ES2352202T3 - Formulación esteroidea transdérmica. - Google Patents

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ES2352202T3 ES05738733T ES05738733T ES2352202T3 ES 2352202 T3 ES2352202 T3 ES 2352202T3 ES 05738733 T ES05738733 T ES 05738733T ES 05738733 T ES05738733 T ES 05738733T ES 2352202 T3 ES2352202 T3 ES 2352202T3
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Abstract

Un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I): en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres.

Description

La presente invención se refiere a una formulación transdérmica para el tratamiento, entre otros, de osteoporosis y enfermedades relacionadas.
5 La osteoporosis, una afección en la que se reduce la masa ósea, lo que da como resultado que los huesos pierden parte de su integridad estructural, es una condición patológica particularmente prevalente en mujeres posmenopáusicas. A menudo, se trata con la administración de esteroides, como el estrógeno.
El documento EP 698612 describe que ciertos 11-hidroxiesteroides son
10 particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de osteoporosis y para la osteogénesis, sin muchos de los efectos colaterales de los tratamientos conocidos. No hay indicación en esta memoria descriptiva de la vía en la que se han de administrar los esteroides. Sin embargo, los Ejemplos muestran el uso de los compuestos por inyección.
15 Los documentos WO 02/00224 y WO 02/00225 describen el uso de ciertos compuestos 7-hidroxi-esteroides, en especial compuestos 3-hidroxi-7�-hidroxiesteroides, para la protección contra la muerte de células neuronales. Ellos sugieren que, a fin de lograr un rápido efecto, los compuestos se deben administrar por inyección intravenosa.
20 El documento WO 03/015791 describe el uso de 3-hidroxi-7-hidroxi-esteroides y 3-oxo-7-hidroxi-esteroides, en especial sus 7ß-isómeros y sus ésteres farmacéuticamente aceptables para la protección contra daño inducido por isquemia causado a los órganos periféricos, tales como el corazón o los riñones. A pesar de que los dos métodos de administración de medicación más
25 comunes son por vía oral o por inyección, ambos métodos tienen serias desventajas. La administración por vía oral de un fármaco depende de que el fármaco sea estable al medio ácido del estómago, así como al mecanismo intestinal o de que el fármaco esté protegido de tal medio. Más aún, la velocidad y la manera en que se absorben los fármacos difieren según las personas y, así, la cantidad de fármaco que realmente
30 llega al torrente sanguíneo por vía oral puede variar enormemente de persona a persona. La inyección evita estas desventajas, pero debe ser efectuada por un experto en la técnica, a menudo no es de agrado del paciente -a veces intensamente-y puede causar daño si se realiza con demasiada frecuencia.
35 Tradicionalmente, la administración transdérmica (es decir, la administración a través de la piel, pero sin romperla) se ha utilizado solamente para aquellos fármacos que tienen un efecto sobre la piel o el tejido muscular inmediatamente subyacente. Sin embargo, se puede usar con otros fármacos, siempre que estos fármacos puedan atravesar la piel de modo suficientemente eficaz y suficientemente previsible. Los
5 documentos WO 96/36339 y US 2001/0023261 describen la administración transdérmica de esteroides, comprendida por la aplicación. Estos documentos no describen la composición adhesiva tal como se reivindica.
Sorprendentemente, hemos hallado un parche adhesivo o una composición adhesiva para el suministro transdérmico de determinados esteroides, que incluyen 10 aquellos de los documentos EP 698612, WO 02/00224 y WO 02/00225. De esta manera, la presente invención consiste en un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I):
imagen1
en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un
15 grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un
20 copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres. La invención también consiste en una composición adhesiva, que comprende
25 un adhesivo que tiene al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres dispersos dentro, en donde dicho adhesivo que tiene disperso dentro al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres es como se definió con anterioridad, para la administración transdérmica de dicho compuesto o éster. Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos preferidos
30 incluyen aquellos compuestos de la fórmula (II):
imagen1
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres. Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (III):
5
imagen1
en la que R1a representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto o un átomo de halógeno; y R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres.
Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos 10 compuestos de la fórmula (IV):
imagen1
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres.
Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (II) incluyen 11�-hidroxi-4androsten-3,17-diona que tiene la fórmula (IIa):
imagen1
15
y sus ésteres. Este compuesto, que es el compuesto preferido para usar en la presente invención, se menciona en la presente a continuación como “HAD”.
Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (III) incluyen 7�-hidroxideshidroepiandrosterona (7�-hidroxi-DHEA), que tiene la fórmula (IIIa):
imagen1
y sus ésteres.
Los ejemplos de compuestos de la fórmula (IV) incluyen 7�-hidroxi
epiandrosterona, denominada aquí en lo sucesivo 7�-OH EPIA, que tiene la fórmula
(IVa):
imagen1
10
y sus ésteres.
En los compuestos de la presente invención, en donde R1, R1a, R2, R3 o R4 representan un átomo de halógeno, este puede ser un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, con preferencia, un átomo de cloro.
15 Otros esteroides de utilidad que se pueden usar como el compuesto de la fórmula (I) incluyen andrógenos tales como testosterona y 3�,17ß-dihidroxiandrostano. De los compuestos mencionados con anterioridad, los más preferidos son 7�hidroxi-deshidroepiandrosterona, 7�-hidroxi-epiandrosterona (7ß-OH EPIA) y 11�hidroxi-4-androsten-3,17-diona (HAD).
20 Los parches para la administración transdérmica de la medicación comprenden normalmente un sustrato de un tejido o película médicamente aceptable sobre el que hay una capa de un adhesivo impregnado con la medicación. Cualquier sustrato comúnmente usado en el campo se puede utilizar en la presente invención. Puede ser, por ejemplo, una tela tejida, una tela no tejida, una película porosa o una película moldeada, idealmente de 10-100 �m de espesor. Las telas tejidas, las telas no tejidas y las películas porosas son útiles porque permiten en paso de vapor de agua, mientras que las películas moldeadas son de utilidad para proporcionar una barrera para bacterias y para impermeabilización.
5 Sin embargo, se apreciará que la naturaleza del adhesivo pueda tener un efecto significativo sobre la utilidad del parche y, así, requiere ser seleccionado con cuidado. De esta manera, el adhesivo debe ser capaz de adherirse a la piel, debe permitir una liberación sostenida del fármaco y no debe causar irritación a la piel. En general, debe conservar estas propiedades durante un período relativamente largo,
10 por ejemplo, durante 3 a 7 días, después de la fijación, a pesar de la flexión normal de la piel y los posibles lavados. Más aún, el adhesivo no debe ser tan fuerte como para que provoque un daño a la piel cuando se retire el parche.
Ahora se ha encontrado que una clase particular de adhesivos es de especial utilidad con los compuestos esteroides de la fórmula (I) y sus ésteres empleados en la 15 presente invención.
Estos nuevos adhesivos comprenden un copolímero del 40 al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato de laurilo o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar.
La cantidad de unidades derivadas de acrilato de metoxietilo en el copolímero
20 debe ser del 40 al 60% en peso, con mayor preferencia, del 45 al 55% en peso. Si esta cantidad es superior al 60% en peso, se produce una gelificación durante la polimerización y el copolímero resultante se vuelve insoluble. Más aún, la viscosidad del copolímero es pobre. Por otro lado, si la cantidad del metacrilato de metoxietilo es inferior al 40%, la solubilidad del fármaco en el adhesivo es reducida y no se alcanzan
25 las cargas de fármaco relativamente altas que se lograrían de otra manera. El segundo comonómero, acrilato de laurilo y/o metacrilato de laurilo, está presente en una cantidad del 30 al 40% en peso de las unidades monoméricas en el copolímero. Su presencia mejora la adhesión del adhesivo y, cuando se combina con el acrilato de metoxietilo, proporciona condiciones apropiadas para disolver los
30 esteroides usados en la presente invención, así como promotores de la absorción, cuando se usen. Si la cantidad de unidades de acrilato de laurilo y/o metacrilato de laurilo en el copolímero es inferior al 30% en peso, no se logra una adecuada hidrofobia. Por otro lado, si la cantidad es superior al 40%, el copolímero se vuelve demasiado hidrofóbico y la solubilidad del fármaco es reducida.
