MXPA01010504A - Sistema terapeutico transdermal con adhesivos de contacto de acrilato neutralizados. - Google Patents

Abstract

Un sistema terapeutico transdermal en forma de sistema matriz o reservorio, caracterizado por contener - Al menos un principio activo farmaceutico de reaccion basica o neutra - Un polimero adhesivo de contacto, que tiene unidades de acido acrilico o acido metacrilico en una parte de la cadena polimerica, siendo el contenido de grupos carboxilo del 0,5 a 10,0% (m/m) referido a la masa polimerica media y estando los grupos carboxilo en forma de sales alcalinas o alcalinoterreas con una estequiometria del 5-100%, preferentemente del 10-50%. Asimismo puede haber en la formulacion aditivos higroscopicos para evitar la sensibilidad a la humedad.

Description

SISTEMA TERAPÉUTICO TRANSDERMAL CON ADHESIVOS DE CONTACTO DE ACRILATO NEUTRALIZADOS La invención se refiere a la neutralización química de polímeros o copolímeros adhesi.vos de contacto, que contienen ácido acrílico o ácido metacrílico en su cadena polimérica.

Los polímeros a base de ácido acrílico o ácido metacrílico y sus esteres son particularmente importantes entre los adhesivos de contacto, ya que conforman su estructura, suelen ser componentes 1 fundamentales de sus formulaciones y tienen propiedades adhesivas intrínsecas. En este sentido se distinguen básicamente, por ejemplo, de las mezclas de caucho natural o caucho sintético (elementos estructurales) y resinas naturales o sintéticas (denominadas „tackifier") . Los adhesivos de contacto de poliacrilato no precisan la adición de compuestos de bajo peso molecular para adquirir sus propiedades adherentes.

Entre las múltiples aplicaciones técnicas posibles, la última característica mencionada confiere a los adhesivos "i de contacto de poliacrilato un especial atractivo para su utilización en medicina o en veterinaria. Los compuestos de bajo peso molecular, principalmente resinas, que constituyen aditivos necesarios para dar carácter .adhesivo a los cauchos, pueden provocar irritaciones dérmicas e incluso reacciones alérgicas al ser absorbidos a través *'de la piel . Este riesgo desaparece en gran parte al utilizar poliacrilatos, por lo que en su aplicación en medicina también se conoce a estos como „hipoalergenos" . ¡ Los adhesivos de contacto de poliacrilato tienen actualmente un amplio abanico de aplicaciones en la fabricación de apositos medicinales para el tratamiento de heridas o la fijación en intervenciones médicas («esparadrapo") . Por esta razón, constituyen el grupo de adhesivos de contacto más utilizado en la fabricación de sistemas terapéuticos transdermales (TTS) .

Aparte de la buena tolerancia dérmica, esto se debe a las características siguientes: Los poliacrilatos pueden prepararse de múltiples formas a partir de un gran número de monómeros diferentes. De este modo es posible ajustar las características adhesivas de contacto de los polímeros y su afinidad a las superficies de adhesión, por ejemplo la piel humana, en un amplio intervalo. En ello juega un papel especialmente decisivo el carácter químico de las cadenas laterales unidas a la cadena principal del poliacrilato. Estas no solo determinan el equilibrio higroscópico-lipófilo en el interior del polímero y la posible higroscopicidad, si no que la utilización de determinadas cadenas laterales adecuadas y sus mezclas permite rebajar el carácter cristalino del polímero. Un descenso del carácter cristalino del polímero y, en consecuencia, de la temperatura de transición vitrea repercute de .modo positivo en las características adhesivas de contacto del polímero, favoreciéndose la fluidez y la consiguiente rápida humectación de las superficies ¡ Una baja temperatura de transición vitrea del polímero desempeña un papel fundamental en la aplicación en medicina de los TTS: el polímero en estado amorfo, o bien sus cadenas laterales, son particularmente permeables a los principios activos farmacéuticos y las sustancias auxiliares i presentes. Esto es fundamental para la rápida liberación de dichos principios y sustancias en la zona de aplicación.

La mayoría de los principios activos farmacéuticos son muy solubles en los poliacrilatos. Dicha solubilidad suele ser mayor que en otros adhesivos de contacto destinados a la fabricación de sistemas TTS, por ejemplo las mezclas de caucho natural y resinas o los adhesivos de contacto a base de silicona .

A menudo se da el caso de ¡ tener que disolver las cantidades necesarias de un principio activo en poliacrilatos para poder incorporarlo a un TTS en la forma idónea para su liberación.

