TWI275400B - Transdermal therapeutic system comprising neutralized pressure-sensitive acrylate adhesives - Google Patents

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1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/) 本發明係有關含有摻加到共聚合物鏈中的丙烯酸或甲 基丙烯酸之壓力敏感性黏著劑聚合物或共聚物之化學中和 〇 以丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯類爲基的聚合物在壓力 敏感性黏著劑中特具重要性，原因在於彼等不僅爲主幹建 造劑並常爲壓力敏感性黏著劑調配物的主要成分，而具其 本身即擁有壓力敏感性黏著劑本質。此點即構成其相對於 例如，天然或合成橡膠（主幹建造劑）與天然或合成樹脂 (所謂的增黏劑）的混合物之基本差異。對於以聚丙烯酸 酯爲主的壓力敏感性黏著劑，不需要添加低分子量成分來 使彼等具有壓力敏感性黏著劑性質。 除了對於技術應用的多方可行性之外，後述本質也使 壓力敏感聚丙烯酸酯黏著劑對於人類或動物的醫療用途特 具吸引性。低分子量成分(大部份的樹脂，爲橡膠的增黏性 添加劑所需者)於透過皮膚被吸收時可能引起刺激及甚至過 敏性反應。這種危險性對於聚丙烯酸酯卻大部份都不存在 ，這也是爲何彼等也在醫療用途中經敘述爲”低過敏原性 ”(hypoallergenic)之原因。 壓力敏感性聚丙烯酸酯黏著劑在今日已廣泛地用來製 造供創傷治療所用的醫療貼片或在醫療手術中供固定所用 (關鍵字”黏著劑貼片”）。再者，彼等也代表供製造穿皮 治療系統(TTSs)所用的最重要壓力敏感性黏著劑組合。 除了彼等的良好皮膚相容性之外，其原因也有賴於下 述性質： 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—裝—ίί—訂、———Mttwi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（>) 聚丙烯酸酯可用大幅選擇範圍的單體以多樣方法構成 。於此方式中，可以在廣限値內調整聚合物的壓力敏感性 黏著性質及彼等對要黏合的表面（例如人類皮膚）之親和性 。於此方面，係聚丙烯酸酯主幹上的例鏈所具化學本質扮 有關鍵性作用，側鏈不僅決定聚合物內的親水性一親油性 平衡，因而，例如，可吸收的濕氣量；而且利用恰當的側 鏈和其混合物，特別可用來減低聚合物的結晶度，結晶度 及固而其玻璃轉變溫度的減低對於聚合物的壓力敏感性黏 附性質有正面影響，其可促進流動性及由是所致的表面快 速濕潤（wetting)。 對於TTSs的醫療應用而言，低玻璃轉變溫度特具重 要性：於非晶態中，聚合物，亦即，其側鏈係醫藥活性物 質和所含輔助劑所特別可穿透者。此爲在施用部位的快速 釋放所必需者。 聚丙烯酸酯對於大部份醫藥活性物質都有高溶解性， 典型者，其高於在其它適合用來製造TTSs的壓力敏感性 黏附劑中的溶解度，例如在天然橡膠-樹脂混合物中，或 在壓力敏感性矽酮黏著劑中者。 時常地，所需量的活性物質事實上只能溶於-及因此 以最適合用於輸送的形式摻加到TTS內-聚丙烯酸酯內。 在將末經酯化的丙烯酸-或甲基丙烯酸聚合到聚丙烯 酸酯內時，後者可在彼等的鏈上帶有自由羧基。彼等羧基 適合於後來透過該等基將數條聚合物鏈彼此連接在一起。 諳於此技者通常所知的典型藥劑爲有機金屬錯合物，例如 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------鲁裝------r丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（+ ) 鋁鈦氧基的乙醯基丙酮化物。彼等可將多價陽離子導到聚 合物內，彼等陽離子可同時結合到在不同聚合物鏈上的數 個羧基。 於此方式中，即可三度空間地交聯線形聚合物鏈。典 型地，此係在產生最後的加工過程中將對應的聚合物溶液 加熱和乾燥時發生的。其它的交聯可行性導源於用高能量 的光量子，如U V輻射，配合適當的交聯劑進行照射。交 聯可遏止聚合物物團的流動性同時保持可變形性使得基只 維持住彈性。 在省卻掉交聯之情況中，典型地會促使壓力敏感性黏 附劑在任何外力，於最單純的情況中，重力，之作用下發 生不希望有的緩慢流動-稱爲”冷流”(cold flow)。於施用於 皮膚上時，冷流可能導致壓力敏感性黏附劑穿透到皮膚孔 洞內到達比所要者更深之程度，且因而使其脫除變得更困 難，及因而更疼痛，此處，再度地，交聯的能力提供相應 的優點。 