35 Al usar acrilato de 2-etilhexilo o metacrilato de 2-etilhexilo en lugar del análogo de laurilo, como la longitud de la cadena del grupo 2-etilhexilo es menor que la del grupo laurilo, se reduce la capacidad del copolímero resultante de disolver fármacos hidrofóbicos y promotores de la absorción. Por otro lado, al usar acrilato o metacrilato de estearilo, con una longitud de cadena mayor, en lugar del análogo de laurilo, la
5 adhesión del adhesivo es pobre.
El tercer monómero necesario en los copolímeros usados en la presente invención es un monómero polar. Esto sirve para impartirle al copolímero mayor cohesión sin dañar las otras propiedades deseables mencionadas con anterioridad y se pueden mejorar los enlaces entrecruzados del polímero. Debería estar presente en
10 el copolímero en una cantidad del 10 al 25% en peso de unidades de copolímero. Menos del 10% en peso de monómero polar no brindará una cohesión adecuada, mientras que más del 25% dará como resultado que el copolímero se vuelva demasiado polar y se reduzca la adhesividad. Los ejemplos de monómeros polares apropiados incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, N-vinil
15 2-pirrolidona, N,N-dimetilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo y acetato de vinilo. Se puede usar uno de ellos o una combinación de dos o más. De ellos, se prefieren el ácido acrílico, la N-vinil-2-pirrolidona y el acrilato de 2-hidroxietilo, siendo la N-vinil-2pirrolidona la más preferida, ya sea sola o en combinación con al menos otro monómero polar. En cualquier evento, se prefiere en particular que las unidades
20 derivadas de N-vinil-2-pirrolidona constituyan el 5% en peso del copolímero, siempre que la cantidad total de monómero polar sea, tal como se estableció con anterioridad, del 10 al 25% en peso del copolímero.
Como se mencionó con anterioridad, se puede incluir un promotor de la absorción en la composición adhesiva de acuerdo con la presente invención. Los 25 ejemplos de tales promotores de la absorción incluyen: ésteres de ácidos grasos tales como palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo; ésteres de glicerol tales como monolaurato de glicerilo y monooleato de glicerilo; amidas de ácidos tales como dietanolamida de ácido láurico; y tensioactivos neutros tales como éter dilaurílico de polietilenglicol. Sin embargo, estos materiales son bien conocidos en la técnica y se 30 puede usar cualquier promotor de la absorción común. El promotor de la absorción preferido es miristato de isopropilo. Claramente, la cantidad del promotor de la absorción debe ser suficiente como para mejorar la absorción transdérmica del fármaco. Sin embargo, demasiada cantidad puede tener como efecto reducir la adhesividad del parche. Conforme a ello, preferimos que la cantidad de promotor de
35 absorción sea de 3 a 40 partes en peso por 100 partes en peso de copolímero.
También se prefiere que el copolímero usado en la composición adhesiva tenga enlaces entrecruzados por medio de un agente de entrecruzamiento para mejorar la cohesión. Los ejemplos de tales agentes de entrecruzamiento incluyen isocianatos y agentes quelantes. La cantidad de agente de entrecruzamiento usado es
5 preferentemente de 0,1 a 2 partes en peso. Si la cantidad usada es inferior a 0,1 partes en peso, tendrá lugar un menor entrecruzamiento y no habrá un beneficio significativo de su adición. Por otro lado, si la cantidad añadida es superior a 2 partes en peso, se reduce la adhesividad.
El copolímero se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en la
10 técnica para la preparación de polímeros de este tipo, por ejemplo, por polimerización de radicales libres usando los monómeros definidos con anterioridad. Se puede emplear cualquier proceso convencional, tal como polimerización de soluciones, polimerización de suspensiones o polimerización de emulsiones. En particular se prefiere la polimerización de soluciones, dado que la distribución del peso molecular es
15 relativamente estrecha y, como resultado, hay una ligera variabilidad de la adhesividad. Sorprendentemente, se ha encontrado que los copolímeros sugeridos con anterioridad, cuando se usan como el adhesivo, mejoran realmente la absorción de los compuestos de la fórmula (I) a través de la piel. El ingrediente activo se puede mezclar con el copolímero adhesivo añadiéndolo
20 y, si se desea, un promotor de la absorción y/o un agente de entrecruzamiento, a una solución que contiene el copolímero en un disolvente apropiado. La mezcla resultante se puede laminar luego sobre el soporte deseado usando, por ejemplo, una cuchilla o un rodillo aplicador y luego secarla en un horno, por ejemplo, a una temperatura de 50 a 100 ºC, durante un período apropiado para eliminar el disolvente y provocar que la
25 composición adhesiva que contiene el ingrediente activo se adhiera al sustrato. La cantidad de la mezcla aplicada al sustrato es preferentemente tal que el espesor de la composición después del secado sea de 30 a 120 �m. Si es espesor es inferior a 30 �m, la adhesión de la composición es débil y puede ser difícil incorporar una cantidad adecuada de ingrediente activo. Por otro lado, si la cantidad es superior a
30 120 �m, se dificulta formar una capa de la composición y secarla. La presente invención se ilustra, además, por medio de los siguientes Ejemplos no limitativos, de los cuales los Ejemplos 1 a 3 ilustran la preparación de los copolímeros adhesivos y los Ejemplos 4, 5, 6 y los Ejemplos comparativos 1 a 10 ilustran la preparación y el uso de los parches de la presente invención.
