JP2023022124A - インターフェロンの送達のためのマイクロニードルシステム - Google Patents
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Abstract
【課題】インターフェロンの皮内送達のためのマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）の提供。【解決手段】インターフェロンの皮内送達における使用のためのポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイであって、ポリビニルピロリドンは該配合物の主要な構成要素である、前記マイクロニードルアレイとする。インターフェロン含有量はマイクロニードルアレイ当たり０．１μｇから２００μｇであることが好ましい。【選択図】図１
Description
本発明は、インターフェロンの皮内送達のためのマイクロニードルシステム（略してＭＮＳ）に関する。
インターフェロンは、免疫システムの異なる細胞が互いに連絡する様式による内因性メッセンジャーである。インターフェロンベータ－１ａは、遺伝子操作によって産生され、ヒトベータインターフェロンとはほんの僅か異なる。活性成分は、多発性硬化症（ＭＳ）の再発寛解および二次進行性型に使用される。ベータインターフェロンの使用が、自己反応性Ｔ細胞（内因性組織に対する防御細胞）の活性を阻害し、それによって神経線維を取り囲み、保護する、ミエリン物質に対するダメージを遅延させることが推定される。
ＭＳの処置に現在使用されるベータインターフェロン製品（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））は、週に数回筋肉内または皮下に注射される。ＭＳ患者のセルフメディケーションの結果、感染および刺し跡のリスクを伴う、患者のコンプライアンスは、溶解マイクロアレイ（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）が使用される場合にベータインターフェロン療法の間に著しく改善できる。専門家の意見によると、ベータインターフェロンの皮内送達のさらなる利点は、活性成分が、皮膚の上層において免疫コンピテントな標的細胞の近傍に直接的に放出され、次に、これが、活性成分の非経口的な送達（例えば、ＳＣ感染の形態）とは異なり、頻繁に生じる望ましくない副作用（インフルエンザ様症状、特定の肝臓値における増加）の減少をもたらす可能性があることである。
皮膚は、いくつかの層からなる。皮膚の最外層（これは角質層である）は、外来物質が、身体および身体に存在する身体自身の物質が侵入することを防止する、公知のブロッキング特性を有する。角質層は、およそ１０から３０マイクロメートルの厚さを有する緊密化した角質細胞残留物から構成される複合体構造であり、この目的のために防水膜を形成し、身体を防御する。角質層の天然の不透過性は、ほとんどの薬学的活性成分および他の物質が、経皮性送達形態の一部として皮膚障壁を通して投与されることを防止している。ランゲルハンス細胞は、上皮の基底顆粒層の全体に見出され、侵入する生物に対する免疫システムの初期防御に重要な役割を果たしている。
マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）は、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）および場合によってはさらなる要素から構成され、皮膚の送達部位にアレイ（ＭＮＡ）のマイクロニードル（皮膚穿通エレメントとも呼ばれる）を押しつける圧力を使用して、角質層を穿通することによって流体チャネルを確立することができ、その結果、インターフェロンを経皮的に送達できる。マイクロニードルシステム（ＭＳ）におけるそのようなマイクロニードルアレイ（ＭＡ）およびその製造は、先行技術に記載され、マイクロ（ニードル）アレイパッチとも呼ばれる。
同様に、インターフェロンを含むタンパク質がＭＮＳを介して送達されることは先行技術において公知である（例えば、特許文献１）。特許文献１は、活性成分粒子の使用を提供し、これは遠心分離によって穿孔器の先端に移動する。
したがって、本発明の課題は、適切な配合に基づいて、ＭＮＡを含有するＭＮＳの援助でインターフェロンの皮内送達を可能にすることである。
驚くべきことに、ポリビニルピロリドン（略してＰＶＰ）は、インターフェロンの皮内送達のためのＭＮＡに関して完全に可溶性の配合物の製造に特に良く適する。
本発明による配合物は、十分な強度および完全な溶解性を可能にし、ＭＮＡの使用および溶解のために、および生体中の活性成分の吸収および分布のために、安定化剤がなくても、インターフェロンに対して十分な安定性を達成する。
インターフェロンの直接的な皮内使用に対するＭＮＡの適合性に加えて、本発明による配合物は同様に、特に室温で、３ヶ月以上にわたる、インターフェロン含有マイクロアレイのための本発明による配合物の安定な貯蔵に関する。
発明による配合物を、ヒト頚部がんモデル細胞株におけるインビトロ生物検定の範囲内でさらに使用した。脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）を加えたにもかかわらず、ヒト細胞の溶解が生じないことの実証に成功した。発明による配合物において、ＭＮＡに包埋したインターフェロンは、信頼のおける抗ウイルス効果を有し、元の製品の効力に匹敵する効力を呈する。結果として、同じ処置の成功は、インターフェロン注射（ＳＣまたはＩＭ）で達成されたものと想定される、図１～４を参照されたい。
したがって、この課題は、本発明に従って、インターフェロンの皮内送達における使用のためのポリビニルピロリドンを含む配合物を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）であって、ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である、マイクロニードルアレイにより達成される。
