SK279839B6

SK279839B6 - Náplasť obsahujúca aktívnu látku a spôsob jej výro

Info

Publication number: SK279839B6
Application number: SK891-95A
Authority: SK
Inventors: Reinhold Meconi; Tina Rademacher
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co. Kg
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 1999-04-13
Also published as: ES2102199T3; PH31559A; IL108233A0; AU687775B2; EP0680319B1; HU9501966D0; IL108233A; FI953532A0; CA2153571A1; YU48663B; CZ184195A3; HUT72983A; CZ284899B6; DE59402070D1; JPH08505631A; NO952908D0; NO952908L; US5670164A; KR960700049A; SK89195A3

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka náplasti s účinnou látkou, slúžiacej ku kontrolovanému uvoľňovaniu nitroglycerínu do ľudskej alebo zvieracej pokožky, súčasťami ktorej je pre nitroglycerín nepriepustná zadná vrstva a jednovrstvový alebo viacvrstvový lepivý rezervoár, obsahujúci rovnomerne alebo nerovnomerne rozptýlený nitroglycerín, a spôsobu použitia tejto náplasti.

Doterajší stav techniky

Nitroglycerínové náplasti sú známe. Problém výroby nitroglycerínových náplastí spočíva v explozivite nitroglycerínu, v dôsledku ktorej je nutné sa čo najviac vyvarovať odparovaniu, ako i tepelnému a mechanickému namáhaniu tejto látky.

Výhodné je pracovať pri pokiaľ možno nízkych teplotách, najlepšie pri izbovej teplote, pričom je lepivá vrstva obsahujúca nitroglycerín pripravovaná z roztoku. Týmto spôsobom pripravované známe transdermálne terapeutické systémy vo forme náplastí napospol spĺňajú terapeutické ciele, ku ktorým sú určené, ich výroba je však značne drahá.

V dokumente DE-OS 3222800 (Alza) je opísaná náplasť s nitroglycerínom, pričom je ako matrica obsahujúca nitroglycerín používaná nclcpivá viskózna hmota, vznikajúca zahustením nitroglycerínového roztoku použitím Teologických prostriedkov. Nitroglycerínové náplasti jednoduchej konštrukcie s matricami z lepivého materiálu, pripravovanými z roztoku pri izbovej teplote, sú tiež opísané v patente USA č. 3742951 (Ciba-Gcigy) a v dokumentoch DE-PS 3315272 a DE-OS 3315245 (Lohman/Schwarz). Dokument DE-OS 364931 (Ciba-Geigy) už tiež napríklad opisuje použitie rezervoárov nitroglycerínu, skladajúcich sa z viacerých častí.

Dokument EP-A2-175562 všeobecne zmieňuje použitie tavných lepidiel, neobsahuje však žiadnu informáciu o tom, akým spôsobom je možné voliť tieto lepidlá pre rezervoáre účinných látok, zvlášť takých, ktoré obsahujú nitroglycerín.

V dokumente EP-A 020498 sú opísané špeciálne nitroglycerínové náplasti, pri ktorých je používaný samolepivý rezervoár z kaučuku a lepivej živice s nitroglycerínom. Tento lepivý rezervoár je pripravovaný z roztoku, takže vzniká tiež problém odsávania zvyškov rozpúšťadla a prípadne i pri tom prebiehajúceho vyparovania nitroglycerínu.

Použitie rozpúšťadiel pri výrobe lepivej vrstvy má rôzne nevýhody. Príprava roztokov je technicky náročná, pretože prevedenie používaných zariadení musí zabraňovať iniciácii explózií. Na rozpúšťanie lepidiel, ktoré majú byť použité na lekárske účely, musia byť použité vysoko čisté rozpúšťadlá resp. východiskové látky na ich výrobu. Ďalším problémom je dosiahnutie dokonalého odstránenia rozpúšťadiel z náplasti, na ktoré sú používané drahé sušiace a odsávacie zariadenia. Ďalšie náklady vyžaduje regenerácia a zachytávanie rozpúšťadiel, zabraňujúca znečisťovaniu životného prostredia. Vedľa toho predstavuje horľavosť rozpúšťadiel, zvlášť v prítomnosti vysoko explozívnej látky, ďalšie riziko. Väčšina organických rozpúšťadiel je navyše škodlivá pre ľudský organizmus, takže musia byť prevádzané nákladné opatrenia na ochranu zdravia osôb pracujúcich v príslušnej prevádzke.

