BR112020020159A2 - Sistema de microagulhas para a aplicação de interferon - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um sistema de microagulhas (mns) para a aplicação intradérmica de interferon, em que polivinilpirrolidona é o constituinte principal de uma formulação completamente solúvel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE- MA DE MICROAGULHAS PARA A APLICAÇÃO DE INTERFERON".

DESCRIÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um sistema de microagu- lhas (abreviando-se: MNS) para a aplicação intradérmica de interferon.

[002] Interferons são mensageiros endógenos por meio dos quais diferentes células do sistema imune se comunicam entre si. Interferon beta-1a é produzido por engenharia genética e é apenas ligeiramente diferente do interferon beta humano. O ingrediente ativo é usado para recaída-remitência e formas progressivas secundárias da esclerose múltipla (MS). Suspeita-se que o uso de interferon beta iniba a ativida- de de células T autorreativas (células de defesa direcionadas contra tecidos endógenos), retardando, assim, danos à substância mielina, que circunda e protege fibras nervosas.

[003] Os produtos de interferon beta presentemente usados no tratamento de MS (tais como Avonex®, Rebif®) são injetados intra- muscular ou subcutaneamente várias vezes por semana. Como resul- tado da automedicação de pacientes com MS, junto aos riscos associ- ados de infecções e lesões por alfinetadas, a colaboração do paciente pode ser significativamente aperfeiçoada durante a terapia de interfe- ron beta quando um microarranjo de dissolução é usado. De acordo com a opinião de especialistas, uma vantagem adicional da aplicação intradérmica de interferon beta pode ser que o ingrediente ativo é dire- tamente liberado nas adjacências de células alvo imunocompetentes nas camadas superiores da pele, que, sucessivamente, em contrapar- tida à aplicação parenteral do ingrediente ativo (por exemplo, sob a forma de uma injeção SC), poderia resultar em uma redução na ocor- rência frequente dos efeitos colaterais indesejáveis (sintomas tipo gri- pe, aumento nos determinados valores de fígado).

[004] A pele consiste em várias camadas. A camada mais exter-

na da pele, sendo essa o stratum corneum, tem propriedades bloque- adoras conhecidas por evitarem que substâncias estranhas penetrem no corpo e que as próprias substâncias do corpo não escapem do mesmo. O stratum corneum, que é uma estrutura complexa composta por resíduos de células córneas compactadas tendo uma espessura de aproximadamente 10 a 30 micrômetros, forma uma membrana im- permeável para esse propósito para proteger o corpo. A impermeabili- dade natural do estrato córneo evita que a maioria dos ingredientes ativos farmacêuticos e outras substâncias sejam administrados através da barreira da pele como parte de uma forma de aplicação dérmica. Células de Langerhans são encontradas na camada granular basal do epitélio e representam um papel importante na defesa inicial do siste- ma imune contra organismos penetrantes.

[005] Os sistemas de microagulhas (MNS), que são compostos por um arranjo de microagulhas (MNA) e possivelmente por outros componentes, podem usar uma força de pressão para pressionar as microagulhas (também referidas como elementos penetrantes da pele) do arranjo (MNA) contra o sítio de entrada sobre a pele a fim de pene- trar o estrato córneo e, desse modo, estabelecer um canal fluídico de modo que o interferon posa ser distribuído transdermicamente. Esses arranjos de microagulhas (MA) em sistemas de microagulhas (MS) e a produção dos mesmos são descritos no estado da técnica e também são referidos como emplastros de micro(agulhas)arranjos.

[006] De modo similar, é sabido no estado da técnica que proteí- nas, incluindo interferon, podem ser distribuídas através de MNS (por exemplo, documento WO2007030477A2). O documento WO2007030477A2 fornece o uso de partículas de ingrediente ativo, que são movidas à ponta de um perfurador por centrifugação.

[007] Portanto, o objetivo da presente invenção consiste em per- mitir uma aplicação intradérmica de interferon com o auxílio de um

MNS, contendo um MNA, com base em uma formulação adequada.

[008] Surpreendentemente, polivinilpirrolidona (abreviando-se: PVP) é particularmente bem adequada para produzir uma formulação completamente solúvel para um MNA para a aplicação intradérmica de interferon.