此點因此成爲聚丙烯酸酯所具最重要的諸品質之一。 聚丙烯酸酯係從丙嫌酸或甲基丙烯酸所含乙烯基殘基 的聚合而得。這種機制促成以非常簡單的方式摻加同樣含 有乙烯型不飽和分子部份的外來單體（非（甲基）丙烯酸 酯者）。彼等的，例如，乙烯，乙酸乙烯酯或乙烯醇的其 它酯，及特別者各種乙烯基卩比略院酮，以及苯乙烯和優束 散(Crotamiton)。於醫用壓力敏感性黏附劑領域中可發現， 例如聚多種有乙烯基吡咯烷酮的混合型聚合物。彼等可用 5 --------1—------·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 A7 ___ B7_____ 五、發明說明（/ ) 來調整某些活性物質的更高溶解度，或者在施用部位的皮 膚上更高的濕氣吸收性或濕氣耐受性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 總而言之，不僅在技術應用領域中，聚丙烯酸酯代表 一不可缺少的壓力敏感性黏附劑組合。而且特別是在醫療 應用中，聚丙烯酸酯因彼等所具正面性質搭配可用低價位 取得之組合而更具突出重要性。 本發明係有關酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑之化 學改質。”酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑“一詞意指擁 有下列諸性質的聚合物： -該聚合物在室溫下具有壓力的感性黏附性質 一相對平均聚合物質量而言，其中有至少50% (w/w )的單體係來自丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯衍生物的組合 之中者 一相對於平均聚合質量而言，其中有〇.5%(w/w)，但 最多10%(w/w)的單體係未經酯化的丙烯酸或甲基丙烯酸。 本發明的目的在於改良酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏 附劑所具吸水率及彼等的一般濕氣耐受性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此爲有需要者，特別是對於人類或動物的醫療中，係 因爲經配置在皮膚上的壓力敏感性黏著劑會遭遇到皮膚所 連續釋出的水蒸氣且，於人體，也會遭遇發汗所產生的濕 氣。在這些情況下，其壓力敏感性黏附性質常會顯著地減 弱，使得醫療貼片會過早變得從皮膚上脫離。 對於傳統的酸性聚丙烯酯壓力敏感性黏附劑，在將醫 療貼片黏貼到濕皮膚上時，可能就已發生彼等問題。 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 A7 B7 五、發明說明（t) 濕氣吸收性構成又另一範疇中的亟需改良： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於穿皮治療系統中，醫藥活性劑典型地係包含在壓力 敏感性黏附劑層內。彼等活性劑大部份是親油性物質’彼 等常爲在聚丙烯酸酯內可高度溶解者。不過，在黏附劑基 質內的良好溶解性卻不利於活性物質對施用部位的釋出。 在施用部位上壓力敏感性黏附基質對濕氣（水蒸氣，汗） 的吸取可能減低親油性活性劑在該基質中的溶解度。因此 ，對濕氣吸收的增加能力對於許多種親油性活性物質從壓 力敏感性聚丙烯酸酯黏附劑的釋出具有正面效應。 本發明的另一目的爲改良鹼性活性物質從酸性壓力敏 感性黏附性丙烯酸酯共聚物的活性物質釋出。經常地，鹼 性活性物質從彼等聚合物的釋放會因化學酸鹼交互作用而 顯著地減低或延後，使得這種組合於實際上對於開發具有 儘可能高的活性物質對皮膚的釋放速率之TTS而言只有很 少用途可言。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述目的可根據本發明達成。其中酸性聚丙烯酸酯壓 力敏感性黏附劑中所含羧基係經由將彼等轉換成鹼金屬鹽 或鹼土金屬鹽而予以部份中和或完全中和。所用藥劑包括 鹼金屬或鹼土金屬的鹼性化合物，較佳者爲彼等的氫氧化 物例如氫氧化鈉或鉀。 所得聚合物具有-如所有離子性荷電分子或分子部份 體的本質者-對於呈水合物覆蓋層形成的水之高結合能力 。尤其是相對離子鈉和鉀能夠以這種方式結合大量的水。 中和處理或中和作用意指將所含的酸性反應性羧基經 7 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' " 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（匕） 由使彼等與鹼反應而轉化成鹽。