PT1143938E - Sistema terapêutico transdérmico com uma matriz auto-adesiva, contendo sais orgánicos de adição de ácido de alcalóides do tipo morfina ou morfinano - Google Patents

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Descrição

SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÊRMICO COM UMA MATRIZ AUTO-ADESIVA, CONTENDO SAIS ORGÂNICOS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DE ALCALOIDES DO TIPO

MORFINA OU MORFINANO A invenção é relativa a um sistema terapêutico transdérmico (TTS), compreendendo uma camada de suporte impermeável à substância activa, uma matriz auto-adesiva de um polímero de base catiónico, que é um poliaminometacrilato solúvel em água, e um filme de protecção removível do lado da pele, em que a matriz contém como substância activa sais orgânicos de adição de ácido de alcaloides da morfina numa base de um sal solúvel em água de poliaminometacrilato, contendo ácidos gordos. É caracterizada por se adicionar e misturar com o polímero de base catiónico 0,1 a 50% em peso, relativo ao peso total da mistura de polímero, de um poliaminometacrilato insolúvel em água ou, comparativamente, limitadamente solúvel em água, contendo até 15% em peso de grupos ternários dimetilaminoetilo, com quaternização incompleta dos referidos grupos dimetilaminoetilo, o qual é um co-polímero de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico, em que os polimetacrilatos se apresentam como uma mistura de sais de amónio quaternário com diversos graus de formação de sal e diferentes permeabilidades, e o referido TTS contém, como agente para intensificação da penetração, 0,1 a 15% em peso de ácido oleico e/ou de ésteres de ácidos gordos de polioxietilenossorbitano, por exemplo Tween 20, ou de álcoois de polioxietileno, por exemplo produtos de polimerização com até 10 moléculas de óxido de etileno, cada um com uma molécula de octanol, decanol ou dodecanol, ou de misturas destes produtos de polimerização.

As substâncias activas acima referidas, contendo sais orgânicos de adição de ácido de alcaloides da morfina, são utilizadas, como é sabido, na terapêutica da dor intensa a muito intensa ou no tratamento do abuso de drogas, em que o sistema terapêutico transdérmico tem satisfazer elevadas exigências relativamente a fluxo para a pele, adesividade e resistência ao corte.

Em relação a formas farmacêuticas tradicionais para aplicação oral ou parenteral, os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) apresentam, como é sabido, entre outras a vantagem de um nivel plasmático regulável no intervalo terapêutico evitando-se simultaneamente a ultrapassagem por defeito ou por excesso da dose terapêutica o que, sobretudo para narcóticos potentes como a morfina, poderia conduzir a efeitos tóxicos.

Uma outra vantagem dos TTS encontra-se em evitar o tracto gastrointestinal. Assim pode prescindir-se de uma dose elevada de fármaco, que tenha que contar com o efeito de primeira passagem e que seja responsável por picos plasmáticos associados a efeitos secundários.

Na indicação do tratamento do abuso de drogas surge como vantagem adicional associada a segurança relativamente ao uso indevido. A terapêutica pode ser introduzida também em doentes sem supervisão ou controlo directo, porque uma utilização indevida não é possível, uma vez que uma extracção ou isolamento da substância activa a partir da matriz do TTS não é possível sem conhecimentos técnicos e sem recurso a outros meios auxiliares.

Para se alcançarem níveis plasmáticos eficazes, sob o ponto de vista terapêutico, no tratamento de situações dolorosas severas, são necessárias, na terapêutica transdérmica com alcaloides da morfina, taxas de libertação ou de permeação extremamente elevadas, por exemplo de *.5 a 10 mg por dia. A DE 197 42 296 relata uma observação surpreendente, segundo a qual determinados sais de adição de ácido de alcaloides da morfina apresentam, em relação às bases livres, taxas de permeação substancialmente aumentadas, que devem ser valorizadas como indicações reais quanto a uma perspectiva favorável de sucesso na utilização prática destes sais com as necessárias taxas de permeação elevadas. A WO 98/09591 descreve a composição de um TTS com base numa cola de acrilato e de poliisobuteno para sais de diversas classes de acção, no entanto nenhum da classe de acção dos opiáceos. A EP 0 415 055 BI descreve poliaminometacrilatos hidrófilos, auto-adesivos, que por se encontrarem presentes como sais de polimero com quaternização total dos grupos dimetilaminoetilo através de ácidos gordos possuem uma solubilidade em água, comparativamente, elevada.

