MXPA06000779A - Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente activo pramipexol - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que libera un agente activo pramipexol durante un tiempo que varía de 4 a 7 horas.

Description

SISTEMA TERAPÉUTICO TRANSDERM1CO QUE CONTIENE UN AGENTE ACTIVO PRAMIPEXOL MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para administrar pramipexol. Se refiere en particular a un TTS autoadhesivo de pramipexol que es capaz de liberar el ingrediente activo pramipexol como base continuamente durante un periodo prolongado, preferiblemente de 4 a 7 días a una persona que depende de un suministro continuo de una cantidad eficaz de este ingrediente activo. Un sistema terapéutico transdérmico (TTS) es una forma de dosificación farmacéutica que tiene una estructura estratificada que consta por lo menos de una capa polimérica que contiene el ingrediente activo y una capa de refuerzo que es solidariamente impermeable para el ingrediente activo. El TTS puede comprender opcionalmente también capas adicionales, frecuentemente por ejemplo una membrana que controle el índice de liberación del ingrediente activo, una capa adhesiva sensible a la presión que asegura la adhesión del TTS a la piel del paciente, una capa de barrera y una capa protectora que cubra el lado que libera el ingrediente activo del TTS hasta su uso. En un TTS con una estructura particularmente simple, la capa polimérica que contiene el ingrediente activo está provista en sí de un adhesivo sensible a la presión, de manera que es posible prescindir de una capa adhesiva adicional sensible a la presión, un anillo adhesivo que encierre por ejemplo un depósito circular un emplasto superior adhesivo adicional sensible a la presión (emplasto de cubrimiento). Un TTS es capaz, debido a sus elementos de construcción, de suministrar el ingrediente activo continuamente y de manera controlada a la piel de un paciente. Después de pasar a través de las varias capaz exteriores de la piel, el ingrediente farmacéutico activo es adsorbido por los vasos sanguíneos subyacentes. La liberación continua resulta en niveles de plasma particularmente uniformes. La administración transdérmica entraña también la ventaja de evitar el tracto gastrointestinal. El ingrediente activo pramipexol tiene el nombre químico (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilam¡no)benzot¡azol. El ingrediente activo es por lo tanto en términos químicos una base. Tiene el registro CAS No. [104632-26-0] y se le considera el primer agonista de dopamina D2 presináptica, no ergótica. El ingrediente activo es obtenible en la forma del clorhidrato como tableta, bajo los nombres patentados Sifrol® y irapex®. Como tai, se emplea como agente anti-Parkinson y para el tratamiento de trastornos extrapiramidales. Se usa el pramipexol para la enfermedad de Parkinson idiopática (sin causa detectable, casi originada por sí misma) tanto en la etapa temprana como en la etapa avanzada y en este caso en combinación con levodopa. La forma química de pramipexol es: Cuando se trata de la enfermedad de Parkinson con pramipexol que se puede administrar oralmente, es necesario establecer en primer lugar para cada paciente la dosis individual que se ajusta óptimamente en cuanto a eficacia y tolerabilidad. Esta titulación de dosis tiene lugar usualmente a intervalos semanales, administrando la primera semana una cantidad de clorhidrato de pramipexol equivalente a 0.088 mg de base de pramipexol tres veces al día. En la segunda semana, se administra una cantidad de clorhidrato de pramipexol equivalente a 0.18 mg de base de pramipexol tres veces al día. En la tercera semana, finalmente, se administra una cantidad de clorhidrato de pramipexol equivalente a 0.36 mg de base de pramipexol tres veces al día. Una vez que se ha ajustado la dosis individual de esta manera, la dosis diaria media corresponde generalmente a 1.5 mg de clorhidrato de pramipexol, significando la administración oral de 0.36 mg de base de pramipexol tres veces al día. Enfermedad de Parkinson significa un trastorno de los ganglios básales, que se caracteriza én particular por deterioros del movimiento. Además del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se emplea también el pramipexol para el tratamiento del llamado síndrome de piernas inquietas; compárese el documento DE 197 01 619 A1, que se incorpora en la presente por referencia. La técnica anterior incluye sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) con el ingrediente activo pramipexol, especialmente su enantiómero (-) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Así, el documento EP 428 038 A2 describe sistemas terapéuticos transdérmicos o un depósito de ingrediente activo compuesto de un poliacrilato polimerizado por emulsión y de 5 a 30% en peso del ingrediente activo pramipexol. El material portador empleado es preferiblemente Eudragit NE 30 D® de Rohm GMBH Darmstadt. Este producto es obtenible en forma de dispersión acuosa de un copolímero de carácter neutro a base de acrilato de etilo y de metacrilato de metilo con un contenido de materia seca de 30%. El peso molecular medio es de 800,000. Las hojas que contienen el ingrediente activo se pueden producir de Eudragit NE 30 D®, pero no se adhieren sensiblemente a presión. Los depósitos que contienen