PT96532A - Processo para a preparacao de um sistema para administracao transdermica de drogas zwitterionicas - Google Patents

Description

uagTiDO do Invento 0 presente invento situa-ss na área da administração transdérmica de substâncias em forma de drogas» Mais especifica-ments» o invsnto refsrs-se a drogas switteriânicas s métodos para tornar essas drogas administráveis por via transdérmica.

Fundamentação do Invsnto

As drogas s^itteriónicas tfm um fraco poder de absorção através da pele Intacta devido aos seus bastante largos momentos bipolares e sua resultante baixa solubilidade de lípides» Em geral3 os sais de compostos orgânicos tâm uma permeabilidade de pele inferior aos seus correspondentes ácidos ou bases livres» Os ácidos ou bases não ionizados podem tirar a vantagem das passagens lipoíilicas através da pele que as espécies iénicas não podem» As substâncias básicas ou acídicas nSo switteriónicas típicas podem ser colocadas em formulações transdérmicas a valores de pH apropriados para que o agente activo tenha substancialmente a forma não iónica* levando a uma maior absorção através da pele humana»

As drogas shítteriónicas não podem ser transformadas em não iénicas» A todos os valores de pH? está presente pelo menos um grupo iónico» Por SKsmplo5 a valores de pH superiores ao p!<s aoís) grupo(s) acidicoCs) de um swittsriãOj, o grupo acídico é carregados a valores de pH inferiores ao pKa dCs) grupo(s) bésicoís) de um zwitterião5 o grupo básico á carregados A valores de pH próximos do ol do swiiierião,; ambos os grupos são carrega.™ dos» As drogas contendo amino-ácidos» sendo os tieriSes do maior interesse? permanecem carregados a todos os valores tíe pH na gama de 2, Φ e. li.» sendo apenas estai gama de pH adequada. para aplicação transdérmica» Não seria de esperar que se pudesse

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Qbjectivos do Invento

Um ob.jecti.VQ do presente invento á fornecer uma composição transdércnica tendo uma espécie acfciva Z5«itterlónica que pode ser adequadamente administrada por via transdérmica=

Um outro objectivo do invento é fornecer um método para administração de drogas z?vitteriónicas por via transdérmica=

Ainda um outro objectivo do invento ê fornecer sistemas terapêuticos transdérmicos (STT) contendo agentes zwitteriónicos para absorção em doses eficazes·

Resiiiiι,ο , ao_Irivgnto

Estes © outros ohjectivos do invento são surpreendentemente alcançados pelo invento seguinte, que dit respeito a um sistema terapêutico para administração transdèrmica combinada de um agente activo farmacêutico cwitteriónica, que consistes

Cl) numa camada exterior fechada., que é impermeável aos constituintes da formulação ds ingrediente acfcivc? (2) num reservatório contendo os constituintes essenciais da formulação ds ingrediente activo, um veiculo e5 facultativsmente5 uma membrana, <3> numa camada adesiva e <4/ numa camada protsctora descascável sobre a camada adesiva, caraeterlcado por se incluir no referido sistema terapêutico o agente zwitteriónico farnsactutico5 em forma de sal ? © facultativaments, como veiculo? um agente que aumenta a absorção percutlnea, 0 presente invento reside no facto ds., contrariamenfce ao fraco fluxo transdérmico que seria de esperar da espécie zwitteriónica independentements do pH, estas drogas terem um fluxo muito melhor através da pele quando ê seleccionada uma forma salina do switterião» 0 presente invento revela que os sais de drogas cwittsriónicas têm singularmente pontos de fusão inferiores aos dos CMitteriao afim., solubilidade superior em essenciãlínsnts todos os solventes ao do c^ittarião afim., incluindo solventes tais como octanol (um modelo de lipidos da pela), a, cormequentemente5 superiores fluxos transdermicos (ver Exemplo 1, Quadro)„