Em virtude da boa capacidade de absorção de água, esta conduz a um inchar da matriz e com isso a uma interrupção da zona de contacto pele / matriz adesiva, através do que também se torna mais baixa a resistência ao corte deste sistema, pelo que se podem pré-programar problemas técnicos de acabamento bem como uma adesividade demasiado baixa. Para uma utilização na prática como matriz TTS, os poliaminometacrilatos hidrófilos auto-adesivos do tipo acima referido são por isso inadequados. Pela elevada afinidade para substâncias activas hidrófilas como por exemplo para sais, a difusão passiva é, além disso, travada o que tem um efeito negativo sobre o fluxo para a pele. Este inconveniente é reforçado pela absorção de água, uma vez que reduz substancialmente a actividade termodinâmica da substância activa hidrófila na matriz hidrófila. A DE 197 42 296 descreve sais de adição de ácido de alcaloides da morfina numa formulação TTS geral, não havendo menção de uma composição de matriz TTS especial. Não se encontra qualquer referência a uma matriz à base de um sal de poliaminometacrilato solúvel em água, contendo ácidos gordos. A EP-A-617972 divulga um sistema terapêutico dérmico a partir de uma mistura de poli(met)-acrilato susceptivel de fundir. A WO-A-9739742 divulga um sistema de aplicação transdérmico contendo dextrometorfano numa mistura de poli(met)-acrilato.

Do acima referido Estado da Técnica é de concluir que a transformação galénica, para este tipo de sais como substâncias activas, num sistema terapêutico transdérmico com matriz auto-adesiva. exige uma escolha especial de determinadas combinações de adesivos medicinais sensíveis à pressão com materiais auxiliares adequados, que se distinguem claramente de sistemas de reservatório sensíveis à pressão, auto-adesivos, de fármacos covalentes, em que um tal sistema de matriz tem que satisfazer determinados requisitos relativamente a fluxo para a pele, capacidade adesiva e resistência ao corte.

Daqui decorre que à invenção está subjacente a missão de preparar o polímero de base catiónico com um adjuvante adequado como um gerador de filme, um plastificante, um co-polímero, de modo a que sejam alcançadas as seguintes propriedades da matriz auto-adesiva: diminuição da absorção de água ou da solubilidade, aumento da resistência ao corte, aumento do coeficiente de difusão da substância activa hidrófila. A solução do problema foi conseguida de forma surpreendente através de um TTS com as características da reivindicação principal, que é uma matriz homogénea, de uma só camada, resultante da combinação do poliaminometacrilato solúvel em água, como polímero de base para a matriz, com um poliaminometacrilato insolúvel em água ou, comparativamente, pouco solúvel em água, contendo até 15% em peso de grupos ternários dimetilaminoetilo, em que os polimetacrilatos se encontram presentes como mistura de sais de amónio quaternários com diversos graus de formação de sal e diferentes permeabilidades.

Uma solução preferida do problema consiste, pois, na medida de adicionar e misturar ao polímero de base catiónico um co-polímero, limitadamente solúvel em água, de ésteres do ácido acrílico e metacrílico, com um teor de grupos amónio quaternário comparativamente baixo, os quais formam um sal com ácidos inorgânicos.

Neste caso a substância activa encontra-se na situação de dissolvida numa matriz mono camada auto-adesiva que é simultaneamente adequada ao contacto intenso com a pele e à adesividade à pele.

Uma concretização do TTS, segundo a reivindicação 1, é tal, de acordo com a invenção, que o polímero de base contém 0,1 a 50% em peso do co-polímero adicionado com quaternização incompleta dos grupos dimetilaminoetilo.