V dokumente DE-3743946 je opísaná nitroglycerínová náplasť, vzniknutá nanášaním taveniny lepidla obsahujúceho nitroglycerín pri 40 až 80 °C.

Výrobná prax však ukázala, že takéto nanášanie je veľmi ťažké vzhľadom na vysokú viskozitu hmoty, ktorá je na poťahovanie používaná. V dôsledku prítomnosti polymémych zlúčenín (napr. kopolymérov etylén-vinylacetát) v lepidle obsahujúcom nitroglycerín je viskozita tak vysoká, že výroba náplastí obsahujúcich nitroglycerín naráža na veľké problémy.

Podstata vynálezu

Podstatou tohto vynálezu je odstrániť uvedené nedostatky a poskytnúť také prítlačné adhezívum na báze tavenín, ktoré umožňuje vynikajúce spracovanie v technickom meradle. Toto je dosiahnuté náplasťou obsahujúcou aktívnu látku na kontrolované uvoľňovanie nitroglycerínu do pokožky, ktorá pozostáva z nepriehľadnej zadnej vrstvy, z rezervoárovej vrstvy spojenej s uvedenou zadnou vrstvou obsahujúcou prítlačné adhezívum a aktívnu látku, a z opakovateľne snímateľnej ochrannej vrstvy, kde rezervoárová vrstva obsahuje homogénnu zmes bez rozpúšťadiel, a ktorá pozostáva z:

a) z lepivej mäkkej a/alebo tvrdej živice,

b) zmäkčovadla,

c) nitroglycerínového prípravku a neobsahuje žiadne iné polyméry.

V tejto náplasti výhodne je lepivou živicou mäkká živica, tvrdá živica alebo zmes tvrdej a mäkkej živice, pričom obsah lepivých živíc je 10 až 43 hmotn. %.

Rezervoárová vrstva náplasti obsahuje 0,3 až 10 hmotn. % nitroglycerínu, ktorý je vo forme prípravku nitroglycerínlaktóza. Táto rezervoárová vrstva obsahuje aj 0,1 až 5 hmotn. % zmäkčovadla a 0,1 až 2 hmotn. % prostriedku proti starnutiu. Hrúbka rezervoárovej vrstvy je 0,03 mm až 0,4 mm, pričom táto vrstva môže byť zložená z viacerých jednotlivých vrstiev. Rezervoárová vrstva je v prípade nedostatočnej lepivosti k pokožke opatrená lepivou vrstvou, najmä lepivým okrajom.

Predmetom vynálezu je aj spôsob výroby náplasti obsahujúcej nitroglycerín, ktorý- spočíva v tom, že

a) mäkká a/alebo tvrdá živica a zmäkčovadlo sa pri zvýšenej teplote bez použitia rozpúšťadla homogenizujú vo forme taveniny miesením;

b) tavenina sa ochladí na teplotu nižšiu ako 60 °C, pridá sa nitroglycerínový prípravok a uskutoční sa homogenizácia ďalším miesením;

c) takto získaná hmota rezervoárovej vrstvy sa nanesie pri neustálom udržovaní teploty nižšej ako 60 °C na opakovateľne snímateľnú ochrannú vrstvu a rezervoárová vrstva sa potiahne nepriepustnou zadnou vrstvou;

d) z takto získanej vrstvenej štruktúry sa vysekajú náplasti.

Riešenie tejto úlohy spočíva vo vylúčení polymémych zlúčenín a v získaní spracovateľných tavenín výhradným použitím živíc.

Tým sa naskytuje veľký rad možností prípravy rezervoárov použitím prítlačných adhezív na báze tavenín. Je možné miesiť nitroglycerínový prípravok s rôznymi mäkkými živicami. Mimo to existuje možnosť používať i rôzne tvrdé živice a kombinácie tvrdých a mäkkých živíc.

Na účely tohto vynálezu sú za mäkké živice považované lepivé živice, ktoré sú pri izbovej teplote polotuhé alebo kvapalné a ktoré sa rozpúšťajú pri teplotách do 60 °C. Týmito živicami sú mimo iné metylestery živičných kyselín, metylestery hydrogénovaných tvrdých živíc, estery hydrogenovaných tvrdých živíc a trietylénglykolu, hydroabietylalkohol, ftalát hydroabietylalkoholu, aromatické uhľovodíkové živice, nízkomolekuláme styrénové živice a hydrogenované uhľovodíkové živice.