したがって、本発明は、同様に、インターフェロンの皮内送達における使用のためのＭＮＡを含む配合物を含むマイクロニードルシステムであって、ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である、マイクロニードルシステムに関する。
したがって、本発明は、インターフェロンの皮内送達における使用のためのポリビニルピロリドンを含む配合物を含むマイクロニードルアレイを含む製品であって、ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である、製品を含む。
そのような製品は、例えば、インターフェロン皮内送達における使用のための、および特に多発性硬化症（ＭＳ）の処置のためのまたはインターフェロン療法のための、上に記載されるマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）を含む医薬製品である。
マイクロニードルアレイ当たり０．１μｇから２００μｇ、特に１０μｇから１００μｇのインターフェロン含有量を有する本発明によるマイクロニードルアレイが特に好ましい。
本発明によると、「皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）送達（同義語：皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）送達）」という用語は、ＭＮＡから皮膚へのインターフェロンの投与を記載し、皮膚を穿通するマイクロニードルを必要とする。
「インターフェロン」という用語は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための、全ての、または１つまたはそれ以上のインターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮアルファ、ベータ、ガンマ、インターフェロンタウ、および特にインターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンベータ－１ａを含む。ベータインターフェロンが、本発明によると好ましい。インターフェロンは、免疫賦活性および特に抗ウイルス性および抗腫瘍性効果を呈するタンパク質または糖タンパク質であり、内因性サイトカインを代表している。
「ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である」という表現は、他のアジュバントおよび活性成分インターフェロンに加えて、ポリビニルピロリドンが重量％の量で表される主要な構成要素である、すなわち、ポリビニルピロリドンが完全に可溶性の配合物の組成物中の重量％の大部分を占めることを意味する。
本発明は同様に、インターフェロンの皮内送達を実行する方法であって、以下の工程：
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程；および
ｂ）ポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイを皮膚に穿通させる工程であり、ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である工程
を含む、方法に関する。
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程；および
ｂ）ポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイを皮膚に穿通させる工程であり、ポリビニルピロリドンが配合物の主要な構成要素である工程
を含む、方法に関する。
本発明の範囲内で、マイクロニードルシステムは、インターフェロンを皮膚に投与するためのマイクロニードルアレイを提供し、皮内送達を引き起こすデバイスを含むシステムである。
好ましい実施形態では、マイクロニードルシステムは、電気的または機械的に制御される、アプリケーター、例えば、トリガーデバイスを含むことができる。例えば、アプリケーターは、プランジャーを含むことができ、これがマイクロニードルアレイを皮膚に配置または適用し、マイクロニードルが皮膚を穿通する。
トリガーデバイスは、ポンプ、シリンジまたはスプリングを含むことができ、例えば、それによってプランジャーの押し込みを十分なエネルギーにより実行する。プランジャー
は、任意の形状および性質のものであり、インターフェロンを皮膚に投与するために、マイクロニードルアレイが、第１のポジションから第２のポジションに提供されることを主に達成する。さらにアプリケーターは、プッシュボタンまたは他のトリガー機構を含むことができる。
は、任意の形状および性質のものであり、インターフェロンを皮膚に投与するために、マイクロニードルアレイが、第１のポジションから第２のポジションに提供されることを主に達成する。さらにアプリケーターは、プッシュボタンまたは他のトリガー機構を含むことができる。
マイクロニードルアレイは、インターフェロンを患者の皮膚を介してまたは皮膚へと放出できるように、複数のマイクロニードルを含むことができ、ここでマイクロニードルアレイは患者の皮膚に配置される。マイクロニードルアレイの各々のマイクロニードルは、二端を有する伸長シャフトを好ましくは含み、シャフトの一端は、マイクロニードルの基部を形成し、この様式によりマイクロニードルが平面担体に結合され、この様式によりマイクロニードルが平面担体に組み込まれる。基部の逆に位置するシャフトの端は、マイクロニードルができるだけ容易に皮膚を穿通するのを可能にするように、テーパード形状を好ましくは有する。