Al polimerizar ácido acrílico p ácido metacrílico no esterificados para formar poliacrilatos, éstos pueden conservar en su cadena grupos carboxilo libres. A continuación, estos grupos carboxilo sirven para unir entre sí otras cadenas poliméricas. Los complejos organometálicos como el acetilacetonato de aluminio o de titanilo son reactivos típicos bien conocidos de la técnica. Estos incorporan al polímero cationes polivalentes, que se unen a continuación simultáneamente a varios grupos carboxilo de cadenas poliméricas distintas.

De este modo pueden reticularse cadenas poliméricas lineales para formar estructuras tridimensionales. Esto sucede habitualmente al calentar y secar la correspondiente solución polimérica durante el proceso de transformación a producto acabado.

Otras posibilidades de reticulación transversal consisten en la irradiación con cuantos de luz de alta energía, por ejemplo radiación UV, en combinación con reactivos de reticulación adecuados.

La reticulación transversal impide que fluya la masa polimérica, manteniéndose básicamente una plasticidad elástica.

En ausencia de reticulación transversal tiene lugar la típica fluencia conocida como «fluencia fría". Se trata de un fluir lento del adhesivo de contacto bajo la acción de cualquier fuerza externa, en el caso más simple la de la fuerza de gravedad. ^ Al aplicar sobre la piel, la fluencia fría puede provocar una penetración excesiva no deseada en los poros y la consiguiente dificultad, o bien dolor,' al despegar el aposito. La reticulación transversal también es útil en este caso.

Así, pues, esta característica es una de las más importantes de los poliacrilatos. i Los poliacrilatos se obtienen por polimerización del radical vinilo del ácido acrílico o del ácido metacrílico.

Este mecanismo permite la . fácil incorporación de monómeros externos (no (meta) acrílicos) , que también contienen una parte etilénica insaturada en su molécula. Como ejemplo cabe citar al etileno, acetato de vinilo u otros esteres del alcohol vinílico y, particularmente, varias vinilpirrolidonas, así como estireno y crotamiton.

En el sector de los adhesivos de contacto de aplicación médica se encuentran, por ejemplo, numerosos copolímeros de vinilpirrolidonas. Estq permite ajustar, entre otras cosas, solubilidades más altas de determinados principios activos o una mayor higroácopicidad, o bien mayor tolerancia a la humedad, en la zona de aplicación sobre la piel.

Los poliacrilatos representan en su conjunto un grupo de adhesivos de contacto imprespindible, no sólo en el sector de las aplicaciones técnicas. Sobre todo en su aplicación en medicina ocupan una posición predominante debido al conjunto de sus buenas propiedades en combinación con su disponibilidad a buen precio.

La presente invención se refiere a la modificación química de adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato. Se entiende por adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato a los polímeros con las propiedades siguientes: _E1 polímero tiene propiedades adhesivas de contacto a temperatura ambiente .

Como mínimo el 50 % (p/p) referido al peso promedio de la masa de polímero son monómeros del grupo del ácido acrílico o ácido metacrílico o sus derivados estéricos.

Como mínimo el 0,5 % (p/p) referido al peso promedio de la masa de polímero, pero como máximo el 10 % (p/p) de dicha masa, son ácidos acrílico o metacrílico no esterificados .

La invención tenía por objebo el aumento general de la higroscopicidad y la tolerancia de los adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato en presencia de humedad.

Esto es especialmente interesante en el caso de la aplicación en medicina y veterinaria, ya que los adhesivos de contacto aplicados sobre la piel están sometidos a la acción continua del vapor de agua sobre la piel, y a la de la humedad del sudor en el caso de las personas. A menudo empeoran notablemente las propiedades de adhesión por contacto en dichas condiciones provocando el desprendimiento prematuro del * aposito medicinal. En los adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato convencionales pueden presentarse problemas al pegar un aposito medicinal sobre piel húmeda.

En otro orden de cosas, la capacidad de absorción de humedad constituye una mejora deseable: i En los sistemas terapéuticos transdermales es habitual que la capa de adhesivo de contacto contenga un principio farmacéutico activo. Estos > principios activos son principalmente sustancias lipófilas, que suelen ser muy solubles en los poliacrilatos, pero una buena solubilidad en la matriz del adhesivo representa un inconveniente para la liberación del principio activo en la zona de aplicación. La absorción de humedad en la matriz del adhesivo de contacto en la zona de aplicación (vapor de agua, sudor) puede rebajar la solubilidad de los principios activos-jlipófilos contenidos en dicha matriz. Por lo tanto, una mayor higroscopicidad es ventajosa para la liberación de muchos principios activos lipófilos de un adhesivo de contacto a base de poliacrilatos.

