CN116920260A - 一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，具体制备步骤如下：S1、配制涂层溶液：将聚合物溶解于溶剂中，配制成质量百分数为5％‑50％的聚合物溶液，将药物加入到聚合物溶液中，配制成药物质量浓度为0.1％‑50％的含药聚合物溶液，作为涂层溶液；S2、将涂层溶液滴加在平板上，使用不同规格的四面涂布器或涂布仪涂布，形成所需厚度和大小且厚度均一的涂层溶液薄膜；S3、固体微针垂直浸渍到涂层溶液薄膜中，针尖轻接触平板，浸渍10s后垂直移除，涂层溶液薄膜附着于固体微针上形成涂层微针。本发明采用上述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，可以控制涂层溶液厚度，操作简单、制备成本低，适合批量化制备。
Description
技术领域
本发明涉及微针技术领域，尤其涉及一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法。
背景技术
微针是由一根或者多根高度为2000μm以下的尖锐针体组成的阵列，微针给药作为新型的给药方式具有很多优点：避免了口服给药的首过效应；给药过程不会触及神经系统，微痛，患者依从性较好；克服皮肤屏障作用，刺穿角质层，提高了药物利用率；操作简单，患者可居家自行给药；材质为可生物降解高分子，无尖锐医疗废物，减少了注射给药带来的医疗垃圾。
根据给药方式不同，微针可分为固体微针、可溶微针、涂层微针、中空微针和溶胀微针。涂层微针是固体微针表面载有药物，以刺入后移除固体微针的方式给药，具有高力学性能优势。银屑病、烧伤等病人，角质层增厚，严重部位失去组织弹性变硬，药物吸收率下降。涂层微针凭借力学性能优势可以应用于角质层增厚患者。
现有的涂层微针制备方法有喷涂法、电流体动力学雾化法、压电喷墨打印法和浸渍法，但制备仪器成本高、制备方式复杂、载药量不均一，不利于批量化制备涂层微针。因此，开发一种新型的涂层微针制备方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，以解决背景技术中所涉及的制备仪器成本高、制备方式复杂、载药量不均一，不利于批量化制备涂层微针的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，具体制备步骤如下：
S1、配制涂层溶液：将聚合物溶解于溶剂中，配制成质量百分数为5％-50％的聚合物溶液，将药物加入到聚合物溶液中，配制成药物质量浓度为0.1％-50％的含药聚合物溶液，作为涂层溶液；
S2、将涂层溶液滴加在平板上，使用不同规格的四面涂布器或涂布仪涂布，形成所需厚度和大小且厚度均一的涂层溶液薄膜；
S3、固体微针垂直浸渍到涂层溶液薄膜中，针尖轻接触平板，浸渍10s后垂直移除，涂层溶液薄膜附着于固体微针上形成涂层微针。
优选的，步骤S1中的聚合物溶液具有一定粘性，其中聚合物可为聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中的任意一种或多种组合。
优选的，步骤S1中的聚合物溶液配制时，溶剂要完全溶解聚合物且无生物毒性，其中溶剂可为超纯水、醋酸溶液、乙醇溶液中的任意一种。
优选的，步骤S1中的药物可为小分子药物、疫苗、蛋白质、DNA、微米或纳米颗粒中的任意一种或多种组合。
优选的，步骤S2中的四面涂布器或涂布仪规格不限，涂膜厚度根据需要任意调节，涂膜宽度根据固体微针规格任意调节。
优选的，步骤S3中的固体微针为金属微针(铝微针、不锈钢微针、钛合金微针)、硅微针和高分子微针(聚乳酸微针、光固化树脂微针、聚甲基丙烯酸甲酯微针、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微针、聚苯乙烯微针)的任意一种。
优选的，固体微针高度为100-2000μm，固体微针的针尖之间的间距为50-2000μm，每个固体微针的底部直径为20-1000μm。
优选的，固体微针针形为圆锥形、金字塔形或其他针形。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)四面涂布器或涂布仪涂布，所制备的涂层溶液薄膜厚度精准可控，即涂层溶液与微针底板距离可控，同时避免了涂层溶液接触微针底板的浪费问题；
(2)制备仪器成本低、操作简单，利于批量化制备。
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1为使用四面涂布器制备涂层微针示意图；
图2为使用不同浓度聚乙烯醇溶液制备的涂层微针；
图3为使用涂膜厚度分别为300μm、400μm、500μm的四面涂布器制备的涂层微针；
图4为涂层微针力学测试示意图；
图5为不同涂层高度涂层微针的力学曲线图；
图6为图3中不同涂层高度涂层微针力学测试前后微针形貌变化；