中和作用意指將所有酸基 以這種方式完全轉化。中和度係以百分比表出相對於理論 上可能的完全轉化率所發生的轉化率比例。 超過100%的中和度係必須避免者，因爲鹼金屬羧酸 鹽和超量的鹼金屬所構成的系統不會形成緩衝劑，反而可 能形成高度鹼性且因而具化學分解性的介質。不過，若調 配物中含有其它的酸成分，例如，低分子量羧酸，磺酸或 脂肪酸時，超過100%的中和度就可能變得有用。彼等物質 可能存在於增塑劑，增黏劑或增強劑之中。 上述諸目的可以經由將大部份情況中所用的氫氧化鈉 或氫氧化鉀水溶液改換成對應的醇溶液，較佳者甲醇溶液 或乙醇溶液，視情況含有低含量水分而達到。在彼等情況 下，可在上述酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑不會從溶 液中沈澱出且其中該產物也仍然保持穩定地溶解著之環境 中來進行反應。 另外可行者爲使用鹼金屬醇化物，如乙醇化鈉或乙醇 化鉀，彼等鹼性藥劑使得中和反應中的水變成完全多餘者 ，且產物中亦不形成水。 “低水含量，，，針對醇溶液而言，意指藥劑溶液中的水 體積分數不超過20%，且特別者，不超過10% °理想者爲 使用無水溶液。 根據先前技藝，於水可分散性製劑領域中典型地係使 用其羧基係經鹼轉化成鹽或至少可在鹼性介質中轉化成鹽 的壓力敏感性聚丙烯酸酯黏附劑。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝------.—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7___ 五、發明說明（^/ ) 若聚合物中的羧基數目夠大時，可經由將羧基轉化成 鹽到使產生可經處理分散在水中之程度而增加其親水性。 若聚合物中的羧基含量更增加時，其甚至可以達到在 鹼性水環境中之溶解性。 與此相異者，本文所述聚丙烯酸酯與包括少含量的羧 基。此含量不足以使經中和的產物成爲水可溶或水可分散 者。彼等在水中的分散性或可溶性事實上對於在皮膚上的 施用係不合宜者，係因爲若有如此性質時，可能會因皮膚 發汗而發生脫離現象。 於技術與醫用壓力敏感性黏附劑領域中，也述及同樣 只具有小含量0.05%至8.0%(w/w)含羧基單體的聚烯酸酯， 彼等單體係部份地或完全地以鹼金屬鹽形式存在。其優點 在於良好的凝聚性，良好的耐候性與抗老化性，以及可在 將貼片施加於發汗皮膚上時看出。不過，至此對於醫藥活 性藥劑從彼等基質的輸送之可能改變尙未有進行觀察過。 一種頗爲類似的情況爲JP 52-059636 A，其同樣地在 具有小含量羧基的壓力敏感性聚丙烯酸酯黏附劑中提供-量的鹼反應性鹼金屬化合物。此外，也提供離子性交聯。 此處，同樣地，對於醫藥活性劑從彼等基質的釋出之可能 改變也沒有可取得之觀察結果。 將聚丙烯酸脂壓力敏感性黏附劑中和所用技術也已用 來配合含羧基的醫藥活性物質。此處，在添加更大量的增 塑性輔助物質之下，可達到凝聚性之增加，且更利用活性 物質異丁苯丙酸(ibuprofene)而特別地改良貼片的皮膚相容 9 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -----------·裝------Γ— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（p ) 性。後者係在將pH値提高到皮表面的生理値時會看出來 。否則，包含有含羧基的醫藥活性藥劑之貼片可能會反應 得太酸性，而因此引起刺激作用。不過，在可能的醫藥活 性藥劑組合中，只有討論到在分子中含有羧基且其因而能 酸性地反應之彼等活性劑。 具酸性醫藥活性物質相關的凝聚性之增加，黏附性質 之改良及對濕氣的抗性，增塑性輔助物質的可能裝載性之 增加，以及刺激性減低效應全部都是已知爲酸性聚丙烯酸 酯壓力敏感性黏附劑經中和所得效應。 令人訝異地，經發現與本發明相關聯者，特別是在用 鹼性醫藥活性物質與經中和酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏 附劑的組合可導致（部份更非常態性）該醫藥活性劑釋放 速率之增加。 再者，經由酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑的中和 度可達到完全預料之外的鹼性醫藥活性藥劑釋放速之可控 制性。 彼等組合在穿皮治療系統領域中所導致的優點遠超越 上述已知優點。再者，完全意外地發現對於化學中性地反 應之醫藥活性物質的釋放也含有改良效果。 對於鹼性醫藥活性劑原則上預期由於酸-鹼反應形成 對聚合物的可逆性鍵結而會阻礙酸性聚丙烯酸酯壓力敏感 性黏附劑之釋放。