el ingrediente activo en modalidades particulares de estos TTS tienen un área de 20 cm2, un grosor de 200 µm y un contenido de ingrediente activo de 9% en peso. Los depósitos que contienen el ingrediente activo estaban provistos de un emplasto de cubrimiento para su fijación a la piel eran capaces de liberar una dosis diaria de aproximadamente 2.5 mg durante un periodo de 3 y 4 días respectivamente a dos sujetos. Las investigaciones in vitro sobre muestras de estos TTS muestran que se habían liberado aproximadamente 70% de la cantidad de ingrediente activo después de solamente 4 días y que se puede liberar tan sólo aproximadamente un 10% adicional de la cantidad de ingrediente activo originalmente presente en el depósito en los tres días siguientes. La patente de E.U.A. 6,465,004 B1 expone un sistema terapéutico transdérmico el cual, además del ingrediente farmacéutico activo y uno o más adhesivos, comprende acetato de butirato de celulosa como constituyente, el cual es insoluble en agua, pero soluble en al adhesivo. El último es un derivado de celulosa esterificada destinado a evitar la cristalización del ingrediente activo en el adhesivo sensible a la presión. Se considera también el pramipexol como ingrediente farmacéutico activo. Sin embargo, no se expone si un TTS de pramipexol con una estructura correspondiente es adecuado para la administración continua del ingrediente activo durante un periodo prolongado preferiblemente de 4 a 7 días. La memoria descriptiva alemana publicada DE 100 33 853 A1 expone sistemas terapéuticos transdérmicos los cuales, además del ingrediente farmacéutico activo (incluyendo pramipexol) y un material de matriz, comprenden dióxido de silicio coloidal como un constituyente adicional. No se expone un TTS de pramipexol capaz de administrar una cantidad eficaz de este ingrediente activo continuamente durante un periodo prolongado preferiblemente de 4 a 7 días. Es un objeto de la presente invención proveer un sistema terapéutico transdérmico (TTS) autoadhesivo el cual — después de establecer una dosis diaria individual — libera el ingrediente activo pramipexol continuamente al paciente en la fase de terapia de larga duración sin la necesidad de administrar una tableta oral tres veces al día. Se pretende también que la capa polimérica que contiene el ingrediente activo o el lado del TTS orientado hacia la piel tenga un acabado adhesivo sensible a la presión, de manera que sea posible prescindir del uso de un emplasto superior adhesivo adicional sensible a la presión para fijarlo a la piel. Se pretende preferiblemente que la administración del sistema terapéutico transdérmico tenga lugar en esta fase de larga duración, de tal manera que se le suministre al paciente adecuadamente el ingrediente activo durante un periodo prolongado, preferiblemente durante 4 a 7 días. Se logra el objeto con un sistema terapéutico transdérmico (TTS) con el ingrediente activo pramipexoi, el cual libera el ingrediente activo durante un periodo prolongado, el cual es preferiblemente de 4 a 7 días, continuamente a una persona que requiere el ingrediente activo pramipexol. Tal TTS comprende una capa de refuerzo — preferiblemente" impermeable al ingrediente activo — , por lo menos una capa que contiene el ingrediente activo y una capa protectora que se ha de remover antes de su uso, en que la capa que contiene el ingrediente activo comprende el ingrediente activo pramipexol. El término pramipexol significa en el contexto de la presente invención el enantiómero S-(-) y el enantiómero R-(+) y una mezcla — preferiblemente racémica — de estos dos enantiómeros, preferiblemente el enantiómero S-(-). En estas formas, el pramipexol puede estar presente por lo menos en la capa que contiene el ingrediente activo como base libre, como hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo como clorhidrato). Se prefiere particularmente usar pramipexol como enantiómero S-(-) en forma de base libre. La capa que contiene el ingrediente activo comprende adicionalmente un adhesivo sensible a la presión que es capaz de fijar el TTS firmemente a un solo sitio sobre la piel del usuario durante todo el periodo de aplicación, preferiblemente de 4 a 7 días. El TTS puede comprender también capas adicionales, por ejemplo una membrana que controle el índice de liberación del ingrediente activo, por lo menos una capa adicional que contenga el ingrediente activo, por lo menos una capa de soporte para aumentar la estabilidad mecánica del TTS y una capa adhesiva sensible a la presión ubicada sobre un lado del TTS orientado hacia la piel. Los adhesivos sensibles a la presión que son adecuados para la capa que contiene el ingrediente activo y, si es apropiado, la capa adhesiva sensible a la presión ubicada sobre el lado del TTS orientada a la piel se derivan del grupo de siliconas, poliisobutilenos y poliacrilatos. Los poliacrilatos (adhesivos sensibles a la presión de acrilato) sin grupos carboxilos han resultado ser particularmente adecuados. Igualmente adecuados son los adhesivos sensibles a la presión de silicona (por ejemplo, Dow Corning Bio-PSA Q7-4301), los adhesivos sensibles a la presión a base de poliisobutileno/polibutileno (PIB/PB) y combinaciones de copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno en combinación con resinas adhesivas.

