PT100703A

PT100703A - Aparelho para administrar transdermicamente bimakalim

Info

Publication number: PT100703A
Application number: PT100703A
Authority: PT
Inventors: Chia-Ming Chiang; Usng Fen Chen
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1991-07-19
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 1994-05-31
Also published as: US5246706A; AU2381392A; WO1993001776A1; NZ243596A; IE922290A1

Description

Titular; CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS

Epiqrafe: "APARELHO PARA ADMINISTRAR TRANSDERMICAMENTE BIMAKALIM"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do Invento 0 presente invento relaciona-se com dispositivos na forma de compostos laminados, para administrar transdermicamente o fármaco bimakalim ou os seus análogos activadores dos canais de potássio.

Antecedentes do Invento 0 bimakalim é um fármaco activador do canal de

potássio, que é útil no tratamento de doenças coronárias do coração. A estrutura quimica do bimakalim (4—(l,2-dihidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo) é a seguinte;

Trata-se de uma molécula neutra nao ionizável que, na sua forma pura, é um pô branco cristalino, com um ponto de fusão de 148°C. Sabe-se que tem uma solubilidade na água de aproximadamente 0,7 mg/ml e um coeficiente de partição de 27,0 1

b (octanol/tampão fosfato, pH 7,4). 0 seu derivado, (-)-trans-3,4-dihidro-4-(1,2-dihidro-2-oxo-l-piridil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo, no qual está ausente a dupla ligação entre os átomos de carbono das posições 3- e 4- do grupo benzopirano, e o átomo de carbono na posição 3- está substituído com um grupo hidroxi, também apresenta propriedades de activação do canal de potássio. 0 bimakalim tem sido até agora administrado oral e parentericamente. A dose eficaz para o tratamento de doenças cardiovasculares é normalmente da ordem de 0,2 a 1 mg/dia. Não foi registada a administração transdérmica de bimakalim ou seus derivados, nem há qualquer registo no que respeita à sua capacidade de permeação através da pele humana, a taxas que sejam úteis para a libertação transdérmica.

Numerosas publicações de patentes descrevem compostos laminados para administrar fármacos transdermicamente, nos quais o fármaco é disperso numa matriz de um adesivo sensivel à pressão. Ver, por exemplo, as Patentes Norte-Americanas com os Nos. 4.906.463 e 5.006.342 e a Publicação PCT WO91/03219. E conhecida a inclusão de moléculas como o monolaurato de propileno glicol (MLPG) na matriz, que aumentam a solubilidade do fármaco no adesivo e/ou fornecem um incremento de permeação da pele. Ver, por exemplo, as publicações de patentes citadas acima.

Exposição do Invento 0 invento consiste num dispositivo multi-diário ou emplastro, para administrar transdermicamente o bimakalim ou seus derivados activadores do canal de potássio, em quantidades 2 suficientes para tratar situações que SãO tratáveis com a activação do canal de potássio, tais como doenças cardiovasculares, hipertensão, asma OU ma1funeionamento urogenital. 0 emplastro encontra-se na forma de um composto laminado tendo pelo menos duas camadas: (a) uma camada de apoio oclusiva polimérica e (b) uma camada reservatório subjacente compreendendo uma matriz sólida de bimakalim ou derivado deste, disperso num adesivo farmaceuticamente aceitável, através do qual o bimakalim, ou seu derivado, é capaz de se difundir, sendo o fluxo de bimakalim ou seu derivado, a partir do dispositivo, de, pelo menos, cerca de 0,3^g/cm2/h, e a quantidade de bimakalim ou seu derivado no dispositivo, e a área de libertação do fármaco no dispositivo, são suficientes para fornecer um nivel terapeuticamente eficaz de bimakalim ou seu derivado, ao longo de um periodo de vários dias.

Em configurações preferidas do dispositivo, a camada reservatório serve como camada basal do dispositivo, e está em contacto directo com a pele na libertação do fármaco, durante a sua utilização. 0 dispositivo incluirá também tipicamente uma camada de revestimento de libertação removível subjacente à camada reservatório, que é removida antes da aplicação do emplastro na pele.

Breve Descrição do Esquema 0 esquema é uma representação elevada da secção em corte de uma configuração do emplastro do invento. 0 esquema não se encontra à escala. 3

Modos de Realização do Invento

Como usado aqui, o termo "fluxo" significa a taxa por unidade de área à qual o bimakalim ou seus derivados penetram através da pele, quando medido in vitro pelo procedimento descrito nos exemplos, a seguir. 0 termo "área de libertação do fármaco", como usado aqui, significa a área da pele através da qual passa o bimakalim do dispositivo. A área de libertação do fármaco será normalmente equivalente à área da superfície bassal da camada reservatório.