Os materiais zwitteriónicas dentro do invento incluem, sem 1 imãtaçSos aminoácidas, péptidos, palipéptidos du proteínas, nomsadamente L-tirosina, L~dopa, a-metildopa, metirosina, levotirosina, di-io-dotirosina, liotironina, melfaleno, ácido F-aminobutlrico ácido 4-amino-3-fenilbuti.rxco, ácido p-aminosalicíclico, baclofeno, cefaclor, cefstrizina, csfro^adina, cetalexina gs em especial, ácido 3~C í l-carboíii-3—renilpropil) amino3--2,3,4,5- tetra-hitíro-2-"•oxo-lH-hBnzszspina-i-acéticQ Cbenazeprilat> e ácido 3-tCS-amino--l-carbax xpsntx 1) amina3-2,3,4,5-tetra-hidro-2~o>ío-iH-í banzazepi-na-l-acãtico C1ibenzapril) e seus enantiómeros»

As formas salinas dos zwitteriões que slo adequados para uso no presente invento incluem o sal estaiquiométricc- da espécie zwitteriónica com uma outra entidade tendo um hidrogénio acídico, e o anilo resultante não é, par si mesma, um zwitteriSa ou uma entidade que e um adequado grupo aceitante de hidrogénio, que não é um snitteriSo. Em alternativa, pode ser ssleccionada um contra-iSo catiónico ,Stio particularmente adequados hidro-haleto, em especial hidrofluoreta, hidrocloreto, ou hidrobrametoj aiquil inferior—sulfanato, nomeadamente metano-sulfanato ou etano-sulfo-nato;; dicarboMilato, nomeadasnente d maleatop e os sais de metais alcalinos, norneadamente os sais de lítio ou de potássio. Os receptares ds hidrogénio mais desejáveis para utilizaçlo no invento incluem hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos. Qs aniões especialmente úteis incluem acetato,benzeno-sulfanato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, sulfonato de cânfora, carbonato, cloreto, citrato, di-hidracloreto, acetato ds EDT, siano-di--sulfonato, lauril-sulfato, stano-sul fanato, fumarato, glico-hsp™ tonato, hsKil-resorcinato, hidrabamina, hidrobroausto, hidroclare-to, hidroxinsftosto, iodeto, hidroxi—etano—sulfonato, lactato, lactobianato, malato, maleato, mandelato, mesilata, brometo ds

metilog nitrato de mstilo, metii~sulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, panfcotenato, fosfato, difosfato, pcligalacturo-natcsj salicilato, estearato, subacetato, succinalo, sulfato, tanato, tartrato e tristiodeio» S3o especificamente úteis bensa-fcina cafciénica, clorprccaína, colina, dietanolamina, etilenodi-amina, mstilglucamina, procaina, alumínio, cálcio., lá tio, magnésio, potássio, sódio s zinco. Ainda outros contra-ioes úteis no presente invento inclusms atíipaio, alginato, citrato de metileno anidro aspartata, Idí-suI fato, brometo de hutilo, canforato, digliconaio, di-hidrobromsio, di-succinato, glicerofosfaio, heroissulfato, hidro-iodeto, metilenobissaliei lato, naftalenodi--sulfcnato, osalato, pectinaio, qersulíaio, fenii-etil-barbitura— to5 picrato5 propionafco, tiocianato tosilato s undscanoato,