Uma concretização preferida do TTS é tal que o polímero de base contém de preferência 3 a 30% em peso do co-polímero adicionado com quaternização incompleta dos grupos dimetilaminoetilo; por fim salientou-se como particularmente preferido, que o polímero de base da matriz contivesse 10 a 25% em peso do co-polímero adicionado com quaternização incompleta dos grupos dimetilaminoetilo.

Melhorias substanciais das taxas de permeação desejadas para a obtenção de um nível plasmático eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, no tratamento de situações de dor intensa são alcançadas, de acordo com a invenção, com um fluxo intensificado da substância activa para a pele, através da pele para o organismo, por o TTS conter 0,1 a 15% em peso de agentes para intensificação da penetração. Estes podem ser incorporados na matriz do polímero, em solução. Relativamente aos agentes para intensificação da penetração podem utilizar-se com vantagem ésteres de ácidos gordos de polioxietilenossorbitano, como por exemplo Tween 20, ou álcoois de polioxietileno, como por exemplo produtos de polimerização com até 10 moléculas de óxido de etileno, cada um com uma molécula de octanol, decanol ou dodecanol, ou misturas destes produtos de polimerização bem como de ácido oleico. A concentração da substância activa no TTS depende pelos menos em parte da dimensão da superfície de contacto do reservatório. A concentração pode conter entre 0,1 e 50% em peso de sal orgânico do alcaloide morfina, como substância activa. É preferido um teor entre 3 e 25% em peso, em especial para a maioria das indicações medicinais revelou-se vantajosa uma concentração da substância activa entre 10 e 20% em peso de sal orgânico do alcaloide morfina,

Uma concretização do TTS segundo a invenção determina ainda que o alcaloide do tipo morfina ou morfinano seja a morfina, a codeína, a diamorfina, a etilmorfina, o levorfanol (tipo morfinano), a hidromorfona, a oxicodona, a oximorfona, a hidrocodona, a di-hidrocodeína, a folcodina, a nalbufina ou a buprenorfina. Numa forma de apresentação favorável da invenção, a formação do sal orgânico do alcaloide morfina pode ocorrer na matriz adesiva por introdução de alcaloide base e do respectivo ácido carboxílico na proporção estequiométrica. O TTS de acordo com a invenção pode ser fornecido com um esparadrapo de revestimento auto-adesivo, de preferência de tecido têxtil, com o objectivo de fornecer fixação adicional à pele, em que o esparadrapo de revestimento e a matriz com o filme de suporte e o filme de protecção formam um compósito resistente.

Por fim a utilização do TTS consiste, de acordo com a invenção, no combate a situações de dor intensa e extremamente intensa ou no tratamento do abuso de drogas. 0 TTS equivale quanto ao restante na sua composição a constituições conhecidas de sistemas terapêuticos transdérmicos, por exemplo através de uma ligação forte de uma matriz com uma camada posterior, como filme de suporte, e com uma camada de protecção removível antes da aplicação, em que esta camada posterior tem que ser impermeável ao vapor de água e especialmente i substância activa e pode geralmente ser constituída por poliéster, polipropileno ou papel revestido ou por filme de alumínio. Numa forma de apresentação preferida a camada de suporte é constituída por polietilenotereftalato (PET) com uma espessura de camada de 15 μπι, em que o PET pode ser transparente, opaco ou impresso. Mais, o TTS pode ter a constituição habitual com uma camada de protecção removível com uma espessura de camada de, por exemplo, 40 a 100 pm. Esta camada protectora removível, que se encontra em contacto com a camada do reservatório e que tem que ser retirada antes da utilização do TTS, pode por exemplo ser constituída pelos mesmos materiais, que foram utilizados para a produção da camada posterior ou do filme de suporte. A possibilidade de remoção é alcançada, por exemplo, através de tratamento das superfícies de filme com silicone. A camada de protecção pode, além de ser tratada com silicone, ser também metalizada, por exemplo por vaporização de alumínio. A camada de protecção pode ainda ser dotada de auxiliares de aplicação, através dos quais pode ser mais facilmente removida do TTS. Numa forma de apresentação preferida a camada de protecção é constituída por polietilenotereftalato (PET) com uma espessura de camada de 100 pm, em que o PET pode apresentar-se transparente, opaco ou impresso. O exemplo seguinte descreve a produção de um TTS de acordo com a invenção:

