KR20070004995A - 경피 스테로이드 포뮬레이션 - Google Patents

경피 스테로이드 포뮬레이션 Download PDF

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KR20070004995A
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Abstract

화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 에스테르는 경피 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 메톡시에틸 아크릴레이트 40~60 중량%, 라우릴 아크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트 30~40 중량% 및 극성 모노머 10~25 중량%의 코폴리머를 포함하는 접착제를 가지는 패치로서 적용될때 특히 효과적이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006086111568-PCT00016
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하며, 각각 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내며; 점선은 1 또는 2의 각각의 인접하지 않은 탄소원자의 쌍 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 있을 수 있음을 나타낸다)
경피 투여, 약학적 포뮬레이션, 접착제 패치, 골다공증

Description

경피 스테로이드 포뮬레이션 {TRANSDERMAL STEROID FORMULATION}
본 발명은 특히 골다공증 및 관련 질병의 치료용 경피 포뮬레이션에 관한 것이다.
뼈 중량이 감소하여 그 구조적 완전성을 일부 상실하게 되는 골다공증은 특히 폐경기 이후 여성에게 널리 나타나는 질병이다. 이는 일반적으로 에스트로겐 등의 스테로이드를 투여함으로써 치료된다.
유럽 특허 제698612호는 특정 11-하이드록시 스테로이드가 공지된 치료법의 많은 부작용 없이 골다공증의 치료 및 예방과 골형성(osteogenesis)에 특히 유용함을 기재하고 있다. 상기 문헌에는 스테로이드가 투여되는 루트에 대해서는 기재되지 않았다. 그러나, 실시예에서 주사에 의한 화합물 이용을 나타낸다.
국제특허공개공보 제02/00224호 및 제02/00225호는 뉴런 세포사(neruonal cell death)를 예방하는 특정 7-하이드록시-스테로이드 화합물, 특히 3-하이드록시-7β-하이드록시-스테로이드 화합물의 용도를 기재하고 있다. 이는 신속한 효과를 얻기 위하여, 화합물이 정맥주사에 의하여 투여되어야 함을 시사한다.
국제특허공개공보 제03/015791호는 심장 또는 신장 등의 주위 기관의 허혈 유발성 손상(ischaemia-induced damage to peripheral organs)을 예방하는 3-하이드록시-7-하이드록시 스테로이드 및 3-옥소-7-하이드록시 스테로이드, 특히 그의 7β-이성질체 및 약학적으로 허용가능한 에스테르의 용도를 기재하고 있다.
의약을 투여하는 두 가지 가장 일반적인 방법은 경구 투여 또는 주사에 의한 것이지만, 두 가지 방법 모두 심각한 문제점을 가지고 있다. 약물의 경구 투여는 장의 메커니즘과 위의 산성 환경에 적합한 약물이나, 그러한 환경으로부터 보호되는 약물에 좌우된다. 또한, 약물이 흡수되는 속도나 방식이 사람에 따라 다르므로, 경구 루트를 통하여 혈류에 실제로 도달하는 약물의 양은 사람에 따라 매우 달라진다.
주사에 의하면 이러한 문제점은 해결되지만, 숙련된 또는 훈련된 사람에 의하여 행해져야만 한다. 종종 숙련되지 않은 사람, 때때로 환자에 의해 행해지며, 너무 자주 행해지면 문제를 야기할 수 있다.
전통적으로, 경피 투여(즉, 피부를 파열시키지 않고 피부를 통하여 투여하는 것)는 피부 또는 바로 아래 놓인 근육 조직에 영향을 미치는 약물에 대해서만 적용되었다. 그러나, 약물이 충분히 효율적으로 및 충분히 예측가능하게 피부를 통과할 수 있다면 그러한 다른 약물에 대해서도 이용될 수 있다.
