JPH04297417A

JPH04297417A - 治療システム

Info

Publication number: JPH04297417A
Application number: JP3005805A
Authority: JP
Inventors: Gerard C Mazzenga; ジェラード　セシディオ　マッツェンガ; Bret Berner; バーナーブレット
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1991-01-22
Publication date: 1992-10-21
Also published as: AU6934691A; EP0439430A2; EP0439430A3; CA2034516A1; PT96532A; US5073539A; IE910192A1; ZA91409B; KR910014112A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬物質の経皮投与の
分野に関する。更に、本発明は双性イオン薬物および該
薬物を経皮投与可能ならしめる方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】双性イオン薬物は、それらの相当に大き
な双極モーメントおよびそれらの低脂質溶解性のために
無傷の皮膚吸収性が悪い。一般に、有機化合物の塩は、
それらの相当する遊離酸もしくは塩基よりも皮膚透過性
が低い。未イオン化の酸および塩基は、イオン種が利用
できない皮膚を通過して脂肪親和性の経路を利用するこ
とができる。典型的な非双性イオンの酸性もしくは塩基
性物質は、活性剤が本質的に非イオンの形態でヒトの皮
膚を通して吸収が増大に至るような適当なｐＨ値で経皮
製剤内に設けることができる。

【０００３】双性薬物は、非イオンにすることはできな
い。全てのｐＨ値で、少なくとも１個のイオン性基が存
在する。例えば、双性イオンの酸性基のｐＫａ　よりも
より高いｐＨ値では、耐性基は荷電し；双性イオンの塩
基性基のｐＫａ　よりも低いｐＨ値では、塩基性基は荷
電する。双性イオンのｐＩ近くのｐＨ値で、双方の基は
荷電している。アミノ酸含有薬物（極めて興味のある双
性イオンである）は、２．０〜１１の範囲内の全てのｐ
Ｈ値で荷電したまゝであり、このｐＨ範囲は経皮的適用
に対し適当である。双性イオンの経皮的適用を実施する
ために双性イオンの適当な流動を達成することは期待で
きないであろう。

【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの目的は
、経皮的に適当に投与しうる双性イオンの活性種を有す
る経皮組成物を提供することにある。

【０００４】本発明の他の目的は、双性イオン薬物を経
皮的に投与する方法を提供することにある。更に他の目
的は、有効な用量で吸収するための双性イオン物質を含
有する経皮的な治療システム（ＴＴＳ）　を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】驚くべきことに、これら
のおよび他の目的は、次の発明によって達成され、この
発明は以下の（１）〜（４）：（１）有効の配合剤の処方成分に不透過性の閉じた外側
層、（２）有効な配合剤の処方の必須成分、賦形剤および所
望により膜を本質的に有するレザバー（３）接着層および（４）接着層上の剥離保護層から成る双性イオン医薬活性剤の経皮的組合せ投与用の
治療システムであって、該治療システムが塩の形態にあ
る双性イオン薬剤および所望により賦形剤として経皮吸
収を高める物質を含有することを特徴とする。

【０００６】本発明は、ｐＨにかゝわらず双性イオン種
から予期されうる低い経皮流動に反し、これら薬物が双
性イオンの塩の形態が選ばれる場合皮膚を通過しての改
善された流れを有する、という事実にある。本発明は、
双性イオン薬物の塩が親双性イオンよりもより低い融点
、オクタール（皮膚脂質のモデル）の如き溶剤を含む本
質的に全ての溶剤において親双性イオンよりもより高い
溶解性、およびそれ故より高い経皮流動（例１、表１お
よび表２参照）を特異的に有することを教示している。

【０００７】本発明の、範囲内の双性イオン物質は、限
定されないが次の物質が含まれる：アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド又は蛋白質例えばＬ−チロシン、Ｌ−ド
パ、α−メチルドパ、メチオシン、レボチロシン、ジヨ
ードチロシン、リオチロシン、メルファレン、γ−アミ
ノ酪酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、ｐ−アミノサ
リチル酸、バクロフェン、セファクロール、セファトリ
ジン、セファロキサジン、セファレキシン、および特に
３−〔（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸（ベナゼプリラト）およ
び３−〔（５−アミノ−１−カルボキシペンチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸（リベンザプリル）
およびそれらの対掌体。