Na účely tohto vynálezu sú za tvrdé živice považované lepivé živice, ktoré sú pri izbovej teplote tuhé, a ktoré mäknú pri teplotách nad 60 °C. Týmito živicami sú mimo iné modifikované živicové kyseliny, hydrogenované a nehydrogenované estery živicových kyselín, polyméry esterov živičných kyselín, modifikované estery živičných kyselín, aromatické a alifatické uhľovodíkové živice, poly(a-metylstyrénové) živice, živice na báze kopolyméru a-metylstyrén-vinyltoluén a hydrogenované uhľovodíkové živice.

Podiel lepivých živíc na nitroglycerinovej lepivej hmote je 10 až 43 hmotn.

Rezervoárová vrstva obsahujúca nitroglycerín obsahuje ďalej zmäkčovadlá. Vhodné zmäkčovadlá sú odborníkom známe a sú opísané napr. v dokumente DE-3743946. Rezervoárová vrstva s nitroglycerínom obsahuje obvykle 0,1 až 5 hmotn. % zmäkčovadiel.

V rezervoárovej vrstve obsahujúcej účinnú látku je tiež obvykle obsiahnuté 0,1 až 2 hmotn. % prostriedku proti starnutiu. Tieto prostriedky sú tiež odborníkom známe a opísané napr. v dokumente DE-3743946.

Materiály, z ktorých je zhotovená nepriepustná zadná vrstva a opakovateľne snímateľná ochranná vrstva, sú odborníkom tiež známe.

Zvlášť výhodnou konštrukciou transdermálnych náplastí, obsahujúcich nitroglycerín, je matricový systém, pri ktorom je pomocou matrice zároveň riadená rýchlosť uvoľňovania účinnej látky, daná odmocninovým vzťahom (ýtGesetz) podľa Higushiho. To však neznamená, že by v Špeciálnych prípadoch nemohol byť použitý membránový systém, ktorý má medzi rezervoárom a lepivou vrstvou membránu, riadiaci rýchlosť uvoľňovania.

V prípade, že vlastná adhézia rezervoáru k pokožke je nedostatočná, môže byť opatrený lepivou vrstvou. Tým je zaručené, že transdermálna náplasť drží po celý čas jeho aplikácie pevne na koži.

Hrúbka transdermálnej náplasti sa riadi požiadavkami liečivého postupu a môže mu byť prispôsobená. Obvyklá hrúbka týchto náplastí je 0,03 až 0,4 mm.

V prípade nedostatočnej adhézie ku koži je možné rezervoár opatriť lepivým okrajom a pomocou tohto okraja ho prilepia. Výroba transdermálnej náplasti je veľmi jednoduchá. Roztaví sa živica, ostatné zložky rezervoárovej vrstvy sa pridajú pri teplote aspoň 55 °C a prevedie sa homogenizácia miesením alebo miešaním. Výsledkom je hmota rezervoárovej vrstvy s viskozitou 132 až 825,3 Pa.s. Takto získaná hmota rezervoárovej vrstvy sa nanáša na opakovateľne snímateľnú ochrannú vrstvu a tento systém sa ďalej potiahne nepriepustnou zadnou vrstvou.

Stroj na výrobu transdermálnych náplastí zaberá len veľmi malú plochu aje výrazne lacnejší než obvyklé nanášacie zariadenia na spracovanie lepidiel, obsahujúcich rozpúšťadlá. Navyše pracuje s vysokou rýchlosťou 10 až 50 m za minútu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

11,05 g mäkkej živice (hydroabietylalkohol, obchodný názov Abitol, výrobca firma Herkules), 28,74 g mäkkej živice (alifatická uhľovodíková živica, obchodný názov Herkules C, výrobca firma Herkules) a 2,29 g zmäkčovadlá (strednemolekulámy triglycerid, obchodný názov Miglyol 812, výrobca firma Dynamit Nobel) sa zmiesi pri 120 °C miesením. Tavenina sa ochladí na 55 °C a potom sa pridá 57,47 g prípravku nitroglycerín-laktóza (obsah nitroglycerínu 10 %) a homogenizuje sa miesením.

Týmto spôsobom získaná hmota rezervoárovej vrstvy, obsahujúca nitroglycerín (viskozita 825,3 Pa. s), sa nanáša na opakovateľne snímateľnú ochrannú vrstvu (Hostaphan RN 100, potiahnutý z jednej strany silikónom, hrúbka 100 wm, výrobca firma Kalle) tak, že sa získa rezervoárová vrstva s plošnou hmotnosťou 175,5 g/m². Tento systém sa potom potiahne nepriepustnou zadnou vrstvou (Hostaphan RN 36, hrúbka 36 μηι, výrobca firma Kalle).