[009] A formulação de acordo com a invenção permite uma resis- tência suficiente e uma solubilidade completa, de modo que a estabili- dade suficiente possa ser alcançada para interferon, mesmo sem es- tabilizantes, para o uso e dissolução do MNA, e absorção e aplicação do ingrediente ativo no organismo.

[0010] Além da adequabilidade do MNA para o uso intradérmico direto de interferon, a formulação de acordo com a invenção se refere, de modo similar, a um armazenamento estável da formulação de acor- do com a invenção para um microarranjo contendo interferon, em par- ticular, em temperatura ambiente, por 3 meses ou mais.

[0011] Adicionalmente, a formulação de acordo com a invenção foi usada no escopo de um bioensaio in vitro em uma linhagem celular de modelo de câncer cervical em seres humanos. Demonstrou-se com sucesso que a lise das células humanas não ocorreu, apesar da adi- ção do vírus da encefalomiocardite (EMCV). O interferon, incrustado no MNA, na formulação de acordo com a invenção tem um efeito anti- viral confiável e exibe potência comparável àquela dos produtos origi- nais. Como resultado, pode-se supor o mesmo sucesso no tratamento que aquele alcançado com uma injeção de interferon (SC ou IM), vide as Figuras 1 a 4.

[0012] Logo, este objetivo é alcançado de acordo com a invenção por um arranjo de microagulhas (MNA) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo uma formulação que inclui polivinilpirrolidona para uso na aplicação intradérmica de interferon, em que polivinilpirrolidona é o constituinte principal da formulação.

[0013] Portanto, a invenção se refere igualmente a um sistema de microagulhas compreendendo um MNA para uso na aplicação intra- dérmica de interferon, em que polivinilpirrolidona é o constituinte prin- cipal da formulação.

[0014] Logo, a invenção compreende um produto que inclui um arranjo de microagulhas, compreendendo uma formulação que inclui polivinilpirrolidona para uso na aplicação intradérmica de interferon, em que polivinilpirrolidona é o constituinte principal da formulação.

[0015] Esse produto é, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo um arranjo de microagulhas (MNA) descrito anterior- mente para uso na aplicação intradérmica de interferon, e, em particu- lar, para o tratamento de esclerose múltipla (MS) ou para terapia de interferon.

[0016] Um arranjo de microagulhas de acordo com a invenção que tem um teor de interferon de 0,1 µg a 200 µg, e, em particular, 10 µg a 100 µg por arranjo de microagulhas, é particularmente preferencial.

[0017] De acordo com a invenção, o termo "aplicação intradérmi- ca" (sinônimo: "aplicação intracutânea") descreve a administração de interferon a partir do MNA na pele e requer que as microagulhas pene- trem a pele.

[0018] O termo "interferon" compreende todos, ou um ou mais in- terferons (IFN), IFN alfa, beta, gama, interferon tau, e, em particular, os interferons beta-1b, interferon beta-1a para tratar esclerose múltipla (MS). Os interferons beta são preferenciais de acordo com a invenção. Os interferons são proteínas ou glicoproteínas que exibem um imu- noestímulo, e, em particular, um efeito antiviral e antitumoral e repre- sentam citocinas endógenas.

[0019] A expressão "em que polivinilpirrolidona é o constituinte principal da formulação" deve significar que, além de outros adjuvantes e do interferon de ingrediente ativo, polivinilpirrolidona é o constituinte principal em termos de quantidade em %, em peso, ou seja, polivinil- pirrolidona contabiliza a maior parte da % em peso em uma composi- ção de uma formulação completamente solúvel.

[0020] De modo similar, a invenção se refere a um método para realizar uma aplicação intradérmica de interferon, compreendendo as etapas a seguir: a) fixar um sistema de microagulhas de acordo com a in- venção à pele; e b) um arranjo de microagulhas, compreendendo uma for- mulação completamente solúvel que inclui polivinilpirrolidona, pene- trando a pele, em que polivinilpirrolidona é o constituinte principal da formulação.

[0021] Dentro do escopo da presente invenção, um sistema de mi- croagulhas consiste em um sistema compreendendo um dispositivo que induz o arranjo de microagulhas, que serve para administrar inter- feron sobre a pele, seja fornecido e intradermicamente distribuído.