【０００８】本発明で適当に使用される双性イオンの塩
形態には、耐性の水素を有する実在物と双性イオン種の
化学量論的塩を含む更に生成アニオンそれ自身は、双性
イオンでないか又は、双性イオンでない適当な酸アクセ
プター基である実在物である。択一的には、カチオン性
対イオンが選ばれる。ハロゲン化水素、特にフッ化水素
、塩化水素もしくは臭化水素；低級アルキルスルホネー
ト、例えばメタンスルホネートもしくはエタンスルホネ
ート；ジカルボキシレート例えばマレエート；およびア
ルカリ金属塩、例えばリチウムもくしはカリウム塩が特
に適当である。本発明において使用に対し最も望ましい
水素レセプターには、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素
塩が含まれる。特に有用なアニオンには、アセテート、
ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート
、ビタートレート、ブロミド、カンファースルホネート
、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロ
リド、ＥＤＴアセテート、エタンジスルホネート、ラウ
リルスルホネート、エタンスルホネート、フアレート、
グルコヘプトネート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラ
バミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシ
ナフトエート、アイオダイド、ヒドロキシエタンスルホ
ネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、ア
レアート、マンデラート、メシラート、メチルブロミド
、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムケート、
ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントエナー
ト、ホスフェート、ジホスフェート、ポリガラクトウロ
ナート、サリシラート、ステアラート、サブアセテート
、スクシネート、スルフェート、タンネート、タートレ
ート、およびトリエチオダイドが含まれる。特に有用な
ものは、カチオン性ベンザチン、クロプロカイン、コカ
イン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メチル
グルカミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび
亜鉛である。本発明において、更に他の使用可能な対イ
オンには次のものが含まれる：アジペート、アルギネー
ト、アンヒドロメチレンシトレート、アスパラテート、
ビスルフェート、ブチルブロミド、カンフォレート、ジ
グルコネート、ジヒドロブロミド、ジスクシネート、グ
リセロホスウェート、ヘミファルフェート、ヒドロアイ
オダイド、メチレンビスサリシネート、ナフタレンジス
ルホネート、オキシレート、ペクチネート、パファルフ
ェート、フェニルエチルバルビツレート、ピクラート、
プロピオナート、チオシアナート、トシレートおよびウ
ンデカノエート。

【０００９】上記の種の内で、与えられた双性イオンに
対し、対イオンの分極率がより大であればある程、その
荷電分布はより大となり、更にその剛性はより小さくな
り、本発明の目的に対し分極率はより良くなる。

【００１０】以下の内容が推定される。すなわち、本発
明によって記載される如き方法による塩形成は、遊離双
イオンの大きな双極モーメントが塩の形態のはるかによ
り小さなものへの変換を生起し、これは分子に皮膚透過
経路を利用せしめることとなり、該経路は、さもなくば
極性および非極性媒体内で塩の溶解性の増加の結果とし
てさえぎられるであろう。

【００１１】組成物のｐＨは、双性イオン／対イオン塩
会合の状態を保持するであろう点でのみ保持される必要
がある。好ましくは、このｐＨは双性イオンの等電点か
ら少なくとも１ｐＨ単位、より好ましくは双性イオンの
等電点から少なくとも２ｐＨ単位離れている。好都合に
は、本発明で用いるのに適当なｐＨ範囲は約２．０〜約
１１．０、好ましくは約３．０〜約１０、より好ましく
は約３．５〜約９．０、更に好ましくは約４．０〜約８
．５である。最も好ましくは、ｐＨは双性イオンの塩基
性基のｐＫａ　以上又は双性イオンの酸性基以下で保持
される。より好ましくは、ｐＨは適当なｐＫａ　から少
なくとも０．５ｐＨ単位、より好ましくは少なくとも１
．０ｐＨ単位、更に好ましくは少なくとも１．５ｐＨ単
位および最も好ましくは少なくとも２．０ｐＨ単位であ
る。

【００１２】治療システムは、任意の幾可学的形状をと
り得、例えば卵形、楕円形、円形、矩形、所望により丸
形のコーナ部をもつことができ、あるいは又、１個又は
２個の丸くなった長方形又は矩形錠剤であってよい。

