KR20050022156A - 손 발톱용 패취제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (1) 기제로서 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 비극성 공중합체;
(2) 항진균 활성성분으로서 시클로피록스 또는 시클로피록스 올라민염을 매트릭스층 총중량에 대하여 1~20 중량%;
(3) 결정화억제제를 매트릭스층 총중량에 대하여 0.1~10 중량%;
(4) 점착력부여제로서 로진 및 로진에스테르 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 매트릭스층 총중량에 대하여 10~70 중량%; 그리고
(5) 가소제로서 탄화수소계 오일을 매트릭스층 총중량에 대하여 0.5~30 중량%를 포함하는 매트릭스층을 포함하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물에 관한 것이다.

Description

손 발톱용 패취제제 {Patch preparation for nail}
본 발명은 시클로피록스의 손 발톱용 패취제의 조성물에 관한 것이다.
항진균제의 하나인 시클로피록스는 손 발톱 진균 감염증등에 우수한 효과를 나타내어 널리 사용되고 있다. 대부분의 항진균제는 경구투여시 가장 우수한 효과를 기대할 수 있으나 간독성, 신독성 등 부작용이 심하여 그 사용이 제한적이다. 이를 극복하기 위하여 락카제 같은 외용제가 사용되고 있으나 손 발톱에 대한 약물전달이 미약하고 사용법이 불편하여 좋은 반응을 받지 못하고 있다. 따라서 손 발톱 치료용 외용제제는 대부분 경구용 제제의 보조요법제로 사용하거나 증상이 심하지 않은 경우에 한하여 사용되고 있다. 이러한 항진균제의 부작용을 감소시키고 치료효과를 증진시키기 위하여 외용제제로서 손 발톱에 우수한 투과도를 나타낼 수 있는 방안에 대하여 많은 연구가 진행되고 있다.
한편 항진균제의 손 발톱 투과를 증진시키기 위한 발명은 미합중국 특허 제 5,696,164호와 제 6,042,845는 -SH기를 가지는 아미노산을 이용하여 손톱조직으로의 약물 투과를 증진시키는 방법을 개시하고 있다. 미합중국특허 제 4,180,058은 손톱에 구멍을 만들고 그곳에 각질용해제를 적용하여 항진균제의 침투를 용이하게 하는 방법이 개시되어있다. 미합중국특허 제 5,264,206호와 미합중국 특허 제 6,224,887호는 물에 녹지 않는 막을 형성하는 고분자를 이용하여 장시간 약물흡수가 이루어 질 수 있는 락카형태의 제법이 개시되어 있다. 유럽특허 제 0,064,830호는 약물의 침투를 증가시키기 위하여 장쇄지방산에 항진균제를 용해시켜 사용하는 방법을 개시하였다. 국제특허 제 95/03775호와 미합중국 특허 제 6,143,794호는 겔을 형성하는 물질을 이용하여 약물의 손, 발톱 투과도를 증진 시킬 수 있는 방법을 개시하였다. 국제특허 제 96/30011호는 항진균제를 DMSO에 용해하여 적용하는 방법을 개시하였다. 미합중국 특허 제 6,143,793호는 극성 투과촉진제를 함유하는 로숀이나 유동성 겔을 이용하는 방법을 개시하고 있다.