Entre los objetivos de la invención estaba el de mejorar la liberación de principios activos básicos a partir de adhesivos de contacto ácidos de copolímeros de acrilato. La liberación de principios activos básicos a partir de dichos polímeros suele verse reducida o retardada por el intercambio químico ácido-base, de modo que esta combinación no tiene mucho sentido en la práctica para el desarrollo de un TTS que debe tener un rendimiento de transferencia del principio activo a la piel relativamente alto.

El objetivo propuesto se alcanza, según la invención, neutralizando total o parcialmente los grupos carboxilo contenidos en el adhesivo de contacto ácido de poliacrilato, transformándolos en las sales alcalinas o alcalinotérreas . Como reactivo se utilizan compuestos alcalinos de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de sus sales hidroxílicas del tipo hidróxido sódico o hidróxido potásico. » De acuerdo con la naturaleza de todas las moléculas o partes de moléculas que tienen carga iónica, las sales poliméricas que se forman tienen una gran capacidad de fijación de agua en forma de cápsulas de hidrato.

Especialmente los cationes sodio y potasio tienen una gran » capacidad de fijación de agua.

Neutralizar significa formar sales con una base y los grupos carboxilo ácidos presentes. La neutralización es la transformación completa de todos los grupos ácidos en sal por dicho procedimiento. El grado de neutralización en porcentaje expresa el grado de formación de sal en comparación con la V posible conversión teórica total.

Debería de evitarse un grado de neutralización superior al 100 %, ya que el sistema carboxilato en exceso de álcali no constituye una mezcla tampón, sino que puede formar un medio fuertemente alcalino y, en consecuencia, químicamente disolvente. Sin embargo, un grado de neutralización superior al 100 % puede tener sentido cuando en la formulación coexisten otros compuestos ácidos, por ejemplo ácidos carboxílicos de bajo peso molecular, ácidos sulfónicos o ácidos grasos. Dichas sustancias -jse encuentran en los plastificantes, „tackifier" o «enhancer".

La solución del problema era posible utilizando las correspondientes soluciones alcohólicas, preferentemente metanólicas o etanólicas, débilmente acuosas en caso necesario, en lugar de las soluciones acuosas de hidróxido sódico o potásico normalmente utilizadas. En dichas condiciones puede llevarse a cabo la reacción en un medio, en el cual no precipitan los adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato arriba mencionados, y los productos se mantienen estables en solución.

También es posible utilizar alcoholatos de álcali, como por ejemplo etanolato sódico o etanolato potásico. Estos reactivos alcalinos permiten prescindir totalmente del agua en la reacción de neutralización y tampoco se forma agua como producto de reacción.

Un contenido bajo de agua en relación con las soluciones alcohólicas significa que la proporción en volumen de agua de la solución del reactivo no supere preferentemente el 20% y que no sobrepase, particularmente, el 10 %. Lo ideal es utilizar soluciones anhidras.

Según el estado de la técnica se suelen utilizar los adhesivos de contacto de poliacrilato en forma de sal en medio alcalino o, cuando menos, susceptibles de formar sal en medio alcalino en el intervalo de preparados dispersables en agua.

Si el número de grupos carboxilo en el polímero es suficientemente alto puede aumentarse «1 carácter higroscópico por formación de sal, de modo que el producto puede trabajarse en dispersión acuosa.

Aumentando más el contenido- de grupos carboxilo en el polímero puede conseguirse incluso que sea soluble en medio acuoso alcalino.

Por el contrario, los poliacrilatos descritos anteriormente sólo contienen una pequeña proporción de grupos carboxilo. Esta no basta para hacer soluble o dispersable en agua el producto neutralizado. Semejante dispersión o solución en agua tampoco es conveniente para la aplicación dérmica del producto, ya que por lo demás el propio sudor de la piel puede despegar el aposito.

En el sector de los adhesivos de contacto técnicos y medicinales se describen asimismo poliacrilatos, que también contienen sólo una pequeña cantidad de monómeros con grupos carboxilo (0,05 % a 8,0 % p/p), los cuales están total o parcialmente en forma de sal alcalina.

Las ventajas apreciadas se referían a la mayor cohesión, mejor resistencia a la intemperie y al envejecimiento, así como al sudor de la piel. ) Sin embargo, no se dispone de observaciones sobre la posible modificación en la transferencia de principios farmacéuticos desde semejantes matrices.