【００１３】外側層（１）は、レザバー（２）内含まれ
る処方成分に不透過性でなければないない物質の組合わ
せから成る。その外側層は保護および支持層として役立
つ。外側層を製造するため、高圧もしくは低圧ポリマー
：例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルク
ロリド、ポリエチレンテレフタレート、又はセルロール
アセテート、もしくはビニルアセテート／ビニルクロリ
ドコポリマーおよび組合せ、特にそれらの複合箔を用い
ることが可能である。プラスターが適用される体の一部
の形状に適合する不透過性の軟質外側層が好ましい。レザバー（２）は外側層（１）と接着剤層（３）の間に
位置しており更に有効な活性剤の処方の本質的成分、例
えば塩の形態にある活性双性イオン成分並びに所望の賦
形剤および／又は透過増強剤を含有する。加えて、レザ
バーは多孔性もしくは透過性膜形成用の重合性物質を含
有し得る。

【００１４】レザバー（２）は、また他の任意の成分を
含有することもでき、この成分は所望の種のデリバリー
を更に増強するであろう。このような所望の項目は、制
限されないが、更に流動増強剤、保存剤、安定剤、緩衝
剤、シックナー、担体および充填剤が含まれ、これらは
本発明により概説した双イオンの選択および必要なｐＨ
範囲に適合する。

【００１５】活性な種に対する賦形剤はまた通常存在す
ることができるが、しかし、もしも有効な物質又はその
塩が液体である場合、溶剤は必須でない。ある場合には
、賦形剤は又、流動増強剤として作用する。本発明にお
いて使用される典型的賦形剤は、限定されないが、水、
Ｃ１　〜Ｃ１０アルカノール、例えばエタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、
グリセロール、および他の水素結合溶剤、例えばＤＭＳ
Ｏ、ジメチルホルムアミド、エチルアセテート、脂肪酸
エステル、ピロリドン例えば２−ピロリドン、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリドン、およびＮ−メチルピ
ロリドン、ポリアルカノール、１−ｎ−ドデシルアザシ
クロヘプタン−２−オン又はユーカリプトール（１，８
−シネオール）である。賦形剤が存在する場合、外賦形
剤は一般に水と上記の少なくとも１種の非−水溶剤との
混合物である。これらの混合物は、３％〜９７％、好ま
しくは２０％〜８０％、より好ましくは２０％〜６０％
の非水性溶剤成分である。リザバー（２）は、双性イオ
ンの物質の塩の形態を含有し、これはある期間にわたっ
てその治療的に有効な量を放出する量で、同一反応系内
で形成され得る。このような量は、双性イオンが投与さ
れるべき時間の長さ、皮膚および皮膚の表面から薬物貯
蔵部を分離する経皮層を通過する双性イオンの量、患者
についての経皮接着領域の大きさ、等から容易に決定で
きるが、それらの全ては当業者の知識から明らかである
。

【００１６】有効成分の処方は、当業者に入手可能な標
準処方技術に従って調製できる。処方物を、薬物処方に
関する他の経皮システムを与えるために用いられる同じ
技術によって経皮装置内に装入できる。適用される適当
な経皮治療システムは、例えば米国特許３５９８１２２
　、同３５９８１２３、同３７９７４９４　および同４
０６４０８４　の各明細書、好ましくは西ドイツ特許２
６０４７１および米国特許４０３１９８４　および４２
６２００３　明細書に開示されたシステムであるか、又
はＳｃｈｗｅｉｚ　。Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ　Ｍｅｄ．（
Ｐｒａｘｉｓ）７４，　Ｎｏ．１１，　２５７−２６０
（１９８５）においてＨ．アシュにより記載されたシス
テムであり、例えばマトリックスもしくはモノリスシス
テム又は膜制御システムである。この点に関し、次の内
容は強調されるべきである。すなわち、このような適用
は前述の出版物に開示又は記載された経皮治療システム
に限定されない。