상기 종래 기술들에서 용액이나 겔 형태의 제제들의 경우 손, 발톱에 적용한 후 쉽게 적용부위에서 제거되어 자주 적용해야 하는 불편이 있고 락카형태의 경우 상기 용액이나 겔 형태 보다는 장시간 적용 부위에 남아 있으나 목욕 등으로 인하여 쉽게 벗겨져 나가는 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 국제 특허 제 99/40955호는 아크릴계, 폴리이소부칠렌계, 실리콘계, 우레탄계의 감압점착제를 이용하고 피부에서 투과도를 증진시키는 것으로 알려진 투과촉진제를 사용하여 손, 발톱 진균감염증에 사용할 수 있는 방법을 개시하였다. 감압점착제를 이용하는 기술은 종래 기술의 문제점인 쉽게 약물이 적용 부위에서 소실되는 것을 방지할 수는 있었으나 손, 발톱은 피부와는 그 성질이 판이하게 다르며 피부에 대한 우수한 투과촉진제라 할 지라도 손, 발톱에서는 그 효과가 미약할 수 있음을 알지 못하였다. 또한 손, 발톱 투과실험에서 손, 발톱이 과다하게 수화 되게 하는 문제점이 있어 정확한 투과촉진효과를 알 수 없다. 또한 상기 기술에서 주로 사용하는 아크릴계 감압점착제에는 다량의 항진균제를 함유시킬 수 없어서 항진균제의 양을 10%까지로 한정하고 있다. 이는 10%를 넘어설 경우 약물의 결정화 등으로 많은 문제점을 야기 시킬 수 있기 때문이다. 특히 상기 기술에서 주로 사용하는 아크릴계 감압점착제는 비교적 수분과 친화성이 있기 때문에 손, 발톱에서 증발되는 수분이 아크릴계 점착제에 흡수되어 손, 발톱의 수화도를 증진시키는데 도움이 되지 않는다. 손, 발톱은 수화 되면 팽윤 되고 이는 손, 발톱투과도를 증진시키는 효과가 있다. 또한 종래의 기술에서는 대부분 약물의 함량이 10% 이하로 우수한 치료효과를 거둘 수 있을 만큼 높은 투과도를 유지하지 못하여 경구치료의 보조요법제로 주로 사용되어 왔다. 본 발명자의 연구 결과에서 약물의 메트릭스 중의 약물의 농도가 증가하면 투과도도 증가함을 알 수 있었으며 이는 약물의 농도를 극대화 하는 것이 치료에 크게 도움이 됨을 알 수 있다.
이에 본발명자들은 상기 기술의 문제점인 일반적인 피부투과촉진제 사용 보다는 손, 발톱 투과촉진 효과를 가지는 물질을 찾기 위한 피부투과 모델을 만들고 손, 발톱의 투과도를 측정하여 엔메칠 피롤리돈, 폴리프로필린 글리콜400, 메르캅토에탄올 등이 시클로피록스의 투과도를 향상시킬 수 있음을 보고하였다.(Yong Myung, Hoo-Kyun Choi, Effect of enhancers and pressure sensitive adhesives on the penetration of ciclopirox across porcine hoof memebrane, Proceedings of the 29th annual meeting of the controlled release society, 282-283, 2002)
그러나 상기 연구에서 손, 발톱의 투과도를 크게 증진시킬 수는 있었으나 제품을 장기 보관 시 10% 이상의 약물 함량에서 결정화가 일어나는 문제점이 발생하였다.
본 발명의 목적은 시클로피록스 또는 그 염을 다량으로 매트릭스에 함유시켜 높은 투과도를 보장하면서도 시클로피록스 또는 그 염의 결정화를 방지함으로써 재현성있게 손, 발톱 투과도를 극대화한 시클로피록스 또는 그 염의 손, 발톱용 패취제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 (1) 기제로서 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 비극성 공중합체;
(2) 항진균 활성성분으로서 시클로피록스 또는 시클로피록스 올라민염을 매트릭스층 총중량에 대하여 1~20 중량%;
(3) 결정화억제제를 매트릭스층 총중량에 대하여 0.1~10 중량%;
(4) 점착력부여제로서 로진 및 로진에스테르 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 매트릭스층 총중량에 대하여 10~70 중량%; 그리고
(5) 가소제로서 탄화수소계 오일을 매트릭스층 총중량에 대하여 0.5~30 중량%를 포함하는 매트릭스층을 포함하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물에 관한 것이다.
상기 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 비극성 공중합체는 폴리스티렌 중합체를 양 끝에 가지며 그 사이에 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리에틸렌/부틸렌, 폴리에틸렌/프로필렌 중 1가지를 가지는 공중합체 중에서 선택된 것이 바람직하다.
상기 결정화억제제는 피롤리돈 유도체 및 폴리에칠렌이 6~10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13~15인 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것이 바람직하다.