图7为图3中的不同涂层高度微针刺入猪皮的表面及侧切图；
图8为涂层高度为500μm的涂层微针刺入猪皮后形貌图；
图9为涂膜厚度为400μm制备的涂层微针的光学相干扫描图；
图10为磺酰罗丹明B的标准曲线；
图11中不同涂层高度涂层微针的载药量。
具体实施方式
以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
实施例1
一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，具体制备步骤如下：
S1、配制涂层溶液：将聚合物溶解于溶剂中，配制成质量百分数为5％-50％的聚合物溶液，将药物加入到聚合物溶液中，配制成药物质量浓度为0.1％-50％的含药聚合物溶液，作为涂层溶液；
S2、将涂层溶液滴加在平板上，使用不同规格的四面涂布器或涂布仪涂布，形成所需厚度和大小且厚度均一的涂层溶液薄膜；
S3、固体微针垂直浸渍到涂层溶液薄膜中，针尖轻接触平板，浸渍10s后垂直移除，涂层溶液薄膜附着于固体微针上形成涂层微针。
一、上述步骤中，聚合物溶液具有一定粘性，其中聚合物可为聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中的任意一种或多种组合；聚合物溶液配制时，溶剂要完全溶解聚合物且无生物毒性，其中溶剂可为超纯水、醋酸溶液、乙醇溶液中的任意一种；药物可为小分子药物、疫苗、蛋白质、DNA、微米或纳米颗粒中的任意一种或多种组合；四面涂布器或涂布仪规格不限，涂膜厚度根据需要任意调节，涂膜宽度根据固体微针规格任意调节。
二、步骤S3中的固体微针还可以为金属微针(铝微针、不锈钢微针、钛合金微针)、硅微针和高分子微针(聚乳酸微针、光固化树脂微针、聚甲基丙烯酸甲酯微针、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微针、聚苯乙烯微针)的任意一种。固体微针高度为100-2000μm，固体微针的针尖之间间距为50-2000μm，每个固体微针的底部直径为20-1000μm；微针针形为为圆锥形、金字塔形等或其他针形。
本发明制备涂层微针时的固体微针材质选用聚乳酸，针形选用圆锥形。
实施例2
一、聚乳酸微针的制备：
(1)聚乳酸微针(小片微针)的制备：
采用热压法制备，将聚乳酸颗粒放置在PDMS微针模板上，烘箱200℃加热40min，待聚乳酸颗粒融化后热压，压强为0.01-5MPa，使融化的聚乳酸填充微针模板，室温冷却30min后脱模，得到固体微针。
(2)聚乳酸微针(大片微针)的制备：
采用热压机制备，将聚乳酸颗粒放置在硅胶微针模板上，热压机上下模温度设置为200℃，颗粒在热压机上下磨具之间预热10mim，热压，压强为0.01-5MPa，冷却后脱模，制得聚乳酸微针。
上述热压时的压强与聚乳酸固体微针的大小有关系，微针针片越大，压强越大。
二、涂层溶液的制备：
分别将1.76g、2.5g、3.33g、4.29g、5.38g的聚乙烯醇(Mw＝9000-10000)加入到10mL超纯水中，磁力搅拌，90℃加热1h左右至完全溶解，制备成质量分数为15％、20％、25％、30％、35％的聚乙烯醇溶液，室温冷却后，分别加入59.1mg、113mg、142.4mg、172.3mg、202.9mg的磺酰罗丹明B粉末，制成浓度为0.5％的模拟药物，室温下搅拌均匀。
三、涂层微针制备：
如图1所示：取100mg涂层溶液滴加到平板上，用四面涂布器涂布涂布成厚度均一的涂层溶液薄膜，将聚乳酸微针垂直向下浸渍在涂层溶液中，浸渍10s后垂直移除，涂层溶液薄膜附着于固体微针上形成涂层微针。
效果验证：
1.将浓度分别为15％、20％、25％、30％、35％的聚乙烯醇溶液，药物含量均为0.5％的涂层溶液滴加到平板上，用四面涂布器涂布，涂布器涂布厚度选用250μm，将阵列为5×5、高度为550μm的聚乳酸微针浸渍到涂层溶液中，10s后移除，用光学显微镜观察涂层微针表面形貌。
图2中可以看出聚乙烯醇溶液浓度为15％和20％时，由于粘度较小，涂覆的涂层溶液较少，载药量低，当浓度增加到30％和35％时，由于粘度较高，聚乳酸微针针尖被涂层溶液覆盖，不利于微针刺入，故选用浓度为25％进行后续验证。
2.选用阵列为10×10、高度为600μm的聚乳酸微针，四面涂布器涂布厚度分别为300μm、400μm、500μm，用上述1的方法浸渍制备涂层微针，从图3中可以看出涂层微涂层高度与涂层溶液厚度一致，且涂层均匀。
3.为了验证涂层微针力学性能，将其放置在带有力学传感器的不锈钢平台上，如图4所示，平台以10mm/min的速度匀速向下移动，当涂层微针针尖接触下侧不锈钢平台开始记录涂层微针位移与力的关系。图5可以看出，在位移为300μm时，单根涂层微针与未涂层聚乳酸微针的力学均能到能达到0.1N以上，且测试后微针仅弯折未折断，如图6，说明涂层微针有足够的力学性能可以刺入皮下。