マイクロニードルは、円形断面または非円形断面、例えば、三角形、四角形または多角形断面を有するシャフトを含むことができる。シャフトは、ニードル基部からニードルチップまたはニードルチップ近くに延長する、１つの通路または複数の通路を有することができる。マイクロニードルは（有刺状）フックとして設計され、これらのマイクロニードルの１つまたはそれ以上はそのようなフックの１つまたはそれ以上を含む。さらにマイクロニードルは、ラセン形状に構成し、回転可能に配列され、それによって、回転運動が適用される場合、皮膚への穿通を促進し、皮膚、特に表皮において所望の穿通深さへの固着を実現する（ＤＥ １０３ ５３ ６２９ Ａ１）。
マイクロニードルの直径は、典型的には、１μｍから１０００μｍの間、好ましくは１０μｍから１００μｍの間の範囲である。マイクロニードルの長さは、典型的には、５μｍから６，０００μｍの間、特に１００μｍから７００μｍの間の範囲である。
マイクロニードルは、その基部で平面担体に結合するまたは平面担体に組み込まれる。マイクロニードルは、担体の表面領域に対して実質的に垂直に位置するように、好ましくは配列される。マイクロニードルは、規則的または不規則に配置されることができる。複数のマイクロニードルの配置は、異なる断面形状、異なる寸法の直径および／または異なる長さを有するマイクロニードルを含むことができる。複数のマイクロニードルの構成の配置は、例えば、中空マイクロニードルを排他的に含むことができる。
マイクロニードルアレイは平面担体を含むことができ、ここで、担体は基本的にディスク形状、プレート形状またはフィルム形状の基礎形状を有する。担体は、円形、楕円形、三角形、四角形または多角形の基部表面領域を有することができる。担体は、種々の材料、例えば、金属、セラミック材料、半導体、有機材料、ポリマーまたはコンポジットから製造される。
さらに好ましい実施形態では、ポリビニルピロリドンに加えて、以下の物質が、マイクロニードルの製造のための配合物に好ましく、これは、二糖、好ましくはトレハロース、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート（エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ）、ポリアルコール、特にグリセロール（グリセリン）からなるまたはこれらを含む。
ポリビニルピロリドンは、主要な構成要素として、配合物中で３５重量％を超え、４５重量％を超え、５５重量％を超え、６５重量％を超え、７５重量％を超え、８５重量％を超えて占めることが好ましい。
二糖、特にトレハロースは、微量な構成要素として、配合物中で１５重量％を超え、２５重量％を超え、３５重量％を超えて占めることが好ましい。
液剤が乾燥して、例えば、０．１から２０％（ｍ／ｍ）の残留含水量を有するマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）を形成させた後、ＭＮＡの組成物が得られる、これは状況に応じて水を喪失させることによって変化させられる。
以下の実施例および図面は、本発明を限定することなく、本発明をより詳細に説明するために提供される。
本発明によるマイクロニードルを製造するために、公知の方法が用いることができる（例えば、ＭｃＣｒｕｄｄｅｎ ＭＴＣ、Ａｌｋｉｌａｎｉ ＡＺ、ＭｃＣｒｕｄｄｅｎ ＣＭ、ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ Ｅ、ＭｃＣａｒｔｈｙ ＨＯ、Ｗｏｏｌｆｓｏｎ ＡＤ、ｅｔ ａｌ． Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｒｒａｙｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ、ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｄｒｕｇｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ． ２０１４； １８０： ７１－８０）。
上に記載される配合物を、前臨床インビボ研究（動物実験モデル：ゲッチンゲンミニブタ）の範囲内で使用した。
図１は、マイクロアレイの送達後に達成された動物の血清中の活性成分濃度を示す。
ベータインターフェロン療法のための臨床試験デバイスの開発の範囲内で、溶解マイクロニードルまたはマイクロアレイパッチ（ＭＮＰ）を、製造し、ゲッチンゲンミニブタ動物モデルにおいて試験した。
動物試験により、マイクロアレイの使用の成功、および動物実験モデルにおける活性成分物質の溶解、吸収および分布が確認された。これにより、活性成分配合物の適合性が確認された。
ベータインターフェロンの血漿中濃度がＳＣ注射後よりも皮内でより低いとしても、多
発性硬化症研究の専門家は、皮膚の上層における免疫コンピテントな標的細胞の近傍に活性成分を直接的に放出することによって高い効力が達成できるとの意見である。より重要なことに、専門家によると、より低い活性成分濃度により、匹敵する処置の成功を達成し、望ましくない副作用が頻繁に生じることを大幅に最小化できる可能性がある。ベータインターフェロン注射（皮下（ＳＣ）または筋肉内（ＩＭ））後、患者の全血流は非常に短い時間内に高濃度のサイトカインで通常満たされる。このことは活性成分の皮内適用で回避される、というのも、活性成分が、間質液およびリンパ系にのみ初期に到達し、対応する効力（これがＣＮＳに作用する免疫カスケードの開始である）がここでトリガーされるからである。