Num recipiente fechado com agitador colocam-se 6,017 g de uma solução a 52,5%, em peso, do sal do polímero, por exemplo E 35 H da empresa Rohm, Darmstadt, em etanol, juntamente com 1,661 g de uma solução a 30,1%, em peso, do agente formador de filme RL 100 da empresa Rohm, Darmstadt. A esta solução de adesivo sensível à pressão adicionam-se sob agitação à temperatura ambiente e em porções 0,500 g de ácido oleico e de seguida 0,841 g de nicotinato de morfínio. Depois do fim da adição da substância activa e do agente para intensificação agitou-se ainda durante 30 min à temperatura ambiente até a dissolução se encontrar completa. Com o objectivo da desgasificação de bolhas de ar a solução obtida foi ainda tratada durante 30 minutos a 45°C com ultra-sons .

Finalmente, a formulação de massa de TTS transparente e homogénea foi aplicada com um aparelho para aplicação, por exemplo com uma lâmina, sobre um filme de poliéster, tornado removível por tratamento com silicone, com 100 pm de espessura, por exemplo Hostaphan RN 100 da empresa Hoechst, Frankfurt, numa largura de banda (espessura da camada molhada) de 300 pm.

Depois dos solventes da solução adesiva terem sido removidos por secagem durante 25 minutos em estufa a 50°C, seguiu-se a cobertura do filme adesivo sensível à pressão com um filme de poliéster, por exemplo Hostaphan RN 15 da empresa Hoechst, Frankfurt, com uma espessura de 15 pm, por laminagem. A gramagem da matriz resultante foi de tTIg/eV5, em que as respectivas partes constituintes da matriz foram incorporadas nas seguintes percentagens: 63,18% E 35 H - de sal, solúvel em água, de poliaminometacrilato 10,00% RL 100 (co-polimero, limitadamente solúvel em água, de ésteres de ácidos acrílico e metacrilico com um teor reduzido de grupos de amónio quaternário, que formaram sais com ácidos inorgânicos; descritos em USP/NF como *Ammonio Methacrylate

Copolymer, Typ A") 16,82% de substância activa 10,00% de ácido oleico

Com recurso a ferramentas de corte, dos laminados foram cortados TTS com a dimensão de 20 cm2 e embalados, respectivamente, em saquetas de filme laminado de alumínio/polietileno seladas nos quatro lados.

Outras particularidades, caracteristicas e vantagens da invenção decorrem da explicação seguinte de um exemplo da apresentação esquematicamente exibido nos desenhos. Apresentam-se: FIG. 1: composição esquemática do sistema de matriz, FIG. 2: diagrama do comportamento da permeação de formulações, de acordo com a invenção, sob condições in-vitro a 37°C no modelo de pele pele humana. O TTS, de acordo com a invenção, apresentado na FIG.l é constituído por uma camada de suporte 1 impermeável à substância activa, uma matriz 2 de polimetacrilato auto-adesiva com substância activa bem como um filme de protecção removível 3. A FIG. 2 apresenta comparações da permeação da pele em pele humana completa com diversos TTS de nicotinato de morfínio com base de polimetacrilato e um teor de substância activa de 12,5% em peso do equivalente em morfina base.

Como base de comparação utiliza-se um TTS de poliacrilato, sem agente para intensificação, em relação ao qual a taxa de permeação mais elevada foi alcançada com 10% em peso de RL 100 e 10% em peso de ácido oleico. Assim, obtém-se por exemplo um acréscimo da permeabilidade na proporção de 1:4,66.