雖然預期聚合物的中和會導致此鍵結的 鬆動，不過此效應的程度，及特別者業經觀察到其所致實 質呈線型之可控制性都遠超出諳於此技著所持之預期。 10 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ------------裝------^—訂'--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 對於以化學中性方式反應醫藥活性劑，根本可預期與 酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑沒有酸-鹼反應類型的 交互作用。對於即使如此仍訝異地觀察到之釋放行爲的改 良可能係關聯於立體聚合物構造的改變及其中所包藏的低 分子活性物質之溶解度。 除了已知的酸性聚丙烯酸酯壓力敏感性黏附劑經中和 所得正面效應，其中最重要的凝聚性的增加因而對增塑劑 的抗性之改良，之外，因而尙有至今未知的對於鹼性與中 性醫藥活性物質之正面效應。此點導致本發明主體成爲， 特別者，新穎的穿皮治療系統，其係以經由中和的壓力敏 感性聚丙烯酸酯黏附劑爲主面用來輸送鹼性或中性醫藥活 性劑者。 鹼性醫藥活性物質爲擁有作爲彼等的分子構造一部份 之至少一能夠似路易士鹼般化學反應的基之物質。較佳者 彼等基爲第一，第二或第三脂族或芳族胺。不過彼等也可 以爲鹼性-反應性醯胺，或胍構造。其例子爲菸鹼，如 tulobuterol 或 rivastigmin 〇 “中性”爲不能用鹼或酸轉化成醫藥可接受鹽形式的醫 藥活性藥劑。彼等爲，例如，類固醇活性物質，如睪酮， 炔諾酮乙酸酯或雌二醇以及硝酸有機酯，特別是硝酸甘油 及異山梨醇一硝酸酯或二硝酸酯。 由於經中和的壓力敏感性聚丙烯酸酯黏附劑所具高凝 聚性，彼等調配物特別適合用來摻加液體活性物質或輔助 物質，特別是增強劑，其量可更大而達到相對於黏附基質 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------—裝-----：—訂-—I---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β) 的 10 至 80%(w/w)，較佳者 10 至 50%(w/w)。 不過，由於經中和的壓力敏感性黏附劑膜所具高凝聚 性和低流動性，其對皮膚的自然黏貼可能更低’使得彼等 膜不會都展現出最適黏附性質。於彼等情況中可能需要在 朝皮膚側上施加一另外的壓力敏感性黏附劑層以改良系統 對皮膚的黏附性。此層在原則上可以由適合醫療應用的任 何壓力敏感性黏附劑來構成。較佳者’其必須不會顯著地 減低醫藥活性物質從經中和聚丙烯酸酯基質層的釋放。於 此方面，其在任何情況中都必須製成儘可能的薄。適合用 來形成朝皮膚壓力敏感性黏附劑層的聚合物係選自下列組 合之中··聚丙嫌酸醋’砍酮橡膠’聚異丁細’聚異戊一嫌 ，以及苯乙嫌-異戊二嫌-苯乙嫌嵌段共聚物及本乙稀-丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物。 經中和的丙烯酸酯共聚物，特別是在聚合物中含有高 比例未酯化丙烯酸或甲基丙烯酸者（相對於平均聚合物質 量的3至10%w/w)，以形成的壓力敏感性黏附劑膜於貼於 皮膚上一段長時期時經證明會對濕氣太過於敏感。如此可 能導致黏附刀的過早減弱或從皮膚表面過早脫離。如相對 於相同壓力敏感性黏附劑的未中和形式者。 如此會導致TTSs對皮膚發汗的不受歡迎之易感性， 加上減低的長期使用適合性，例如對至少16小時者，此點 可能成的缺點，特別是對於具有長期作用的TTSs而言（ 於所謂的兩天期或三天期貼片之情況中有24小時）。 不過，對濕氣敏感的問題可經由混合強吸水性添加劑 12 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ " -----------裝------i—訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7____ 五、發明說明（） 予以解決。能夠吸收大量水分而不會溶解在其中的適當添 加劑爲醫藥可接受的膨脹劑，較佳者爲交聯羧甲基纖維素 (croscarmellose)的齡鹽，交聯聚丙烯酸的鈉鹽或fg鹽或交 聯聚乙烯基吡咯烷酮(crosspovidone)。 