Como usado aqui, o termo "transdérmico" significa tanto a administração percutânea como a transmucosa, i.e., a passagem de bimakalim ou seus derivados ou análogos, farmaceuticamente activos, através de pele intacta não quebrada ou tecido mucoso, para a circulação.

Como usado aqui, o termo "doença cardiovascular" ou "doença coronária do coração" significa distúrbios ou doenças do coração e/ou dos vasos sanguíneos e inclui, sem limitação, doenças de origem inflamatória, angina de peito, cardiopatologias arterioescleróticas, cardiopatologias de obesidade, cardiopatologias de hipertensão, cardiopatologias nefropáticas, e cardiopatologias tóxicas.

Como usado aqui, o termo "terapeuticamente eficaz" significa a dose de bimakalim/derivado, que alivia ou corrige a situação particular a ser tratada. Será apreciado que a dose pode variar com o indivíduo e/ou situação a ser tratada. A dose será normalmente de 0,02 a 2 mg/dia. O esquema representa, talvez, a configuração mais simples do invento. 0 emplastro representado, geralmente 4

designado por 10, consiste em três camadas: uma camada de apoio de topo 11; uma camada reservatório subjacente 12 composta de uma matriz de bimakalim, disperso num adesivo sensivel à pressão; e uma camada de protecção esfoliâvel 13.

Dado que se pretende que o emplastro seja usado pelo paciente durante vários dias, tipicamente 1 a 7 dias, o apoio ê preferencialmente feito de uma ou mais camadas de polimero(s) elastomérico(s), que permitem que o dispositivo seja resiliente e flexivel. A camada de apoio é também, de preferência, oclusiva (i.e., evita a transmissão de vapor de água proveniente da pele) e é substancialmente impermeável aos componentes da camada reservatório. Exemplos de polímeros elastoméricos, com os quais se pode fazer a camada de apoio, são poliuretanos, poliisobuteno, estireno-butadieno e outros elastómeros do tipo borracha. A espessura da camada de apoio terá normalmente 10 a 100 microns, mais usualmente 12,5 a 75 microns. A camada reservatório é uma matriz de fármaco dispersa no adesivo. A camada é uma matriz do tipo "estado-sólido", dado que não apresenta qualquer fluidez significativa, à temperatura normal de armazenamento e utilização. Pode ser utilizado qualquer dos vários adesivos farmaceuticamente aceitáveis, vulgarmente utilizados em emplastros de libertação transdérmica de fármacos, embora sejam preferidos os adesivos poliméricos baseados em silicone (polidimetilsiloxano) e em acrilato. Em qualquer circunstância, o adesivo tem de ter uma natureza que permita que o bimakalim se dissolva nele e que se difunda dai para a pele.

O bimakalim está presente em excesso na camada (i.e, existe tanto na forma dissolvida como na forma não dissolvida). A 5

quantidade de bimakalim na camada reservatório tem de ser suficiente para fornecer a quantidade diária necessária, requerida para a terapia, ao longo do tempo de vida eficaz pretendido do emplastro. Desta maneira, haverá tipicamente de 5 a 20 mg de bimakalim na camada reservatório. Estas quantidades constituem normalmente 1 a 10% em peso da camada reservatório. Dependendo da solubilidade inerente do bimakalim, no adesivo e do fluxo desejado, pode ser necessário ou desejável incluir compostos na matriz que aumentam a solubilidade do bimakalim/derivado, no adesivo, e/ou facilitam a permeação do bimakalim/derivado através da pele. Por exemplo, quando certos adesivos baseados em solventes de acrilato são usados na matriz, normalmente não é necessário nenhum aditivo para atingir os niveis de fluxo desejados. Por outro lado, quando são usados adesivos de polidimetilsiloxano, é necessário incluir moléculas como MLPG, laurato de metilo, ácido oleico, óleos vegetais e outros conhecidos solubilizadores\incrementadores da permeação, de modo a conseguir fluxos através da pele mais elevados. Quando usado, o aditivo constituirá normalmente 1 a 15% em peso, mais normalmente 2 a 12% em peso, da camada reservatório. A quantidade exacta dependerá do aditivo particular. A espessura (seca) da camada reservatório não é critica, e será normalmente de 75 a 200 microns, mais usualmente de 100 a 150 microns.