Para comparação, foram cortados TTS com uma superfície de permeação de l,54cm2, colados na superfície da pele de amostras preparadas com pele humana completa e examinados, com recurso a HPLC, em células de difusão de Franz modificadas, relativamente às suas taxas de permeação, conforme dependência da concentração de substância activa permeada no meio aceitante, como função do tempo. Como aceitante utilizou-se uma solução de cloreto de sódio a 0,9% com adição de 0,1% de azoteto de sódio. O sistema de matriz de acordo com a invenção é comparativamente lipofílico, já só solúvel em água na sua proximidade imediata e satisfaz as caracteristicas mencionadas com o enunciar do problema, sem que diminua a capacidade de carga dos sais orgânicos do tipo morfina. O sistema de matriz vale, no sentido da invenção, como não totalmente solúvel em água, quando em água pura a 2 0°C como solução a 1% já não fornece uma solução transparente e homogénea. A invenção é, em relação ao Estado da Técnica, um avanço e um enriquecimento na área terapêutica do tratamento da dor intensa a muito intensa bem como no tratamento do abuso de drogas e resolve optimamente o problema colocado.

Lisboa, 16 de Outubro de 2007

Claims (2)

1. Reivindicações 1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo uma camada de suporte impermeável ao ingrediente activo, uma matriz auto-adesiva de um polimero de base catiónico, que é um poliaminometacrilato solúvel em água, e um filme de protecção removível do lado da pele, em que a matriz contém como substância activa sais orgânicos de adição de ácido de alcaloides da morfina numa base de um sal solúvel em água de poliaminometacrilato, contendo ácidos gordos, caracterizado por se adicionar e misturar com o polímero de base catiónico 0,1 a 50% em peso, relativo ao peso total da mistura de polímero, de um poliaminometacrilato insolúvel em água ou, comparativamente, limitadamente solúvel em água, contendo até 15% em peso de grupos ternários dimetilaminoetilo com quaternização incompleta dos referidos grupos dimetilaminoetilo, o qual é um copolímero de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico, em que os polimetacrilatos se apresentam como uma mistura de sais de amónio quaternário com diversos graus de formação de sal e diferentes permeabilidades, e o referido TTS contém, como agente para intensificação da penetração, 0,1 a 15% em peso de ácido oleico e/ou de ésteres de ácidos gordos de polioxietilenossorbitano, por exemplo Tween 20, ou de álcoois de polioxietileno, por exemplo produtos de polimerização com até 10 moléculas de óxido de etileno, cada um com uma molécula de octanol, decanol ou dodecanol, ou de misturas destes produtos de polimerização.
2. 2. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, ao polímero de base catiónico, se adicionar e misturar 3 a 30% em peso, de particular preferência 10 a 25% em peso, relativo ao peso total da mistura de polímero, do copolímero de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico com quaternização incompleta dos grupos dimetilaminoetilo. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter 5 a 15% em peso, de particular preferência 10% em peso, de ácido oleico como agente para intensificação da penetração. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, eo» agentes para intensificação da penetração, conter 5 a 15% em peso, de particular preferência 10% em peso, de ésteres de ácidos gordos de polioxietilenossorbitano. por exemplo Tween 20, ou de álcoois de polioxietileno, por exemplo produtos de polimerização com até 10 moléculas de óxido de etileno, cada um com uma molécula de octanol, decanol ou dodecanol, ou de misturas destes produtos de polimerização. TTS de acordo cioss qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por conter, como substância activa, 0,1 a 50% em peso, de preferência 3 a 25% em peso, e com particular preferência 10 a 20% em peso de sal orgânico do alcaloide morfina. TTS de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a formação do sal orgânico do alcaloide morfina ser realizada na matriz adesiva por adição do basâ © do respectivo ácido carboxilico numa proporção estequiométrica. TTS de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o alcaloide do tipo morfina ou do tipo mcrfinano ser a morfina, a codeína, a diamorfina, a etilmorfina, a hidromorfona, o levorfanol (tipo morfinano), a folcodina, a di-hidrocodeína, a hidrocodona, a oxicodona, a oximorfona, a nalbufina ou a buprenorfina. 8. TTS de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser fornecido com um esparadrapo de revestimento auto-adesivo, de preferência em tecido têxtil, para fixação adicional à pele, em que o esparadrapo de revestimento e a matriz com o filme de suporte e o filme de protecção formam um compósito resistente. Lisboa,16 de Outubro de 2007