La capa que contiene el ingrediente activo puede consistir en una sola capa adhesiva sensible a la presión que contiene el ingrediente activo, pero puede estar compuesto también de dos o más capas que difieran en composición de polímero e ingrediente activo. La capa adhesiva sensible a la presión puede estar compuesta también de una mezcla de dos o más diferentes adhesivos sensibles a la presión. Se preparan generalmente los poliacrilatos, polimerizando varios monómeros (por ejemplo un monómero del grupo que comprende ácido acrílico, ácido metacrílico, esteres acrílicos y esteres metacrílicos, si es apropiado junto con acetato de vinilo) y en particular a partir de mezclas de los mismos. Los solventes usados en la polimerización para preparar un poliacrilato adecuado son preferiblemente solventes orgánicos, en algunos casos también agua. Dependiendo de la estructura de los monómeros empleados en la polimerización, los poliacrilatos resultantes pueden comprender grupos funcionales. Los poliacrilatos extensamente usados tienen grupos -OH (grupos hidroxilo) o grupos -COOH (grupos carboxilo) como grupos funcionales. Se obtienen los poliacrilatos que contienen el grupo hidroxilo en el uso de esteres acrílicos que contienen grupos hidroxilo y/o esteres metacrílicos que contienen grupos hidroxilo como único monómero o como constituyente en la mezcla de monómeros. Se producen poliacrilatos que contienen grupos carboxilo cuando se usan ácido acrílico y/o ácido metacrílico como monómero o en la mezcla de monómeros. Los poliacrilatos libres de grupos carboxilo son por lo tanto aquellos preparados a partir del derivado de ácido (met)acrílico monomérico o una correspondiente mezcla de monómeros sin el uso de ácido acrílico o ácido metacrílico. Los poliacrilatos que contienen grupos hidroxilo incluyen por ejemplo Durotak 2287, cuya composición de monómeros es, de acuerdo con el documento WO 96/40087, acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo y acrilato de glicidilo y el cual es producido por National Starch. Este poliacrilato ha resultado ser un polímero adhesivo sensible a la presión, estable y con buena tolerancia, para producir sistemas terapéuticos transdérmicos. Se ha hecho manifiesto, sorprendentemente, que los adhesivos sensibles a la presión del grupo de poliacrilatos que son capaces de absorber el pramipexol en una cantidad suficiente y satisfacen los requisitos deseados de liberación controlada durante un periodo prolongado preferiblemente de 4 a 7 días son en particular aquellos libres de grupos carboxilo. Es innecesario añadir excipientes para generar condiciones controladas en su pH sobre la piel (por ejemplo un ácido débil, una base débil o sales inorgánicas u orgánicas que formen un sistema regulador de pH sobre la piel), inhibidores de la cristalización o dióxido de silicio coloidal en una cantidad promotora de la penetración a la matriz. Estos adhesivos sensibles a la presión de cuerpo de acrilatos se producen al respecto exclusivamente por polimerización en un solvente o mezcla de solventes orgánicos — no en agua o una dispersión acuosa.

