CN1244806A - 用于透皮给药甾体药物的组合物 - Google Patents

用于透皮给药甾体药物的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1244806A
CN1244806A CN98802010A CN98802010A CN1244806A CN 1244806 A CN1244806 A CN 1244806A CN 98802010 A CN98802010 A CN 98802010A CN 98802010 A CN98802010 A CN 98802010A CN 1244806 A CN1244806 A CN 1244806A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
weight
drugs
absorption enhancer
scope
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98802010A
Other languages
English (en)
Inventor
文哲
柳济弼
崔美淑
崔钟根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Corp
Original Assignee
LG Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Chemical Co Ltd filed Critical LG Chemical Co Ltd
Publication of CN1244806A publication Critical patent/CN1244806A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于透皮给药甾体药物的组合物,其包括:治疗有效量的药物;基本上由二甘醇醚和脱水山梨醇酯组成的吸收促进剂;以及药物学上可接受的粘性基质。

Description

用于透皮给药甾体药物的组合物
发明领域
本发明涉及用于透皮给药甾体药物的组合物，其中使用二甘醇醚和脱水山梨醇酯的混合物作为吸收促进剂；还涉及包含该组合物的透皮制剂。
发明背景
经皮给药比常规的口服给药具有优势，后者常被以下因素所困扰：不可预测的药物吸收速率、药物的代谢降解以及其它副作用，如药物本身或其代谢物产生的胃肠刺激。也就是说，由于增加了被消化道降低了的生物利用度，透皮给药能够缓解上述问题，而且能以受控速率在更长的预定时间内释放药物。
在经皮肤传送药物时，皮肤的角质层的作用是作为阻止药物渗透至全身循环系统中的阻断层。因此，在透皮药物组合物中已使用各种有利于药物渗透过角质层的吸收促进剂或渗透促进剂。例如，第4,006,218、3,551,554、4,568,343、4,746,515、4,379,454、4,906,463、4,440,777、4,783,450和5,212,199号美国专利都公开了此等吸收促进剂，如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、聚乙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、乙醇、丙二醇单月桂酸酯、桉叶素、卵磷脂和脱水山梨醇酯。
二甘醇单乙基醚己在甲氧萘丙酸、硝酸甘油、保泰松和环丙安定制剂中被用作稳定剂，而且还有报道称其可有效地在透皮给药茶碱和前列腺素E2中作为吸收促进剂(Touitou等人，International Journal ofPharmaceutics，70，159-166(1991)；以及Watkinson，A.等人，同上，74，229-239(1991))。
现有技术中公开的其它吸收促进剂包括：亚油酸和丙二醇的混合物(欧洲专利公开第261429号)；以及N-(羟乙基)吡咯烷酮和月桂酸甲酯、乙醇、甘油单月桂酸酯、二甘醇单乙基醚及丙二醇单月桂酸酯的混合物(第4,537,776、4,764,379和4,973,468号美国专利)。
常规的透皮制剂可分为三种类型：贮库型、简单基质型和多层层压型。如第4,314,577、4,438,139和4,839,174号美国专利所公开的简单基质型制剂包括分散在由压敏粘性基质制成的层中的药物。此等制剂可用简单的方法以低成本制造。但是其具有以下缺陷：药物释放速率在开始阶段较高，之后则显著降低。
另外，仍需要使用简单的基质型制剂在更长的时间内释放大剂量的药物。为此，已有人试图将基质中的药物含量提高至超过药物在基质中的溶解度的程度，即达到药物在基质中的超饱和状态。但是，超饱和状态意味着热动力学不稳定状态，而且该制剂中的药物会形成晶体。为缓解该问题，已使用了晶体形成抑制剂，如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，但观察到的效果非常有限(Ma，X.等人，同上，142，115-119(1996))。
因此，仍需要有经改进的基质型透皮药物制剂，该制剂在较长的时间内具有稳定而且高的药物释放速率，以及高的未结晶的药物含量。本发明的发明者经过努力研制出一种经改进的用于透皮给药甾体药物的组合物，该组合物具有新型的能够满足上述需要的吸收促进剂。出乎意料地发现在混合二甘醇单烷基醚和脱水山梨醇酯时，这些在单独用作吸收促进剂时仅具有有限的效用的物质却可产生协同作用，也就是说，二甘醇醚和脱水山梨醇酯的混合物对于透皮给药甾体药物来说是非常有效的吸收促进剂。