La patente JP 52-059636 A es un caso muy parecido, que también prevé un contenido de compuestos de metales alcalinos de reacción alcalina en un adhesivo de contacto de poliacrilato con bajo contenido de grupos carboxilo. Adicionalmente se prevé una reticulación transversal iónica.

En este caso tampoco se dispone de observaciones sobre la posible modificación en la transferencia de principios activos farmacéuticos desde" semejantes matrices.

La técnica de neutralización de adhesivos de contacto de poliacrilato también se aplicó en combinación con principios activos farmacéuticos que contienen grupos carboxilo.

En este caso se consiguió un aumento de la cohesión al añadir cantidades mayores de auxiliares plastificantes, y sobre todo se mejoró la tolerancia dérmica al aposito utilizando el principio activo ibuprofen.

Esto último se considera en combinación con un aumento del valor del pH hasta alcanzar los valores fisiológicos de la epidermis. En caso contrario los apositos con un principio activo farmacéutico que contiene grupos carboxilo podrían reaccionar de un modo fuertemente ácido y producir irritaciones.

No obstante, dentro del grupo de los posibles principios activos farmacéuticos se eligen exclusivamente los que contienen grupos carboxilo en su molécula y que, por tanto, pueden reaccionar químicamente como ácidos. ) El aumento de la cohesión, la mejora de las propiedades adhesivas y la estabilidad' frente a la humedad, el aumento de la capacidad de admisión de auxiliares plastificantes, así como la acción paliativa de la irritación en combinación con principios activos farmacéuticos ácidos constituían el resultado conocido de la neutralización de los adhesivos de contacto de poliacrilato. • Se ha descubierto con sorpresa, en el marco de la presente invención, que especialmente la utilización de principios activos farmacéuticos en combinación con adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato produce en parte un aumento extraordinario del grado de transferencia del principio activo farmacéutico. ) Además, se produce una posibilidad de control totalmente inesperada del grado de transferencia de los principios activos farmacéuticos a través del grado de neutralización del adhesivo de contacto ácido de poliacrilato.

Como se ha descrito anteriormente, las ventajas de una combinación de ese tipo en el sector de los sistemas terapéuticos transdermales superan ampliamente a las ventajas conocidas hasta el momento.

También se encontró de forma totalmente inesperada, que mejoraba la transferencia de principios activos farmacéuticos de reacción neutra.

Para los principios activos farmacéuticos de carácter básico es de esperar en principio un impedimento a su liberación desde un adhesivo de contacto ácido de poliacrilato, ya que se forma un enlace reversible en el polímero por reacción ácido-base. Mediante la neutralización del polímero cabe esperar una relajación de dicho enlace, pero la magnitud del efecto y, particularmente, la posibilidad de control prácticamente lineal observada superan con mucho las expectativas del técnico especialista. V En los principios activos farmacéuticos de reacción neutra no es de esperar ninguna interacción de tipo reacción ácido-base con los adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato. Sin embargo, la sorprendente mejora del comportamiento de liberación del principio activo observada está posiblemente relacionada con modificaciones de la estructura espacial del polímero y de la solubilidad de los principios activos de bajo peso molecular comprendidos en dicha estructura.

De este modo, a los efectos positivos ya conocidos de la neutralización de los adhesivos de contacto ácidos de poliacrilato, entre los que desempeñaba el papel más importante el aumento de la cohesión y la consiguiente mejora de la resistencia a los plastificantes, se añade ahora un efecto positivo para los principios activos farmacéuticos básicos o neutros hasta ahora desconocido.

Con esto resultan como objeto de la presente invención sistemas terapéuticos transdermales particularmente novedosos para, la transferencia ,de principios activos farmacéuticos básicos o neutros sobre la base de adhesivos de contacto de poliacrilato neutralizados, Se entiende por principios1 activos farmacéuticos básicos los que tienen en su estructura molecular al menos un grupo, que puede reaccionar químicamente como una base de Lewis. Dichos grupos son preferentemente aminas alifáticas o aromáticas primarias, secundarias o terciarias. Pero también puede tratarse de amidas de reacción -jbásica o de estructuras de guanidina. Son ejemplos la nicotina, el tulobuterol o la rivastigmina.

Se consideran principios ' activos farmacéuticos neutros los que no pueden transformarse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante la utilización de bases o ácidos.

A este grupo pertenecen, por, ejemplo, los principios activos esteroideos como la testosterona, el acetato de norethisterona o el estradiol, así como los esteres orgánicos del ácido nítrico, especialmente la nitroglicerina y el isosorbidmononitrato o dinitrato.