【００１７】リザバー（２）は、微孔性の膜を含有し、
この膜の孔は前記賦形剤で満たされており更にこれは薬
物が皮膚に放出される速度を制御する。薬物の半透過性
層を通る流量並びに膜の接触表面領域は、約０．３〜５
μｇ／時の範囲で、実質的に一定速度でリザバー層から
皮膚に放出されるように選択されねばならない。半透過
性膜は、薬物がそれを通って拡散し得る高分子材料から
造られる。このような膜を製造するために適した高分子
は、前記の刊行物に記載されており、例えばポリプロピ
レン、ポリアクリレート、ポリビニルクロリド、ポリエ
ステル、シリコーン化ポリエステルラミネート、セルロ
ースアセテート、セルロースニトレート、ポリアクリロ
ニトリル、エチレンと他のモノマー、例えばビニルアセ
テートのコポリマー、又は有機ポリシロキサンゴムであ
る。

【００１８】皮膚科学において使用できる接着剤は、接
着剤層（３）に対して適当である。適当な接着剤は、例
えばアクリル酸樹脂又はメタクリル酸樹脂の接着剤、例
えばアルコール、例えばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノ
ール、イソペンタノールもしくは３−メチルペンタノー
ル、２−エチルブタノール、イソオクタノール、ｎ−デ
カノールもくしはｎ−ドデカノールによりエステル化さ
れたアクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマー又はこ
れらのアクリル酸もしくはメタクリル酸エステルのコポ
リマーであり、モノマーはエチレン基を含有し、例えば
アクリル酸それ自身、メタクリル酸、アクリルアミド、
メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメタクリルアミド、
Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ−第三ブチ
ルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル、Ｎ−分岐アルキル
マレイン酸アミド（この酸アミド中分岐アルキル基は１
０〜２４個の炭素原子を有する）、グリコールジアクリ
レート又はそれらの混合物、天然もしくは合成ゴム、例
えばスチレンブタジエン、ブチルエーテル、ネオプレン
、ポリイソブチレン、ポリブタジエンおよびポリイソプ
レン、ポリ酢酸ビニル、尿素ホルムアルデヒド樹脂、レ
ゾルシノールホルムアルデヒド樹脂、セルロース誘導体
例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセ
ルロース、セルロースアセテートブチレートおよびカル
ボキシメチルセルロース更にまた天然ゴム、例えば、グ
ア、アカシア、ペクチン、スターチ、デキストリン、ア
ルブミン、ゼラチン、カゼイン等である。増粘剤および
安定剤はまた前記の接着剤に添加することもできる。

【００１９】保護層（４）は、適用前に除去される。こ
の層は、リザバー層（２）の成分に不透過性である材料
から成る。外層を製造するために用いた材料と同じ材料
、更にまた金属箔、例えばアルミ箔を用いることもでき
る。有機ポリマーは、適当な処置例えばシリコーン処置
により接着剤層（３）から剥離され得るようにできる。以上、本発明を十分説明したが、更に本発明の実施例を
非制限的に説明する。

【００２０】

【実施例】例１遊離双性イオンの溶解性およびその種々の塩の増強され
た溶解性は、次の溶解中で種々の程度で報告される：水
、エタノール、オクタノール、クロロホルムおよびヒト
角質層。透過速度はまたこれらの双性イオン成分並びに
ポリウレタンを含む材料をそれらの塩が通る増加流量に
対して示される。そのような材料は遊離双性イオンに対
する経皮装置に対して実際的ではないけれども、これら
の材料は双性イオンの塩の経皮デリバリーに対しては実
際的である。水中での溶解性は、極性溶剤の基準として
与えられ、一方オクタノールおよびクロロホルムは皮膚
脂質に対する基準として与えられる。本発明の範囲内で
の塩の包含に対する重要な因子は、以下の内容である。すなわち、本発明の塩の形態は、その非塩の双性親化合
物よりも極性および脂質皮膚モデルの双方においてより
高い溶解性を有する。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】すでに明らかなように、双性イオン物質の塩の形態は、
クロロホルム中のバクロフェンメタンスルホネートの１
つの例外を除いて、溶剤中の遊離双性イオンよりも一般
により可溶性である。更に、塩形成は全て遊離双性イオ
ンよりもポリウレタン透過率がより高い。最後に、行わ
れた試験の内、双性イオン塩はそれらの遊離双性イオン
の片方よりも角質層および表皮を通過する流量は著るし
く多い。