상기 가소제는 용해도상수가 7.5~7.7이며 분자량이 380~480인 탄화수소계 오일로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 바람직하게는 투과촉진제를 추가로 더 포함할 수 있으며, 상기 투과촉진제가 수용성이 있으며 케라틴과 상호작용하는 물질, 액상 환원제, 각질용해제 및 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며 상기 투과촉진제가 매트릭스 총중량에 대하여 0.1~10 중량%로 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
상기에서 (가) 수용성이 있으며 케라틴과 상호작용하는 물질이 엔-메칠피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜, 디메칠설폭사이드 및 디에칠렌글리콜 모노에틸 에테르이고, (나) 액상 환원제가 메르캅토에탄올이고, (다) 각질용해제가 살리실산이고, (라) 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르는 폴리에칠렌 6~10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13~15인 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르인 것이 바람직하다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 있어서 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 공중합체는 폴리스티렌 중합체를 양 끝에 가지며 그 사이에 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리에틸렌/부틸렌, 폴리에틸렌/프로필렌을 가지는 공중합체 중에서 선택된 것이다. 상기 공중합체는 시클로피록스나 그 염을 다량 함유할 수 있는 특징이 있어서 종래 기술에서의 한계점인 10% 이상의 활성성분을 함유할 수 있는 장점이 있다. 손, 발톱의 진균증은 통상 장기간의 치료를 요하며 재발율이 매우 높다. 이는 감염 부위에 고농도의 항진균제를 장기간 유지시킬 수 있어야 함에도 불구하고 종래의 기술에서는 사용이 불편하거나 활성성분의 투과도가 낮아 상기 치료 조건을 만족하지 못하였기 때문이다. 따라서 효과적인 치료를 하기 위해서는 가능한 한 다량의 항진균제를 포함할 수 있는 조성물을 만들고 이들의 투과도를 극대화 해야만 만족할만한 치료 효과를 기대할 수 있다. 국제특허 제 99/40955호에서는 주로 피부에 부착하는 아크릴계 점착제에 항진균제를 분산시켜 사용하는 방법을 예시하였으나 항진균제의 사용 범위가 매트릭스 중량의 1-10%로 제한되어 있다. 아크릴계 점착제에서도 우수한 손, 발톱 투과도는 얻을 수 있으나 시클로피록스나 그염을 10%이상 고농도로 함유시키면 결정화가 일어나고 이는 투과도 감소, 점착력 저하 등의 문제점을 야기하게 된다.
상기 기술에서 아크릴계 점착제 외에 우레탄이나 실리콘도 사용할 수 있다고 하였으나 이들 모두 투과도도 낮을 뿐만 아니라 결정화의 문제를 나타내게 된다. 특히 손, 발톱은 수분이 존재하면 팽창하게 되고 이는 투과도의 증진을 가져오게 된다.(Ju-Hyun Kim, Chi H. Lee, Hoo-Kyun Choi, A method to measure the amount of drug penetrated across the nail plate, Pharm. Res., 18(10), 1468-1471, 2001) 따라서 손, 발톱에서 수분이 증발되는 것을 방지할 수 있다면 투과도를 증진시킬 수 있을 것이다. 따라서 상기 기술에서 주로 사용하고 있는 아크릴계 점착제는 현재 사용되고 있는 피부적용 점착제 중 가장 수분과의 친화력이 좋기 때문에 손, 발톱에서 증발되는 수분을 아크릴계 점착제가 흡수하게 된다. 우레탄이나 실리콘도 역시 수분을 흡수한다. 이에 반하여 본 발명에서 사용하는 폴리스티렌으로 구성된 공중합체는 소수성이 강하여 수분이 흡수되지 않기 때문에 손, 발톱에서의 수분 증발을 방지하여 손, 발톱 내 함수율을 증가시켜 가소제로서 역할을 하게 되어 투과도가 증진된다.
본 발명의 가장 중요한 특징으로는 폴리스티렌으로 구성된 공중합체를 매트릭스로 사용하고 시클로피록스나 그 염을 10% - 20%, 가장 바람직하게는 11%-15%의 고농도로 함유 시키고 여기에 적절한 결정화억제제, 점착력부여제 및 가소제 및/또는 투과촉진제를 포함시켜 장기간 보관해도 결정화가 일어나지 않으며 손, 발톱에 대한 점착력이 우수하여 7일 이상 효과가 지속되고 일정 기간 경과 후 제거하고자 할 때 손쉽게 제거할 수 있으며 손, 발톱 내로의 투과도 및 손, 발톱을 통과하여 조갑상으로의 투과도가 우수한 손발톱용 패취제라는 것이다.