Debido a la elevada cohesión de los adhesivos de contacto neutralizados de poljiacrilato, semejantes formulaciones están especialmente indicadas para incorporar principios activos o sustancias auxiliares líquidas, particularmente enhancer en grandes cantidades de 10 a 80 % (p/p) , preferentemente de 10 a 50 %' (p/p) , referidas a la matriz de adhesivo.

Sin embargo, bajo la elevada cohesión y la escasa fluidez de las películas de adhesivo de contacto neutralizadas puede ceder la adherencia espontánea sobre la piel, de modo que dichas películas no presentan siempre las características adhesivas óptimas.

En estos casos puede ser preciso prever una capa extra de adhesivo de contacto que mejore la adherencia del sistema a la piel. 1 Esta capa puede formularse en principio a base de todos los adhesivos de contacto idóneos para aplicación en medicina. Es preferible que la capa no rebaje apreciablemente la liberación del principio activo farmacéutico de la capa de la matriz neutralizada de poliacrilato. En este sentido la capa debería ser en cualquier caso lo más fina posible. Los polímeros adecuados para la formulación de esta capa adhesiva por contacto con la piel proceden del grupo de los poliacrilatos, caucho de silicona, poliisobutileno, poliisopreno, así ' como copolímeros) de bloque estireno-isopreno-estireno y copolímeros de bloque estireno-butadieno-estireno.

El contacto prolongado con ?a piel de las películas adhesivas a base de copolímeros de acrilato neutralizados, "i particularmente los que tenían en el polímero un contenido elevado de ácido acrílico o metacrílico no esterificado (3 a 10% p/p referido a la masa polimérica media) y presentaban un elevado grado de neutralización (70. a 100%) , demostró que dichas películas son excesivamente sensibles a la humedad. V Esto puede manifestarse por un debilitamiento prematuro de la fuerza adherente o por un desprendimiento prematuro del aposito de la superficie de la piel' en comparación con la versión no neutralizada del mismo adhesivo de contacto. i Esto conduce a una susceptibilidad no deseada de los TTS frente al sudor de la piel, unida a una idoneidad limitada para aplicaciones prolongadas, por ejemplo 16 h. Esto puede ser particularmente inconveniente para aplicaciones de TTS prolongadas (24 h o en los denominados apositos de 2 ó 3 días) .

Sin embargo, se ha podido combatir la problemática de la sensibilidad a la humedad añadiendo sustancias fuertemente hidrófilas. Como aditivos i adecuados de gran poder adsorbente de agua, sin ser solubles, cabe mencionar sustancias hinchables farmacéuticamente aceptables, preferentemente sales sódicas o calcicas de carboximetilcelulosa reticulada transversalmente (Croscarmellose) , sales sódicas o calcicas de ácido poliacrílico reticulado transversalmente o polivinilpirrolidona reticulada transversalmente (Crospovidon) .

Otros ejemplos son galactomannanos, productos celulósicos, tragant, poligicósidos, poliamidas finamente pulverizadas, poliacrilamida soluble en agua, polimerizados carboxivinílicos, productos de algas tipo agar, polímeros mixtos a base de metilviniléter y anhídrido maléico, goma guar, goma hidroxipropilguar o harina de guar, goma arábiga, "i dextrina y dextrano, goma de polisacárido obtenida microbiológicamente, por ejemplo el polisacárido B 1459 ó el tipo Keltrol de buena solubilidad en agua, o bien polisacáridos de síntesis como el producto Fricoll, derivados de metilglucosa, hidroximetilpropilcelulosa, derivados del ácido poligalacturónico como la pectina o el producto amidado pectinamida.

Entre estos tienen una preferencia especial los galactomannanos y la celulosa microcristalina.

El índice de hinchamiento de dichas sustancias, determinado según el manual de la farmacopea europea de 1997, debería ser como mínimo de 2, pero preferentemente superior a 4. El tamaño de partícula debería estar entre 1 y 50 µm, preferentemente 5 a 25 µm. De este modo queda garantizado que las soluciones líquidas de adhesivos que contienen un aditivo de ese tipo pueden servir perfectamente de recubrimiento en espesores máximos de capa bajos de 100 a 1.000 µm. j La cantidad añadida de un agente higroscópico debería mantenerse lo más baja posible, ya que el volumen ocupado por estos productos en el TTS va normalmente en detrimento del volumen destinado a la carga con principio activo. En general son suficientes cantidades de 0,1 a 5% en peso de un aditivo higroscópico de este tipo (referido al peso total de la película polimérica adhesiva de contacto que contiene el principio activo.