본 발명자들은 경피 전달이 유럽특허공보 제698612호, 국제특허공개공보 제02/00224호 및 제02/00225호에 기재된 것을 포함하는 특정 스테로이드에 대하여 이용될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 에스테르의 경피 투여용 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006086111568-PCT00001
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하며, 각각 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내며; 점선은 1 또는 2의 각각의 인접하지 않은 탄소원자의 쌍 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 있을 수 있음을 나타낸다)
또한, 본 발명은 활성 성분으로 상기 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 가지는 경피 투여용 약학적 포뮬레이션에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 에스테르의 경피 투여용 접착제 패치에 관한 것으로, 상기 패치는 기질 및 상기 기질 상의 접착제층을 포함하며, 상기 접착제에 적어도 하나의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 에스테르가 분산되어 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006086111568-PCT00002
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
본 발명의 다른 바람직한 종류의 화합물은 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006086111568-PCT00003
(상기 식에서, R1a는 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기 또는 할로겐 원자를 나타내며, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
본 발명의 또 다른 바람직한 종류의 화합물은 화학식(Ⅳ)의 화합물 및 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 Ⅳ]
Figure 112006086111568-PCT00004
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
화학식(Ⅱ)의 화합물의 예는 화학식(Ⅱa)을 가지는 11β-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-디온(11β-hydroxy-4-androstene-3,17-dione) 및 그의 에스테르를 포함한다. 본 발명에 이용되기에 바람직한 화합물인 상기 화합물은 "HAD"로 나타낸다.
[화학식 Ⅱa]
Figure 112006086111568-PCT00005
화학식(Ⅲ)의 화합물의 예는 화학식(Ⅲa)을 가지는 7α-하이드록시-디하이드로에피안드로스테론(7α-hydroxy-dehydroepiandrosterone, "7α-hydroxy-DHEA") 및 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 Ⅲa]
Figure 112006086111568-PCT00006
화학식(Ⅳ)의 화합물의 예는 화학식(Ⅳa)을 가지는 7β-하이드록시-에피안드로스테론(7β-hydroxy-epiandrosterone, "7β-OH EPIA"로 나타냄) 및 그의 에스테르를 포함한다.
[화학식 Ⅳa]
Figure 112006086111568-PCT00007
본 발명의 화합물에서, R1, R1a, R2, R3 및 R4는 할로겐 원자를 나타내며, 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며, 바람직하게는 염소 원자이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물로서 이용될 수 있는 다른 유용한 스테로이드는 테스토스테론 및 3β,17β-디하이드록시안드로스탄(3β,17β-dihydroxyandrostane) 등의 안드로겐(androgen)을 포함한다.
상기한 화합물 중에서 가장 바람직한 것은 7α-하이드록시-디하드로에피안드로스테론, 7β-하이드록시-에피안드로스테론(7β-OH EPIA) 및 11β-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-디온(HAD)이다.
의약의 경피 투여용 패치는 일반적으로 의약이 함침된 접착제 층인, 의학적으로 허용가능한 패브릭 또는 필름의 기질을 포함한다. 기술 분야에서 일반적으로 이용되는 기질은 본 발명에 이용될 수 있다. 예를 들어, 이상적으로 10~100 ㎛ 두께인 우븐 패브릭(woven fabric), 비-우븐 패브릭(non-woven fabric), 다공성 필름(porous film) 또는 몰딩 필름(moulded film)일 수 있다. 우븐 패브릭, 비-우븐 패브릭 및 다공성 필름은 수증기를 통과시키는 점에서 유용하며, 몰딩 필름은 박테리아에 대한 차단벽 제공 및 방수에 유용하다.
그러나, 접착제의 성질이 패치의 유용성에 심각한 영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨지므로, 주의 깊게 선택되어야 할 필요가 있다. 따라서, 접착제는 피부에 접착될 수 있어야 하고, 약물을 서방출시켜야 하며, 또한, 피부에 자극을 일으키지 않아야 한다. 일반적으로, 피부의 정상적인 수축과 피부를 씻어냄에도 불구하고 부착후에 상대적으로 긴 기간, 즉 3~7일간 이러한 특성을 유지해야만 한다. 또한, 접착제는 패치를 제거할 때 피부에 손상을 야기할 정도로 강하지는 않아야 한다.