35
EJEMPLOS 1-3
200 g de acetato de etilo (disolvente), 0,05 g de azobisisobutironitrilo (iniciador) y los monómeros mostrados en la siguiente Tabla 1 se cargaron en un recipiente de reacción que luego se roció con nitrógeno. La polimerización luego se llevó a cabo
5 durante 15 horas a 20 °C. La solución resultante de copolímero se recubrió con un revestimiento a cuchilla sobre una película de tereftalato de polietileno hasta un espesor en seco de 100 �m y luego se secó a una temperatura de 90 °C durante 15 minutos para producir láminas de adhesivo.
Las láminas resultantes se fijaron a la capa de queratina de la piel rasurada
10 sobre el abdomen de ratas Wistar. Se dejaron allí durante 24 horas, tras lo cual se retiraron, y se observaron a simple vista la adhesividad y el estado de la capa de adhesivo. Los resultados se indican en la Tabla 1.
Tabla 1
Monómero
Cantidad de monómero Adhesión Cohesión
Ejemplo 1
acrilato de metoxietilo 43 g sin desprendimiento durante las primeras 24 horas ningún residuo en el cuerpo
acrilato de laurilo
38 g
N-vinilpirrolidona
6 g
ácido acrílico
3 g
acetato de hidroxietilo
10 g
Ejemplo 2
acrilato de metoxietilo 48 g sin desprendimiento durante las primeras 24 horas ningún residuo en el cuerpo
acrilato de laurilo
34 g
N-vinilpirrolidona
15 g
ácido acrílico
3 g
Ejemplo 3
acrilato de metoxietilo 50 g sin desprendimiento durante las primeras 24 horas ningún residuo en el cuerpo
acrilato de laurilo
36 g
N-vinilpirrolidona
5 g
acetato de hidroxietilo
10 g
EJEMPLOS 4 Y 5 Y EJEMPLOS COMPARATIVOS 1-10
Preparación del parche de adhesivo
5 Se añadieron y disolvieron en la solución de adhesivo (solución de copolímero) del Ejemplo 1 y en las soluciones de adhesivo usadas en los Ejemplos comparativos el fármaco especificado más abajo y, según se use, miristato de isopropilo y/o un agente de entrecruzamiento. Las composiciones resultantes que contenían el fármaco disuelto se colocaron sobre una película de tereftalato de polietileno para dar un espesor en
10 seco de 100 �m y se secaron a una temperatura de 90 °C durante 15 minutos, para producir láminas de adhesivo con contenido de fármaco. Los adhesivos utilizados para los Ejemplos comparativos se obtuvieron de National Starch y se venden con los nombres de DT2287, DT2516, DT2051, DT2052 y DT2074.
15 Las composiciones de las mezclas de adhesivo se muestran en las Tablas 2 y
10
3. Tabla 2
Ejemplo N.º
4 Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5
Ingrediente
Ejemplo N.º1
Sólido, mg 250 - - - - -
DT2287
Sólido, mg - 250 - - - -
DT2516
Sólido, mg - - 250 - - -
DT2051
Sólido, mg - - - 250 - -
DT2052
Sólido, mg - - - - 250 -
DT2074
Sólido, mg - - - - - 250
IPM
mg 100 - - - 100 100
HAD
mg 7,0 5,0 7,5 7,0 6,0 5,5
Agente de entrecruzamiento*
mg 250 - - - - -
* 0,5% de solución de acetilacetato de aluminio / tetrahidrofurano.