发明简述
因此，本发明的一个目的是提供一种经改进的用于透皮给药甾体药物的组合物。
本发明的再一个目的是提供包含所述组合物的透皮制剂。
根据本发明的一个方面，所提供的用于透皮给药甾体药物的组合物包括治疗有效量的药物、基本上由二甘醇醚和脱水山梨醇酯组成的吸收促进剂、以及药物学上可接受的粘性基质。附图简述
以下将参考附图描述本发明，其上述目的和其它目的将变得显而易见，其中：
图1是本发明之用于透皮给药甾体药物的药物制剂的一个实施方案的示意性截面图；
图2显示了作为所用吸收促进剂之函数的透过无毛鼠皮肤的雌二醇累积量随时间变化的图；
图3显示了作为所用吸收促进剂之函数的透过无毛鼠皮肤的乙酸炔诺酮累积量随时间变化的图；
图4显示了作为所用吸收促进剂之函数的透过人尸体皮肤的乙酸炔诺酮累积量随时间变化的图；以及
图5显示了作为脱水山梨醇单月桂酸酯和二甘醇单乙基醚含量之函数的透过人尸体皮肤的乙酸炔诺酮累积量随时间变化的图。
发明的详细描述
本发明提供用于透皮给药甾体药物的组合物，其包含：甾体药物；用作吸收促进剂的二甘醇醚和脱水山梨醇酯的混合物；以及药物学上可接受的粘性基质。
可用于本发明组合物中的示例性甾体药物包括：雌激素，如雌二醇、乙炔雌二醇和雌二醇酯；孕激素，如炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯、黄体激素物质(gestaten)和左炔诺孕酮；雄性激素，如睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮和二氢异雄酮；以及它们的混合物。
本发明组合物中所用甾体药物的总量为组合物总重量的0.05-30重量％，优选为0.1-10重量％。
本发明的吸收促进剂由二甘醇单烷基醚和脱水山梨醇酯以1∶4-4∶1、优选1∶2-2∶1的重量比组成。可适当用于本发明中的二甘醇单烷基醚包括：二甘醇单乙基醚和二甘醇单甲基醚，而合适的脱水山梨醇酯包括：脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单油酸酯。
本发明组合物中所用的二甘醇醚和脱水山梨醇酯混合物的总量为组合物总重量的5-30重量％，优选为5-25重量％，其中所述两种成分的重量比保持在上述范围内。
本发明组合物中所用的药物学上可接受的粘性基质可以是本领域中已知的任何一种，例如聚丙烯酸酯粘合剂，如丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、和丙烯酸2-乙基己基酯，以及聚异丁烯和硅橡胶。
本发明的组合物可进一步包括调味剂、防腐剂、抗氧剂、稳定剂和颜料。
根据本发明的另一个方面，甾体药物的透皮制剂可如下构成：不透过甾体药物的保护性底层；包含上述本发明组合物的贮药层，其一侧层压在所述保护性底层上；以及粘附在贮药层的另一侧上的剥离层，所述剥离层能够使组合物与环境隔离，直至将其剥离使贮药层与皮肤接触为止。
本发明的制剂可进一步包括附加的粘合剂层，该粘合剂层可从本领域已知者中选择，例如可密封地粘结在贮药层和保护性底层周围的环形粘合剂层。
图1是本发明之透皮制剂的一个实施方案的示意性截面图，其包括剥离层(1)、贮药层(2)、保护性底层(3)、以及附加的粘合剂层(4)。
本发明之用于透皮给药甾体药物的组合物具有以下优点：其是一个能以低成本制造的简单基质型；使用以上公开的经改进的吸收促进剂可以在长的时间内维持高的药物流量，表观药物渗透速率遵循零级动力学；而且由于使用了所述经改进的吸收促进剂，即使在高的药物含量时也能避免形成药物晶体。使用本发明组合物向患者给药的剂量可通过调节药物的含量和吸收促进剂来控制。
以下实施例用于进一步说明本发明，而不是限制其范围。药物的皮肤渗透速率的测定
根据以下方法测定药物通过皮肤的流量患者皮肤渗透速率(SPR)。
无论是人尸体皮肤或者从6周龄雄性无毛鼠上剥下的皮肤，都将皮肤样品放置在Valia-Chien渗滤池(Crown Glass，U.S.A.)中，使得皮肤的角质层由渗滤池侧朝外，然后在皮肤上固定住包含一种或多种甾体药物的透皮制剂。在渗滤池中添加3.4ml包含40％聚乙二醇400(Sigma Scientific Co.)的生理盐水溶液，并在整个实验期间进行搅拌。此后，定期地取出100μl生理盐水溶液样品，并进行高效液相色谱分析，以测定透过皮肤的累积药物量。回归分析药物累积量(μg/cm2/hr)随时间的变化，由此计算药物透过皮肤的皮肤渗透速率(SPR)。
重复上述方法3次，并取平均值作为药物的SPR。参考例1制备并测试包含常规吸收促进剂的透皮给药组合物(无毛鼠皮肤)
在聚丙烯酸酯粘合剂(Durotac 87-2074，National Starch Chem.Co.)中加入0.6wt％的雌二醇(ED)、3.0wt％的乙酸炔诺酮(NETA)和表1所列的吸收促进剂，然后充分搅拌混合物，将药物溶解在粘合剂中。