Z takto vyrobenej vrstvenej štruktúry sa vysekávajú náplasti so zaoblenými rohmi veľkosti 16 cm².

Príklad 2

Spôsob výroby je rovnaký ako v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použijú množstvá jednotlivých zložiek, uvedené v tabuľke 1. (Viskozita: 330,1 Pa.s pri 55 °C.)

Príklad 3

Spôsob výroby je rovnaký ako v príklade 2, s tým rozdielom, že sa použijú množstvá jednotlivých zložiek, uvedené v tAnalytiká

Uvoľňovanie aktívnej látky z transdermálnej náplasti veľkosti 16 cm² sa prevádza pri 37 °C v 0,9 % roztoku kuchynskej soli metódou otáčajúcej sa fľaše, opísanou v USP XXII.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 1

Množstvo východiskových látok a plošná hmotnosť rezervoárovej vrstvy v jednotlivých príkladoch uskutočnenia vynálezu

Príklad č.	Abitol (g)	Herkules C (g)	Miglyol 812 (g)	NTG-laktó^za(g)	plošná hmotnosť rezervoárovej vrstvy (g/m²)
1	11,50	28,74	2,29	57,47	175,5
2	16,10	24,13	3,20	57,47	172,0
3	20,11	20,11	2,29	57,50	175,0

Tabuľka 2

Uvoľňovanie účinnej látky

Príklad č.	Množstvo uvoľnenej účinnej látky (mg nitroglycerínu/16 cm²)
	po 2 hod.	po 4 hod.	po 6 hod.	po 24 hod.
1	2,15	3,88	6,08	10,87
2	5,50	7,19	8,60	10,26
3	6,85	9,76	11,71	15,67

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Náplasť obsahujúca aktívnu látku na kontrolované uvoľňovanie nitroglycerínu do pokožky, pozostávajúca z nepriehľadnej zadnej vrstvy, z rezervoárovej vrstvy spojenej s uvedenou zadnou vrstvou obsahujúca prítlačné adhezívum a aktívnu látku, a z opakovateľne snímateľnej ochrannej vrstvy, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva obsahuje homogénnu zmes bez rozpúšťadiel, ktorá pozostáva z

a) z lepivej mäkkej a/alebo tvrdej živice, b) zmäkčovadlá, c) nitroglycerínového prípravku bez obsahu iných polymérov,
2. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že lepivou živicou je mäkká živica.
3. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že lepivou živicou je tvrdá živica.
4. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že lepivá živica pozostáva zo zmesi tvrdej a mäkkej živice.
5. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsah lepivých živíc je 10 až 43 hmotn. %.
6. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva obsahuje 0,3 až 10 hmotn. % nitroglycerínu.
7. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že nitroglycerín je vo forme prípravku nitroglycerin-laktóza.
8. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva obsahuje 0,1 až 5 hmotn. % zmäkčovadla.
9. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva obsahuje 0,1 až 2 hmotn. % prostriedku proti starnutiu.
10. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že hrúbka rezervoárovej vrstvy je 0,03 mm až 0,4 mm.
11. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva je zložená z viacerých jednotlivých vrstiev.
12. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva je v prípade nedostatočnej lepivosti k pokožke opatrená lepivou vrstvou.
13. Náplasť obsahujúca aktívnu látku podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že rezervoárová vrstva je v prípade nedostatočnej lepivosti k pokožke opatrená lepivým okrajom.
14. Spôsob výroby náplasti obsahujúcej aktívnu látku podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že

a) mäkká a/alebo tvrdá živica a zmäkčovadlo sa pri zvýšenej teplote bez použitia rozpúšťadla homogenizujú vo forme taveniny miesením;

b) tavenina sa ochladí na teplotu nižšiu ako 60 °C, pridá sa nitroglycerínový prípravok a uskutoční sa homogenizácia ďalším miesením;

c) takto získaná hmota rezervoárovej vrstvy sa nanesie pri neustálom udržovaní teploty nižšej ako 60 °C na opakovateľne snímateľnú ochrannú vrstvu a rezervoárová vrstva sa potiahne nepriepustnou zadnou vrstvou;

d) z takto získanej vrstvenej štruktúry sa vysekajú náplasti.