其它例子爲下列產物：半乳葡萄甘露聚糖，纖維素產 物，黃蓍膠，聚糖苷，細粉聚醯胺，水溶性聚丙烯醯胺， 羧基乙烯基聚合物，瓊脂狀藻類產物，得自甲基乙烯基醚 和順丁烯二酸酐的混合聚合物，苦阿爾樹膠(guar gum)，羥 丙基苦阿爾樹膠和苦阿爾膠粉，阿拉伯膠，糊精和葡聚糖 ，微生物產生的多醣膠例如多醣B 1459或高水溶性類型的 Keltrol，或合成方式製成的多醣類例如產品ficoll，甲基葡 萄糖的衍生物，羥甲基丙基纖維素，聚半乳糖醛酸衍生物 例如果膠或經醯胺化產物果膠醯胺(pectinamide)。 其中特別較佳者爲半乳葡萄甘露聚糖和微晶纖維素。 彼等物質根據歐洲藥典1997測定的膨脹價（swelling number)應該爲至少2，不過較佳者爲4。程度應爲1至50 微米，不過較佳者爲5至25微米。如此可確使含有彼等物 質黏附劑之液體溶液能用來塗覆至少100至100微米的小 層厚度而沒有問題。 水結合劑的添加量應該視需要保持儘可能地低，因爲 此劑在TTS中所佔體積通常會失去以供活性物質裝載所用 之故，0.1至5重量％(相對於活性物質的壓力敏感性黏著 性聚合物膜之總重量)的彼等水結合性添加劑之量通常即是 供此目的所用。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 -----------ml 裝-----r I ^--訂---------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1275400 A7 B7 五、發明說明（/工） 本發明要在下文經由具體實施例予以闡明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對乙烯、乙酸乙烯酯(EVA)共聚物膜穿透模型的熱力學探 討 對於三種鹼性醫藥活性劑，探討其從酸性聚合丙烯酸 酯壓力敏感性黏附劑膜的釋出行爲對爲此目的所用黏附劑 與藥劑的中和作用之相關性。 對EVA膜所作的所有檢測部用n=3樣品進行。 於此方面，係將含活性物質的壓力敏感性黏附劑膜黏 貼在作爲載體膜的EVA膜上，並用恰當的HPLC方法定量 分析隨著時間從此膜穿過釋放到經緩衝到pH5.5且位於相 反側的水性介質中之活性劑的量。 相對於生物膜例如皮膚而言，EVA膜具有高度可標準 化性之優點，使得極具意義的比較心生測量成爲可能。穿 透裝爲根據在TTS開發領域中一般已知的Franz穿透小匣 經修改形式。 在這種檢驗設計中使用EVA膜作爲載體可促成對於活 性物質在壓力敏感性黏附劑基質中的熱力學活性之分隔觀 察。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於在具體實施例中，活性物質代表低分子且能夠滲 移的唯一成份，因此所記錄到者爲完全唯此活性物質從壓 力敏感性黏附劑聚合物基質滲泌出且於穿過EVA載體膜進 入接受介質中之傾向。 與彼等活性物質對人類皮膚的穿透性質相獨立者，該 系統針對該活性物質的釋放傾向，如此處所測量者，是利 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ Β7_____ 五、發明說明（（)） 用此種系統進行穿皮治療的最必要性推動力。 所測試的TTSs全都是用有80克/平方米的重量/單位 面積値之含活性物質壓力敏感性黏附劑層所構成。於 tulobuterol，rivastigmin 和 xanomeline 情況中，活性物質量 爲5%(w/w)，而於睪酮情況中爲2.5%(w/w)。 要製備TTSs時，可將市面上可取得之壓力敏感性黏 附劑溶液 Durotak®387_2〇5l(National Starch 製品）與其量 相應於100%聚丙烯酸酯中和度的10%(w/w)鹼金屬氫氧化 物之甲醇溶液混合。只有在其後才將活性物質加入且丨容角军 在此質團中。 將此溶液塗覆在經矽酮處理的聚對苯二甲酸乙二旨 (PET)載體膜上並在80°C抽氣烘箱內乾燥10分鐘到形$月莫 爲止。用15-微米厚PET膜覆蓋上乾膜。 從該積層體採取經恰當打出的片並從其上脫除 後將合活性物質膜黏貼在EVA載體膜上。 大 -----------丨訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 表1 : EVA穿 透檢測用之調酉 己物 調配物No. 活性劑 中和劑 0 1 Tulobuterol 2 Tulobuterol K〇H ~—_ 100 3 Tulobuterol NaOH ——^ 100 4 Rivastigmin 一·· ~^_ 0 5 Rivastigmin K〇H —^^ __100 6 Rivastigmin NaOH ' — 100 7 Xanomeline ——— —-—-_ 0 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 A7 B7 五、發明說明 8