将如此制得的混合物倾倒至非透过性的保护性底层(Scotchpak1109，3M Co.)上，以涂敷厚度为1000μm的基质层。所得的由涂敷有基质层的保护性底层组成的材料在炉中干燥，其中逐步将温度从60℃升高至120℃。所得材料在空气中固化1小时，然后在其上层压剥离层(Scotchpak 1012，3M Co.)。将所得的透皮制剂储存在室温下。
测定药物透过无毛鼠皮肤的渗透速率，结果见表1及图2和3。表1：在常规吸收促进剂存在时ED和NETA透过鼠皮肤的渗透速率
参考例     ED(wt％)    NETA(wt％)   吸收促进剂(wt％)     SPR*(ED)     SPR*(NETA)
  1-1     0.6     3.0        -   0.12±0.02    0.43±0.09
  1-2     0.6     3.0     氮酮(10)   0.10±0.01    0.64±0.08
  1-3     0.6     3.0     三辛精(10)   0.16±0.05    0.49±0.10
  1-4     0.6     3.0 脱水山梨醇单月桂酸酯(10)   1.02±0.05    1.87±0.17
  1-5     0.6     3.0     角鲨烯(10)   0.19±0.03    1.98±0.48
  1-6     0.6     3.0     癸醇(10)   0.11±0.01    0.45±0.05
*SPR：从皮肤透过的皮肤渗透速率(平均值±SD(μg/cm2/hr))
图2和3显示了作为所用吸收促进剂之函数的透过无毛鼠皮肤的雌二醇和乙酸炔诺酮累积量随时间变化的图。
从表1及图2和3可以看出，包含脱水山梨醇单月桂酸酯(参考例1-4)和角鲨烯(参考例1-5)作为吸收促进剂的组合物具有高的渗透速率。但是，在上述参考例中都观察到形成了药物晶体。参考例2制备并测试包含常规吸收促进剂的透皮给药组合物(人尸体皮肤)
根据参考例1的方法制备并测试4种透皮给药组合物，但使用人尸体皮肤代替鼠皮肤，而且4重量％乙酸炔诺酮(NETA)与表2所列的吸收促进剂一起使用。结果见表2和图4。
表2：在使用常规吸收促进剂时NETA透过人尸体皮肤的渗透速率
  参考例 NETA(wt％)     吸收促进剂(wt％)         SPR
    2-1     4.0           -     0.18±0.03
    2-2     4.0 脱水山梨醇单月桂酸酯(15)     0.72±0.09
    2-3     4.0     角鲨烯(15)     0.43±0.03
    2-4     4.0   二甘醇单乙基醚(15)     0.52±0.04
从表2和图4可以看出，包含脱水山梨醇单月桂酸酯(参考例2-2)、角鲨烯(参考例2-3)和二甘醇单乙基醚(参考例2-4)作为吸收促进剂的组合物可增加NETA透过人尸体皮肤的渗透速率，但其程度明显低于用无毛鼠皮肤测定的值。另外，除参考例2-4(其中使用二甘醇单乙基醚作为吸收促进剂)外，其余的都观察到形成药物晶体。实施例1-3和对比例1-6
根据参考例1的方法制备并测试9种透皮给药组合物，但使用人尸体皮肤代替鼠皮肤，而且0.4重量％雌二醇和2.7重量％乙酸炔诺酮(NETA)与表3所列的吸收促进剂一起使用。
作为正对照，在对比例6中使用市售的贮库型制剂，即Estragest(EG，CibaGeigy，Swiss)。结果见表3和图5。
表3：ED和NETA透过人尸体皮肤的渗透速率
  编号    ED(wt％)   NETA(wt％)   SML(wt％)   TC(wt％)      SPR(ED)        SPR(NETA)
对比例1     0.4     2.7    -    -    0.08±0.02    0.17±0.01
对比例2     0.4     2.7     5    -    0.19±0.01    0.41±0.05
对比例3     0.4     2.7     10    -    0.22±0.02    0.46±0.03
对比例4     0.4     2.7     15    -    0.27±0.06    0.51±0.02
实施例1     0.4     2.7     10     10    0.23±0.01    0.72±0.06
实施例2     0.4     2.7     10     5    0.23±0.03    0.75±0.06
实施例3     0.4     2.7     5     10    0.26±0.03    0.62±0.03
对比例5     0.4     2.7     -     10    0.17±0.04    0.35±0.02
对比例6    0.15±0.04    0.45±0.09
SML：脱水山梨醇单月桂酸酯TC：二甘醇单乙基醚
从表3和图5可以看出，与在对比例1-6中所观察到的相比，本发明之包含二甘醇单乙基醚(TC)和脱水山梨醇单月桂酸酯(SML)混合物作为吸收促进剂而且TC与SML重量比在0.5-2范围内的组合物(实施例1、2和3)具有明显更高的药物透过人尸体皮肤的渗透速率。渗透速率遵循零级动力学。另外，在实施例1、2和3中都没有观察到药物晶体。实施例4和对比例7-10
根据参考例1的方法制备并测试5种透皮给药组合物，但使用人尸体皮肤，而且3.5重量％睾酮与表4所列的吸收促进剂一起使用。