[0022] Em uma modalidade preferencial, o sistema de microagu- lhas pode compreender um aplicador, tal como um dispositivo aciona- dor, que é controlado elétrica ou mecanicamente. Por exemplo, o apli- cador pode compreender um êmbolo, que posiciona ou aplica o arran- jo de microagulhas sobre a pele, de modo que as microagulhas pene- trem a pele.

[0023] O dispositivo acionador pode compreender uma bomba, uma seringa ou uma mola, por exemplo, desse modo, um pressiona- mento do êmbolo pode ser realizado com energia suficiente. O êmbolo pode ser de qualquer formato arbitrário e natureza e serve para alcan- çar primariamente que o arranjo de microagulhas seja proporcionado a partir de uma primeira posição em uma segunda posição para adminis- trar o interferon sobre a pele. O aplicador pode compreender, ainda, um botão de apertar ou outros mecanismos acionadores.

[0024] O arranjo de microagulhas pode compreender uma plurali- dade de microagulhas de modo que sejam capazes de liberar interfe- ron através da pele ou na pele de um paciente, em que o arranjo de microagulhas é colocado sobre a pele do paciente. Cada uma das mi- croagulhas do arranjo de microagulhas compreende, de preferência, um eixo alongado tendo duas extremidades, sendo que uma extremi- dade do eixo forma a base da microagulha por meio da qual a microa- gulha é fixada ao veículo plano ou por meio da qual a microagulha é integrada no veículo plano. A extremidade do eixo situada oposta à base tem, de preferência, um formato afunilado de modo que permita que a microagulha penetre a pele o mais facilmente possível.

[0025] As microagulhas podem compreender um eixo tendo um corte transversal redondo ou um corte transversal não redondo, por exemplo, tendo um corte transversal triangular, quadrangular ou poli- gonal. O eixo pode ter uma passagem ou múltiplas passagens, esten- dendo-se a partir da base da agulha até a ponta da agulha ou aproxi- madamente à ponta da agulha. As microagulhas podem ser projetadas como ganchos (farpados), em que uma ou mais dessas microagulhas compreendem um ou mais desses ganchos. Adicionalmente, as mi- croagulhas podem ser configuradas em um formato helicoidal e dis- postas, de modo giratório, e, logo, quando um movimento giratório for aplicado, facilitar a penetração na pele e efetuar a ancoragem na pele (DE 103 53 629 A1), em particular, na profundidade de penetração de- sejada na epiderme.

[0026] O diâmetro de uma microagulha tipicamente varia entre 1 µm e 1000 µm, e, de preferência, entre 10 µm e 100 µm. O compri- mento de uma microagulha tipicamente varia entre 5 µm e 6,000 µm, e, em particular, entre 100 µm e 700 µm.

[0027] As microagulhas são fixadas na base a um veículo plano ou são integradas em um veículo plano. De preferências, as microagulhas são dispostas de modo que fiquem situadas de modo substancialmen- te perpendicular à área superficial do veículo. As microagulhas podem ser dispostas regular ou irregularmente. Uma disposição de múltiplas microagulhas pode compreender microagulhas tendo diferentes forma- tos de corte transversal, diâmetros diferentemente dimensionados e/ou comprimentos diferentes. A disposição constituída por múltiplas micro- agulhas pode compreender exclusivamente microagulhas vazadas, por exemplo.

[0028] O arranjo de microagulhas pode compreender um veículo plano, em que o veículo tem essencialmente um formato de disco, um formato de placa ou um formato básico de filme. O veículo pode ter uma área superfície de base redonda, oval, triangular, quadrangular ou poligonal. O veículo pode ser produzido a partir de uma variedade de materiais, tal como um metal, um material de cerâmica, um semicon- dutor, um material orgânico, um polímero ou um compósito.

[0029] Em uma modalidade preferencial adicional, as substâncias a seguir, além da polivinilpirrolidona, são preferenciais em uma formu- lação para produzir as microagulhas, que consistem em, ou compre- endem: dissacarídeo, de preferência, trealose, tensoativos não iônicos, de preferência, polissorbato (ésteres de ácido graxo de sorbitano etoxi- lado, tal como Tween), poliálcool, em partícula, glicerol (glicerina).