본 발명의 조성물은 투과도의 극대화를 위하여 약물을 고농도로 함유시켰다. 따라서 장기간 보관 시 약물이 결정화되는 문제점을 야기시킬 수 있다. 이를 방지하기 위하여 본 발명의 조성물에 결정화억제제를 필수구성요소로 함유시켰다. 본 발명의 결정화억제제로서는 바람직하게는 피롤리돈 유도체나 폴리에칠렌글리콜과 지방산의 에스테르를 사용한다. 폴리에칠렌글리콜과 지방산의 에스테르 중에서도 폴리에칠렌이 6-10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13-15사이인 것이 가장 바람직하다. 상업화되어 있는 예로서는 가테포세사의 라브라솔을 들 수 있다. 피롤리돈 유도체 중에서는 엔-메칠피롤리돈을 들 수 있다. 특히 이들은 투과도 증진효과도 우수하여 투과촉진제 및 결정화억제제로 2중의 효과를 나타낼 수 있다. 이들은 매트릭스 총중량에 비하여 0.1%-10%, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 5% 사용한다. 이들의 양이 0.1% 이하가 되면 결정 억제 효과가 나타나지 않으며 10% 이상 사용해도 더 이상의 결정억제 효과를 기대할 수 없으며 매트릭스의 과다한 연화를 초래하여 끈적거리는 문제점을 야기할 수도 있다.
폴리스티렌을 구성성분으로 하는 공중합체는 그 자체로는 점착력이 없기 때문에 점착력부여제의 사용이 필수적이다. 이미 다양한 점착력부여제가 상업적으로 사용되고 있으며 그 예로서는 로진 및 그 유도체, 탄화수소계 수지, 방향족 수지, 혼합성 수지, 테르펜계 수지 및 특수 수지 등을 들 수 있다. 그러나 이들 대부분 점착력 증진에는 우수한 효과를 나타내나 장기 보존시 결정화가 일어나는 문제점을 야기시킨다. 그러나 로진 및 그 유도체를 점착력부여제로 사용했을 때 결정화가 크게 억제됨을 알 수 있었다. 로진 및 그 유도체로는 글리세린 로진에스테르, 하이드로제네이티드 펜타에리스리톨 에스테르, 하이드로제네이티드 글리세린 에스테르, 톨오일 로진, 중합된 로진, 로진 에스테르 등을 들 수 있다. 로진 및 그 유도체는 매트릭스 총 중량에 비하여 10-70%, 더욱 바람직하게는 30-60% 사용할 수 있다. 로진 및 그 유도체가 10% 이하가 되면 점착력이 떨어지고 결정화를 억제할 수 없으며 70% 이상이 되면 손, 발톱으로부터 떼어내기가 어렵고 손, 발톱에 잔류 될 수 있어서 적절하지 못하다.
또한 매트릭스의 유연성을 증진시켜 손, 발톱과의 접촉성과 점착력을 향상시키고 약물의 결정화를 더욱 억제하기 위해서는 가소제를 사용한다. 가소제는 사용하는 고분자와 용해도상수가 유사하여야 하며 이미 널리 알려진 물질들을 사용할 수 있다. 그 예로서는 폴리부텐, 파라핀계 왁스, 석유 오일, 코올타르 증류액, 송진, 프탈레이트 등을 들 수 있다. 그러나 결정화 억제를 극대화 하고 고분자매트릭스의 유연성을 적절하게 조절하기 용해도 상수가 7.5에서 7.7 사이의 탄화수소계 오일을 사용해야 한다. 또한 이들의 분자량은 380에서 480 사이일 때 가장 우수한 효과를 기대할 수 있다. 그 대표적 예로서 쉘사의 쉘플렉스 371을 들 수 있다. 이러한 가소제는 고분자 기제의 특성에 따라 그 양을 적절히 조절하여야 되나 통상 0.5 - 30 % 까지 사용할 수 있으나 가장 바람직하게는 1 - 10 % 함유하는 것이 좋다. 가소제의 양이 0.5% 이하가 되면 고분자 기제의 유연성이 떨어지며 결정화억제 효과가 떨어지고 30% 이상이 되면 피부 부착성이 부적합해 진다.