Xanomeline

K〇H 100 9

Xanomeline

NaOH 100 10

Rivastigmin

K〇H 20 11

Rivastigmin

K〇H 40 12

Rivastigmin

K〇H 60 13

Rivastigmin

K〇H 80 14 睪酮

K〇H 0 15 睪酮

K〇H 50 16 睪酮

K〇H 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Na〇H=氫氧化鈉；KOH=氫氧化鉀 實施例17用菸鹼作爲活性物質： 此實施例顯示出有鹼性活性物質菸鹼的兩層基質式 TTS。經中和的丙烯酸酯共聚物壓力敏感性黏附劑層含有 一水結合性添加劑(所謂的吸水劑，於此特別情況中爲：交 聯羧甲基纖維素納，亦即交聯羧甲基纖維素的鈉鹽）。對於 24小黏貼期，該成品TTS皆完美地黏除，不會從皮膚脫離 開。 此第一基質層所用的聚合物溶液具有根據表2之組成 。此溶液係經用塗佈單元平整地以54克/平方微米的重量 每單位面積値塗覆在聚對苯二甲酸乙二醇酯（19微米PET) 上。其後即用具有根據表3的組成且有144克/平方米的層 厚度之壓力敏感性黏附劑層積層在此塗覆產品上。 將此積層產品加熱10分鐘到60°C後，將其捲繞到捲 曲產品。該捲曲產品緊接著，或在中間貯存後，以習用方 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 A7 B7 i、發明說明（丨c) 式加工進行縱向切割及打片形成TTSs。 表2 : ^ 說明 量[%] __________ " [ 功會!___ 菸鹼 32.41 鹼性活性塑置___ --- --- - — _ Eudragit®EPO 27.00 增稠性聚合物 _ Miglyol®812 40.23 共溶β___ 維生素E 0.36 抗氧化屬 3 ： ^ 說明 量[%] 功能___ Durotak 387-2051 95.18 丙烯酸酯共聚物 壓力敏感性鞋 ^ K0H 0.77 中和劑 乙醯基丙酮化鋁 0.05 交聯劑用於 丙烯酸酯共聚物 交聯羧甲基纖維素鈉 4.00 吸水劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------P 訂----- 根據表3的黏附劑層係以習用的溶劑塗覆方法隨後乾 燥而製備。程序溶劑爲乙酸乙酯、甲醇和乙醯基丙酮。所 示的量部份係相關於乾層中的含量。 透過擴散，第一基質層的液體成份(例如，活性物質與 共溶劑)會滲移到最初設有活性物質的基質層內。於數天後 ，此程序即完成且成品TTS即可供使用。 圖1至3顯示出實施例1至16中三種所探討的鹼性活 性物質從含有經中和形式的聚烯酸酯之壓力敏感性黏附劑 基質釋放出之極端增加情形。再者，可以看出使用氫氧化 17 s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275400 A7 五、發明說明（） 鉀比氫氧化鈉的明顯較優情況。有關此種效應，只能假設 其係以至今尙未知的方式關聯於鉀離子的較大離子半徑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖4顯示出以rivastigmin作爲活性物質示範的情況中 來自中和度的效應之強烈相關性。 圖5顯示出與圖自相同的數據但於此圖中係用經穿透 的活性物質量直接相對於中和度標繪(註：0至100的中和 度依次對應於調配物4，10，11，12，13，5)。 此圖非常令人訝異地示出實質地至0至100%的整個中 和度範圍內，存在著一線性相關性。此種相關性係由線性 迴歸以虛線表出。 隨時間釋出的活性質量因而可利用中和度予以正確地 控制。 圖6顯示出壓力敏感性黏附劑的中和對於中性活性物 質釋放的影響。此處，同樣的，可以看出釋放速率有因爲 中和所致顯著增加，有異於所探討的鹼性活性物質者，其 中顯然沒有存在著釋放速率對中和度的線性相關性。 圖式簡略說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖1顯示出用TTS試驗調配物No.1-3經由測量活性物 質，tuloburerol，於所示各時間間隔過乙烯-乙酸乙烯酯 (EV A)膜的穿透率所得的試管內穿透檢定數據之圖形表示。 圖2顯示出用TTS試驗調配物No.4-6經由測量活性物 質，rivastigmin，於所示各時間間隔透過乙烯-乙酸乙烯酯 (EVA)膜的穿透率所得到的試管內穿透檢定數據之圖形 表不。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 1275400 A7 _ B7_ 五、發明說明（） 圖3顯示出用TTS試驗調配物No.7-9經由測量活性物 質，Xanomelme，於所示各時間間隔透過乙烯-乙酸乙烯酯 (EVA)膜的穿透率所得到的試管內穿透檢定數據之圖形 表示。 圖4顯示出用TTS試驗調配物N〇.4,5，10-13經由測量 活性物質，nvastigmm，於所示時間間隔透過乙烯-乙酸乙 烯酯（EVA)膜的穿透率所得到的試管內穿透檢定數據之 圖形表示。 圖5顯示出圖4所示數據之圖形表示，經用經穿透的 活性物質(rivastigmin)量直接相對於中和度標繪出。 圖6顯示出用TTS試驗調配物No.14-16經由測量活性 物質，睪酮，於所示時間間隔透過乙烯-乙酸乙烯酯（EVA )膜的穿透率所得到的試管內穿透檢定數據之圖形表示。 -----------裝-----^—訂—------^Awi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. AH B8 C8 D8 1275400 申請專利範圍 1· 一種具體化爲基質或儲器系統形式之穿皮治療系統 ，其特徵在於： —份量之至少一種路易士鹼性一或中性一反應性醫 藥活性劑 份量之壓力敏感性黏附劑聚合物，其擁有作爲其 鏈的一部份之丙烯酸或甲基丙烯酸單位，其羧基含量爲相 對於平均聚合物質量的0.5至10.