본 발명자들은 특정 종류의 접착제가 본 발명에 이용되는 화학식(Ⅰ)의 스테로이드 화합물 및 그의 에스테르에 특히 유용함을 발견하였다.
이러한 신규 접착제는 메톡시에틸 아크릴레이트 40~60 중량%, 라우릴 아크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트 30~40 중량% 및 극성 모노머 10~25%의 코폴리머를 포함한다.
코폴리머 중의 메톡시에틸 아크릴레이트로부터 유래되는 단위량은 40~60 중량%, 더욱 바람직하게는 45~55 중량%이다. 이 양이 60 중량%를 넘으면, 중합 중에 겔화(gelling)가 일어나며, 생성된 코폴리머는 불용성으로 된다. 또한, 코폴리머의 점도가 나쁘다. 한편, 메톡시에틸 아크릴레이트의 양이 40% 미만인 경우에는 접착제 중의 약물 용해도가 감소하여, 상대적으로 높은 약물 함유량이 얻어질 수 없다.
제2 코모노머인 라우릴 아크릴레이트 및/또는 라우릴 메타크릴레이트는 코폴리머 중에 30~40 중량%의 모노머 단위로 존재한다. 이의 존재는 접착제의 접착력을 향상시키며, 메톡시에틸 아크릴레이트와 결합되면, 흡수 촉진제가 이용된 경우 흡수 촉진제 뿐 아니라 본 발명에 이용되는 스테로이드 용해에 적합한 조건을 제공한다. 코폴리머 중의 라우릴 아크릴레이트 및/또는 라우릴 메타크릴레이트의 양이 30 중량% 미만이면 충분한 소수성이 얻어지지 않는다. 한편, 양이 40 중량%를 넘으면, 코폴리머는 소수성이 너무 커지고, 약물 용해도가 감소한다.
라우릴 유사체 대신에 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트가 이용되는 경우, 2-에틸헥실기의 사슬 길이가 라우릴기 보다 짧기 때문에 생성된 코폴리머의 소수성 약물 및 흡수 촉진제 용해 능력이 감소하게 된다. 한편, 라우릴 유사체 대신에 긴 사슬 길이를 가지는 스테아릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트가 이용되면, 접착제의 접착력이 저하된다.
본 발명에 이용되는 코폴리머 중의 제3 필수 모노머는 극성 모노머이다. 이는 전술한 다른 바람직한 특성을 해하지 않고 코폴리머에 더 높은 응집력(cohesion)을 부여하는데 이용되며, 폴리머의 가교결합(cross-linking)을 향상시킬 수 있다. 이는 코폴리머 중에 10~25 중량%의 코폴리머 단위로 존재하여야 한다. 극성 모노머가 10 중량% 미만이면, 충분한 응집력을 얻을 수 없으며, 25 중량%를 넘으면 생성된 코폴리머가 너무 극성이며, 접착력이 감소한다. 적합한 극성 모노머의 예는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 포함한다. 이는 단독으로 또는 2 이상이 결합되어 이용될 수 있다. 이 중에서, 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 극성 모노머와 결합되어, 아크릴산, N-비닐-2-피롤리돈 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트가 바람직하며, N-비닐-2-피롤리돈이 가장 바람직하다. 극성 모노머의 총량이 전술한 바와 같이 코폴리머의 10~25 중량%이면, N-비닐-2-피롤리돈으로부터 유래된 단위가 코폴리머의 5 중량%를 구성하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 흡수 촉진제가 본 발명에 의한 접착제 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 흡수 촉진제의 예로는 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트 등의 지방산 에스테르; 글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 모노올레에이트 등의 글리세롤 에스테르; 라우르산 디에탄올아미드 등의 산 아미드; 및 폴리에틸렌글리콜 디라우릴 에테르 등의 중성 계면활성제 등이 포함된다. 그러나, 그러한 물질은 기술분야에서 공지되어 있으며, 모든 일반적인 흡수 촉진제가 이용될 수 있다. 바람직한 흡수 촉진제는 이소프로필 미리스테이트이다. 흡수 촉진제의 양은 약물의 경피 흡수를 증강시키기에 충분하여야 한다. 그러나, 양이 지나치게 많아지면 패치의 접착력을 저하시키는 효과를 야기할 수 있다. 따라서, 흡수 촉진제는 코폴리머 100 중량부 당 3~40 중량부인 것이 바람직하다.
