JP2017189486A - マイクロニードルアレイ - Google Patents
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Abstract
Description
[1] シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、20μm≦L2≦L−L1を満たすように投与する、マイクロニードルアレイ:但し、Lは、針部の長さを示し、L1は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの90%を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、L2は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、L、L1及びL2の単位はμmである。
[2] 20μm≦L2=L−L1を満たすように投与する、[1]に記載のマイクロニードルアレイ。
[3] シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、上記針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの上記針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有する、[1]又は[2]に記載のマイクロニードルアレイ。
[4] 上記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、[1]から[3]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[5] 二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる1種以上である、[4]に記載のマイクロニードルアレイ。
[6] 針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、[1]から[5]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[7] 薬物がペプチドホルモンである、[1]から[6]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[9] 20μm≦L2=L−L1を満たすように投与する、[8]に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
[10] マイクロニードルアレイが、シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、上記針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの上記針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有する、[8]又は[9]に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
[11] 上記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、[8]から[10]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
[12] 二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる1種以上である、[11]に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
[13] 針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、[8]から[12]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
[14] 薬物がペプチドホルモンである、[8]から[13]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、20μm≦L2≦L−L1を満たすように投与する。本発明においては、好ましくは、20μm≦L2=L−L1を満たすように投与することができる。ここで、Lは、針部の長さを示し、L1は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの90%を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、L2は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、L、L1及びL2の単位はμmである。マイクロニードルアレイを構成する水溶性高分子の種類に応じて投与時間を調節することにより、20μm≦L2≦L−L1を満たすように投与することができる。
L、L1及びL2は、実体顕微鏡を用いて測定することができる。L2が示す平均残長は、全針の平均残長である。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
シート部の面積は、特に限定されないが、0.005〜1000mm2であることが好ましく、0.05〜500mm2であることがより好ましく、0.1〜400mm2であることがさらに好ましい。
シート部は、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物(例えば、二糖類など)を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状(四角錐状など)、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図1〜9に示す針部112のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状(四角錐状など)であってもよいし、針部側面の傾き(角度)を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き(角度)が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
上限は特に限定されないが、好ましくは、針部の全固形分の99質量%以下が水溶性高分子であり、より好ましくは、針部の全固形分の95質量%以下が水溶性高分子であり、さらに好ましくは、針部の全固形分の90質量%以下が水溶性高分子である。
針部の全固形分の50質量%以上を水溶性高分子とすることによって、良好な穿刺性及び良好な薬効を達成することができる。
薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド(ペプチドホルモンなどを含む)又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、アジュバント、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量500以上のものが好ましい。
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開2013−153866号公報又は国際公開WO2014/077242号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
図10Aから10Cは、モールド(型)の作製の工程図である。図10Aに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版11の作製方法は2種類ある。
1番目の方法は、原版11にPDMS(ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード184(登録商標))に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、100℃で加熱処理し硬化した後に、原版11より剥離する方法である。2番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するUV(Ultraviolet)硬化樹脂を原版11に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版11より剥離する方法である。3番目の方法は、ポリスチレンやPMMA(ポリメチルメタクリレート)等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版11に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版11より剥離する方法である。4番目の方法は、Ni電鋳により反転品を作成する方法である。