発性硬化症研究の専門家は、皮膚の上層における免疫コンピテントな標的細胞の近傍に活性成分を直接的に放出することによって高い効力が達成できるとの意見である。より重要なことに、専門家によると、より低い活性成分濃度により、匹敵する処置の成功を達成し、望ましくない副作用が頻繁に生じることを大幅に最小化できる可能性がある。ベータインターフェロン注射（皮下（ＳＣ）または筋肉内（ＩＭ））後、患者の全血流は非常に短い時間内に高濃度のサイトカインで通常満たされる。このことは活性成分の皮内適用で回避される、というのも、活性成分が、間質液およびリンパ系にのみ初期に到達し、対応する効力（これがＣＮＳに作用する免疫カスケードの開始である）がここでトリガーされるからである。
図２は、ベータインターフェロンのピーク血漿レベルが、ＳＣ注射と比較してマイクロアレイパッチの様式により皮内送達に到達するまでの時点を示す。
図３は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．２．３．による、Ｈｅｐ－２Ｃ細胞および感染性ＥＭＣＶを含む抗ウイルス性ベータインターフェロン活性アッセイを示す。量が標準と完全に同一であるとしても、ベータインターフェロンマイクロアレイ（ＭＡ）はより高い活性を呈する。マイクロアレイの投与の半固体形態におけるベータインターフェロンの配合物は、インビトロ活性を保存する。
製品の配合における安定化剤および他のアジュバントの排除の結果として、望ましくない副作用が防がれる。半固体で無定形なマイクロアレイ構造中での活性成分の優れた安定性が、ＭＡ配合物中で頻繁に使用される安定化剤（例えば、マンニトール、ＨＳＡまたはアルギニン）を加えることなく示された。そのうえ、安定性分析は、マイクロアレイ中に配合されたベータインターフェロンを室温で貯蔵することができ、また冷環境において貯蔵された他のベータインターフェロン製品に匹敵する比活性を呈することを示す。したがって、コールドチェーンを使用することなく、ＭＡ配合物中でベータインターフェロンを有利に貯蔵および輸送することが可能である。
図４は、室温（２１℃）および冷蔵庫の温度（５℃）で貯蔵する間の、ベータインターフェロンマイクロアレイの貯蔵安定性、および、より詳細には、製造後、１ヶ月後、３ヶ月後および６ヶ月後に分析されたインビトロベータインターフェロン活性を示す。ベータインターフェロンの抗ウイルス効力は、６ヶ月後かつ貯蔵温度２１℃でさえ、製造時と同じｌｏｇ単位範囲に残る。
Claims (11)
- インターフェロンの皮内送達における使用のためのポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイであって、ポリビニルピロリドンは該配合物の主要な構成要素である、前記マイクロニードルアレイ。
- インターフェロン含有量はマイクロニードルアレイ当たり０．１μｇから２００μｇである、請求項１に記載の使用のためのポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイ。
- 前記配合物は二糖、非イオン性界面活性剤、ポリアルコール、および特にグリセロール（グリセリン）を含む、請求項１または２に記載の使用のためのポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイ。
- 前記配合物はトレハロースおよび／またはポリソルベートおよび／またはグリセリンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のためのポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイ。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載のポリビニルピロリドンを含む完全に可溶性の配合物を含むマイクロニードルアレイを含む製品、特に医薬製品であって、インターフェロンの皮内送達における使用のための、特に多発性硬化症の処置のためのまたはインターフェロン療法のための、前記製品。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載のインターフェロンの皮内送達における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品であって、配合物は最大９５重量％のポリビニルピロリドンならびにさらにアジュバントおよび添加剤を含む、前記マイクロニードルアレイまたは製品。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載のインターフェロンの皮内送達における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品であって、配合物は最大９５重量％のポリビニルピロリドンおよび０．１重量％から４５重量％のトレハロースを含む、前記マイクロニードルアレイまたは製品。
- 請求項１～７のいずれか１項に記載のインターフェロンの皮内送達における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品であって、配合物は最大９５重量％のポリビニルピロリドンおよび０．００１重量％から１０重量％のポリソルベートを含む、前記マイクロニードルアレイまたは製品。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載のインターフェロンの皮内送達における使用のためのマイクロニードルアレイまたは製品であって、配合物は最大９５重量％のポリビニルピロリドンおよび０．１重量％から１０重量％のグリセリンを含む、前記マイクロニードルアレイまたは製品。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ、およびアプリケーターを含む、マイクロニードルシステム。
- 請求項１０に記載のマイクロニードルアレイ、およびアプリケーターを含む、マイクロニードルシステムであって、該アプリケーターはトリガーデバイスを含む、前記マイクロニードルシステム。
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