【００２３】例２一方の側にシリコーンをコートとしたレリースライナー
ポリエステルを、シリコーン面を上にして載置する。シ
ステムの外面にわたって、１ミル層のクラトン（Ｋｒａ
ｔｏｎ）（登録商標）（スチレン／ポリエチレン／ブチ
レンブロックコポリマー）医療接着剤をレリースライナ
ー上に設ける。２ミルの微孔性ポリエチレン膜を接着剤
層の上に重ねるベナゼプリラト（１７０ｍｇ／ｍｌ）で
飽和しかつ１％クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）
で増粘した４０％ｖ／ｖエタノール／水の組成物を、薬
物が患者に移行するであろう表面領域１０ｃｍ２　当た
り合計充てん容量　６００ｍｇを確保するための量を微
孔性膜上に滴下する。最後に、ポリエステル−ＥＶＡコ
ラミネートを調製し、次いでＥＶＡ側を医薬組成物に面
しさせながら増粘組成物上に載置する。全てのユニット
を周囲のまわりで加熱シールし、最終の経皮製品を製造
する。

【００２４】例３一方の側にシリコーンをコートしたレリースライナーポ
リエステルを、シリコーン面を上にして載置する。シス
テムの外面にわたって、１ミル層のクラトン（Ｋｒａｔ
ｏｎ）（登録商標）医療接着剤をレリースライナー上に
設ける。２ミルの微孔性ポリエチレン膜を、第１の領域
内で接着剤層の上に載置し次いで２ミルの低密度ポリエ
チレン（非微孔性）膜を第２の領域内で接着剤の上に載
置する。バクロフェン（４００ｍｇ／ｍｌ）で飽和しか
つ１％クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）で増粘し
た４０％ｖ／ｖエタノール／水の組成物を、薬物が患者
に移行するであろう表面領域１０ｃｍ２　当たり合計充
てん容量　６００ｍｇを確保するための量を微孔性膜上
に滴下する。同時に、ニコチンの組成物（カルドポール
　（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４ｐ〔ポリアクリル酸〕６
ｍｇと０．３５ｍｇの水中の３２ｍｇの水酸化ナトリウ
ム中ニコチン６０ｍｇ）を非微孔性膜上に滴下する。最
後に、ポリエステル−ＥＶＡコラミネートを調製し、次
いでＥＶＡ側を医薬組成物に面しさせながら増粘組成物
上に載置する。全てのユニットを周囲のまわりでおよび２つの医薬組成
物の間で加熱シールし、最終の経皮製品を製造する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　以下の（１）〜（４）：（１）有効の
配合剤の処方成分に不透過性の閉じた外側層、（２）有効な配合剤の処方の必須成分、賦形剤および所
望により微孔性膜を有するレザバー（３）接着層および（４）接着層上の剥離保護層から成る双性イオン医薬活性剤の経皮的組合せ投与用の
治療システムであって、該治療システムが塩の形態にあ
る双性イオン薬剤および所望により賦形剤として経皮吸
収を高める物質を含有することを特徴とする前記治療シ
ステム。
【請求項２】　　双性イオン活性剤が、アミノ酸、ペプ
チド、ポリペプチドおよび蛋白質並びにＡＣＥ阻害物質
から成る群から選ばれる、請求項１のシステム。
【請求項３】　　双性イオン活性剤の塩の形態が、ヒド
ロハリド、低級アルキルスルホネート、低級アルキルジ
カルボン酸、およびアルカリ金属塩から選ばれる請求項
１のシステム。
【請求項４】　　賦形剤が、水、Ｃ１　〜Ｃ１０アルカ
ノール、および他の水素結合溶剤の群から選ばれる請求
項１のシステム。
【請求項５】　　双性イオン活性剤がベナゼプリラトか
ら選ばれる請求項１のシステム。
【請求項６】　　双性イオン活性剤がリベンザプリルか
ら選ばれる請求項１のシステム。
【請求項７】　　治療システムの成分を剥離保護層（４
）に連続的に適用し次いで所望により互いに密着させる
ことを特徴とする、請求項１の治療システムの製造方法
。