Dentro das espécies acima referidas, para um determinado z^itterião, quanto maior fõr a polarisabilidade do contra-ião, maior é a sua distribuirão de carga e menor a sua rigidez, e melhor è o contra-ião para as objectivos do presente inventa» Presume-se que a formação salina, na maneira descrita pelo presente invento, resulta numa conversão de um largo momento bipolar num zwitterilo livre para um muito mais pequeno na forma de sal, permitindo k molécula tirar vantagem das passagens de penetração da pele, que de outro modo seria uma barreira, em resultado da maior solubilidade do sal em meios tanto polares como nlo polares» 0 pH da composição precisa apenas de ser mantido num ponto que mantenha a integridade da associação zwitterião/saX de contra-ião» De preferência, este pH é pelo menos 1 unidade de pH afastado do ponto isoelâctriccí do zwitterião, mais preferivelmente pelo menos 2 unidades pH do ponto isoelectricD do ZHitterião» De preferência, a gama de pH que é adequada para utilização no invento é de cerca de 2,§ a cerca de ϋ,Φ, de preferência cerca de 3,® a cerca de 10, mais preferivelmente cerca de 3,5 a cerca de 9,θ, mais preferivelmente ainda cerca de 4,Θ a cerca de 8,5, Na forma mais preferível de todas, ο ρΗ έ mantido ao valor do pKs, ou superior, do grupo básico do 2Hitteriáo, ou ao valor do p!<a, ou inferior, do grupo acidico do zwitterião, Mais preferivelmente, o oH é pelo menos de ©,5 unidades pH, mais preferivelmente pelo menos ί,β unidades pH, mais preferivelraente ainda pelo menos 1,5 unidades pH e na forma mais preferível de todas pelo menos 2,Θ unidades pH afastado do p!<a relevante, 0 sistema terapêutico pode ter qualquer forma geométrica, p,ex,, oval, elíptica, circular, rectangularP facultativamen-te com cantos arredondados, oblonga ou rectanqular com uma ou duas faces arredondadas, São também possíveis outras formas, A camada exterior Cl) consiste num material ou numa combinação de materiais que devem ser impermeáveis aos constituintes da formulação contida no reservatório(2>= Ela funciona como uma camada protestara e de suporte, Para produzir a camada exterior, é possível utilizar polímeros de elevada ou baixa pressão, nomeadaments polietileno, polipropileno, cloreto polivi-nílicoj, tereftaiato de polietileno ou também copolí meros· e combinações da acetato de celulose ou acetato de vinilo/cloreto de vinilo, em especial as respectivas folhas compostas, é preferível uma camada exterior flexível impermeável que se adapte à forma da parte do corpo a que o emplastro se aplica, 0 reservatório \2) está situado entre a camada exterior (1) s a camada adesiva C3) e contem constituintes essenciais da formulação do ingrediente activo, p,ex,, os ingredientes activos zwitteriónxcos em forma de sal facultativamente com o veiculo e/ou o promotor da penetração. Para além disso, o reservatório

pode conter materiais oolimèricos para a formação ds uma membrana porosa ou permeável„ 0 reservatório <2> pode também conter outros ingredientes facultativos que aumentarão ainda mais o fornecimento da espécie desejada,, Tais artigos facultativos incluem,, sem 1 imitação 5 promotores adicionais da fluxo, conservantes, estabilizado-resf soluções tampão, espsssantes, veículos s cargas, que são compatíveis com a requerida gama de pH s selecção ds contra-ião definida pelo presente invento»

Um veículo para a espécie activa pode também usualmente estar presentes no entanto, se o agente activo ou seu sal for um líquido, então um solvente não é essencial» Nalguns casos, um veículo pode também actuar como um promotor de fluxo» Os veículos típicos para uso no presente invento incluem, sem limitaçios água, C.,-C.s ^alcanóis tais como etanol» propanol f. isopropanol, propilsno glicol, gliceroi e outros solventes de ligação ao hidrogénio tais como DMSQs tíimetilformamidfi? acetato de atilo, ésteres de ácidos gordos, pirrolidonas tais como 2-pirrolidona, N~<2-hidroxi-etil>pirrolxdona e N-metilpirrolídona, polialcanôis, l-n-dodecilazaciclo-heptan-2-ona ou eucalipto! (í,8~cinsol)= Quando estão presentes veículos, eles são geralmente misturas de água com pelo menos um dos solventes sem água atrás mencionados» Estas misturas podem ser constituídas por 3% a 97%, de preferência 2©% a S0%, mais preferivelmente 2@% a 6Θ% de componente solvente nlo aquoso» 0 reservatório (2) contem a forma de sal do agente chítteriónico, que pode ser formada in situ» numa quantidade que forneceria uma quantidade respsctiva terapeuticamente eficaz por um período de tempo» Tais quantidades podem ser facilmente determinadas a partir do comprimento de tempo que o zwíttsrião se * ΐ &&*** -S" Νν destina a sar administrado* o ssu. f luxo através da peie e casadas transdérmicas que separas d depósito da droga da superfioie da pels5 o tamanho cia área de contacto da transdérmico com o paciente, etc*, sendo tudc? isto facilmente acessível a um perito na técnica da especialidade* A formulação do ingrediente activo pode ser preparada ds sicc-rda com técnicas padrão de formulação conhecidas dos peritas da técnica da especialidade* A formulação pode ser colocada no dispositivo transdérmico pelas mesmas técnicas usadas para carregar qualquer outro sistema transdérmico com formulação de drogas*