손, 발톱은 피부와 마찬가지로 케라틴을 주성분으로 가지고 있으나 피부는 매우 친유성임에 비하여 손, 발톱은 비교적 친수성 성질을 많이 가지고 있다. 또한 피부의 투과 장벽인 각질층은 수십 미크론으로 매우 얇은 편이나 손, 발톱은 피부의 각질층보다 수십배 두꺼운 차이점을 가지고 있다. 따라서 손, 발톱의 투과촉진제는 국제특허 제 99/40955호나 유럽특허 제 0,064,830호에서 사용하고 있는 일반적인 피부투과촉진제를 사용해서는 손, 발톱에서 우수한 투과촉진 효과를 기대하기는 힘들다. 또한 미합중국 특허 제 5,696,164호와 제 6,042,845는 -SH기를 가지는 아미노산을 투과촉진제로 이용하였으나 이들은 상온에서 고체로 존재하기 때문에 우수한 투과촉진 효과를 기대하기는 어렵다.
본 발명의 조성물은, 투과촉진제를 추가로 함유시킴으로써 더욱 탁월한 손, 발톱 투과 효과를 나타낼 수 있다. 투과촉진제로서는, 친수성이 있으며 케라틴의 3차 구조에 변화를 초래하거나 케라틴과의 결합으로 발톱의 투과도를 촉진시킬 수 있는 물질과 케라틴의 황간 결합(S-S)을 파괴시킴으로써 투과도를 증진시키는 물질, 각질 용해제 및 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 케라틴의 구조를 변화시킬 수 있기 위해서는 지용성을 가지고 있는 통상의 피부투과촉진제와는 달리 수용성을 가지고 있어서 손, 발톱에 침투하기 용이한 성질을 가지고 있어야 함을 본 발명을 통하여 알게 되었다. 손, 발톱을 구성하는 케라틴의 3차 구조에 변화를 주거나 케라틴과 결합할 수 있는 물질로서는 엔-메칠 피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜, 디메칠설폭사이드, 디에칠렌글리콜 모노에틸 에테르 등을 사용할 수 있고 케라틴의 황간 결합을 파괴시키며 상온에서 액체인 환원제로는 메르캅토에탄올을 사용할 수 있다. 또한 각질용해제로는 살리실산을 사용할 수 있다. 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르로서는 폴리에칠렌이 6~10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13~15인 것이 바람직하다. 투과촉진제는 매트릭스 중량에 비하여 0.1%-10%, 더욱 바람직하게는 0.5~5% 사용한다. 투과촉진제의 양이 0.1% 이하가 되면 투과촉진효과가 나타나지 않으며 10% 이상 사용해도 더 이상의 투과 증진 효과를 기대할 수 없으며 매트릭스의 과다한 연화를 초래하여 끈적거리는 문제점을 야기할 수도 있다.
본 발명은 시클로피록스 또는 시클로피록스 염을 포함하는 활성성분을 매트릭스에 함유 시켜 피부부착을 통해 손, 발톱 및 조갑상에 투여하도록 하는 시스템에 관한 것으로서 배면층, 기질층(또는 매트릭스층) 및 이형지로 구성된다.
본 발명에 있어서 배면층으로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리우레탄을 비롯한 경피흡수제제 분야에서 이미 잘 알려진 고분자막을 사용할 수 있으며 배면층으로 사용되는 막은 활성성분에 대하여는 불투과성이어야 하며, 공기나 수분에 대하여도 불투과성인 것이 바람직하다.
기질층은 주요하게는 활성성분, 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 공중합체, 결정화억제제, 점착력부여제 및 가소제 등으로 구성되고 또 필요에 따라 산화억제제, 결정화 방지제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명에 있어서 이형지로는 실리콘 코팅 된 폴리에틸렌 필름 등 이미 널리 알려져 상업화 된 제품을 사용할 수 있다. 패취제로부터 이형지를 제거할 때 매트릭스의 잔해가 이형지에 남지않고 쉽게 제거될 수 있어야 한다.
본 발명의 또다른 태양은, 활성성분, 공중합체, 점착력부여제 및 가소제를 용해하는 용매로서 할로게네이티드 하이드로겐 카본 용매와 탄화수소를 혼합사용함을 특징으로 하는, 본 발명의 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~5 및 비교예 1.
시클로피록스 올라민을 클로로포름 1.75ml과 핵산 1.75ml의 혼합액에 용해시키고 투과촉진제, 포랄 850-970mg, 셀플렉스 371 90mg, 폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 700mg을 첨가하여 상온에서 10시간 동안 혼합한다. 모든 첨가물질이 완전 용해되면 건조 후 두께가 150미크론 되도록 실리콘 코팅 된 폴리에틸렌 필름에 도포 한 후 열풍으로 건조한다. 건조 후 매트릭스층을 배면층인 Scotchpak 1220에 압력을 가하여 전사시켜 최종제품을 얻었다.