Así, los poliacrilatos adecuados son polímeros (homopolímeros, copoiímeros y copolímeros en bloque) que se pueden preparar a partir de monómeros del grupo que comprenden esteres acrílicos, esteres metacrílicos y mezclas de los mismos, si es apropiado con acetato de vinilo adicional. Los esteres acrílicos y los esteres metacrílicos y los esteres metacrílicos más adecuados son al respecto aquellos sustituyentes de C1-C12 alifáticos lineales, ramificados o cíclicos, sin otros grupos funcionales. Este grupo incluye en particular acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de ter-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de ter-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobomilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo y metacrilato de isopropilo. Se da preferencia particular al acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de metilo. Sin embargo, es posible también que la mezcla de monómeros usada para preparar el poliacrilato comprenda esteres acrílicos y esteres metacrílicos que tengan grupos funcionales. Por éstos se da a entender principalmente esteres que contengan grupos hidroxilo, es decir acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 3-hidroxipropilo y metacrilato de 3-hidroxipropilo. Sin embargo, se pueden considerar también substancias tales como acrilamida, acrilato de dimetilaminoetilo, etc. en el sentido de esta descripción como esteres acrílicos y esteres metacrílicos que comprenden grupos funcionales.

La proporción de esteres acrílicos y esteres metacrílicos que comprenden tales grupos funcionales y la mezcla de monómeros debe ser al respecto menor o igual a 10% en peso. La proporción de esteres acrílicos que comprenden grupos funcionales y esteres metacrílicos que comprenden grupos funcionales en la mezcla de monómeros es preferiblemente menor a 2% en peso. En una modalidad preferida, la proporción de esteres acrílicos que comprende grupos funcionales y de esteres metacrílicos que comprenden grupos funcionales en la mezcla de monómeros es menor a 0.2% en peso. Una mezcla de monómeros particularmente preferida es una que no comprende esteres acrílicos ni esteres metacrílicos que comprendan grupos funcionales. Como ya se ha mencionado, sin embargo, se puede usar también acetato de vinilo como monómero junto por lo menos con un monómero del grupo de esteres acríiicos y esteres metacrílicos para preparar el poliacrilato. La proporción de acetato de vinilo en la mezcla de monómeros usada para preparar este poliacrilato debe ser inferior a 50% en peso, preferiblemente inferior a 25% en peso. Se prefiere particularmente el contenido de acetato de vinilo de entre 0 y 5% en peso. La proporción de pramipexol en la forma de la base en forma disuelta, emulsionada o dispersada en uno de los adhesivos sensibles a la presión, mencionados anteriormente, puede ser menor a 75% en peso. Está preferiblemente en el intervalo de entre 2 y 40% en peso y se prefiere particularmente un intervalo entre 10 y 25% en peso. Sin embargo, la carga óptima del adhesivo sensible a la presión con ingrediente activo depende también de los requisitos específicos relacionados con la temporización deseada de liberación en presencia de constituyentes adicionales en la capa adhesiva sensible a la presión que contiene el ingrediente activo y las condiciones físico-químicas presentes con el mismo. Si el ingrediente activo pramipexol está presente como dispersión en la capa que contiene el ingrediente activo, las partículas sólidas del ingrediente activo tiene preferiblemente un tamaño menor a 20 µm. Los sistemas terapéuticos transdérmicos pueden comprender uno o más solventes para mejorar la disolución del ingrediente activo en el polímero. Adecuados para este propósito son propilenglicol, oleato de etilo, 1 ,2-propanodiol, 1 ,3-butanodiol, Transcutol, monocaprilato de propilenglicol, Solketal, ácido oleico, 1-metilpirrolidona, glicerol, lactato de laurilo, triacetina, monooleato de glicerol, monooleato de sorbitán y triolato de sorbitán. Se prefieren particularmente propilenglicol, butanodiol y lactato de laurilo. Los TTS pueden comprender antioxidantes para aumentar la estabilidad, por ejemplo ácido ascórbico, esteres de ácido ascórbico, EDTA sódico, bisulfito, etc., los cuales pueden estar presentes preferiblemente en una proporción en peso hasta de 1% en la capa que contiene el ingrediente activo. El almacenamiento del TTS en un empacamiento primario hermético al aire (paquete vesicular, bolsa obturada lateralmente) bajo una atmósfera gaseosa protectora (N2, Ar, etc.) o aumenta la estabilidad.