Tabla 3
Ejemplo N.º
5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10
Ingrediente
Ejemplo N.º1
Sólido, mg 250 - - - - -
DT2287
Sólido, mg - 250 - - - -
DT2516
Sólido, mg - - 250 - - -
DT2051
Sólido, mg - - - 250 - -
DT2052
Sólido, mg - - - - 250 -
DT2074
Sólido, mg - - - - - 250
IPM
mg 100 - 100 - 100 100
7�-OH EPIA
mg 8,0 6,5 12,0 10,5 7,0 9,0
Agente de entrecruzamiento*
mg 0,002 - - - - -
PEG 400
mg 30 - - - - -
* 0,5% de solución de acetilacetato de aluminio / tetrahidrofurano.
Tal como se indica en la Tabla 2 y Tabla 3, los diversos adhesivos se cargaron con la concentración de saturación de HAD o 7�-OH EPIA. De ser posible, se usó miristato de isopropilo (IPM) como un mejorador, dado que es un excelente excipiente farmacéutico para el suministro transdérmico de un fármaco en virtud de su marcado
5 efecto mejorador y de baja irritación de la piel. Sin embargo, la mayoría de los adhesivos convencionales podrían no cargan suficiente cantidad de IPM porque da como resultado una reducción de la cohesión. EJEMPLO 6
1. Concentración de saturación de HAD en adhesivos
10 Los parches de adhesivo descritos en el Ejemplo 4 y los Ejemplos comparativos 1-5 se mezclaron con concentraciones progresivamente crecientes de HAD y se almacenaron (lado adhesivo hacia arriba) a temperatura ambiente durante 8 semanas. Al final de este período, se examinaron los parches para determinar si la HAD se había cristalizado sobre las superficies de los parches. Las concentraciones
15 de saturación de HAD en los adhesivos se muestran en la Tabla 4. Tabla 4
Adhesivos
Saturación de HAD (% en peso del parche)
Ejemplo 4
2,0
Comp 1
2,0
Comp 2
3,0
Comp 3
2,0
Comp 4
1,5
Comp 5
2,0
2. Concentración de saturación de 7ß-OH EPIA en adhesivos Los parches de adhesivo descritos en el Ejemplo 5 y los Ejemplos
20 comparativos 6-10 se mezclaron con concentraciones progresivamente crecientes de 7�-OH EPIA y se almacenaron (lado adhesivo hacia arriba) a temperatura ambiente durante 8 semanas. Al final de este período, se examinaron los parches para determinar si 7�-OH EPIA se había cristalizado sobre las superficies de los parches. Las concentraciones de saturación de 7�-OH EPIA en los adhesivos se muestran en la
25 Tabla 5. Tabla 5
Adhesivos
Saturación de 7�-OH EPIA (% en peso del parche)
Ejemplo 5
2,0
Comp 6
2,5
Comp 7
3,3
Comp 8
4,0
Comp 9
2,0
Comp 10
2,5
3. Comportamiento de infiltración Los materiales usados fueron los siguientes: Animales: ratas Wistar (machos, peso corporal 240-250 g)
5 Parches de ensayo: Ejemplos 4 y 5 y Ejemplos comparativos 1-10 Parche de estradiol comercial como marcador de infiltración (Estrana, Hisamitsu Pharmaceutical Co.)
Tamaño del parche: 8 mm de diámetro para HAD y 10 mm de diámetro para 7ß-OH EPIA
10 Solución de receptor: PEG400:agua (1:3) Condiciones de HPLC Columna ODS 5 �m, 4,6 x 150 mm Fase móvil agua:acetonitrilo (55:45) Velocidad de flujo 1 ml/min
15 Detector UV 240 nm para HAD, 300 nm para 7�-OH EPIA Temperatura de la columna 40 ºC La piel abdominal extirpada de rata se colocó en una celda tipo Franz (volumen de receptor: 3 ml) con una camisa de agua conectada a un baño de agua a 37 °C. El
20 parche se adhirió al estrato córneo de la piel. El compartimiento receptor se cargó con una mezcla de PEG400 y agua (1:3 en volumen) y se agitó con una perla magnética de cabeza en estrella operada con un motor a velocidad constante. En momentos predeterminados, se retiraron 100 �l de muestra del compartimiento receptor y se añadió el mismo volumen de solución de receptor para mantener constante el volumen.