구분 단위 실시예 비교예1
1 2 3 4 5
시클로피록스올라민 ㎎ 250 250 250 250 250 250
로진에스테르 유도체 (포랄 85) ㎎ 900 950 970 900 850 900
쉘플렉스 371 ㎎ 90 90 90 95 95 90
라브라솔 ㎎ 50 - 40 - 50 -
엔-메칠피롤리돈 ㎎ - 50 - 40 - -
디메칠설폭사이드 ㎎ - - 20 - - -
2-메르캅토 에탄올 ㎎ - - - 30 - -
살리실릭 에시드 ㎎ - - - - 50 -
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 700 700 700 700 700 700
실시예 6~8 및 비교예 2~8.
실시예 1~5와 같은 방법으로 다음의 최종 제품을 제조하였다.
단위 실시예 6 실시예 7 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
시클로피록스 올라민 ㎎ 282 282 282 282 282 282
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 706 706 706 706 706 706
포랄 85 ㎎ 971 971 971 971 971 971
쉘플렉스 371 ㎎ 88 88 88 88 88 88
결정화억제제 50 ㎕ 엔-메칠피롤리돈 라브라솔 PEG 200 트랜스큐톨 메르캅토에탄올 DMSO
단위 실시예 8 비교예 6 비교예 7 비교예 8
시클로피록스 올라민 ㎎ 282 282 282 282
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 706 706 706 706
엔-메칠피롤리돈 ㎎ 50 50 50 50
쉘플렉스 371 ㎎ 88 - 88 88
점착력증진제 971 ㎎ 포랄 85 포랄 85 피콜라이트 에스코레즈 5300
실시예 9~12 및 비교예 9.
실시예 1~5와 같은 방법으로 다음의 최종 제품을 제조하였다.
구분 단위 실시예 비교예9
9 10 11 12
시클로피록스 ㎎ 250 250 250 250 250
로진에스테르 유도체 (포랄 85) ㎎ 900 950 970 900 900
쉘플렉스 371 ㎎ 90 90 90 95 90
라브라솔 ㎎ 50 - 40 - -
엔-메칠피롤리돈 ㎎ - 50 - 40 -
디메칠설폭사이드 ㎎ - - 20 - -
2-메르캅토 에탄올 ㎎ - - - 30 -
살리실릭 에시드 ㎎ - - - - -
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 700 700 700 700 700
실시예 13~15 및 비교예 10~15.
실시예 1~5와 같은 방법으로 다음의 최종 제품을 제조하였다.
단위 실시예 13 실시예 14 비교예 10 비교예 11 비교예 12
시클로피록스 ㎎ 282 282 282 282 282
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 706 706 706 706 706
포랄 85 ㎎ 971 971 971 971 971
쉘플렉스 371 ㎎ 88 88 88 88 88
결정화억제제 50 ㎕ 엔-메칠피롤리돈 라브라솔 PEG 200 트랜스큐톨 메르캅토에탄올
단위 실시예 15 비교예 13 비교예 14 비교예 15
시클로피록스 ㎎ 282 282 282 282
폴리스티렌-폴리이소프렌-폴리스티렌 공중합체 ㎎ 706 706 706 706
엔-메칠피롤리돈 ㎎ 50 50 50 50
쉘플렉스 371 ㎎ 88 - 88 88
점착력증진제 971 ㎎ 포랄 85 포랄 85 피콜라이트 에스코레즈 5300
실험예1.
돼지 발톱을 충분히 세척하여 진공 오븐에서 건조시킨 후 후프 멤브레인 (hoof membrane)의 무게와 두께를 측정하고 수화도를 일정하게 하기 위하여 32℃로 고정된 오븐에서 적셔진 거어즈 위에 하루동안 방치하여 수화 시킨다. 별도로 20% (w/w)의 폴록사머겔 (poloxamer gel) 수용액을 제조한다. 제조된 용액을 직경 2.3cm의 플라스틱 용기에 담은 후 겔 (gel)화 될 때까지 방치하여 소화 과정을 거친 돼지 발톱의 배면층에 본 발명에 따른 시제품과 비교예 및 시판물을 1cm2의 면적이 되도록 적용한다. 제품이 적용된 돼지 발톱을 플라스틱 용기에 담겨진 폴록사머겔과 잘 접촉하여 놓고 밀봉 후 32℃ 오븐에서 방치한다. 샘플들은 7, 14, 21일 간격으로 정해진 정량법에 따라 분석하였다. 발톱내의 활성성분은 5% 메탄올을 이용하여 추출하였고 폴록사머 겔내의 약물은 에테르와 에칠아세테이트 혼합액을 이용하여 추출하였다. 추출된 활성성분을 메칠화 시킨 후 다음과 같이 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.