このようなモールド複合体18を使用することで、針状凹部15に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部15に存在する空気のみを針状凹部15から追い出すことができる。これにより、針状凹部15の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
本発明においては、針部の一部である針部先端領域を形成するための薬物を含む水溶性高分子溶解液、並びに、針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域とシート部(又は針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域と、錐台部と、シート部)とを形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には1〜50質量%であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン(MEK)、アルコールなどを用いることができる。
図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。薬物を含む水溶性高分子溶解液22を収容するタンク30、タンクに接続される配管32、及び、配管32の先端に接続されたノズル34、を有する液供給装置36が準備される。なお、本例では、針状凹部15が5×5で2次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部15の個数は5×5に限定されるものではなく、M×N(M及びNはそれぞれ独立に1以上の任意の整数を示し、好ましくは2〜30、より好ましくは3〜25、さらに好ましくは3〜20である)で2次元配列されていればよい。
好ましくは、本発明マイクロニードルアレイは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程;及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造することができる。
特に好ましくは、上記の乾燥は、薬物が失効しない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後60分以上経過してから、水溶性高分子溶解液の含水率が20%以下に到達するように制御することができる。
乾燥の際の温度は、好ましくは1〜45℃であり、より好ましくは1〜40℃である。
乾燥の際の相対湿度は、好ましくは10〜95%であり、より好ましくは20〜95%であり、さらに好ましくは30〜95%である。
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第1の態様について図17Aから17Dを参照して説明する。モールド13の針状凹部15に薬物を含む水溶性高分子溶解液22をノズル34から充填する。次いで、図17Bに示すように、薬物を含む水溶性高分子溶解液22を乾燥固化させることで、針状凹部15内に薬物を含む層120が形成される。次いで、図17Cに示すように、薬物を含む層120が形成されたモールド13に、水溶性高分子溶解液24をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層120は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液24に拡散するのを抑制することができる。次いで、図17Dに示すように、水溶性高分子溶解液24を乾燥固化させることで、複数の針部112、錐台部113及び、シート部116から構成されるマイクロニードルアレイ1が形成される。
マイクロニードルアレイをモールド13から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図19に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材40を付着させた後、端部から基材40をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図20に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材40に吸盤(図示せず)を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材40として支持体29を使用してもよい。
(モールドの製造)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、図22に示すような、底面が500μmの直径D1で、150μmの高さH1の円錐台50上に、300μmの直径D2で、600μmの高さH2の円錐52が形成された針状構造の形状部12を、1000μmのピッチL10にて四角形状に100本の針を2次元正方配列に研削加工することで、原版11を作製した。この原版11の上に、シリコンゴム(ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210)を0.6mmの厚みで膜を形成し、膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
ヒト成長ホルモン(hGH)(Pfizer社、ジェノトロピン(登録商標))を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルデンプン(HES)(Fresenius Kabi)、スクロース(Suc)(日本薬局方グレード、和光純薬)と混合し、hGH50mg/mL、HES25mg/mL及びSuc25mg/mLとなる水溶液を調製した。
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社製)を40質量%になるように水に溶解し、針部の長さL1よりも下の領域およびシート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。
図23に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するX軸駆動部61及びZ軸駆動部62、ノズル63を取り付け可能な液供給装置64(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールド69を固定する吸引台65、モールド表面形状を測定するレーザー変位計66(パナソニック社製HL−C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル67(共和電業製LCX−A−500N)、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御機構68を備える。
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート(PET)シート(175μm)をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス:O2、ガス圧:13Pa、高周波(RF)電力:100W、照射時間:3分、O2流量:SV250、目標真空度(CCG):2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したPET上に、水溶性高分子溶解液を、表裏面を75μmの膜厚で塗布した。一方で、薬物を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。水溶性高分子溶解液を塗布したPETの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にPETとモールド間の空隙、また、PETのモールドと反対側の空間を2分間減圧した。減圧後、PETのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、水溶性高分子溶解液を塗布したPETと、モールドを貼り合せた。10分間接触状態を維持した後、PETとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、ヒト成長ホルモンを含有するマイクロニードルアレイを形成した。本マイクロニードルは、シート部、錘台部及び針部から構成されている。針部の長さLは約600μmであり、針部の基底部の幅は約270μmである。錘台部は、円錐台構造であり、錘台部の高さは約130μmであり、錘台部の上底面の直径は約270μmであり、錘台部の下底面の直径は約500μmである。シート部の厚さは約205μm(このうちポリエチレンテレフタラート約175μm)である。針の本数は100本であり、針の間隔は約1mmで、針は正方配置されている。