La dosis diaria máxima aprobada de pramipexol, con base de pramipexol, en la terapia de la enfermedad de Parkinson es de 3.2 mg al día.

Con base en el sistema terapéutico transdérmico que debe tener un área de cm2 para liberar el ingrediente activo pramipexol a la piel, el índice de flujo necesario que resulta del mismo es de 6.25 µg/cm2h. Un sistema terapéutico transdérmico particularmente preferido es capaz de liberar pramipexol con un índice de flujo mayor de 5 µg/cm2h durante un periodo a partir de 8 horas después de la aplicación a 72 horas después de la aplicación. Se puede usar pramipexol por medio del sistema terapéutico transdérmico descrito en la presente para el tratamiento terapéutico o para reducir al mínimo los síntomas de depresión, temblor, ADHD (trastorno de hiperactividad por déficit de atención), anhedonia, demencia por VIH, farmacodependencia y esquizofrenia. Se emplea preferiblemente para el tratamiento de ALS (esclerosis lateral amiotrófica), adiposidad, obesidad y diabetes y a causa de su efecto neuroprotector y su efecto anticonvulsivo. El TTS que contiene pramipexol se emplea de manera particularmente preferiblemente para el síndrome de piernas inquietas y para la enfermedad de Parkinson. Los siguientes ejemplos deben explicar la presente invención con más detalle sin que se considere como una restricción a estos casos.

EJEMPLO 1 Se prepara una mezcla de 10% en peso de pramipexol (como base), 20% en peso de butanodiol y 70% en peso de Durotak 2287 y se extiende por aplicación con cuchilla sobre una hoja de soporte que sirve de capa de refuerzo posterior para dar — después de secar — una capa adhesiva sensible a la presión con un peso de base de 200 g/m2. Las muestras de TTS que se pueden emplear para investigaciones in vitro se cortan del laminado de dos capas de la capa de refuerzo y de la capa adhesiva sensible a la presión que contiene el ingrediente activo obtenida de esta manera.

EJEMPLO 2 Se produce un TTS que consta de una capa de refuerzo y dos capas que contienen el ingrediente activo. La primera capa que contiene el ingrediente activo (capa de depósito) consta de 40% en peso de pramipexol (base) y de 60% en peso de Durotak 2287 y tiene un peso de base de 100 g/m2. La segunda capa que contiene el ingrediente activo (capa adhesiva sensible a la presión) consta de 3% en peso de pramipexol (base) y 97% en peso de Durotak 2287 y tiene un peso de base de 30 g/m2. Las muestras de TTS para investigaciones in vitro se cortan del laminado que consta de capa de refuerzo, capa de depósito y capa adhesiva sensible a la presión obtenida de esta manera.