<분석조건>
칼럼: 역상칼럼
이동상: 아세토니트릴/물/ (45:55)
검출기: 자외선 304 nm
유속: 1ml/min
다음 표는 실시예와 비교예에 대한 시험 결과 이다.
구분 평균투과속도 (㎍/cm2week)
실시예 1 22.1
실시예 2 29.5
실시예 3 24.2
실시예 4 27.5
실시예 5 30.2
비교예 1 11.9
실시예 9 19.5
실시예 10 25.5
실시예 11 21.4
실시예 12 23.5
비교예 9 9.6
상기 표에서 비교예에 비하여 실시예가 2배 이상 투과도가 높은 것을 알 수 있다.
실험예 2.
상기의 실시예들과 비교예들의 최종 제품을 실온에서 1개월간 보관한 후 결정 생성 여부를 육안으로 관찰하였다. 그 결과 모든 비교예의 최종 제품들에서는 결정이 다량 관찰되었으나 모든 실시예의 최종 제품들에서는 결정이 관찰되지 않았다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 항진균제를 함유하는 손발톱용 패취제 조성물의 경우 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 공중합체를 매트릭스로 하고 여기에 항진균제, 결정화억제제, 점착력부여제 및 가소제 및/또는 투과촉진제를 이용함으로 인해 항진균제를 매트릭스에 고농도로 함유시킬 수 있었으며 장기간 보관시에도 결정이 관찰되지 않았으며 손, 발톱에 우수한 침투효과를 장기간 지속적으로 나타내어 바람직한 손발톱 진균증 치료 효과를 얻을 수 있다.

Claims (7)

  1. (1) 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 비극성 공중합체 기제;
    (2) 항진균 활성성분으로서 시클로피록스 또는 시클로피록스 올라민염을 매트릭스층 총중량에 대하여 1~20 중량%;
    (3) 결정화억제제를 매트릭스층 총중량에 대하여 0.1~10 중량%;
    (4) 점착력부여제로서 로진 및 로진에스테르 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 매트릭스층 총중량에 대하여 10~70 중량%; 그리고
    (5) 가소제로서 탄화수소계 오일을 매트릭스층 총중량에 대하여 0.5~30 중량%를 포함하는 매트릭스층을 포함하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폴리스티렌을 구성성분으로 하는 비극성 공중합체는 폴리스티렌 중합체를 양 끝에 가지며 그 사이에 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리에틸렌/부틸렌, 폴리에틸렌/프로필렌 중 1가지를 가지는 공중합체 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 결정화억제제는 피롤리돈 유도체 및 폴리에칠렌이 6~10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13~15인 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 가소제는 용해도상수가 7.5~7.7이며 분자량이 380~480인 탄화수소계 오일로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 투과촉진제를 추가로 더 포함하며, 상기 투과촉진제가 수용성이 있으며 케라틴과 상호작용하는 물질, 액상 환원제, 각질용해제 및 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며 상기 투과촉진제가 매트릭스 총중량에 대하여 0.1~10 중량%로 포함되는 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 수용성이 있으며 케라틴과 상호작용하는 물질이 엔-메칠피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜, 디메칠설폭사이드 및 디에칠렌글리콜 모노에틸 에테르이고, 액상 환원제가 메르캅토에탄올이고, 각질용해제가 살리실산이고, 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르는 폴리에칠렌 6~10분자가 중합되어 존재하며 HLB값이 13~15인 폴리에칠렌글리콜 지방산에스테르인 것인 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물.
  7. 활성성분, 공중합체, 점착력부여제 및 가소제를 용해하는 용매로서 할로게네이티드 하이드로겐 카본 용매와 탄화수소를 혼합사용하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 손발톱 진균증 치료용 패취제 조성물의 제조방법.
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