hatóanyag-tartalmú tapasz nitroglicerinnek a bőrön történő szabályozott hatóanyag-leadására, amely áll át nem eresztő hátsó rétegből, egy olvadékból előállított tapadórétegből és hatóanyag-tartalmú tárolórétegből, valamint egy eltávolítható védőrétegből, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg

a) tapadást elősegítő lágy- és/vagy keménygyantából,

b) lágyítóból,

c) nitroglicerinkészítményből előállított oldószermentes homogenizátumból áll, amely további polimertől mentes.
2. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tapadást elősegítő gyanta lágy gyanta.
3. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tapadást elősegítő gyanta keménygyanta.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tapadást elősegítő gyanta lágy- és keménygyanta keveréke.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tapadást elősegítő gyanta mennyisége 10-43 tömeg%.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg 0,3-10,0 tömeg% nitroglicerint tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a nitroglicerin a gyantákhoz nitroglicerin-laktóz-készítmény formájában van hozzákeverve.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg 0,1-5 tömeg% lágyítót tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg 0,1-2 tömeg% öregedésgátló szert tartalmaz.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg 0,03-0,4 mm vastagságú.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg több rétegből áll.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg tapadóréteggel van ellátva.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg szélein tapadócsíkkal van ellátva.
14. Eljárás nitroglicerintartalmú tapasz előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) lágygyantát és/vagy keménygyantát és lágyítót megemelt hőmérsékleten oldószer alkalmazása nélkül olvadékban gyúrással homogenizálunk;

ii) az olvadékot lehűtjük, majd nitroglicerinkészítményt adunk hozzá és további gyúrással homogenizáljuk;

iii) a kapott hatóanyag-tartalmú tárolóréteg-masszát azonosan alacsony hőmérsékleten eltávolítható védőréteggel vonjuk be és át nem eresztő hátsó réteget kasírozunk;

iv) a kapott laminátumból tapaszt vágunk ki.