A continuación se expone la invención a la luz de V sendos ejemplos.

Estudios de termodinámica en el modelo de permeación de hoja copolimérica de etilvinilacetato (EVA) . ¡ Se estudió el comportamiento de liberación de tres principios activos farmacéuticos básicos desde una película de adhesivo de contacto ácido de poliacrilato dependiendo de la neutralización del adhesivo y del reactivo utilizado. i Todos los ensayos sobre membrana de EVA se realizaron con n=3 muestras.

A tal fin se pegaron las películas de adhesivo de contacto que contiene principios activos sobre una hoja de EVA a modo de membrana soporte y se midió mediante métodos adecuados de HPLC la cantidad de principio activo transferido en relación al tiempo, la cual pasaba a través de la membrana yendo a parar a un medio acuoso amortiguado a pH 5,5 situado al otro lado de dicha membrana. "l Al contrario que las membranas biológicas, como la piel, la hoja de EVA tiene la ventaja de ser más normalizable, lo cual permite mediciones comparativas muy precisas. El utillaje de permeación consistía en una célula de permeación modificada según Franz, como las habituales utilizadas en el desarrollo de TTS.

La utilización de hoja de EVA como membrana en este diseño de ensayo permite la observación aislada de la "i . ' actividad termodinámica de un principio activo en la matriz adhesiva .

Dado que el principio activo de los ejemplos ilustrativos es el único componente de. bajo peso molecular que es capaz de migrar, se registra sólo su tentativa de salir de la matriz polimérica del adhesivo de contacto y su migración a través de la membrana EVA hasta el medio de recogida.

Independientemente de las propiedades de permeabilidad de la piel humana para un principio activo de este tipo, la medición aquí efectuada del intento de transferencia de principio activo del sistema representa la fuerza motriz más importante de la tetrapia transdermal en un sistema de este tipo. "i Todos los TTS ensayados consistieron en una capa de adhesivo de contacto que contiene el principio activo con una densidad, superficial de 80 g/m2. La concentración del principio activo en el caso de tulobuterol, rivastigmina y xanomelina fue del 5 % (p/p) , y en el ,caso de testosterona fue del 2,5 % (p/p) . Para la fabricación se mezcló la solución comercial de adhesivo de contacto Durotak® 387-2051 (National Starch) , según el caso, con una solución metanólica del hidróxido de álcali al 10 % (p/p) en una cantidad tal, que equivale a un grado de neutralización del poliacrilato del 100 %.

A continuación se añadió el principio activo, disolviéndolo en la masa de reacción. .

') La solución resultante se aplicó sobre un hoja soporte siliconada de polietilentereftalato (PET) y se secó a 80 °C durante 10 minutos en un horno con salida de aire hasta que se formó una película. La película seca se recubrió con una hoja de PET de 15 ?m de espesor. i Se tomaron probetas troqueladas de este laminado y se retiró la hoja soporte antes de pegar la película que contiene el principio activo sobre la hoj a soporte de EVA.

Tabla 1 : Formulaciones para permeáciones EVA Formulación Principio Reactivo de Grado de n° Activo Neutraliza^ 1 Tulobuterol — y 0 2 Tulobuterol KOH 100 3 Tulobuterol NaOH 100 4 Rivastigmina 0 5 Rivastigmina KOH t 100 6 Rivastigmina NaOH 100 7 Xanomelina "- ) 0 8 Xanomelina KOH 100 9 Xanomelina NaOH 100 10 Rivastigmina KOH 20 11 Rivastigmina KOH 40 12 Rivastigmina KOH 60 13 Rivastigmina KOH •} 80 14 Testosterona KOH 0 15 Testosterona KOH 50 16 Testosterona KOH 100 Na?H= hidróxido sódico; K0H=hidróxido potásico > Ejemplo n° 17 con el principio activo nicotina: Este ejemplo ilustra una matriz TTS de doble capa con el principio activo nicotina. La capa de adhesivo de contacto de copolímero de acrilato neutralizado contiene un aditivo higroscópico (denominado hidroabsorbente, en caso especial: Croscarmellose sódico, es decir la sal sódica de la carboximetilcelulosa reticulada transversalmente) . El TTS terminado era perfectamente adherente' durante un periodo de contacto de 24 horas sin desprenderse de la piel.

La solución polimérica para la primera capa de la matriz tiene la composición que indica la tabla 2. Esta solución se aplica con ayuda de un mecanismo adecuado sobre la superficie de una hoja de polietilentereftalato (19 µm de PET) con una densidad superficial de 54 g/m2. A continuación se pega inmediatamente sobre este producto de revestimiento una capa de adhesivo de contacto de la composición indicada en la tabla 3 y un espesor de capa de 114 g/m2.