〇(w/w)且其羧基中有化學 計算上爲5至100%係呈鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式。 • 2·如申請專利範圍第1項之穿皮治療系統，其特徵在 於： 其爲一種基質系統，其中包括一非黏附性襯背層；一 至三層壓力敏感性黏附劑層；及一經處理成脫黏附性之可 脫除性保護層。 3·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該金屬鹽爲鈉鹽或鉀鹽。 4.如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該驗土金屬鹽爲鎂鹽或鉀鹽。 5·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於醫藥活性物質在20°C下係呈液體形式。 6.如申請專利範圍第5項之穿皮治療系統，其特徵在 於該醫藥活性劑的含量爲相對於含活性物質基質的2至 50%(m/m)。 7·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於其含有呈醫藥可接受的鹽形式之鹼性醫藥活性物質 -----------------------ΜΨ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂7丨 AW. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1275400 韻 C8 D8 六、申請專利範圍 Ο 8. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於其含有呈乙酸鹽，檸檬酸鹽，反丁烯二酸鹽，鹽酸 鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，甲烷磺酸鹽，硫酸鹽或酒石 酸鹽的形式之鹼性醫藥活性物質。 9. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含羧酸聚合物係呈經:錦離子交聯之形式，該鋁離 子的濃度爲相對於聚合物質量以鋁計算之0.005至 0.5_%(m/m) 〇 10. 如申請專利範圍第9項之穿皮治療系統，其特徵在 於所用交聯劑爲乙醯基丙酮化鋁。 11. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其係 選自通式爲CxHyCH2〇H，其中X=9至17且Y=19至33的 直鏈或支鏈脂肪醇的群組。 12. 如申請專利範圍第11項之穿皮治療系統，其特徵 在於該直鏈或支鏈脂肪醇係選自癸醇、十二烷醇、2-己基 癸醇、2-辛基十二烷醇或油醇所組成的群組。 13. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其係 選自通式爲CxHyCOOH，其中Χ=9至17且Υ=19至33的 飽和或不飽和脂肪酸的群組。 14. 如申請專利範圍第13項之穿皮治療系統，其特徵 在於該飽和或不飽和脂肪酸係選自十一碳烯酸、月桂酸、 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） --------------------—i— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1275400 截 C8 D8 六、申請專利範圍 肉宣蔻酸或油酸所組成的群組。 15. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其 係選自山梨糖醇脂肪酸酯或其經由乙氧基化所得衍生物的 群組，其可各用5至20分子環氧乙烷每山梨糖醇酯分子予 以醚化過。 16. 如申請專利範圍第15項之穿皮治療系統，其特徵 在於該山梨糖醇脂肪酸酯係選自山梨糖醇-月桂酸酯和山 梨糖醇-油酸酯所組成的群組。 17. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其 係選自脂肪醇乙氧化物的群組。 18. 如申請專利範圍第17項之穿皮治療系統，其特徵 在於該脂肪醇乙氧化物係選自十二烷醇或油醇與1至5單 位環氧乙烷之反應產物所組成的群組。 19. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其 係選自脂肪酸與甲醇、乙醇或異丙醇的酯類的群組。 20. 如申請專利範圍第19項之穿皮治療系統，其特徵 在於該脂肪酸與甲醇、乙醇或異丙醇的酯類係選自月桂酸 甲酯、油酸乙酯、肉宣蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯所組成 的群組。 21. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種增強劑，其 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ................................-!Γ-訂：............... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 i C8 D8 一 - 六、申請專利範圍 係選自脂肪醇與乙酸或乳酸的酯類之群組。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22. 如申請專利範圍第21項之穿皮治療系統，其特徵 在於該脂肪醇與乙酸或乳酸的酯類係選自乙酸油酯或乳酸 月桂酯所組成的群組。 23. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種水可混溶性 增強劑，其係選自多價脂肪醇或聚乙二醇的群組 。 24. 