[0030] Prefere-se que polivinilpirrolidona, como o constituinte prin- cipal, contabilize mais de 35%, em peso, mais de 45%, em peso, mais de 55%, em peso, mais de 65%, em peso, mais de 75%, em peso, mais de 85%, em peso, na formulação.

[0031] Prefere-se que dissacarídeo, e, em particular, trealose, co- mo um constituinte secundário, contabilize mais de 15%, em peso, mais de 25%, em peso, mais de 35%, em peso, na formulação.

Tabela 1: Designação da Substância Função Concentração/dose em I %, em peso Interferon beta Ingrediente ativo 0,1 μg a 200 μg por MNA Polivinilpirrolidona (PVP) Adjuvante 0,1% a 95% (m/m) Trealose Adjuvante 0,1% a 45% (m/m) ou até 95% (m/m) Polissorbato Adjuvante 0,001% a 10% (m/m) Glicerol Adjuvante 0,1% a 10% (m/m) Tampão de acetato Solvente 0,01% a 10% (m/m)

[0032] Após a formulação líquida ter sido seca, por exemplo, para formar um arranjo de microagulhas (MNA) tendo um teor de água resi- dual de 0,1 a 20% (m/m), obtém-se uma composição do MNA que é alterada de modo correspondente pela perda de água.

[0033] Os exemplos e figuras a seguir são fornecidos para explicar a invenção em maiores detalhes, sem caráter limitativo. Exemplos e Figuras:

[0034] Para produzir as microagulhas de acordo com a invenção, podem-se empregar os métodos conhecidos, tais como McCrudden MTC, Alkilani AZ, McCrudden CM, McAlister E, McCarthy HO, Wo- olfson AD, et al. Design e caracterização físico-química inovadora de arranjos de microagulhas poliméricas de dissolução para aplicação transdérmica de fármacos com peso molecular baixo e alta dose. J Control Release. 2014; 180: 71-80.

[0035] A formulação descrita anteriormente foi usada no escopo de um estudo in vivo pré-clínico (modelo de experimento animal: mini- porco Göttingen).

[0036] A Figura 1 mostra as concentrações de ingrediente ativo no soro sanguíneo dos animais obtidas após a aplicação do microarranjo.

[0037] Dentro do escopo do desenvolvimento de um aparelho de teste clínico para a terapia de interferon beta, uma microagulha de dis-

solução ou um emplastro de microarranjo (MNP) foi produzido e testa- do no modelo animal de miniporco Göttingen.

[0038] O estudo animal confirma o uso bem sucedido do microar- ranjo, e a dissolução, absorção e aplicação da substância de ingredi- ente ativo no modelo de experimento animal. Com isso, confirmou-se a adequabilidade da formulação de ingrediente ativo.

[0039] Muito embora a concentração plasmática de interferon beta tivesse sido intradermicamente menor que após a injeção SC, especia- listas em pesquisas de esclerose múltipla tem a opinião que uma po- tência maior poderia ser alcançada liberando-se diretamente o ingredi- ente ativo nas adjacências das células alvo imunocompetentes nas camadas superiores da pele. De modo mais importante, de acordo com os especialistas, uma concentração de ingrediente ativo menor poderia alcançar um sucesso de tratamento comparável, e minimizaria consideravelmente a ocorrência frequente de efeitos colaterais indese- jados. Após uma injeção de interferon beta (subcutânea (SC) ou intra- muscular (IM)), toda a corrente sanguínea do paciente é geralmente inundada com uma alta concentração de citocinas dentro de um perío- do de tempo muito curto. Isso pode ser evitado com uma aplicação intradérmica do ingrediente ativo visto que o ingrediente ativo inicial- mente alcança somente o líquido intersticial e o sistema linfático, e a potência correspondente, essa sendo a iniciação de cascatas imunes que atuam sobre o CNS, é ativada.

[0040] A Figura 2 mostra os pontos de tempo até que o nível plasmático de pico de interferon beta seja alcançado para a aplicação intradérmica por meio de um emplastro de microarranjo comparado à injeção SC.

