CN112055582B - 用于递送干扰素的微针系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于干扰素皮内递送的微针系统(MNS),其中聚乙烯吡咯烷酮是完全可溶制剂的主要成分。
Description
本发明涉及用于干扰素皮内递送的微针系统(简称:MNS)。
干扰素是内源性信使,免疫系统的不同细胞通过其彼此通信。干扰素β-1a通过基因工程产生,与人体β干扰素仅有微小的不同。该活性成分用于复发型和继发型多发性硬化症(MS)。怀疑β干扰素的使用抑制自身反应性T细胞(针对内源性组织的防御细胞)的活性,从而延迟对保护性包围和神经纤维的髓磷脂物质的损伤。
目前用于治疗MS的β干扰素配制物(例如)每周肌肉内或皮下注射几次。由于MS患者的自我用药,以及感染和针刺损伤的相关风险,使用自溶解微阵列,在β干扰素治疗期间可以显著改善患者的依从性。根据专家的观点,皮内递送β干扰素的另一个优点可为活性成分直接释放在皮肤上层中的免疫活性靶细胞附近,这反过来与活性成分的肠胃外递送(例如以SC感染的形式)相反,可以导致减少经常发生的不期望的副作用(流感样症状,某些肝脏值提高)。
皮肤由几层组成。皮肤的最外层,即角质层,具有已知的阻断性质以防止外来物质渗入体内以及防止身体自身的物质离开身体。角质层是由厚度为大约10至30微米的致密角质细胞残余物组成的复杂结构,形成用于保护身体的不透水的膜。角质层的天然不渗透性阻止了大多数药物活性成分和其它物质在透皮递送的情况下通过皮肤屏障给药。朗格汉斯细胞被发现在上皮的基底颗粒层中,并且在免疫系统针对穿透组织的初始防御中起重要作用。
微针系统(MNS)由微针阵列(MNA)和任选地其它组件组成,可借助压力将阵列(MNA)的微针(也称为皮肤穿透元件)压向皮肤上的递送部位,从而穿透角质层,并以此方式产生流体通道,使得干扰素可以穿过表皮递送。在现有技术中描述了微针系统(MS)中的这样的微针阵列(MA)及其制造,并且这样的微针阵列(MA)也称为微(针)阵列贴剂。
同样在现有技术中已知,包括干扰素的蛋白质可通过MNS递送(例如WO2007030477A2)。WO2007030477A2提供了活性成分颗粒的用途,其通过离心移动到穿孔器尖端。
因此,本发明的目的能够借助含有MNA的MNS,基于合适的制剂实现皮内递送干扰素。
令人惊讶的是,聚乙烯吡咯烷酮(简称:PVP)特别适合于生产用于干扰素皮内递送的MNA的完全可溶制剂。
根据本发明的制剂具有足够的强度和完全溶解度,使得即使没有稳定剂,对于MNA的使用和溶解,以及对于于活性成分在生物体中的吸收和分布,干扰素也能实现足够的稳定性。
除了MNA对干扰素的直接皮内使用的适用性之外,根据本发明的制剂同样涉及根据本发明的制剂在含有干扰素的微阵列中的稳定储存,特别是在室温下,储存3个月或更长时间。
此外,根据本发明的制剂还在人体宫颈癌模型细胞系中的体外生物测定的范围内使用。成功地证明,尽管添加了脑心肌炎病毒(EMCV),但没有发生人体细胞的溶解。在根据本发明的制剂中,包埋入MNA中的干扰素具有可靠的抗病毒作用,并且表现出与原始产品相当的效力。结果是,可假定为与用干扰素注射(S.C.或I.M.)实现的治疗结果相同,参见图1-4。
因此,该目的根据本发明由根据权利要求1的微针阵列(MNA)来实现,所述微针阵列包含用于干扰素皮内递送的包括聚乙烯吡咯烷酮的制剂,其中聚乙烯吡咯烷酮是所述制剂的主要成分。
因此,本发明的主题同样是微针系统,包含用于干扰素皮内递送的MNA,其中聚乙烯吡咯烷酮是所述制剂的主要成分。
因此本发明包含具有微针阵列的试剂,所述微针阵列包含用于干扰素皮内递送的包括聚乙烯吡咯烷酮的制剂,其中聚乙烯吡咯烷酮是所述制剂的主要成分。
该试剂是例如包含上述微针阵列(MNA)的药物试剂,其用于干扰素皮内递送,特别是用于治疗多发性硬化症(MS)或用于干扰素治疗。
特别优选的是根据本发明的微针阵列,具有每微针阵列0.1μg至200μg,特别是10μg至100μg的干扰素含量。
根据本发明,术语“皮内递送”(同义词:皮内给药)描述了干扰素从MNA到皮肤中的施用,并且需要微针穿透皮肤。
术语“干扰素”包含所有干扰素,或一种或多种干扰素(IFN),α-、β-、γ-IFN,干扰素τ,特别是用于治疗多发性硬化症(MS)的干扰素β-1b、干扰素β-1a。根据本发明优选β干扰素。干扰素是表现出免疫刺激并特别是抗病毒和抗肿瘤作用的蛋白质或糖蛋白,并代表内源性细胞因子。
表述“其中聚乙烯吡咯烷酮是所述制剂的主要成分”意为除了其它佐剂和活性成分干扰素之外以重量%计聚乙烯吡咯烷酮是主要成分,即聚乙烯吡咯烷酮占完全可溶制剂的组成中主要的重量%。
本发明的主题同样是进行干扰素皮内递送的方法,包括:
a)将根据本发明的微针系统固定到皮肤;和
b)微针阵列刺穿皮肤,所述微针阵列包含完全可溶制剂,所述完全可溶制剂包括聚乙烯吡咯烷酮,其中聚乙烯吡咯烷酮是所述制剂的主要成分。
在本发明的范围内,微针系统是包含以下装置的系统,所述装置的作用为,皮肤上提供和皮下施用微针阵列以给予干扰素。
在优选实施方案中,微针系统可包含施药器,例如触发装置,其为电动或机械控制的。例如,施药器可具有活塞,其将微针阵列放置或施用到皮肤上,使得微针穿透皮肤。
触发装置例如可包含泵、注射器或弹簧,由此可以用足够的能量来进行活塞冲程。活塞可具有任何形状和性质,并且应主要实现微针阵列从第一位置提供到第二位置以将干扰素给药到皮肤上。施药器还可包含按钮或其它触发机构。
微针阵列可以具有多个微针从而能够经由患者的皮肤释放干扰素或将干扰素释放到患者的皮肤中,其中微针阵列被放置在患者的皮肤上。微针阵列的每个微针优选包含具有两个端部的细长轴,该轴的一端是微针的基部,通过该基部将微针固定于平面载体或通过该基部将微针整合到平面载体中。轴的与基部相对的端部优选地渐变尖地构造,从而允许微针尽可能容易地穿透至皮肤中。
微针可包含具有圆形横截面或非圆形横截面的轴,例如具有三角形、四边形或多边形横截面。轴可以具有一个通道或多个通道,从针座延伸到针尖或大致延伸到针尖。微针可设计成(带倒钩的)钩,其中这些微针中的一个或多个包含一个或多个这样的钩。此外,微针可构造成螺旋形状并旋转地步置,从而当施加旋转运动时,微针便于穿透进入皮肤并实现在皮肤中的锚定(DE10353629A1),特别是在表皮中的期望穿透深度处。
微针的直径通常在1μm和1000μm之间,优选在10μm和100μm之间。微针的长度通常在5μm和6,000μm之间,特别是在100μm和700μm之间。
微针在其基部处固定于平面载体或集成到平面载体中。优选地,将微针基本上垂直于载体的表面区域不动地布置。可规则地或不规则地布置微针。多个微针的布置可包括具有不同截面形状、不同尺寸直径和/或不同长度的微针。由多个微针构成的布置例如可仅包含空心微针。
微针阵列可包含平面载体,其中载体基本上具有盘状、板状或膜状基本形状。载体可具有圆形、椭圆形、三角形、四边形或多边形的底面。载体可由各种材料制成,例如金属、陶瓷材料、半导体、有机材料、聚合物或复合材料。
在另外优选的实施方案中,在用于生产微针的制剂中,除了聚乙烯吡咯烷酮以外,优选以下物质,其由这些组成或包含这些:二糖优选海藻糖,非离子表面活性剂优选聚山梨醇酯(乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯,如吐温),多元醇特别是甘油(丙三醇)。
优选的是聚乙烯吡咯烷酮作为主要成分在制剂中占大于35重量%、大于45重量%、大于55重量%、大于65重量%、大于75重量%、大于85重量%。
优选的是二糖特别是海藻糖作为次要成分在制剂中占大于15重量%、大于25重量%、大于35重量%。
表1:
在液体制剂干燥例如从而形成具有0.1至20%(m/m)残余水含量的微针阵列(MNA)之后,获得通过水损失相应改变的MNA组成。
提供以下实施例和附图来更详细地解释本发明而不是限制本发明。
实施例和附图:
为了制备根据本发明的微针,可以使用已知的方法,例如McCrudden MTC、Alkilani AZ、McCrudden CM、McAlister E、McCarthyHO、Woolfson AD等人Design andphysicochemical characterisation of novel dissolving polymeric microneedlearrays for transdermal delivery of high dose,low molecular weight drugsMNA,JControl Release.2014;180:71-80。
在临床前体内研究的范围内使用上述制剂(动物实验模型:哥廷根小型猪)。
图1显示了在微阵列递送之后实现的动物血清中的活性成分浓度。
在开发用于β干扰素治疗的临床制备物的范围内,制备自溶解微针或微阵列贴剂(MNP)并在哥廷根小型猪动物模型上测试。动物研究证实了微阵列的成功使用,以及活性成分物质在动物实验模型中的溶解、吸收和分布。由此,可确认活性成分制剂的适用性。
即使β干扰素的血浆浓度低于皮内S.C.注射后,多发性硬化症研究专家仍认为通过在皮肤上层的免疫活性靶细胞附近直接释放活性成分可实现更高的效力。更重要的是,根据专家,较低的活性成分浓度可实现相当的治疗效果,并且显著地最小化经常发生的不期望的副作用。在注射β干扰素(皮下(S.C.)或肌内(I.M.))之后,患者的总血流通常在非常短的时间内充满高浓度的细胞因子。这可以在活性成分的皮内施用时避免,因为活性成分最初仅到达组织液和淋巴系统,并且在此引发相应的效力,这是引发作用于CNS的免疫链。