如申請專利範圍第23項之穿皮治療系統，其特徵 在於該水可混溶性增強劑係選自1，2-丙二醇、甘油、1,3-丁 二醇、二丙二醇及有平均分子量200至600Da的聚乙二醇 所組成的群組。 25. 如申請專利範圍第23項之穿皮治療系統，其特徵 在於該所謂的增強劑係經部份地或完全地分散在該基質內 〇 26. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一增塑劑，其係 選自檸檬酸酯或飽和甘油三酸酯或具有8至12個碳原子長 度的脂肪酸鏈之中鏈甘油三酸酯的群組。 27. 如申請專利範圍第26項之穿皮治療系統，其特徵 在於該增塑劑係選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯 ，甘油三乙酸酯所組成的群組。 28. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該含活性物質基質具一份量的至少一種選自下列群 組的增強劑： 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1275400 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 —通式爲CxHyCH2〇H的直鏈或支鏈脂肪醇，其中X=9 至17且y=19至33 ， 一通式爲CxHyCOOH的飽和或不飽和脂肪酸，其中 X=9 至 17 且 y=：19 至 33。 -山梨糖醇脂肪酸酯或其經由乙氧基化所得衍生物， 其可各用5至20分子環氧乙烷每山梨糖醇酯分子予以醚化 過， 一脂肪醇乙氧化物， 一脂肪酸與甲醇、乙醇或異丙醇的酯類。 -脂肪醇與乙酸或乳酸的酯類， -水可混溶性增強劑，其係選自多價脂肪醇或聚乙二 醇的群組 ， 且其特徵更在於該增強劑，或所述增強劑的混合物，或所 述增強劑與未提及的增強劑之混合物，佔有該含活性物質 基質的10%至80%(m/m)。 29.如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該系統含有經分散在其中的乾態水吸附性或水吸收 性固體劑。 30·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該水吸收性固體劑係選自羧甲基纖維素的鈉鹽或鈣 鹽、交聯聚乙烯基毗略烷酮、交聯聚丙烯酸或聚甲基丙烯 酸的鈉鹽或鈣鹽及羧甲基澱粉的鈉鹽或鈣鹽所組成的群組 〇 31.如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） .......................——！！.！訂 _---------------- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1275400 哉 C8 D8 六、申請專利範圍 徵在於其更加上一分離層，該層爲在朝皮膚側面上的壓力 敏感性黏附劑且包括含羧基的壓力敏感性丙烯酸酯黏附劑 ’其羧基則不是呈鹽形式且其係經鋁離子交聯過。 32·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於其更加上一分離層，該層爲在朝皮膚側面上的壓力 敏感性黏附劑且包括不含羧基但含羥基的壓力敏感性丙烯 酸酯黏附劑，且其係經鋁離子或鈦離子交聯過。 33·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於其更加上一分離層，該層爲在朝皮膚側面上的壓力 敏感性黏附劑且包括以矽酮爲主之壓力敏感性黏附劑。 34·如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於其更加上一分離層，該層爲在朝皮膚側面上的壓力 敏感性黏附劑且其包括以具有至少兩種不同中間分子量的 聚異丁烯之混合物爲主的壓力敏感性黏附劑。 35.如申請專利範圍第31項之穿皮治療系統，其中該 在朝皮膚側上的壓力敏感性黏附劑層具有10至1〇〇克/平 方米之重量每單位面積。 36. 如申請專利範圍第32項之穿皮治療系統，其中該 在朝皮膚側上的壓力敏感性黏附劑層具有1〇至1〇〇克/平 方米之重量每單位面積。 37. 如申請專利範圍第33項之穿皮治療系統，其中該 在朝皮膚側上的壓力敏感性黏附劑層具有10至100克/平 方米之重量每單位面積。 38.如申請專利範圍第34項之穿皮治療系統，其中該 6 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） ----------------------------------7丨丨| 訂 T-.............始# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275400 i C8 D8 六、申請專利範圍 在朝皮膚側上的壓力敏感性黏附劑層具有10至100克/平 方米之重量每單位面積。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 39. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其中 該醫藥活性物質爲蘇鹼，xanomeline或rivastigmin。 40. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其中 該醫藥活性物質爲類固醇激素或硝酸有機酯。 41. 如申請專利範圍第1或2項之穿皮治療系統，其特 徵在於該醫藥活性劑係選自雌二醇、左旋甲基炔諾酮(levo-norgestrel)、炔諾酮乙酸酯、gestoden、睪酮、硝酸甘油、 異山梨糖醇一硝酸酯或異山梨糖醇二硝酸酯所組成的群組 〇 42. 如申請專利範圍第1項之穿皮治療系統，其特徵在 於該羧基中有化學計算上爲10至50%係呈鹼金屬鹽或鹼土 金屬鹽形式。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)