表4：睾酮透过人尸体皮肤的渗透速率
    编号 睾酮(wt％)     吸收促进剂(wt％)         SPR
  对比例7     3.5            -     0.70±0.32
  对比例8     3.5     SML(20)     3.07±1.22
  对比例9     3.5   丙二醇单月桂酸酯(20)     2.21±0.04
  对比例10     3.5     TC(20)     2.03±0.25
  实施例4     3.5   TC(10)和SML(10)     3.57±0.77
从表4的结果可以看出，与单独使用TC或者SML(对比例8和9)相比，本发明之包含二甘醇单乙基醚(TC)和脱水山梨醇单月桂酸酯(SML)混合物作为吸收促进剂的组合物(实施例4)具有明显更高的渗透速率。实施例5-7和对比例11-12
根据参考例1的方法制备并测试5种透皮给药组合物，但使用人尸体皮肤，而且0.8重量％雌二醇与表5所列的吸收促进剂一起使用。
表5：雌二醇透过人尸体皮肤的渗透速率
    编号 睾酮(wt％)     吸收促进剂(wt％)         SPR
  对比例11     0.8        -     0.15±0.01
  对比例12     0.8     SML(10)     0.31±0.02
  实施例5     0.8   TC(10)和SML(2.5)     0.54±0.06
  实施例6     0.8   TC(10)和SML(5)     0.58±0.01
  实施例7     0.8   TC(10)和SML(10)     0.42±0.03
从表5的结果可以看出，本发明之包含二甘醇单乙基醚(TC)和脱水山梨醇单月桂酸酯(SML)混合物而且TC与SML的重量比在1-4范围内的组合物(实施例5、6和7)具有明显更高的雌二醇透过人尸体皮肤的渗透速率。

Claims (16)

1、一种用于透皮给药甾体药物的组合物，其包括：治疗有效量的药物；基本上由二甘醇醚和脱水山梨醇酯组成的吸收促进剂；以及药物学上可接受的粘性基质。
2、如权利要求1所述的组合物，其中，二甘醇醚与脱水山梨醇酯的重量比在1∶4-4∶1的范围内。
3、如权利要求2所述的组合物，其中，二甘醇醚与脱水山梨醇酯的重量比在1∶2-2∶1的范围内。
4、如权利要求1所述的组合物，其中，所述二甘醇醚是二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚或它们的混合物。
5、如权利要求1所述的组合物，其中，所述脱水山梨醇酯是脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯或它们的混合物。
6、如权利要求1所述的组合物，其中，所述甾体药物是雌激素、孕激素、雄性激素或它们的混合物。
7、如权利要求6所述的组合物，其中，所述雌激素是雌二醇、乙炔雌二醇或雌二醇酯。
8、如权利要求6所述的组合物，其中，所述孕激素是炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯、黄体激素物质或左炔诺孕酮。
9、如权利要求6所述的组合物，其中，所述雄性激素是睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮和二氢异雄酮。
10、如权利要求1所述的组合物，其中，以所述组合物的总重量计，所述甾体药物的量在0.05-30重量％的范围内。
11、如权利要求10所述的组合物，其中，以所述组合物的总重量计，所述甾体药物的量在0.1-10重量％的范围内。
12、如权利要求1所述的组合物，其中，以所述组合物的总重量计，所述吸收促进剂的量在5-30重量％的范围内。
13、如权利要求12所述的组合物，其中，以所述组合物的总重量计，所述吸收促进剂的量在5-25重量％的范围内。
14、如权利要求1所述的组合物，其中，所述粘性基质是聚丙烯酸粘合剂、聚异丁烯或硅橡胶。
15、一种用于透皮给药甾体药物的透皮制剂，其包括：保护性底层；放置在所述保护性底层上并包含如权利要求1所述之组合物的贮药层，其一侧层压在所述保护性底层上；以及粘附在所述贮药层的另一侧上的剥离层。
16、如权利要求15所述的制剂，其进一步包括附加的粘合剂层。
CN98802010A 1997-01-27 1998-01-23 用于透皮给药甾体药物的组合物 Pending CN1244806A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970002233A KR100215027B1 (ko) 1997-01-27 1997-01-27 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형
KR1997/2233 1997-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1244806A true CN1244806A (zh) 2000-02-16

Family