作製したマイクロニードルアレイAの針部の先端から400μmにあたる高さまでの部分をシート部と並行に切断した。切断した針部、マイクロニードルアレイの針部の先端から400μmよりも下の部分、及びシート部をそれぞれ水中に浸漬させ、0.5時間溶解させた。それぞれの溶解液中のヒト成長ホルモン量を、サイズ排除クロマトグラフィー法にて測定し、針部の先端から400μmまでにマイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの90%を含むマイクロニードルアレイを得たことを確認した。
ミニ豚(Gottingen mini-pig、雄、5週齢、約10kg)に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAを穿刺し、表1に記載した時間が経過した後、剥離した。
時間を変えて穿刺し、穿刺後のマイクロニードルアレイ上の針部の残長を、実体顕微鏡を用いて計測した。全数100本分測定し、その平均値を残長L2とした。測定結果を表1に示す。
ミニ豚(Gottingen mini-pig、雄、5週齢、約10kg)に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAを穿刺し、10分間経過した後、剥離した。皮下注射(S.C.)に対する相対バイオアベイラビリティーを評価するため、同様の条件のミニ豚に対して、対象となるマイクロニードルと同量のhGHを皮下注射にて投与した。
ミニ豚への投与後のマイクロニードルアレイ上の針部の残長を、実体顕微鏡を用いて計測した。全数100本分測定し、その平均値を残長L2とした。L2の測定結果を表2に示す。
上記の実験結果は、マイクロニードルアレイの針部のうち薬物を含有する領域が完全に溶解し、かつ針部のうち薬物を含有しないか薬物の含有量が少ない根元領域が溶解しないようにマイクロニードルアレイを投与することによって、マイクロニードルアレイ中の薬物の大部分を血中に移行させ、かつ、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物を流出させることなく薬物を投与でき、これにより皮下注射の場合と同等の薬効が得られることを示している。
(モールドの製造)
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で作製した。
ヒト成長ホルモン(hGH)(Pfizer社、ジェノトロピン(登録商標))を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルデンプン(HES)(Fresenius Kabi)、スクロース(Suc)(日本薬局方グレード 和光純薬)と混合し、hGH50mg/mL、HES100mg/mL及びSuc100mg/mLとなる水溶液を調製した。
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で調製した。
(ヒト成長ホルモンを含む高分子溶解液の充填及び乾燥)
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で行った。
(シート部の形成及び乾燥)
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で行った。
(剥離)
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で行った。
作製したマイクロニードルアレイBの針部の先端から500μmにあたる高さまでの部分をシート部と並行に切断した。切断した針部、マイクロニードルアレイの針部の先端から500μmよりも下の部分、及びシート部をそれぞれ水中に浸漬させ、0.5時間溶解させた。それぞれの溶解液中のヒト成長ホルモン量を、サイズ排除クロマトグラフィー法にて測定し、針部の先端から500μmまでにマイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの90%を含むマイクロニードルアレイを得たことを確認した。
ミニ豚(Gottingen mini-pig、雄、5週齢、約10kg)に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイBを穿刺し、表3に記載した時間が経過した後、剥離した。
剥離後のマイクロニードルアレイの残長L2を、ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で測定した。測定結果を表3に示す。
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で実施した。相対バイオアベイラビリティーの評価結果を表4に示す。
ヒト成長ホルモン(hGH)含有マイクロニードルアレイAの場合と同様の方法で測定した。L2の測定結果を表4に示す。
上記の実験結果は、マイクロニードルアレイの針部のうち薬物を含有する領域が完全に溶解し、かつ針部のうち薬物を含有しないか薬物の含有量が少ない根元領域が溶解しないようにマイクロニードルアレイを投与することによって、マイクロニードルアレイ中の薬物の大部分を血中に移行させ、かつ、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物を流出させることなく薬物を投与でき、これにより皮下注射の場合と同等の薬効が得られることを示している。
2 マイクロニードルアレイ
110 マイクロニードル
112 針部
112A 針部先端領域
112B 針部根元領域
113 錐台部
116 シート部
120 薬物を含む層
122 薬物を含まない層
L 針部の長さ
L1 針部先端領域についての針部先端からの長さ
W 直径(幅)
H 高さ
T 高さ(厚み)
11 原版
12 形状部
13 モールド
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 空気抜き孔
D 径(直径)
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬物を含む水溶性高分子溶解液
24 水溶性高分子溶解液
29 支持体
30 タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
36 液供給装置
P1 加圧力
P2 押付け力
P3 押付け力
40 基材
50 円錐台
52 円錐
D1 直径
D2 直径
L10 ピッチ
H1 高さ
H2 高さ
61 X軸駆動部
62 Z軸駆動部
63 ノズル
64 液供給装置
65 吸引台
66 レーザー変位計
67 ロードセル
68 制御機構
69 モールド
71 真皮
72 表皮
73 漏れ出た薬物
Claims (7)
- シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、20μm≦L2≦L−L1を満たすように投与する、マイクロニードルアレイ:但し、Lは、針部の長さを示し、L1は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの90%を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、L2は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、L、L1及びL2の単位はμmである。
- 20μm≦L2=L−L1を満たすように投与する、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、前記針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの前記針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有する、請求項1又は2に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、請求項1から3の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる1種以上である、請求項4に記載のマイクロニードルアレイ。
- 針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1から5の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 薬物がペプチドホルモンである、請求項1から6の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
Priority Applications (2)
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