25 La concentración del fármaco se analizó por medio de HPLC.
Para todos los adhesivos, la cantidad del fármaco que se había infiltrado aumentó regularmente en función del tiempo. Los resultados después de 24 horas se muestran en la Tabla 6 y en la Tabla 7. Tabla 6 Tabla 7
imagen2
Ejemplo 4
30
Comp 1
28
Comp 2
20
Comp 3
30
Comp 4
50
Comp 5
60
Estradiol
15
Adhesivo
Cantidad infiltrada �g/cm2
Ejemplo 5
162
Comp 6
150
Comp 7
110
Comp 8
52
Comp 9
74
Comp 10
73
Estradiol
13
Todos los parches mostraron que se había infiltrado una cantidad mucho mayor 5 de HAD y 7�-OH EPIA que del marcador de infiltración, estradiol. Esto significa que HAD y 7ß-OH EPIA tienen una potencial permeabilidad cutánea.
Sorprendentemente, se halló que la infiltración cutánea de HAD era la mejor con adhesivos que tienen el grupo funcional -COOH o una combinación de los grupos funcionales –COOH/–OH, que vuelven al adhesivo muy hidrofílico. Esto permite que
10 HAD sea liberada en la piel. Los adhesivos que tienen el grupo -OH, como DT2516, no permitían una buena infiltración, mientras que los adhesivos con una combinación de los grupos –COON/–OH, como el Ejemplo 1 y DT2074, permitían una buena infiltración. Considerando las variaciones experimentales producidas a raíz de variaciones en ratas individuales, el adhesivo del Ejemplo 1 es tan bueno o mejor que
15 los adhesivos conocidos DT2052 y DT2074 para la infiltración de HAD.
4. Infiltración en piel humana
El protocolo en 3 anterior se repitió con HAD sobre piel humana usando la composición del Ejemplo 4 (Tabla 2) junto con 5% p/p de ácido láctico como mejorador. Se logró un flujo de penetración de 1,1 �g/cm2/h en piel humana.
20

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I):
    imagen1
    5 en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una
    10 capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres.
    15 2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (II):
    imagen1
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.
    20 3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (III):
    imagen1
    en la que R1a representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto o un átomo de halógeno; y R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.
  2. 4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (IV):
    imagen1
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.
    10 5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 11�-hidroxi-4-androsten-3,17-diona.
  3. 6. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 7�-hidroxi-deshidroepiandrosterona.
  4. 7. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 15 7�-hidroxi-epiandrosterona.
  5. 8. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de unidades derivadas de acrilato de metoxietilo en el copolímero es del 45 al 55% en peso.
  6. 9. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
    20 el monómero polar es ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, Nvinil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo o acetato de vinilo.
  7. 10. Un parche de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el monómero polar es ácido acrílico, N-vinil-2-pirrolidona o acrilato de 2-hidroxietilo.
  8. 11. Un parche de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el monómero 25 polar es N-vinil-2-pirrolidona.
  9. 12.
    Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el adhesivo contiene, además, un promotor de la absorción.
  10. 13.
    Un parche de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho promotor de la absorción es miristato de isopropilo.
    5 14. Un parche de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que dicho promotor de la absorción está presente en una cantidad de 3 a 40 partes en peso por 100 partes en peso de copolímero.
  11. 15. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la capa de adhesivo tiene un espesor de 30 a 120 �m.
    10 16. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento o la prevención por aplicación transdérmica de osteoporosis, osteogénesis, muerte de células neuronales o daño inducido por isquemia causado a órganos periféricos.
  12. 17. Una composición adhesiva, que comprende un adhesivo que tiene al
    15 menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres dispersos dentro del mismo, en donde dicho adhesivo que tiene disperso dentro del mismo al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la administración transdérmica de dicho compuesto o éster.
    20 18. Una composición adhesiva de acuerdo con la reivindicación 17, para usar en el tratamiento o la prevención por aplicación transdérmica de osteoporosis, osteogénesis, muerte de células neuronales o daño inducido por isquemia causado a órganos periféricos.
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