ID=19495561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802010A Pending CN1244806A (zh) 1997-01-27 1998-01-23 用于透皮给药甾体药物的组合物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1001812A1 (zh)
JP (1) JP2000508349A (zh)
KR (1) KR100215027B1 (zh)
CN (1) CN1244806A (zh)
AR (1) AR011577A1 (zh)
AU (1) AU727811B2 (zh)
BR (1) BR9807009A (zh)
CA (1) CA2277970A1 (zh)
ID (1) ID19755A (zh)
RU (1) RU2176499C2 (zh)
TW (1) TW537899B (zh)
WO (1) WO1998032465A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1313084C (zh) * 2004-11-05 2007-05-02 郑会义 一种透皮避孕药传送体系及制备方法
CN100349571C (zh) * 2001-02-19 2007-11-21 Lts罗曼治疗方法有限公司 含睾酮的透皮治疗系统及其制造方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100294084B1 (ko) * 1998-06-02 2001-09-22 성재갑 비-스테로이드성소염진통제의경피흡수투여용조성물및이를포함하는경피흡수투여용제형
AU2223600A (en) * 1999-01-06 2000-07-24 Cedars-Sinai Medical Center Hormone replacement for breast cancer patients
KR100403051B1 (ko) * 2000-07-25 2003-10-23 일양약품주식회사 음낭 외 피부에 적용가능한 남성호르몬 경피흡수 패취제
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
AU2003296810A1 (en) * 2002-12-10 2004-07-09 Besins International Belgique Pharmaceutical composition for transdermal or transmucous administration comprising a progestin or an estrogen, method for preparing same and uses thereof
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
JP4422430B2 (ja) * 2003-05-14 2010-02-24 帝國製薬株式会社 エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
DE102004059880A1 (de) * 2004-12-10 2006-06-14 Grünenthal GmbH Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt
JP4969050B2 (ja) * 2005-01-07 2012-07-04 ロート製薬株式会社 皮膚外用剤
JP2007045808A (ja) * 2005-01-07 2007-02-22 Rohto Pharmaceut Co Ltd 皮膚外用剤
US10080760B2 (en) 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
WO2013054809A1 (ja) * 2011-10-14 2013-04-18 大正製薬株式会社 皮膚外用剤
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP5521025B2 (ja) * 2012-12-21 2014-06-11 日本精化株式会社 浸透促進剤
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
KR101968873B1 (ko) * 2018-09-21 2019-04-29 아이큐어 주식회사 세포 침투 효과가 우수한 보툴리늄 유래 펩타이드를 포함하는 화장료 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPH0744940B2 (ja) * 1986-12-24 1995-05-17 ライオン株式会社 口腔貼付用基材
CH674618A5 (zh) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
CA1333114C (en) * 1987-11-25 1994-11-15 Daniel C. Duan Pressure-sensitive adhesives and bioelectrodes constructed with the adhesive