Os sistemas terapêuticos transdérmicos adequados que podem ser aplicados são* por exempla* os revelados nas memórias descritivas das patentes dos E*U* 3 598 122, 3 598 123, 3 797 494 e 4 ®ó4 Ô84* de preferência as sistemas revelados em DE-A 26 @4 7:IB e nas memórias descritivas das patentes dos E*U* 4 Θ31 9S4 s 4 262 0035 ou descritas par H.-. Asche in Sch^eis*___Rundschau Hed* <Praxís) 74, W2 11, 257 - 2ó® (185), ρ = e;í=s sistemas matric ou manaiiticos ou sistemas controlados por membrana* A este respeito, deve ser realçado o facto de tal aplicação não estar limitada aas sistemas terapêuticos transdérmicos revelados e descritos nas anteriores publicações* 0 reservatório <2> pode conter uma membrana microporo-sa, cujos poros são cheios com o veículo anterior, e que controla a velocidade a que a droga ã libertada para a pele* 0 fluxo da droga através da camada semi-permeável e a área de superfície de contacto da membrana devem ser escolhidos de forma a que a droga seja libertada para a pala a partir da camada do reservatório a unja velocidade relativamente constante* numa gama ds cerca ds ©,3 a 5 pg/h* A membrana semi-permeável ê feita de materiais ;>ν -- A . *\' · poliméricos através dos quais a droga ss poda espalhar, Os polímeros adequados para facer tais membranas são descritos nas publicações previamenie referidas3 p.síí=3 pol ipropileno, poli-acrilatos,; cloreto polivinilico^ poliester, laminados de palies-ter siliconadoss acetato tíe celuloses nitrato de celulose, paliacrilonitratOj copalímeros de stiisna com outros manémeros, p.ex. acetato de vinilo ou borracha de organopolissiloxana.

Os adesivos que podem ser utilisados em dermatologia sSo adequados à camada adesiva Í3), Ds adesivos adequados sSlo, por exempla? formulações adesivas de resinas de ácido acrílico ou resinas de ácidos metscrílicos5 p»ex,? polímeros de ácido acrílico ou ácido mstacrílico esterifiçados por álcoois tais como n-butanol, n-pentanol, isopenianol, 2-metilhutanol5 i-metilbuta-nol .. l-raetllpentanol 5 2-metilpentanoI ou 3-metilpentanol 5 2-etil-foutanol, iso-octanoln-decanol ou n-dadscsnol, ou copalimsros destes esteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico com monóme-ros contendo grupas de sfciXeno5 nomeadamente o próprio ácido acrílico, ácido mstacrílicD? acrilamitía, metacrilamidas M-alcoxi-metscrilamida, M--âlcoxifnsiiiaetacrilamida? N-tarc,, —butilamida? ácido itacónico, acetato de vinilo, amida de ácido W-alquil ramificado-maleico em que o grupo alquilo ramificado tem de 1Θ a 24 átomos de carbono5 diacrilatos de glicol ou suas misturas, borracha natural ou sintética5 nameadarnente sstireno~butadisno5 éter butillco.. nsoprsno? poli-isohutilsno, polibutadisno e poli-isaprsno5 acetato de polivinilo, resinas de formaltíeído de ureiaj resinas ds formaldeído de resorcinol? derivados de celulose., nomeadamente efcil~-celuloses meti 1-celulose.., nitrooelulose., butirato da acetato ds celulose s carboximetil-celuloseg e também gomas naturais como guar3 acácia., pectina3 amido, dextrina., albumina, gelatina.. caseína;. etc. Podem-se também adicionar espessar}tes e estabilicadores aos adesivos mencionados. \ '· ϊ