图2显示与SC注射相比,借助微阵列贴剂皮内递送达到β干扰素峰值血浆水平的时间点。
图3显示根据PhPh.Eur.5.2.3的抗病毒β干扰素活性检测,包括Hep-2C细胞和感染性EMCV。β干扰素微阵列(MA)表现出较高的活性,即使其量与标准物完全相同。以微阵列半固体施用形式的β干扰素制剂保持了体外活性。
由于在产品制剂中除去了稳定剂和其它佐剂,可以排除不希望的副作用。在MA制剂中不添加经常使用的稳定剂(例如甘露醇、HSA或精氨酸)的情况下,显示了活性成分在半固体、无定形微阵列结构中的优异稳定性。此外,稳定性研究显示微阵列中配制β干扰素可储存在室温下并表现出与冷储存的其它β干扰素产品相当的比活性。因此,有利地能够在MA制剂中储存和运输β干扰素而不使用冷链。
图4显示β干扰素微阵列的储存稳定性,更具体地说,是在室温(21℃)和冰箱温度(5℃)下储存时,在制备后、1个月后、3个月后和6个月后的体外β干扰素活性分析。即使在6个月后和21℃的储存温度下,β干扰素的抗病毒效力保持在与制备时间点相同的对数单位范围内。
图中图示:
图1:
在微阵列递送之后血清中的平均活性成分浓度。
图2:
与S.C.注射相比,通过微阵列贴剂皮内递送达到β干扰素峰值血浆水平的时间点。
图例:1B-IFN-MA 100_g,2B-IFN-MA 200_g,3药物40_g SC.,4Avonex 30_g S.C.,5Rebif 44_g S.C.
图3:
用Hep-2C细胞和感染性EMCV根据Ph.Eur.5.2.3的抗病毒β干扰素活性检测。β干扰素微阵列(B-IFN-MA)表现出较高的活性,即使其量与标准物完全相同。以微阵列半固体施用形式的β干扰素制剂保持了体外活性。
图4:
β干扰素微阵列的储存稳定性。在室温(21℃)和冰箱温度(5℃)下储存时,在制备后、1个月后、3个月后和6个月后的体外β干扰素活性分析。即使在6个月后和21℃的储存温度下,316.4、177.6、171.0、196.2、158.8[IU/ng]β干扰素的抗病毒效力保持在与制备时间点相同的对数单位范围内。
Claims (13)
1.干扰素皮内递送使用的包含含有聚乙烯吡咯烷酮的完全可溶制剂的微针阵列,其中聚乙烯吡咯烷酮在制剂中占大于35重量%,并且所述制剂包含二糖、非离子表面活性剂和多元醇。
2.根据权利要求1的微针阵列,其中所述多元醇是丙三醇。
3.根据权利要求1的微针阵列,其中所述制剂包含海藻糖、聚山梨醇酯和丙三醇。
4.根据权利要求1的微针阵列,其中干扰素含量为每微针阵列0.1μg至200μg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列,特征在于制剂包含至多95重量%聚乙烯吡咯烷酮和另外的佐剂和添加剂。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列,特征在于制剂包含至多95重量%聚乙烯吡咯烷酮和0.1重量%至45重量%的海藻糖。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列,特征在于制剂包含至多95重量%聚乙烯吡咯烷酮和0.001重量%至10重量%的聚山梨醇酯。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列,特征在于制剂包含至多95重量%聚乙烯吡咯烷酮和0.1重量%至10重量%的丙三醇。
9.根据权利要求1至8中任一项的微针阵列在制备试剂中的用途,所述试剂用于干扰素皮内递送。
10.根据权利要求9的用途,其中所述试剂是药物试剂。
11.根据权利要求9的用途,其中所述干扰素皮内递送用于治疗多发性硬化症或用于干扰素治疗。
12.微针系统,其包含根据权利要求1至8中任一项的微针阵列,和施药器。
13.根据权利要求12所述的微针系统,其中所述施药器包含触发装置。
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Dissolving microneedle-based intradermal delivery of interferon-α-2b;Jianmin Chen等;《Drug Development and Industrial Pharmacy》;20151015;第42卷(第6期);第890-896页 * |
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