Na configuração que se ilustra no esquema, a superfície inferior da camada reservatório define a superfície basal do emplastro e a área de libertação do fármaco. Dado que a camada reservatório é composta de uma matriz de adesivo, esta superfície 6 também fornece os meios pelos quais o emplastro é fixo à pele. Em tais configurações, o reservatório inclui, de preferência, polímeros hidrofilicos que absorvem a água tal como polivinilpirrolidona, gelatina ou Microcel C, para facilitar uma longa utilização. A camada de protecção de libertação 13 serve para evitar que o bimakalim da camada reservatório seja libertado para outras superfícies (por exemplo, o empacotamento durante o armazenamento ou pele ou roupas, após a remoção do emplastro da sua embalagem) . 0 uso de tal camada é comum na técnica. Esta camada é normalmente feita de um revestimento impermeável de poliéster, com um revestimento removível (por exemplo, polímero de Teflon ou óleo de silicone). Como indicado acima, esta camada é retirada ou removida do emplastro, antes da aplicação do emplastro à pele. 0 emplastro pode incluir uma ou mais camadas adicionais ou componentes, tal como camadas estruturais resilientes espaçadas ou estruturas não tecidas para fornecer um suporte estrutural, ou membranas subjacentes ao reservatório para regular a libertação do fármaco. Se são usadas tais camadas subjacentes, podem ser usados outros meios para afixar o emplastro à pele, como uma camada adesiva subjacente ou uma camada adesiva periférica.

As respectivas camadas do emplastro podem ser montadas e laminadas em conjunto, usando técnicas convencionais de mistura ou fusão e laminação. Os emplastros de tamanho desejado podem ser cortados ou puncionados a partir do volume em stock do composto laminado. 7

Os exemplos que se seguem ilustram melhor o invento. N3o se pretende que estes limitem, de forma alguma, o invento. As percentagens são expressas em peso a não ser que indicado de outro modo.

Exemplo 1

Foi preparado e testado, da forma que se segue, um prototipo de compostos laminados usando um adesivo (Dow Corning #2675) de polidimetilsiloxano (PDMS). 0 bimakalim, sózinho ou em combinação com vários solubilizadores/incrementadores de permeaçâo, foi misturado num vaso rotativo a 25°C durante 1 a 3 horas. Foi feita uma lâmina reservatório de fármaco com 100 microns de espessura, através da laminaçâo da mistura numa pelicula de protecção libertação de poliéster (3M #1022) com uma faca de 0,381 mm. O solvente no PDMS foi removido por aquecimento da montagem num forno a 70°C durante 30 minutos. Depois de arrefecer, a montagem de reservatório/pelicula de protecção de libertação foi laminada até obter uma camada de apoio de poliéster com 75 microns de espessura.

Os testes in vitro de fluxo na pele dos prototipos foram realizados usando o fluxo através de células de Franz modificadas. Foi usada pele de cadáver humano. As peles congeladas foram descongeladas e as camadas da epiderme (extrato córneo e epiderme viável) foram separadas da totalidade de espessura da pele por imersão em água a 60°C durante 2 minutos. A camada de libertação esfoliável foi removida do prototipo e o prototipo foi colocado no topo da epiderme com a camada 8 -4 reservatório de encontro ao extrato córneo. Foi aplicada uma pressão suave. A membrana da pele com o prototipo fixado a esta foi depois montada entre duas meias células e apertada com um grampo. 0 compartimento receptor foi preenchido com tampão fosfato salino, pH 7,4 e mantido a 32°C. As amostras foram retiradas do compartimento receptor a intervalos pré-estaèelecidos e testadas por HPLC. 0 fluxo foi calculado através do declive entre as quantidades cumulativas de bimakalim, no compartimento receptor, versus tempo. 0 Quadro 1 a seguir apresenta mais detalhes e os resultados destes estudos de fluxo (LM=laurato de metilo: ol. veg=óleo vegetal; PG=propileno glicol; O.S.=óleo de silicone, Dow Corning #355).