또한, 접착제 조성물에 이용되는 코폴리머는 응집력을 향상시키기 위하여 가교 결합제에 의하여 가교 결합되는 것이 바람직하다. 가교 결합제의 예로는 이소시아네이트 및 킬레이팅제가 포함된다. 이용되는 가교 결합제의 양은 바람직하게는 0.1~2 중량부이다. 양이 0.1 중량부 미만이면, 가교 결합이 거의 일어나지 않아서 가교 결합제 첨가로 인한 이점을 얻을 수 없다. 한편, 양이 2 중량부를 넘게 되면, 접착력이 감소한다.
코폴리머는 이러한 형태의 폴리머 제조에 대하여 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들어 전술한 모노머를 이용하는 자유 라디컬 중합화(free radical polymerisation)에 의하여 제조될 수 있다. 용액 중합화(solution polymerisation), 서스펜젼 중합화(suspension polymerisation) 또는 에멀젼 중합화(emulsion polymerisation) 등의 종래 방법이 이용될 수 있다. 용액 중합화에 의하면, 얻어진 분자량 분포가 상대적으로 좁아서 결과적으로 접착력에 거의 차이가 없기 때문에 특히 용액 중합화가 바람직하다.
놀랍게도, 전술한 코폴리머들이 접착제로 이용되었을 때 화학식(Ⅰ)의 화합물의 피부를 통한 흡수를 실제적으로 증강시키는 것을 발견하였다.
활성 성분은 적합한 용매 중의 코폴리머를 함유하는 용액에 첨가됨으로써 접착제 코폴리머, 필요한 경우에는 흡수 촉진제 및/또는 가교 결합제와 혼합될 수 있다. 생성된 혼합물을 예를 들어 나이프 또는 롤 코터 등을 이용하여 바람직한 지지체(support) 상에 적층시킨 후, 오븐에서 예를 들어 50~100 ℃의 온도에서 적절한 시간 동안 건조시켜 용매를 제거하고, 활성 성분을 함유하는 접착제 조성물을 기질에 접착시킨다.
기질에 가해지는 혼합물의 양은 건조 후 조성물의 두께가 30~120 ㎛ 되도록 하는 것이 바람직하다. 두께가 30 ㎛ 보다 얇으면, 조성물의 접착력이 약하여 활성 성분의 충분한 양과 결합되는 것이 어려울 수 있다. 한편, 두께가 120 ㎛ 보다 두꺼우면, 조성물의 층을 형성하여 건조하는 것이 어려워진다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 통하여 좀더 상세하게 설명되며, 실시예 1 내지 3은 접착제 코폴리머 제조를 설명하는 것이며, 실시예 4, 5, 6 및 비교예 1 내지 10은 본 발명에 의한 패치의 제조와 용도를 설명하는 것이다.
실시예 1~3
200 g의 에틸아세테이트(용매), 0.05 g의 아조비스이소부티로니트릴(개시제) 및 하기 표 1에 기재된 모노머를 반응 용기에 주입한 후, 질소를 살포하였다. 15 시간 동안 20 ℃에서 중합화를 행하였다. 생성된 코폴리머 용액을 나이프 코터로 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 건조 두께가 100 ㎛ 되도록 코팅한 후, 90 ℃에서 15분 동안 건조하여 접착제 시트를 제조하였다.