A camada proteciora C4) έ- removida antes da aplicaçScs* Ela é constituída por materiais que sSo iiíípsrmsávBis aos constituintes da camada reservatório <2i = é possível usar os mesmos materiais como os utilizados para produzir a camada exterior <!>,, s também folhas de metal, por exemplo, finas folhas de alumínio. Os polímeros orgânicos são tornados capazes de ser descascados da camada adesiva (3) por tratamento tíe superfície adequado, por exemplo tratamento com si 1 icones·.

Tendo asnplassente? descrito o presente invento, seguem-~se exemplos nâo limitativos para melhor o apresentar, a sabert

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As solubilidades do s&sitterilo livre s maiores solubilidades dos seus vários sais são registadas em vários graus nos seguintes solventess água» etanol? octanol, clorofórmio & camada i córnea humana» As velocidades de penetração através dos poros são também indicadas para estes compostos zwitteriónicos e maiores fluKos dos seus sais através de materiais incluindo poliuretano» Enquanto esses materiais são impraticáveis para dispositivos transdármicos para zwitterioes livres3 estes materiais são ) praticáveis para o fornecimento trsnsdêrmico de sais de ssvitte- rilMss» A solubilidade em água á dada como um modelo ou solventes polares? enquanto que o octanol e clorofórmio são dados como modelos para lipidos da pele» 0 factor critico para inclusão de um sal dentro do invento é o relativo ao seu composto afim tfceriónico não salino? a forma de sal do invento tem uma maior solubilidade tanto em modelos polares como lipidos»

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Corno é facilmente evidente., a forma salina da substância zwitteriánica é qeralmsnts mais solúvel do que o zwitterião livre no solvente com uma excepção de baclofeno-metano-sulfonato em clorofórmio» Para além disso,. as formas salinas tfm todas velocidades tís penetração através de poliuretano superiores às ) dos zwitteriSes livres» Por fim;, dos testes sfsctuadasP os sais cwitteriónicos t@m fluxos significativamente maiores através da camada cárnea e da epiperme do que as suas contra-partes zwitte-riánicsíB livres.

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Uhí farra de poliester^ de libertação, revestido num lado com silicone έ depositado com a face de silicone para cima.

Acima da periferia da sistema,, coloca-se no forro de libertação _ th uma camada de 1 mil ίΦ5^Φ2α cm) ds sdesivo medicinai “Rraton”' (copolimero bloqueado de estireno/polietileno/hutileno)„ Coloca- ••se uma membrana microporosa de polistileno de 2 mil (0,θ#3 cm) sobre a camada adesiva * Uma composição de 4€?%5 em volume? de etanol/âgua saturada com benasepriiat (17Θ mg/ml) s espessada com 1 % ds !!KiuceIi5“ íhidroxi-propii-ceiulose è derramada,, gota-a-go- ta, sobre a membrana microporosa numa quantidade suficiente para v assegurar um vialucne total de carga de 6ΘΘ mg/ΙΦ cm~ de área de superfícieP através da qual a droga se transferirá para o paciente, Por fim prepara-se um colaminato de poliester—EVA? que se deposita sobre a composição espessada com o lado EVA virado para a composição da droga, A unidade inteira á vedada a quente á volta do perímetro para se obter o produto transdérmico acabado, EXEMPLO 3