[0041] A Figura 3 mostra um ensaio de atividade de interferon neta antiviral que inclui células Hep-2C e EMCV infeccioso de acordo com Ph. Eur. 5.2.3. O microarranjo de interferon beta (MA) exibe uma ativi-

dade maior, muito embora a proporção seja absolutamente idêntica ao padrão. A formulação do interferon beta sob uma forma de administra- ção semissólida de um microarranjo preserva a atividade in vitro.

[0042] Como resultado da eliminação dos estabilizantes e outros adjuvantes na formulação de produto, efeitos colaterais indesejados podem ser impedidos. Uma estabilidade excelente do ingrediente ativo na estrutura de microarranjo amorfo semissólido foi mostrada sem a adição de estabilizantes frequentemente usados (tais como manitol, HSA ou arginina) na formulação MA. Ademais, análises de estabilida- de mostram que o interferon beta formulado em microarranjos pode ser armazenado em temperatura ambiente, e exibe uma atividade es- pecífica comparável a outros produtos de interferon beta armazenados em um ambiente frio. Portanto, é vantajosamente possível armazenar e transportar interferon beta na formulação MA sem o uso de uma ca- deia fria.

[0043] A Figura 4 mostra a estabilidade de armazenamento do mi- croarranjo de interferon beta, e, mais particularmente, a análise de ati- vidade de interferon beta in vitro após a produção, após 1 mês, 3 me- ses e após 6 meses, enquanto é mantido armazenado em temperatura ambiente (21°C) e em temperatura de refrigerador (5°C). A potência antiviral do interferon beta permanece na mesma faixa unitária loga- rítmica no momento da produção, mesmo após 6 meses e uma tempe- ratura de armazenamento de 21°C.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Arranjo de microagulhas compreendendo uma formula- ção completamente solúvel que inclui polivinilpirrolidona para uso na aplicação intradérmica de interferon, caracterizado pelo fato de que polivinilpirrolidona é o constituinte principal da formulação, e a formu- lação compreende dissacarídeo, tensoativos não iônicos, poliálcool, em parti- cular glicerina, ou trealose e/ou polissorbato e/ou glicerina.

2. Arranjo de microagulhas compreendendo uma formula- ção completamente solúvel que inclui polivinilpirrolidona para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que polivinil- pirrolidona contabiliza mais de 45% em peso na formulação.

3. Arranjo de microagulhas compreendendo uma formula- ção completamente solúvel que inclui polivinilpirrolidona para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o teor de interferon é de 0,1 µg a 200 µg por arranjo de microagulhas.

4. Produto, em particular um produto farmacêutico, com- preendendo um arranjo de microagulhas compreendendo uma formu- lação completamente solúvel que inclui polivinilpirrolidona como defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso na aplicação intradérmica de interferon, e em parti- cular para o tratamento de esclerose múltipla ou para terapia de inter- feron.

5. Arranjo de microagulhas ou produto para uso na aplica- ção intradérmica de interferon, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizados pelo fato de que uma formu- lação compreende até 95% em peso de polivinilpirrolidona e adjuvan- tes e aditivos adicionais.

6. arranjo de microagulhas ou produto para uso na aplica- ção intradérmica de interferon, de acordo com qualquer uma das rei-

vindicações precedentes, caracterizados pelo fato de que uma formu- lação compreende até 95% em peso de polivinilpirrolidona e de 0,1% em peso a 45% em peso de trealose.

7. arranjo de microagulhas ou produto para uso na aplica- ção intradérmica de interferon, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizados pelo fato de que uma formu- lação compreende até 95% em peso de polivinilpirrolidona e de 0,001% em peso a 10% em peso de polissorbato.

8. arranjo de microagulhas ou produto para uso na aplica- ção intradérmica de interferon, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizados pelo fato de que uma formu- lação compreende até 95% em peso de polivinilpirrolidona e de 0,1% em peso a 10% em peso de glicerina.

9. Sistema de microagulhas, caracterizado pelo fato de que compreende um arranjo de microagulhas como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um aplicador.

10. Sistema de microagulhas compreendendo um arranjo de microagulhas e um aplicador, de acordo com a reivindicação 9, ca- racterizado pelo fato de que o aplicador compreende um dispositivo acionador.