4.为了进一步验证涂层微针的力学性能，将上述制备的涂层高度分别为300μm、400μm、500μm的涂层微针刺入猪皮中2min后移除，用光学和荧光显微镜观察猪皮表面和侧切面，如图7所示。猪皮表面留下清晰的红点，表明所有涂层微针力学性能良好，均能刺入猪皮。猪皮侧切图可以看出药物已成功递送到皮下，刺入深度约为400μm。图8为涂层高度为500μm的涂层微针刺入猪皮后形貌图，可以看出有很多药物残留到涂层微针表面，这是因为皮肤弹性的存在，靠近涂层微针底板的药物不能完全被递送到皮下。由此看出，涂层高度是微针给药的影响因素之一。为了避免药物的浪费，考虑皮肤弹性的影响，涂层高度一般比固体微针高度低200-250μm。
5.为了更直观地观察涂层微针刺入情况，将涂层高度为250μm、阵列为5×5、微针高度为550μm和涂层高度为400μm、阵列为10×10、微针高度为650μm的涂层微针刺入剃毛BALB/c小鼠的后背皮肤，皮肤相干断层扫描图像显示两种规格的涂层微针均能在皮下形成清晰的微孔道，刺入深度分别为350μm和450μm左右，如图9所示。
6.选用磺酰罗丹明B作为模拟药物，选用二倍稀释法配制质量浓度ρ为1mg/mL、0.5mg/mL和0.25mg/mL的磺酰罗丹明B溶液。取不同浓度的磺酰罗丹明B溶液100μL，转移至96孔板内，采用酶标仪测定其荧光强度I(激发波长为485nm，发射波长为538nm)，以lgρ为横坐标、lgI为纵坐标绘制标准曲线，如图10所示。接下来将制备的涂层微针在超纯水中充分溶解，使用酶标仪测定荧光强度，通过标准曲线计算磺酰罗丹明B的质量浓度，进而得到涂层微针的载药量，如图11所示。微针载药量随涂层高度的增加而增加，且载药均一性较好，涂层高度为300μm、400μm和500μm的涂层微针单根针载药量分别为5.7ng、19.2ng、30.6ng。
因此，本发明采用上述一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，四面涂布器或涂布仪涂布，所制备的涂层溶液薄膜厚度精准可控，即涂层溶液与微针底板距离可控，同时避免了涂层溶液接触微针底板的浪费问题，制备仪器成本低、操作简单，利于批量化制备。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
S1、配制涂层溶液：将聚合物溶解于溶剂中，配制成质量百分数为5％-50％的聚合物溶液，将药物加入到聚合物溶液中，配制成药物质量浓度为0.1％-50％的含药聚合物溶液，作为涂层溶液；
S2、将涂层溶液滴加在平板上，使用不同规格的四面涂布器或涂布仪涂布，形成所需厚度和大小且厚度均一的涂层溶液薄膜；
S3、固体微针垂直浸渍到涂层溶液薄膜中，针尖轻接触平板，浸渍10s后垂直移除，涂层溶液薄膜附着于固体微针上形成涂层微针。
2.根据权利要求1所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：步骤S1中的聚合物溶液具有一定粘性，其中聚合物可为聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中的任意一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：步骤S1中的聚合物溶液配制时，溶剂要完全溶解聚合物且无生物毒性，其中溶剂可为超纯水、醋酸溶液、乙醇溶液中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：步骤S1中的药物可为小分子药物、疫苗、蛋白质、DNA、微米或纳米颗粒中的任意一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：步骤S2中的四面涂布器或涂布仪规格不限，涂膜厚度根据需要任意调节，涂膜宽度根据固体微针规格任意调节。
6.根据权利要求1所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：步骤S3中的固体微针为金属微针(铝微针、不锈钢微针、钛合金微针)、硅微针和高分子微针(聚乳酸微针、光固化树脂微针、聚甲基丙烯酸甲酯微针、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微针、聚苯乙烯微针)的任意一种。
7.根据权利要求6所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：固体微针高度为100-2000μm，固体微针的针尖之间的间距为50-2000μm，每个固体微针的底部直径为20-1000μm。
8.根据权利要求6所述的一种可准确控制涂层高度并易于批量化制备涂层微针的方法，其特征在于：固体微针针形为圆锥形、金字塔形或其他针形。
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