생성된 시트를 위스타 랫트(Wistar rat)의 복부 상의 면도한 피부의 케라틴 층에 부착하였다. 24시간 동안 둔 후에, 시트를 제거하고, 접착제 층의 접착력과 접착 상태를 육안으로 관찰하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
모노머 모노머의 양 접착 (Adhesion) 응집 (Cohesion)
실시예 1 메톡시에틸 아크릴레이트 43 g 24 시간 이내 탈착되지 않음 신체에 잔류물이 남지 않음
라우릴 아크릴레이트 38 g
N-비닐피롤리돈 6 g
아크릴산 3 g
하이드록시에틸 아세테이트 10 g
실시예 2 메톡시에틸 아크릴레이트 48 g 24 시간 이내 탈착되지 않음 신체에 잔류물이 남지 않음
라우릴 아크릴레이트 34 g
N-비닐피롤리돈 15 g
아크릴산 3 g
실시예 3 메톡시에틸 아크릴레이트 50 g 24 시간 이내 탈착되지 않음 신체에 잔류물이 남지 않음
라우릴 아크릴레이트 36 g
N-비닐피롤리돈 5 g
하이드록시에틸 아세테이트 10 g
실시예 4 및 5, 및 비교예 1 내지 10
접착제 패치의 제조
실시예 1의 접착제 용액(코폴리머 용액) 및 비교예에 이용된 접착제 용액에 하기에 기재된 약물 및 이용된 경우에 이소프로필 미리스테이트 및/또는 가교 결합제를 가하여 용해하였다. 용해된 약물을 함유하는 생성된 조성물을 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 필름 상에 코팅하여 건조시 100 ㎛의 두께를 얻었고, 90 ℃ 온도에서 15분 동안 건조하여 약물 함유 접착제 시트를 제조하였다.
비교예에 이용된 접착제는 National Starch로부터 구입하였으며, DT2287, DT2516, DT2051, DT2052 및 DT2074 상품명으로 판매된다.
접착제 혼합물의 조성을 표 2 및 3에 나타낸다.
번호 실시예 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
성분
실시예 번호 1 고체, ㎎ 250 - - - - -
DT2287 고체, ㎎ - 250 - - - -
DT2516 고체, ㎎ - - 250 - - -
DT2051 고체, ㎎ - - - 250 - -
DT2052 고체, ㎎ - - - - 250 -
DT2074 고체, ㎎ - - - - - 250250
IPM ㎎ 100 - - - 100 100
HAD ㎎ 7.0 5.0 7.5 7.0 6.0 5.5
가교결합제* ㎎ 250 - - - --
* 0.05% 알루미늄 아세틸아세테이트/테트라하이드로푸란 용액
번호 실시예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
성분
실시예 번호 1 고체, ㎎ 250 - - - - -
DT2287 고체, ㎎ - 250 - - - -
DT2516 고체, ㎎ - - 250 - - -
DT2051 고체, ㎎ - - - 250 - -
DT2052 고체, ㎎ - - - - 250 -
DT2074 고체, ㎎ - - - - - 250
IPM ㎎ 100 - 100 - 100 100
7β-OH EPIA ㎎ 8.0 6.5 12.0 10.5 7.0 9.0
가교결합제* ㎎ 0.002 - - - - -
PEG 400 ㎎ 30 - - - - -
* 0.05% 알루미늄 아세틸아세테이트/테트라하이드로푸란 용액
표 2 및 3에 나타난 바와 같이, 다양한 접착제가 포화 농도의 HAD 또는 7β-OH EPIA와 함께 함유되었다. 가능한 경우, 이소프로필 미리스테이트(IPM)는 현저한 증강 효과와 낮은 피부 자극으로 인하여 약물의 경피 전달에 훌륭한 약학적 부형제이기 때문에, 증강제로서 이용되었다. 그러나, 대부분의 종래 접착제는 IPM이 응집력의 저하를 야기하므로 충분한 IPM을 함유할 수 없었다.
실시예 6
1. 접착제 중의 HAD 의 포화 농도
실시예 4 및 비교예 1 내지 5에 기재된 접착제 패치를 점진적으로 증가하는 농도의 HAD와 혼합하여 상온에서 8주 동안 저장하였다(접착제 사이드업(adhesive side up)). 이 기간이 지난 후, 패치를 시험하여 HAD가 패치 표면에 결정화되었는지를 결정하였다. 접착제 중 HAD의 포화 농도를 표 4에 나타낸다.
접착제 HAD의 포화(패치 중량의 %)
실시예 4 2.0
비교예 1 2.0
비교예 2 3.0
비교예 3 2.0
비교예 4 1.5
비교예 5 2.0
2. 접착제 중의 7β- OH EPIA 의 포화 농도
실시예 5 및 비교예 6 내지 10에 기재된 접착제 패치를 점진적으로 증가하는 농도의 7β-OH EPIA와 혼합하여, 상온에서 8주 동안 저장하였다(접착제 사이드업). 이 기간이 지난 후, 패치를 시험하여 7β-OH EPIA가 패치 표면 상에 결정화되었는지를 결정하였다. 접착제 중의 7β-OH EPIA의 포화 농도를 표 5에 나타낸다.
접착제 7β-OH EPIA의 포화(패치 중량의 %)
실시예 5 2.0
비교예 6 2.5
비교예 7 3.3
비교예 8 4.0
비교예 9 2.0
비교예 10 2.5
3. 침투 특성
이용된 물질은 하기와 같다:
동물: 위스타 랫트(수컷, 신체 중량 240~250 g)
테스트 패치: 실시예 4 및 5, 및 비교예 1 내지 10
침투 마커로서 상업적인 에스트라디올(estradiol) 패치
(Estrana, Hisamitsu Pharmaceutical Co.)
패치 크기: HAD에 대하여 8 ㎜ 직경 및 7β-OH EPIA에 대하여 10 ㎜ 직경
리셉터 용액: PEG 400:물(1:3)
HPLC 조건:
컬럼 ODS 5 um, 4.6×150 ㎜
이동상 물:아세토니트릴 (55:45)
흐름 속도 1 ㎖/min
UV 검출기 HAD에 대하여 240 ㎚, 7β-OH EPIA에 대하여 300 ㎚
컬럼 온도 40 ℃
절개된 랫트 복부 피부를 37 ℃ 수욕(water bath)에 결합된 워터 재킷(water jacket)을 구비한 프란즈형 셀(Franz type cell)(리시버 부피:3 ㎖)상에 놓았다. 리시버 컴파트먼트(receiver compartment)에 PEG 400과 물(부피비 1:3)의 혼합물을 주입한 후, 정속도 모터(constant speed motor)에 의하여 구동되는 스타 헤드 자기 비드(star head magnetic bead)로 교반하였다. 미리 정해진 시간 동안, 샘플 100 μℓ을 리시버 컴파트먼트로부터 회수하고, 동일한 부피의 리셉터 용액을 가하여 부피를 일정하게 유지하였다. 약물 농도는 HPLC로 분석하였다.
모든 접착제에 대하여, 침투된 약물의 양은 시간에 따라 계속 증가하였다. 24시간 후의 결과를 표 6 및 7에 나타낸다.
접착제 침투량 μg/㎠
실시예 4 30
비교예 1 28
비교예 2 20
비교예 3 30
비교예 4 50
비교예 5 60
에스트라디올(estradiol) 15
접착제 침투량 μg/㎠
실시예 5 162
비교예 6 150
비교예 7 110
비교예 8 52
비교예 9 74
비교예 10 73
에스트라디올(estradiol) 13
모든 패치에서 침투 마커인 에스트라디올보다 HAD 및 7β-OH EPIA이 더 많은 양 침투하는 것으로 나타났다. 이는 HAD 7β-OH EPIA가 잠재적인 피부 침투성을 가지고 있음을 의미한다.