EJEMPLO 3 Se determinó in vitro el flujo de pramipexol a través de piel humana de grosor completo, para las dos muestras de TTS de los ejemplos 1 y 2. Se llevaron a cabo las investigaciones in vitro con una célula de Franz modificada. Piel humana de grosor completo procedente de cirugía plástica sirvió de membrana. El área de TTS fue de 1.54 cm2. Se usó una solución reguladora de pH de fosfato de pH 7.4 mezclada con azida sódica al 0.1 % como solución aceptora. El volumen de aceptor fue de 9 mi y se removió después de 24, 32, 48, 56 y 72 horas y se reemplazó con solución reguladora de pH nueva. Se ubicaron las células de Franz en un baño de agua cuya temperatura se fijó en 32°C. Se determina el contenido de pramipexol en la solución reguladora de pH de fosfato mediante análisis adecuados de HPLC. Se detallan los resultados en las figuras 1 y 2. Fue posible mostrar, mediante estas investigaciones in vitro sobre piel humana con grosor completo, que las formulaciones de TTS que comprenden por lo menos una capa que contiene el ingrediente activo con 10 a 40% en peso de pramipexol en la forma de la base son adecuadas para la administración transdérmica continua de este ingrediente activo hasta durante 7 días. Los adhesivos que tienen funciones carboxilo como grupos funcionales en el polímero (por ejemplo Durotak 2051 o Durotak 2353), es decir los que se producen usando ácido acrílico y ácido metacrílico, resultaron ser inadecuados para la producción.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración continua de pramipexol, caracterizado porque comprende una capa de refuerzo y por lo menos una capa polimérica que contiene el ingrediente activo, la cual comprende el ingrediente activo pramipexol, en que la capa polimérica que contiene el ingrediente activo comprende por lo menos un polímero adhesivo sensible a la presión del grupo de siliconas (polidimetilsiloxanos), de poliisobutilenos, de polibutenos, de copolímeros en bloque de estireno-isopreno-estireno en combinación con resinas y de poliacrilatos libres de grupos carboxilo, en que el ingrediente activo pramipexol está presente en el mismo en una proporción de entre 10 y 40% en peso.

2.- El TTS de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende una capa adhesiva adicional que controla el índice de liberación de pramipexol, una capa adicional que contiene el ingrediente activo o una capa adicional de soporte.

3.- El TTS de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato libre de grupo carboxilo que se puede preparar por polimerización de una mezcla de monómeros por lo menos de un éster acrílico o éster metacrílíco.

4.- El TTS de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la mezcla de monómeros comprenden por lo menos un éster acrílico o éster metacrílico con sustituyentes de C1-C12 alifáticos lineales ramificados o cíclicos, sin otros grupos funcionales.

5.- El TTS de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque la mezcla de monómeros comprende adicionalmente por lo menos un éster acrílico que contiene grupos hidroxilo o un éster metacrílico que contiene grupos hidroxilo en una proporción en peso menos a 10%.

6.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado además porque la mezcla de monómeros comprende adicionalmente acetato de vinilo en una proporción en peso menor a 50%, preferiblemente menor a 25% y de manera particularmente preferible de entre 0 y 5%.

7.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ingrediente activo pramipexol está presente en la capa polimérica que contiene el ingrediente activo en forma disuelta, emulsionada y/o dispersada.

8.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ingrediente activo pramipexol está presente como enantiómero S-(-), enantiómero R-(+) o una mezcla racémica de estos dos enantiómeros en la capa polimérica que contiene el ingrediente activo.

9.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ingrediente activo pramipexol está presente como base libre, como hidrato, solvato y/o sal farmacéuticamente aceptable en la capa polimérica que contiene el ingrediente activo.

10.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ingrediente activo pramipexol está presente como enantiómero S-(-) en la forma de la base libre en la capa polimérica que contiene el ingrediente activo.

11.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque es capaz de librear el ingrediente activo pramipexol continuamente a la piel de un paciente durante un periodo de 4 a 7 días.

12.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque es capaz de liberar el ingrediente activo pramipexol con un índice de flujo mayor a 5 µg/cm2 h durante el periodo de entre 24 horas después de la administración y 168 horas después de la administración.

13.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque es capaz de liberar el ingrediente activo pramipexol con un índice de flujo mayor a 5 µg/cm2 h durante el periodo de entre 24 horas después de la administración y 72 horas después de la administración.

14.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ingrediente activo pramipexol está presente en el mismo en una proporción de entre 10 y 25% en peso.

15.- El TTS de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el índice de liberación diario de pramipexol está entre 0.1-10 mg, preferiblemente entre 0.5-4.5 mg.