Quadro 1 bimakalim % de aditivo Fluxo (ua/cm2/h) Pele 1 Pele 2 1 - 0,25 + 0,04 1 4-MLPG 0,70 + 0,07 1,07 + 0,12 3 4-MLPG 1,43 + 0,17 1 8-MLPG 2,23 + 0,08 1 3-ol.veg 0,83 + 0,32 1,36 ± 0,07 1 6-ol.veg 1,55 ± 0,12 1 2-ac. oleico 2-ol.veg 2,79 + 0,28 1 3-LM 3-PG 0,53 + 0,06 1 3-MLPG 3-PG 1,71 + 0,62 1 4-0.S. 0,25 + 0,00

Exemplo 2

Foi produzido um prototipo como no Exemplo 1, com excepção para o PDMS que foi substituído por um adesivo com o 9

solvente baseado em acrilato (Morton-Thiokol, Morstik 607; aproximadamente 85% de 2-etilhexilacrilato, 10% de metilacrilato, 3% de ácido acrilico, 2% de acetato de vinilo). A quantidade de bimakalim no reservatório era de 5%.

Os estudos de fluxo foram conduzidos como no Exemplo 1 em quatro amostras de pele. O Quadro 2 abaixo apresenta os resultados desses estudos.

Quadro 2 Pele # Fluxo (uq/cm2/h) 1 1,78 ± 0,15 2 1,04 ± 0,10 3 1,18 ± 0,06 4 0,87 ± 0,04

Exemplo 3 Foram produzidos dois prototipos como no Exemplo 1, com a excepçâo de que o PDMS foi substituído por um adesivo de acrilato baseado em água (Air Products, Flexcryl 1625). As quantidades de bimakalim nos prototipos eram de 1 e 5%. Os estudos de fluxo na pele foram conduzidos como no Exemplo 1. Os resultados s3o apresentados no Quadro 3.

Quadro 3

Pele # % de bimakalim Fluxo fuq/cm2/h) 1 1 0,48 ± 0,07 2 5 1,54 + 0,29

Exemplo 4

Foram preparados prototipos como no Exemplo 1, contendo, respectivamente, 1% de bimakalim e 4% ou 8% de MLPG, e 10 'U " foram testados durante sete dias. Cada prototipo foi testado em três amostras de pele. Os prototipos contendo 4% de MLPG apresentam uma média de fluxo ao longo de 144 h de 0,683 ± 0,18 pg/cm2/h, enquanto que os prototipos contendo 8% de MLPG apresentam uma média de fluxo ao longo do mesmo tempo de 1,04 ± 0,31 pg/cm2/h.

As modificações dos modos de realização do invento acima descritos são óbvias para os especialistas dos campos da libertação transdérmica de fármacos, e entendem-se como dentro do espirito das seguintes reivindicações. 11

Claims

reivindicações 1- Um emplastro para vários dias, para administrar, transdermicamente, bimakalim ou um derivado farmaceuticamente activo do mesmo, em quantidades suficientes para tratar uma situação que é tratável pela activação do canal de potássio, estando o emplastro na forma de uma composição laminada, caracterizado pelo facto de compreender: a) uma camada de suporte polimérica oclusiva; e b) uma camada de reservatório subjacente compreendendo uma matriz sólida de bimakalim ou de um seu derivado farmaceuticamente activo, disposta num adesivo polimérico farmaceuticamente aceitável, através da qual o bimakalim ou o seu derivado é capaz de se difundir. em que o fluxo de bimakalim na pele ou do seu derivado, proveniente do emplastro, é de, pelo menos, cerca de 0,1 μ9/αη /h, e a quantidade de bimakalim ou derivado no emplastro e na área de libertação de fármaco do emplastro são suficientes para fornecer uma dose terapeuticamente eficaz de bimakalim ou de um seu derivado, durante vim per iodo de administração de vários dias.
2- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de suporte ser elastomérica.
3- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da camada de reservatório ter uma superfície basal que define uma área de libertação de fármaco. 1
4- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto da área de libertação de fármaco ter cerca de 3 a 100 cm2.
5- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a quantidade de bimakalim ou de um seu derivado, no emplastro, ter de 5 a 20 mg.
6- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o fluxo ser da gama de cerca de 0,1 a cerca de 4 μg/cm2/h.
7- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser capaz de administrar o bimakalim ou um seu derivado durante cerca de 3 a 7 dias.
8- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do reservatório incluir um aditivo que aumenta a solubilidade do bimakalim ou derivado no adesivo, e/ou aumenta a permeabilidade da pele ao bimakalim ou derivado,
9- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto do aditivo ser monolaurato de propileno glicol, propileno glicol, laurato de metil, óleo vegetal, ou óleo de silicone.
10- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o adesivo ser um adesivo de polidimetilsiloxano.
11- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o adesivo ser um adesivo de 2 polidimetilsiloxano ou um adesivo de acrilato.
12- Um emplastro, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da situação ser uma doença cardiovascular. Lisboa, 17 de Julho de 1992 klo ASEMTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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