HAD의 피부 침투성은 접착제의 친수성을 매우 높게 하는 -COOH 관능기 또는 -COOH/-OH 관능기의 조합을 가지는 접착제에서 가장 우수한 것을 발견하였다. 이는 HAD를 피부로 방출되도록 한다. 실시예 1 및 DT2074와 같이 -COOH/-OH 관능기의 조합을 가지는 접착제에서는 우수한 침투성을 나타내는 반면, DT2516과 같은 -OH 관능기만을 가지는 접착제에서는 침투성이 좋지 않다. 각각의 랫트에서의 편차에 기인하는 실험적 편차를 고려하면, 실시예 1의 접착제가 공지의 접착제인 DT2052 및 DT2074보다 HAD 침투성이 우수하거나 동등하다.
4. 사람 피부에의 침투
증강제로서 5% w/w 락트산을 가지는 실시예 4(표 2)의 조성물을 이용하여 사람 피부 상의 HAD에 대하여 상기한 3에서의 프로토콜을 반복하였다. 1.1 μg/㎠/hr인 사람 피부에서의 침투 유속(penetration flux)이 얻어졌다.
본 발명에 의하면, 특히 골다공증 및 관련 질병의 치료용 경피 포뮬레이션 및 경피 투여용 접착제 패치를 제공할 수 있으며, 특정 스테로이드에 대하여 경피 전달이 이용될 수 있게 된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 에스테르의, 경피 투여용 의약 제조를 위한 용도.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112006086111568-PCT00008
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하며, 각각 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내며; 점선은 1 또는 2의 각각의 인접하지 않은 탄소원자의 쌍 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 있을 수 있음을 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    용도.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006086111568-PCT00009
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    용도.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006086111568-PCT00010
    (상기 식에서, R1a는 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기 또는 할로겐 원자를 나타내며, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    용도.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006086111568-PCT00011
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 11β-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-디온(11β-hydroxy-4-androstene-3,17-dione)인
    용도.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 7α-하이드록시-디하이드로에피안드로스테론(7α-hydroxy-dehyroepiandrosterone)인
    용도.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 7β-하이드록시-에피안드로스테론(7β-hydroxy-epiandrosterone)인
    용도.
  8. 전술한 청구항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의, 경피 적용에 의한 골다공증(osteoporosis), 골형성(osteogenesis), 뉴런 세포사(neuronal cell death) 또는 주위 기관의 허혈 유발성 손상(ischaemia-induced damage to peripheral organs)의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 용도.
  9. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 에스테르의 경피 투여용 접착제 패치로서, 상기 패치는 기질 및 상기 기질 상의 접착제층을 포함하며, 상기 접착제는 그 내부에 분산된 적어도 하나의 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 가지는 것을 특징으로 하는
    패치.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112006086111568-PCT00012
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 서로 상이하며, 각각 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내며; 점선은 1 또는 2의 각각의 인접하지 않은 탄소원자의 쌍 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 있을 수 있음을 나타낸다)
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    패치.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006086111568-PCT00013
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  11. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    패치.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006086111568-PCT00014
    (상기 식에서, R1a는 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기 또는 할로겐 원자를 나타내며, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  12. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 에스테르인
    패치.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006086111568-PCT00015
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  13. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 11β-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-디온인
    패치.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 7α-하이드록시-디하이드로에피안드로스테론인
    패치.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 7β-하이드록시-에피안드로스테론인
    패치.
  16. 제9항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 접착제는 메톡시에틸 아크릴레이트 40~60 중량%, 라우릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 30~40 중량% 및 극성 모노머 10~25 중량%의 코폴리머를 포함하는
    패치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 코폴리머 중의 메톡시에틸 아크릴레이트로부터 유래된 단위량이 45~55 중량%인
    패치.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 극성 모노머는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 비닐 아세테이트인
    패치.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 극성 모노머는 아크릴산, N-비닐-2-피롤리돈 또는 2-하이드록시에틸 아크릴레이트인
    패치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 극성 모노머는 N-비닐-2-피롤리돈인
    패치.
  21. 제9항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 접착제는 흡수 촉진제를 추가적으로 포함하는
    패치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제는 이소프로필 미리스테이트인
    패치.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제는 코폴리머 100 중량부 당 3~40 중량부의 양으로 존재하는
    패치.
  24. 제9항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 접착제층은 30~120 ㎛의 두께를 가지는
    패치.
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