Um forro de poliester, de libertação? revestido num lado cofii silicone á depositado com a face de silicone para cima. Acima da periferia do sistema5 coloca-se no forro de libertação T lyl uma camada as i mil (®5ΘΦ25 cm) de adesivo medicinal 1!Kratonu Coloca-se uma membrana microporosa de polietileno de 2 mil {0^005 cm) sobre a camada adesiva numa região e uma membrana (não microporcss? de polietileno de baixa densidade de Ξ mil ίΘΗΘΘ5 -cm) numa segunda região. Uma composição de 4Θ7,5 em volume5 de etanol/àgua saturada com haclofeno (4ΘΘ mg/ml) e espessada com 1% de "KltAcei* é derramada ;I goia-a-gota, sobre a membrana micro porosa. numa quantidade suficiente para assegurar u.m volume total de carga d® èô® mg/i® cm~ de área de superfície;, através da qual a droga ss transferirá para o paciente.

Simultaneamente5 uma composição de nicotina iò& mg em 32 mg de hidróxido de sódio em Θ.35 «!g as água com 6 mg de "Carhopoi 934 P" iácido poliacrilicDj> é derramada5 gota-a-gatay na membrana não microporosa. Por fim prepara—se um colaminato de ρα1isster-EVft, que se deposita sobre as composieSes da droga com o lado EVA virada para as composições da droga. A unidade inteira é vedada a quente à volta do perímetro e entre as duas formulações da droga para se obter o produto transdérmico acabada.

Claims (1)

1. X REIVINDICAÇOES s iâ- - Processo para a preparação de um sistema terapêutico para administração transdêrmica combinada de um agente activo swittariónico farmacêutico, que consistes íií numa camada exterior fechada, que é impermeável aos constituintes da formulação de ingrediente activo, (2) num reservatório contendo os constituintes essenciais da formulação de ingrediente activo, um veiculo s5 facultativa-mente, uma membrana microporosa, C3> numa camada adesiva e (4) numa camada protectora descascávsl sobre a camada adesiva, caractarizado por se incluir no referido sistema terapêutico o agente zwitteriónico farmacêutico, e.m forma de sal, e facultativamente, como veiculo, um agente que aumenta a absorção percuti— nsa, s por os constituintes do sistema terapêutico serem sucessivamente aplicados à camada protectora descascável Í4> e serem facultativamente soldados uns aos outros= 2§= - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o agente activo zwiiteriónico ser selsccionado a partir do grupo formado por aminoácidos, péptidos, polipèptidos e proteínas e inibidores tis ACE„ 3§:= - Processo de acordo com a reivindicação 1, csrac-terizado por a forma salina do referido agente activo zwiiterió-nico ser seleccionada a partiir da grupo formado por i i

   ^ hidro-haisto, alquii inferior-sulfarta to 5 alquíl inferior—dicarbo-KilaiOj e sai de metal alcalino, 4ã„ - Processo ds acordo com a reivindicação i? carac-terizado por o veiculo ser seleccionado do grupo formado por águaP C^-C^alcanóis e outros solventes ds ligação ao hidrogénio. Sã» - Processo ds acorda com a reivindicação 1s carac-terizsdo por o referido agente activo zwitteriónico ser seleccionado a partir ds ácido 3—E(1—carboxi—3—feníIpropil>amino3—2Ρ35455— - tetra-hidro-2-QXO-lH-benzazepina-l-acética ibenazsprilat),, hàr. - Processo de acordo com a reivindicação í? carac-terizado por o agente activo zwitteriónico ser seleccionado de ácido 3~£(5-amino-Í-carboxipentil)amino3-253s455-tetra-hidro-2- -oxo-lH-benzazepina-l-acáticD \libenzapril)» Lisboa,; 21 de Janeiro ds iv91

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