El producto resultante se calienta a 60 °C durante 10 minutos antes de enrollarlo. El producto en rollo se transforma inmediatamente, o después de un almacenamiento intermedio, del modo habitual cortándolo a lo largo y mediante troquelado para obtener el TTS.

Tabla 2 : Nombre Cantidad [%] Función Nicotina 32,41 Principio activo básico Eudragit EPQ 27,00 Polímero espesante Miglyol 812 40,23 Codisolvente Vitamina E 0,36 Antioxida?te Tabla 3: Nombre Cantidad [%] Función Durotak 387-2051 95 , 18 CopojLímero adhesivo de Acrilato KOH 0,77 Reactivo de neutralización Acetilacetonato 0,05 Reactivo de reticulación de aluminio para, el copolímero de acrilato Durotak Croscarmellose 4,00 Hidrpadsorbente Sódica La preparación de la capa dek adhesivo según la tabla 3 se realiza mediante un proceso de revestimiento convencional con disolvente y secado posterior. Los disolventes utilizados en el proceso son acetato de etilo, metanol y acetilacetona. Las cantidades indicadas se refieren al contenido en la capa seca.

Los componentes líquidos de", la primera capa matriz (como por ejemplo la sustancia activa y el codisolvente) se difunden a la segunda capa matriz, que no contiene sustancia activa. Al cabo de pocos días, este proceso concluye y el TTS acabado está en condiciones de ser utilizado.

Las figuras 1 a 3 muestran para los tres principios activos básicos estudiados de los ejemplos 1 a 16 un aumento muy elevado de liberación desde la matriz del adhesivo de contacto cuando el poliacrilato está neutralizado.

Por otra parte se aprecia una ventaja sustancial al utilizar hidróxido potásico en lugar de hidróxido sódico.

La figura 4 ilustra un 'ejemplo de la fuerte dependencia del efecto respecto al grado de neutralización para el principio activo rivastigmina.

La figura 5 muestra los mismos datos que la figura 4, pero con exposición directa de las k cantidades de principio activo permeadas respecto al grado de neutralización (nota: los grados de neutralización de 0 a 100 % corresponden a lae formulaciones 4,10,11,12,13,5 por este orden).

Sorprende observar que la dependencia es lineal en todo el intervalo del grado de neutralización de 0 a 100 %. Dicha dependencia se señala mediante líneas de trazos.

Por consiguiente, la cantidad de principio activo a liberar por unidad de tiempo puede controlarse con precisión a lo largo del grado de neutralización. V La figura 6 ilustra el efecto de la neutralización del adhesivo de contacto sobre la transferencia de un principio activo neutro. En este caso también se aprecia un aumento notable de los grados de transferencia debido a la V neutralización. Al contrario que en el caso de los principios activos básicos estudiados, aparentemente no hay dependencia lineal alguna del rendimiento de transferencia del principio activo respecto al grado de neutralización.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Sistema terapéutico transdermal que se presenta como en forma de un sistema de matriz o de reservorio, caracterizado por contener - una cantidad de un principio activo farmacéutico de reacción básica o neutra como mínimo > un adhesivo de contacto de poliacrilato que contiene unidades de ácido acrílico o ácido metacrílico como parte de su cadena, siendo el contenido de grupos carboxilo, referido a la masa de polímero media, de 0,5 a 10,0% (mW/Wm) y por estar los grupos carboxilo en forma estequiométrica entre 5 - 100%, preferentemente entre 10 - 50%, como sales alcalinas o alcalinotérreas .

2. Sistema terapéutico itransdermal según la reivindicación 1, caracterizado por ser un sistema de matriz consistente en una capa soporte no adnesiva, una a tres capas adhesivas, preferentemente una o dos, y una capa protectora despegable de carácter no cohesivo.

3. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracte izado por ser la sal alcalina sal sódica o potásica.

4. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por ser la sal alcalinotérrea sal magnésica o calcica.

5. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por estar el principio activo farmacéutico en forma' líquida a 20 °C.

6. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 5, caracterizado por estar el principio activo farmacéutico en una cantidad de 2 a 50 % (m/m) , preferentemente de 5 a 25 % (m/m) , referida a la matriz que contiene el principio activo.

7. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por contener un principio activo farmacéutico básico en forma de sal farmacológicamente aceptable, preferentemente como acetato, citrato, fumarato, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, sulfato o tartrato.

8. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por estar el polímero designado, el cual contiene grupos carboxilo, reticulado transversalmente con iones de aluminio en una concentración de 0,005 a 0,5 % (m/m) ,t preferentemente 0,01 a 0,1 % (m/m), calculado como aluminio y referido a la masa de polímero. '.

9. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 8, caracterizado por ser el reactivo de reticulación transversal utilizado acetilacetonato de 1 aluminio .

10. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del grupo de los alcoholes grasos de cadena lineal o ramificada de fórmula genérica CxHyCH20H siendo x = 9 a 17 e y = 19 a 33 , preferentemente decanol, dodecanol,, 2-hexildecanol , 2-octildodecanol o alcohol oleico.

11. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del fc grupo de los ácidos grasos saturados o insaturados de fórmula genérica CxHyCOOH siendo x = 9 a-j 17 e y = 19 a 33 , preferentemente ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico o ácido oleico.

12. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz j que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del grupo de los esteres grasos del sorbitan o sus derivados obtenidos por etoxilación, preferentemente sorbitanmonolaurato y sorbitanmonooleato, los cuales pueden estar eterificados con 5 a 20 moléculas de óxido de etileno por molécula de éster de sorbitan respectivamente.

13. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz « que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del grupo de los etoxilatos de alcoholes grasos, preferentemente los productos de reacción del dodecanol o del alcohol oleico con 1 - 5 unidades de óxido de etileno'. i

14. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del grupo de los esteres de los ácidos grasos con metanol, etanol o isopropanol, preferentemente laurato de metilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo.

15. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un enhancer del grupo de los esteres de los alcoholes jgrasos con ácido acético o ácido láctico, preferentemente lactato de laurilo o acetato de oleílo.

16. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un enhancer miscible en agua del grupo de los alcoholes alifáticos polivalentes o polietilenglicoles, preferentemente 1,2-propilenglicol, glicerina, 1, 3 -butanodiol, dipropilenglicol, así como polietilenglicoles de peso molecular medio entre 200 y 600 Da. '

17. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 16, caracterizado por estar el enhancer total o parcialmente disperso en la matriz en forma de emulsión, "5 siendo el enhancer preferentemente glicerina.

18. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener la matriz que contiene el principio activo como mínimo un plastificante del grupo de los esteres del ácido cítrico o de los triglicéridos saturados, preferentemente trietilcitrato, acetiltributilcitrato, triacetina o triglicéridos de cadena media con longitudes de cadena de ácido graso de 8 a 12 átomos de carbono.

19. Sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 10 a 18, caracterizado por ser el enhancer o una mezcla de los enhancer mencionados o una mezcla de los enhancer mencionados y bo mencionados el 10 al 80 %, preferentemente el 10 al 50 % (m/m), de la matriz que contiene el principio activo. fe

20. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por contener el sistema un sólido seco adsorbente o absorbente de agua, preferentemente sales sódicas o calcicas de carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, sales sódicas o calcicas de ácido poliacrílico reticulado transversalmente o bien ácido polimetacrílico, así como sales sódicas o calcicas de almidón de carboximetilo.

21. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por estar prevista por separado una capa adhesiva de contacto con la piel, consistente en un adhesivo de contacto de acrilato que contiene grupos carboxilo, pero cuyos grupos carboxilo no están en forma de sal, y el cual, está preferentemente reticulado transversalmente con iones de aluminio.

22. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por estar prevista por separado una capa adhesiva de contacto con la piel, consistente en un adhesivo de contacto de acrilato que contiene grupos hidroxilo y libre de grupos carboxilo, el cual está preferentemente reticulado transversalmente con iones de aluminio o de titanio.

23. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener por separado una capa adhesiva de contacto con la piel, consistente en un adhesivo de contacto a base de silicona.

24. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por estar prevista por separado una capa adhesiva de contacto con la piel, consistente en un adhesivo de contacto a base de una mezcla de poliisobutilenos con un mínimo de 2 ¿esos moleculares medios distintos. i

25. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 21 a 24, caracterizado por tener la capa de aditivo de contacto del lado de ,1a piel una densidad superficial de 10 a 100 g/m2, preferentemente 20 a 50 g/m2. V

26. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por ser el principio activo farmacéutico nicotina, xanomelina o rivastigmina. >

27. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por ser el principio activo farmacéutico una hormona esteroidea, preferentemente estradiol, . - levonorgestrel , noretisteronacetato, gestoden o testosterona.

28. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por ser el principio activo farmacéutico un éster orgánico del ácido nítrico, preferentemente nitroglicerina, isosorbid ononitrato o isosorbidnitrato .