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
ATE132751T1 (de) * 1988-10-27 1996-01-15 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
ATE107517T1 (de) * 1989-05-25 1994-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches mittel.
US5314685A (en) * 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100349571C (zh) * 2001-02-19 2007-11-21 Lts罗曼治疗方法有限公司 含睾酮的透皮治疗系统及其制造方法
CN1313084C (zh) * 2004-11-05 2007-05-02 郑会义 一种透皮避孕药传送体系及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1001812A1 (en) 2000-05-24
JP2000508349A (ja) 2000-07-04
KR19980066583A (ko) 1998-10-15
BR9807009A (pt) 2000-03-14
AR011577A1 (es) 2000-08-30
AU5882098A (en) 1998-08-18
WO1998032465A1 (en) 1998-07-30
ID19755A (id) 1998-07-30
CA2277970A1 (en) 1998-07-30
KR100215027B1 (ko) 1999-08-16
TW537899B (en) 2003-06-21
RU2176499C2 (ru) 2001-12-10
AU727811B2 (en) 2000-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1244806A (zh) 用于透皮给药甾体药物的组合物
US5904931A (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids and dimethyl isosorbide
JP6072725B2 (ja) イン・サイチュシールを有する経皮送達デバイス
JP2579982B2 (ja) エストラジオール、その他のエストロゲンステロイドの経皮吸収投与ユニットと投与方法
AU671020B2 (en) Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
EP0716615B1 (en) Low flux transdermal potent drug delivery system
US5686097A (en) Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for codelivery of steroids
US9220691B2 (en) Transdermal therapeutic system comprising norelestromin for contraception and hormone replacement
AU2002365624B2 (en) Transdermal therapeutic systems containing steroid hormones and propylene glycol monocaprylate
JP2007524648A (ja) 経皮ホルモン送達システム：組成物および方法
IE69752B1 (en) Transdermal estrogen/progestin dosage unit system and process
US20060088580A1 (en) Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion
WO2007077741A1 (ja) 経皮吸収型製剤
JPH09508911A (ja) デソゲストレルを含有する経皮適用剤
CN108606963B (zh) 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用
US20040037873A1 (en) Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith
KR960013236B1 (ko) 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트
WO2001089487A1 (de) Transdermales therapeutisches system mit verminderter tendenz zur wirkstoffkristallisation
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication