JP4975440B2 - 黄斑変性およびその他の眼科疾患の改善 - Google Patents

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関連出願

本出願は、２００３年１１月２０日付け出願の米国仮特許出願第６０／５２３，８０２号の利益を主張し、その全体を引用することにより本明細書に編入される。

本発明は、眼科疾患の処置に関する。さらに具体的には、本発明は、ヒドロキシルアミン化合物を含んでなる製薬学的製剤の投与を介する、黄斑変性ならびに網膜および周囲組織のその他の有害な状態を軽減または防止する方法を提供する。

さまざまな特許およびその他の出版物が本明細書中に引用される。それらの特許および出版物のそれぞれの内容は、引用することによりその全体が本明細書に編入される。

身体の複雑で繊細な器官として、眼は、正常に機能するその能力に影響する多数の疾患およびその他の有害な状態を経験することがある。多数のかかる状態は、眼の内部そしてさらに具体的には後部で見出すことができ、そこには視神経および網膜、交互（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）細胞の七層および光シグナルを神経シグナルに変換するプロセスが存在する。視神経および網膜の疾患および変性状態は全世界で失明の最大の原因である。

網膜の顕著な変性状態は黄斑変性であり、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）とも呼ばれる。ＡＭＤは米国における５０歳またはそれ以上における視力喪失の最も一般的な原因であり、そしてその罹患率は年齢と共に上昇する。ＡＭＤはウエット（血管新生型）またはドライ（非血管新生型）のいずれかとして分類される。該疾患のドライ型が最も一般的である。それは、網膜中心が変形、色素沈着、または最も一般的には薄くなって起きる。該疾患のウエット型は、視力の最も厳しい損失の原因である。黄斑変性のウエット型は、通常加齢と関連しているが、しかしウエット型黄斑変性を起こすことができるその他の疾患には、重症の近視およびいくつかの眼球内感染症、例えばヒストプラズマ症が含まれ、それはエイズを患う個体内では悪化するらしい。さまざまな要素が黄斑変性に寄与し、それには遺伝的素質、年齢、栄養、喫煙および日光への暴露が含まれるらしい。

糖尿病に関連する網膜症は、１型糖尿病における失明の第一の原因であり。そして２型糖尿病でも一般的である。網膜症の重症度は、糖尿病の期間に依存し、そして一般に糖尿病の発病から１０年またはそれ以上で始まる。糖尿病網膜症は、（１）毛細管透過増加、浮腫、出血、毛細管瘤および浸出物を特徴とする非増殖性または背景網膜症、または（２）網膜から硝子体に及ぶ血管新生、瘢痕形成、繊維組織形成、および網膜剥離の可能性を特徴とする増殖性網膜症に分類される。糖尿病網膜症は、少なくともその一部分は、高い血糖によるグリコシル化タンパク質の増加により起きると考えられている。グリコシル化タンパク質は遊離基を生成し、酸化性組織損傷および細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）、例えばグルタチオンの減少をもたらす。

数種のその他のそれほど一般的ではないが、しかし衰弱性網膜症には、脈絡膜新生血管膜形成症（ＣＮＶＭ、ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ、黄斑浮腫、黄斑腫脹とも呼ばれる）、網膜上膜形成症（ＥＲＭ）（黄斑皺襞症）および黄斑円孔症が含まれる。ＣＮＶＭにおいては、脈絡膜を起源とする異常血管が網膜を通って生育する。脆弱な新生血管は容易に破れて、血液および体液が網膜層内に滞留を起こす。疾患、傷害または手術の結果として起きることがあるＣＭＥにおいては、体液が黄斑の層内に集積し、ぼやけて変形した中心視野を起こす。ＥＲＭ（黄斑皺襞症）は黄斑の上に形成するセロファン様の膜であり、ぼやけおよび変形により中心視野に影響する。それが進行すると、黄斑上の膜の張力が腫脹を起こす。ＥＲＭは７５歳を越える人々にもっともしばしば見られる。その病因論は不明であるが、しかし、種々の状態のなかでも糖尿病網膜症、硝子体後部剥離、網膜剥離または外傷と関連するらしい。

眼の内部の別の疾患はブドウ膜炎、すなわちブドウ膜路の炎症である。ブドウ膜路（ブドウ膜）は、虹彩、毛様体および脈絡膜からなる。ブドウ膜は眼球の３枚の外層の中間であり、後部（脈絡膜）部分では強膜と網膜の間に挟まれている。ブドウ膜炎は、外傷、感染または手術により起きることがあり、そしていかなる年齢群でも罹患することがある。ブドウ膜炎は、解剖学的に前部、中間部および後部、またはびまん性に分類される。前部ブドウ膜炎は、虹彩を含む眼の前部に影響する。中間部ブドウ膜炎は、周辺ブドウ膜炎とも呼ばれ、毛様体の領域内の虹彩および水晶体の直後の領域に集中する。後部ブドウ膜炎は、網膜炎の形態も構成することがあり、または脈絡膜または視神経に影響することもある。びまん性ブドウ膜炎には、眼のすべての部分が含まれる。

緑内障は、視神経の損傷により視力喪失を起こす眼疾患の総合から成り立つ。不適当な眼の排水による眼圧（ＩＯＰ）の上昇は、緑内障の主要な原因である。緑内障は、眼の加齢に従って進行することがあり、または眼の損傷、炎症、腫瘍の結果としてまたは白内障もしくは糖尿病が進行した場合に起きることがある。それはある種の医薬、例えばステロイド剤により起きることもある。さらに、緑内障は上昇したＩＯＰが存在しなくても進行することがある。緑内障のこの形態は、遺伝性（すなわち正常眼圧緑内障の家族経歴）日本祖先、ならびに体性心疾患、例えば不整脈と関連されている。

眼は、毎日、ほぼ茶さじ一杯の房水を生成する。正常では、この液体は線維柱帯と呼ばれる結合組織のスポンジ状網目を通って、生成とおなじ速度で眼から流出する。遊離基およびその他の活性酸素種（ＲＯＳ）は、ある期間にわたって線維柱帯にゆるやかに損傷を起こす。その結果、線維柱帯は部分的に遮断され、流出能力が低下しそして房水がさらに生成するにつれてＩＯＰが高くなる。ＩＯＰは最初には認め得るような症状を起こすほどには上昇しないけれども、圧力が高いまま継続するか、または上昇を続けると、視神経内の繊維が圧迫および破壊されて、年数を経るに従って視力の漸次喪失となる。イッゾッティら（Ｉｚｚｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．）は、緑内障に対する流出系内の小さいけれども重要な組織構造内での酸化性ＤＮＡ損傷に関連する確証を提供した（非特許文献１）。かれらは緑内障患者の線維柱帯網目組織内で８−オキソ−デオキシグアノシン（８−ＯＨ−ｄＧ）の量の三倍以上の増加を観察した。増加した酸化性ＤＮＡ損傷は、さらに臨床パラメーター、例えば眼内圧指数および視野損失と相関関係があった。

緑内障における視神経疾患の一次徴候は、視神経乳頭における特徴的な変化、生存する網膜神経節細胞数の減少、および視力低下を含む。事象のカスケードが、視神経乳頭部の変性と疾患で観察される網膜神経節細胞の緩慢な死とを連結し、そしてこの事象のカスケードがニューロン保護剤の使用を介して遅延または防止できることが提案され（非特許文献２）、その中では抗酸化薬および遊離基捕捉剤が重要な種類である（非特許文献３）。

重篤性は低いががより広範な眼の状態は老視であり、それは眼の水晶体に影響する。水晶体は、水晶体への弾性に影響すると考えられる強靱なコラーゲンカプセルにより包まれており、毛様体筋肉が制御する曲率の変化を介して種々の距離に焦点が合わせられる。水晶体が加齢するとその体積が増し従って段々とその弾性が低下し、それは近い対象に焦点を合わせる個人の能力を低下する。

眼の最も外層である角膜は、眼に入る光の射入を制御して焦点を合わせる。角膜は、光を適切に屈折するために透明に保たれなければならない。角膜は、細菌、塵埃およびその他の有害物質から眼の残部の保護も援助し、そして重要なことは、それは最も損傷を与える日光の紫外線（ＵＶ）の波長の一部を選別するためのフィルターとして役立つ。この保護がないと、水晶体および網膜はＵＶ照射により損傷する可能性が非常に高くなるであろう。

角膜および周囲の結膜は、視力を損なう可能性があるさまざまな有害条件にも曝される。それらには、炎症反応、例えばアレルギー反応、感染もしくは外傷からもたらされるもの、および各種のジストロフィー（角膜の１部もしくはそれ以上の部分が白濁物質の蓄積によりそれらの正常の透明度を失う状態）、いくつかを挙げると、例えばフックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィー、およびマップ・ドット・フィンガー・プリント（ｍａｐ ｄｏｔ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ）ジストロフィー、ならびにその他の傷害（例えば眼乾燥症候群）を含む。

眼球表面および涙腺炎症は、乾性角結膜炎と呼ばれる眼球上皮疾患の病因に関係する眼乾燥症で定義されている。酸化ポテンシャルを示す酸化性組織損傷および多形核白血球の両者は、眼乾燥症を患う患者の涙液層内に起きる。それらの反応は、関連する組織の重大な損傷に導く。遊離基および炎症は、病因に含まれるかまたは疾患の自己増殖に関連するらしい（非特許文献４）。

網膜光毒性は、側頭接近眼科手術のために置かれた手術用顕微鏡からまたは軍隊によし使用されるレーザーからの網膜照射への眼の暴露により誘発される。それらの光源は、中心窩への光誘発傷害の可能性を有する（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）損傷はエキシマーレーザー照射治療の後の角膜の切除された表面の処置の際にも起きるであろう（非特許文献８）。

いくつかの角膜傷害は修正できずそして角膜移植のみにより救済され、一方、他のものは光治療角膜切除（ＰＴＫ）、すなわちエキシマーレーザー手術により修正されることもあり、そのプロセスは炎症反応を起こし、角膜のヘイズまたは角膜白濁の領域を生成することが知られている。

眼の周囲の皮膚も疾患および障害の対象である。具体的には、眼瞼の酒さおよび眼瞼炎は重症となり得る疾患である。眼瞼の酒さは不明確な病因論を有する一般的で失明する可能性がある眼科疾患である（非特許文献９）。眼の眼瞼炎はブドウ球菌眼瞼炎、脂漏性眼瞼炎、それらの合併形態、または最も重大な形態である潰瘍性眼瞼炎であることがある。

酸化性ストレスは、ＡＭＤおよび上記の各種網膜症を含む多数の眼科疾患または障害（例えば非特許文献１０、１１参照）、ならびにブドウ膜炎（例えば非特許文献１２）、白内障（例えば非特許文献１３）、緑内障（例えば特許文献１４）、角膜およ結膜の炎症、各種の角膜ジストロフィー、手術後またはＵＶ関連角膜損傷（例えば非特許文献１５、１６）、および老視（非特許文献１７）の進行または加速に関係していた。この理由から、抗酸化性を有する薬剤がかかる障害の処置のための可能性がある治療薬剤として研究された。多数の研究が、細胞内で還元力を生成する生物学的経路、例えばグルタチオン合成および循環に焦点を当てた。活性酸素種を低下させる酵素、例えばスーパーオキシドジスムターゼも、それらが細胞の酸化性ストレスを低下するかどうかを決定するために研究された。直接ラジカル捕捉による細胞膜内の脂質酸化を阻害する化合物も将来性がある治療的介入手段として考慮された。

ニトロキシドはそれらの相当するヒドロキシルアミンに還元できる安定な遊離基である。それらの化合物は、スーパーオキシドジスムターゼの活性を模擬しそして酸化性損傷および炎症の各種動物モデル内で抗炎症性効果を発揮するそれらの基捕捉性のために重要である。特許文献１では、ニトロキシドおよびそれらの相当するヒドロキシルアミンが虚血性細胞損傷の予防および処置に有用であることを開示している。特許文献２は、Ｎ−ヒドロキシルピペリジン化合物および酸素ラジカルより起きる病因の処置および食料および化粧品添加剤としてのそれらの可能性がある一般的な有用性を開示した。特許文献３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２は、血液および血液成分中の遊離基毒性を回避するために、各種の生物学的に許容性の巨大分子と組み合わせた安定なニトロキシドおよびヒドロキシルアミン（例えばテンポール（ｔｅｍｐｏｌ）およびそのヒドロキシルアミン対応物であるテンポール−Ｈ（ｔｅｍｐｏｌ−Ｈ））の使用を開示した。非特許文献１８および１９は、安定な遊離基ニトロキシドおよびいくつかのヒドロキシルアミン対応体の生体内放射能防御および血圧に対する効果を報告した。

眼障害では、非特許文献１２は、ニトロキシド ４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−Ｎ−オキシル（ＴＰＬまたはテンポール（ｔｅｍｐｏｌ））が、ラットモデルにおいて、全身注入の後、網膜Ｓ−抗原誘発された実験的自己免疫ブドウ膜網膜炎（ＥＡＵ）の重症度を低下させたことを報告した。非特許文献２０は、水晶体上皮細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで過酸化水素損傷から防御するためのニトロキシドのテンポールの使用に関する研究を報告している。特許文献１３も、酸化性損傷から水晶体上皮細胞を防御するためにニトロキシド（例えばテンポール）の使用を開示している。ミッチェル（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）らは、相当するヒドロキシルアミンのテンポール−Ｈはかかる防御を与えないことも報告しており（非特許文献２１、２２）、特許文献１４は、反対に、ヒドロキシルアミンは、相当するニトロキシドよりも良い抗白内障適性組成物であると開示して報告した。
Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開（ＷＯ）第８８／０５０４４号明細書 Ｐａｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ米国特許第５，９８１，５４８号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第６，４５８，７５８号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，８４０，７０１号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，８２４，７８１号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，８１７，６３２号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，８０７，８３１号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，８０４，５６１号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，７６７，０８９号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，７４１，８９３号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，７２５，８３９号明細書 Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ米国特許第５，５９１，７１０号明細書 Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ米国特許第５，４６２，９４６号明細書 Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ米国特許第６，００１，８５３号明細書 Ｉｚｚｏｔｔｉ Ａ．Ｓａｃｃａ ＳＣ，Ｃａｒｔｉｇｌｉａ Ｃ，Ｄｅ ＦｌｏｒａＳ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｙｅｓ ｏｆ ｇｌａｕｃｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３；１１４：６３８−６４６ Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３（Ｓｕｐｐ３）：Ｓ１９−Ｓ２６ Ｈａｒｔｗｉｃｋ，２００１，Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ７８：８５−９４ Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ ｄｒｙ ｅｙｅ"Ｇｒａｅｆｅ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．ｌ Ｅｘｐ．ｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９５，１１：６９４−６９８ Ｍ．Ａ．Ｐａｖｉｌａｃｋ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｂｒｏｄ"Ｓｉｔｅ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ Ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｉｎａ ｄｕｒｉｎｇＴｅｍｐｏｒａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｅｙｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ"Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００１，１０８（２）：３８１−３８２ Ｈ．Ｆ．ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓ"Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｐａｒｓ ｐｌａｎａ ｖｉｔｒｅｃｔｏｍｙ"Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８８ １０６：５２１−５２３ Ｈａｒｒｉｓ Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．"Ｌａｓｅｒ ｅｙｅ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎ ｍｉｌｉｔａｒｙ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎｓ"Ａｖｉａｔ．Ｓｐａｃｅ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｅｄ．２００３，７４（９）：９４７−９５２ Ｓｅｉｊｉ Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．"Ｏｘｙｇｅｎ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｎｅａ ａｆｔｅｒ ｅｘｃｉｍｅｒ ｌａｓｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ" Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７，８１：１４１−１４４ Ｓｔｏｎｅ Ｄ．Ｕ．ａｎｄ Ｊ．Ｃｈｏｄｏｓｈ，２００４ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５（６）：４９９−５０２ Ａｍｂａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ４８：２５７−２９３ Ｂｅｒｒ ｅｔ ａｌ．２００２，Ａｒｃｈ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ３４：３７１−３７７ Ｚａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ ２７：７−１５ Ｍ．Ｌｏｕ，２００３，Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎａｌ ＆ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２２：６５７−６８２ Ｂａｂｉｚｈａｙｅｖ ＆ Ｂｕｎｉｎ，２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３：６１−６７ Ｃｅｊｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１６：５２３−５３３ Ｋａｓｅｔｓｕｗａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１７：６４９−６５２ Ｍｏｆｆａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．６９：６６３−６６９ Ｈａｈｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ ４２：８３９−８４２ Ｈａｈｎ ｅｔ ａｌ．２０００，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２８：９５３−９５８ Ｒｅｄｄａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．５６：５４３−５５４ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２８９：６２−７０ Ｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：６６２２−６６２８

毒性が比較的ないことから、ヒドロキシルアミンは治療剤としてニトロキシドより好ましい。しかし、眼の水晶体の高度な還元性雰囲気の外では（非特許文献１３）、眼の疾患または障害の処置のためのヒドロキシルアミン組成物の使用の報告はない。従って、ＡＭＤならびに網膜および眼内部のその他の多数の疾患および障害、ならびに他の眼科疾患に対する安全、臨床的に有用で非外科的な処置に対する本質的で未解決の要求がある。

本発明の一つの局面により、患者の眼の疾患または障害の進行を改善、遅延もしくは防止、または症状を軽減する方法が提供され、ここで、疾患または障害とは、黄斑変性、網膜症、緑内障、およびブドウ膜炎、嚢胞様黄斑浮腫、ならびに角膜、眼瞼および結膜の一定の障害であり、それらには炎症、外傷、手術用顕微鏡への暴露により誘発される網膜光毒性、レーザー眼傷害、エキシマレーザー光治療の後に切除された角膜表面の処置、老視、放射線照射損傷、角膜血管新生、および各種ジストロフィー、例えばフックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィーおよびマップ・ドット・フィンガープリントジストロフィー、眼瞼炎、眼の酒さ、ならびに眼乾燥症候群を含み、それらに限定はされない。いくつかの眼の外部の態様では、該化合物および組成物は、脱毛症の処置および放射線治療による直腸組織への損傷の防止／処置に有用である。眼科治療では、本方法は、眼科学的に許容できるキャリヤもしくは希釈剤および該疾患または障害の進行を軽減、遅延もしくは防止、または症状を軽減するために治療的に十分な量のヒドロキシルアミン化合物を含んでなる組成物を患者の眼に投与することを含んでなる。眼の外部の治療のためには、本方法は、眼科学的に許容できるキャリヤもしくは希釈剤および該疾患または障害の進行を軽減、遅延もしくは防止、または症状を軽減するために治療的に十分な量のヒドロキシルアミン化合物を含んでなる組成物を患者の罹患した部位に投与することを含んでなる。

一つの態様では、該疾患または障害は加齢性黄斑変性である。別の態様では、該疾患または障害は網膜症でありそして網膜症は脈絡膜新生血管膜形成症、黄斑浮腫、網膜上膜形成症または黄斑円孔症として分類される。別の態様では、該疾患または障害はブドウ膜炎でありそしてブドウ膜炎は前部、中間部、後部またはびまん性ブドウ膜炎に分類される。別の態様では、該疾患または障害は緑内障でありそして緑内障は高眼圧（ＩＯＰ）または正常眼圧緑内障として分類される。別の態様では、該疾患または障害は角膜、眼瞼または結膜のものであり、特には炎症、外傷、ＵＶ照射または加齢に関連する酸化性損傷に関連する。

ある態様では、組成物はテンポール−Ｈ、テンポ−Ｈまたはオキサノ（ｏｘａｎｏ）−Ｈである少なくとも１種のヒドロキシルアミン化合物を含む。例示的な態様では、ヒドロキシルアミンはテンポール−Ｈである。

ある態様では、本方法はさらに還元剤を患者の眼に投与することを含んでなる。還元剤は組成物と共投与されるかまたは別に投与されてもよい。還元剤は、好ましくはスルフヒドリル化合物である。

前記の方法において、組成物は種々の経路で投与されてもよい。その例には、注入により投与、眼球の表面上に置かれたポリマー製ディスクもしくはオブラート（例えばコンタクトレンズ）からの投与、カニューレを介するかもしくは眼の中またはその近傍で患者の身体内に埋込まれた装置からの投与、または点眼液、洗眼液もしくは眼軟膏剤からの投与を含む。

本発明の組成物は、１種を越える本発明の化合物を含んでもよい。さらに、該組成物は、本発明の化合物と組み合わせて特別の指示の処置に使用するために当該技術分野では公知の別の化合物を含んでもよい。いくつかの態様では、本発明の化合物は同時に投与される。別の態様では、本発明の化合物は連続して投与される。同様に、本明細書中に記載の疾患および障害の処置に使用するための当該技術分野では公知の他の化合物は、本発明の化合物と同時もしくは連続のいずれかで投与されてもよい。本発明は、かかる複合治療を用いる疾患および障害の処置の方法も提供する。

本発明のその他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および実施例を参照して理解できるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、現在の薬理学的治療が少ないかまたは完全に脱落している多数の眼科疾患または障害の処置または防御の方法を提供する。具体的には、黄斑変性、糖尿病網膜症およびその他の網膜症の軽減のための方法を提供し、それには、脈絡膜新生血管膜形成症（ＣＮＶＭ）、黄斑変性、網膜上膜形成症（ＥＲＭ）（黄斑皺襞症）および黄斑円孔症、ならびに緑内障、ブドウ膜炎、および角膜（および周囲の眼瞼および結膜）の障害を含み、これらに限定はされず、炎症、外傷、放射線損傷、角膜血管新生症および各種のジストロフィー、例えばフックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィーおよびマップ・ドット・フィンガープリントジストロフィー、ならびに眼乾燥症候群、眼瞼炎および眼の酒さを含み、これらに限定はされない。黄斑変性の進行に関係する網膜色索上皮への光酸化損傷を低減、防止または改善し、そして緑内障の線維柱帯切除術および角膜再成形のための角膜切除術を含む眼のレーザー手術の間の刺激および炎症の改善のための方法も提供される。本方法は、眼科学的に許容できるキャリヤもしくは希釈剤および１種もしくはそれ以上の上記の眼科学的状態の進行を防止、遅延または症状を軽減するために治療的に十分な量のヒドロキシルアミン化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる。

すでに述べたように、特許文献１４は、眼の水晶体内の白内障の進行を阻害するために好ましくは還元剤と組み合わせたヒドロキシルアミンの使用を開示している。しかし、光が透過できそして網膜上に焦点を結べるように透明に保つことができるために、結晶性の水晶体は幾つかの特有の特徴を有する。それには、（１）還元されたグルタチオン（ＧＳＨ）の高含有量、（２）異常に高いタンパク質含有量（その湿潤重量の３５〜５０％）、および特に重要には（３）各種の抗酸化剤および酸化防御酵素（非特許文献１３）が含まれる。水晶体内に存在する特有の条件は、ヒドロキシルアミン化合物が白内障の防御のためにそこで有効である理由を説明するであろう。しかし、それらの条件は眼の他の箇所では再現されず、眼球の水晶体内の抗白内障適性としてのヒドロキシルアミンの効力は、この種類の化合物がＡＭＤ、網膜症、眼の他の部分の炎症状態、神経障害、または水晶体の外部いずれか他の疾患または状態の軽減にいずれかの効力を有するだろうという予測は与えない。さらに、ヒドロキシルアミンが水晶体内で抗白内障適性であるというチーグラーら（Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）の報告は、水晶体内の他の状態、例えば老視に対応するものではない。

本発明は、眼の内部および後部、および水晶体の外側の他の組織（例えば角膜）の疾患または障害も、ヒドロキシルアミン化合物、例えばテンポール−Ｈの投与を介して改善または防止できることを決定した。この決定は、黄斑変性およびその他の網膜障害の動物モデルを介してなされ、そのプロトコールは実施例中に記載されている。

本発明での使用に適するヒドロキシルアミン化合物の好ましいタイプの例は、テンポール−Ｈ（ニトロキシド ４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシのヒドロキシルアミン還元形態）、テンポ−Ｈ（ニトロキシド ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシのヒドロキシルアミン還元形態）およびオキサノ−Ｈ（２−エチル−２，４，４−トリメチルオキサゾリジン、これはオキサノ
２−エチル−２，４，４−トリメチルオキサゾリジン−３−イルオキシの還元形態である）である。本発明に使用するために適するその他のヒドロキシルアミン化合物は、非特許文献１８、１９、サムニら（Ｓａｍｕｎｉ，ｅｔ ａｌ．、２００１、上記）、および特許文献２（ある種のＮ−ヒドロキシピペリジンエステルおよび眼科を除く多数の分野での抗酸化剤としてのそれらの使用を開示）、グプタら（Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．）への米国特許第４，４０４，３０２号明細書（ある種のＮ−ヒドロキシルアミンのプラスチックス成形における光安定剤としての使用を開示）、特許文献１３（酸化性ストレスから生物体の防御のための置換オキサゾリジンから誘導されたある種のニトロキシドを開示）、ラミーら（Ｒａｍｅｙ，ｅｔ ａｌ．）への米国特許第３，９３６，４５６号明細書（ポリマーの安定化のための置換ピペラジンジオンオキシルおよびヒドロキシドを開示）、ベーレンズら（Ｂｅｈｒｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．）への米国特許第４，６９１，０１５号明細書（ヒンダードアミンから誘導されたヒドロキシルアミンおよびポリオレフィンの安定化のためのそれらのあるものの使用を記載）、およびシアら（Ｈｓｉａ，ｅｔ ａｌ．）への数件の上記の米国特許中に開示されたものを含むがこれらに限定はされない。上記の化合物の大部分は眼への投与のためにこれまで知られていなかった。確かに、それらは皆、黄斑変性、網膜症、緑内障もしくはブドウ膜炎、または角膜、眼瞼もしくは結膜の障害の処置における使用には知られていなかった。

本発明の方法は、１種もしくはそれ以上の上記の（またはその他の適切な）ヒドロキシルアミン化合物を治療を必要とする患者の眼に適用するための組成物中に調合することを含む。このように、かかる組成物は、注入可能な薬剤として、または点眼剤としてまたはコンタクトレンズ内に、挿入体などとして、以下にさらに詳細に記載するように製薬学的使用に適合する。従って、製薬学的調合技術の熟練者には公知のように、いずれかの所望の希釈剤、塩、ｐＨ調節物質等を含む滅菌水中の化合物の調合が、眼への投与に適合する溶液を得るために実行されてもよい。注入用、点眼、挿入物、コンタクトレンズ、ゲルおよびその他の液体剤型は、いくらか異なる調合を必要とするであろう。眼への直接投与に適合するすべてのかかる調合は、本発明に包含される。

本組成物は、使用される抗酸化物の種類に応じて変化する範囲内の抗酸化剤も含んでもよい。その使用量は、製薬学的組成物に少なくとも２年の保存寿命を可能とするために必要な抗酸化剤の量にも依存する。１種またはそれ以上の抗酸化剤が調合中に含まれてもよい。いくつかの一般的に使用される抗酸化剤は、規制当局により許可された最大量を有する。それ自体で、投与されるべき抗酸化剤の量は十分に有効であり、他方では望ましくない作用を起こさない量であるべきである。かかる用量は、規制当局により設定された最大レベル以内で、そして適切で効果的な用量を決定する熟練者の権限以内で、必要に応じて医師により調節できるであろう。合理的な範囲は、ＥＤＴＡが約０．０１％〜約０．１５％（ｗ／ｖ）、亜硫酸ナトリウムが約０．０１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、そしてメタ亜硫酸水素ナトリウムが約０．０１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）である。当該技術分野の熟練者は、上記のそれぞれに対して約０．１％の濃度を利用するであろう。Ｎ−アセチルシステインは、約０．１％〜５．０％（ｗ／ｖ）の範囲、ここでヒドロキシルアミン濃度が約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）が好ましい。アスコルビン酸または塩も、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在してもよく、ここでヒドロキシルアミン濃度約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）が好ましい。その他のスルフヒドリルは、含まれる場合には、Ｎ−アセチルシステインと同じ範囲でよい。その他の例示の化合物には、メルカプトプロピオニルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、β−メルカプトエチルアミン、グルタチオンおよび同類のものが含まれるが、しかし眼への投与に適するその他の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸およびその塩または亜硫酸塩またはメタ亜硫酸水素ナトリウムを使用してもよい。

眼の刺激を低くするために、点眼調合剤のｐＨを約４．０〜約８．０の範囲内に維持するように緩衝液を使用してもよい。ある態様では、大部分のヒドロキシルアミンがその最高の水溶性を示すように、そのプロトン化した状態であることを確保するために、ｐＨは約３．５〜約６．０、好ましくは約４．０〜約５．５に維持される。緩衝液は、いずれかの弱酸であってもよくそしてその共役塩基は約４．０〜約５．５のｐＫａを有する。例えば酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウムである。ヒドロキシルアミンのｐＫａは約６．０である。直接硝子体内または眼球内注入のためには、調合剤はｐＨ７．２〜７．５、好ましくはｐＨ７．３〜７．４でなければならない。

眼科用組成物は、眼への投与に適する等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。それらの中で、塩化ナトリウムが０．９％食塩水の等張度に近い本発明の調合を調合するために適する。

ある態様では、本組成物は、増粘剤を用いて調合される。例示の薬剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。増粘剤は組成物中に約２．０％（ｗ／ｖ）まで存在してもよい。該薬剤は約０．２％〜０．５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在すると好ましいであろう。ポリビニルピロリドンに好ましい範囲は、約０．１％〜２．０％（ｗ／ｖ）であろう。当該技術分野の専門家は、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されて確定したいずれかの範囲を優先するであろう。

本発明の方法に従って使用される化合物は、所要の場合には添加される補助溶剤を使用してもよい。適切な補助溶剤は、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート、プロピレングリコール、マンニトールおよびポリビニルアルコールを含んでもよい。補助溶剤の存在は、約０．２％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在してもよい。マンニトールは、本発明の組成物中に約０．５％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲内で調合されると好ましいであろう。ポリビニルアルコールも、本発明の組成物中に約０．１％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲内で調合されると好ましいであろう。当該技術分野の熟練者は、食品医薬品局より承認されて確定されたいずれかの範囲を優先するであろう。

保存剤は、特定の範囲内で本発明に使用してもよい。なかでも、塩化ベンズアルコニウム０．０１３％（ｗ／ｖ）まで、塩化ベンズエトニウム０．０１３％（ｗ／ｖ）まで、クロロブタノール０．５％（ｗ／ｖ）まで、酢酸もしくは硝酸フェニル水銀０．００４％（ｗ／ｖ）まで、チメロサール０．０１％（ｗ／ｖ）まで、そしてメチルまたはプロピルパラベン約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｖ）が好ましい。

注入のための配合剤は、好ましくは単回使用投与のために設計されそして保存剤を含まない。注入可能な溶液は、０．９％の塩化ナトリウム溶液に等しい等張性を有するべきである（２９０〜３００ｍＯｓｍｏｌｅのモル浸透圧濃度）。これは塩化ナトリウムもしくは上記のその他の補助溶剤、または賦形剤、例えば上記の緩衝液および抗酸化剤を添加して達成されてもよい。注入可能な配合剤は滅菌されそして、一つの態様では、単回使用バイアルまたはアンプル内で供給される。別の態様では、注入可能な製品は、再構成しそして引き続き注入するために滅菌された冷凍乾燥固体として供給されてもよい。

前眼房の組織は房水に浸っており、一方網膜は硝子体液に常に暴露されている。それらの液体／ゲルは、それらが抗酸化性化合物および酵素を含むので、高い還元性レドックス状態で存在する。従って、本発明に従って配合される眼科用組成物内には還元剤を含ませるか、またはヒドロキシルアミンをその還元形態に維持するために還元剤を別途に用いると有利であろう。

好ましい還元剤は、Ｎ−アセチルシステイン、アスコルビン酸または塩形、および亜硫酸ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素ナトリウムであってもよく、ここでアスコルビン酸および／またはＮ−アセチルシステインまたはグルタチオンが注入用溶液には特に適する。Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせを各種の配合に使用してもよい。金属キレート抗酸化剤、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）または多分ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）も、点眼剤配合においてヒドロキシルアミンを還元形態に保持するために添加されてもよい。

本発明の方法に従って使用される組成物は、当該技術分野で公知の１種もしくはそれ以上のそれぞれの送達方法で患者の眼に送達されてもよい。好ましい態様では、本組成物は点眼剤または洗眼剤として眼に局所的に送達される。別の態様では、組成物は局所用眼軟膏剤として送達され、それは角膜、結膜または周囲の皮膚の状態、例えば眼乾燥症および眼瞼炎の処置に特に有用である。別の態様では、本組成物は、定期的な結膜下もしくは眼球内注入を介して、または灌注溶液、例えばＢＳＳ^（Ｒ）もしくはＢＳＳ ＰＬＵＳ^（Ｒ）（Ａｌｃｏｎ ＵＳＡ，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）の輸液によりまたは賦形剤、例えばＢＳＳ^（Ｒ）もしくはＢＳＳ ＰＬＵＳ^（Ｒ）中のヒドロキシルアミンの調合済溶液により眼の内部の各所に送達してもよい。一つの態様では、硝子体切除術における本発明の化合物の使用は、硝子体切除術に関連する白内障の進行の低下または防止に有効であろう。

あるいは、本組成物は当該技術分野の専門家には公知の別の眼科学用投与剤型、例えば成形済もしくは現場成形ゲルまたはリポソーム、例えばヘレロ−ヴァンレル（Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｖａｎｒｅｌｌ）への米国特許第５，７１８，９２２号明細書中に開示されたように適用してもよい。疾患処置のために使用される硝子体本体内への薬剤の直接注入が使用され、その際薬剤をゆるやかに放出するためにミクロスフィアまたはリポソームが使用されている（Ｍｏｒｉｔｅｒａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．”Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ａ ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｖｉｔｒｅｏｕｓ”Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９１，３２（６）：１７８５−９０）。

別の態様では、本組成物はコンタクトレンズ（例えば、Ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ Ｂ，Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ ＣＷ７９またはＤＥＬＴＡＣＯＮ（Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ Ａ）または眼の表面上に一時的に定置されるその他の物体を介する処置が必要な眼の水晶体にまたはそれを通して送達されてもよい。例えば、米国特許第６，４１０，０４５号明細書は、房水内に送達されて、該コンタクトレンズ内に吸収された０．０５％〜０．２５重量％の濃度の薬剤物質を含むポリマー性ヒドロゲルコンタクトレンズを含んでなるコンタクトレンズ型薬剤送達装置を記載している。

別の態様では、コラーゲン角膜シールド（例えばＢＩＯ−ＣＯＲ可溶性角膜シールド、Ｓｕｍｍｉｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，Ｍａｓｓ）のようなサポートが使用できる。本組成物は、浸透ポンプ（ＡＬＺＥＴ^（Ｒ），Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）からカニューレを介するか、または組成物を含む徐放カプセル（ＯＣＣＵＳＥＮＴ^（Ｒ））もしくは生物分解性ディスク（ＯＣＵＬＥＸ^（Ｒ）、ＯＣＵＳＥＲＴ^（Ｒ））の埋込みによるかのいずれかにより眼球内に輸液により投与されることもできる。それらの投与経路は組成物の眼への連続供給を与えるという利点を有する。これは例えば角膜および房水へのヒドロキシルアミン化合物の局所送達に有利であろう。

眼の内部または後部へ薬剤組成物を送達するために特に適する送達系のいくつかの別の形式が利用できる。例えば、パレルら（Ｐａｒｅｌ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第６，１５４，６７１号明細書は、イオン導入により眼球内に薬剤を送る装置を開示している。該装置は、活性薬剤を保持する貯槽を利用し、それは角膜縁辺に存在する眼組織に面する少なくとも１個の活性表面電極を含む。該貯槽は、患者の部分的に閉じた眼瞼と接触する帰り電極も有する。ウオンら（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第５，８６９，０７９号明細書は、生物分解性徐放眼埋込み物内の親水性および疎水性物体の組み合わせを開示している。さらにクオら（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第６，３７５，９７２号明細書、チェンら（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第５，９０２，５９８号明細書、ウオンら（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第６，３３１，３１３号明細書、オグラら（Ｏｇｕｒａ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第５，７０７，６４３号明細書、ワイーナーら（Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第５，４６６，２３３号明細書、およびアヴァリーら（Ａｖｅｒｙ ｅｔ ａｌ．）への米国特許第６，２５１，０９０号明細書は、いずれも本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を送達するめに使用してもよい眼内埋込み装置を記載している。

薬剤送達のための眼埋込みの多数の例が当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，７２６，９１８号明細書は、下記を含んでなる眼の炎症媒介状態を処置する方法を記載しており、すなわちステロイド系抗炎症剤および生物分解性ポリマーを含んでなる生物分解性埋込み物を個体の眼の硝子体内に埋込み、ここで、埋込み装置は、約４８時間以内に少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾゾンに相当する濃度に達しそして少なくとも約３週間は少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾゾンに相当する濃度を維持するために十分な量の薬剤を硝子体に送達する。

米国特許第６，７１３，０８１号明細書は、制御されそして持続的な様式で治療剤を眼に送達する眼埋込み装置を記載している。二重モードおよび単回モード薬剤送達装置が例示され記載されている。結膜下および硝子体内配置に適する埋込み物が記載されている。該特許は眼埋込み装置に関連する製作および埋込み技術も記載している。

米国特許第６，２５１，０９０号明細書は、硝子体内薬剤送達装置、方法および埋込み装置を記載しており、それらを介して、薬剤またはその他の薬理学的薬剤を含む広範囲の有益な医薬品が、装置を埋め込むためのただ一回の最初の手術のみで、長期間にわたって硝子体腔内に導入できる。該装置および方法は、埋込みのために必要な手術の切開を最小化しそして将来または繰り返される侵襲的手術または処置が回避される。必要に応じて、最初の医薬品の追加量は容易に導入できるか、または医療を改変もしくは変更できる。さらに、該装置および方法は、水晶体腔に送達される投与量を制御可能としそして患者に送達の時点を制御させることができる。該装置は、腔内に送達される医薬品を濾過しそして埋込みの間もしくは使用の間の眼のその他の部分への損傷または干渉を回避するようにも構成されている。

米国特許第５，８２４，０７２号明細書は、治療の目的で眼の脈絡膜上腔または無血管領域内への導入のために使用される活性薬剤を含んでなる生物適合性眼埋込み物を記載している。薬剤の投与が長時間制御および維持され、一方、投与の部位の外側には著しいレベルが本質的に存在しないことを確保する。

米国特許第５，７７３，０１９号明細書は、その他の記載の場所のなかでも、眼の外面上または眼内部のいずれかに取り付けができる連続放出薬剤送達埋込み物を記載している。放出速度を制限することなく低溶解度薬剤を透過させるポリマー被覆層が薬剤の中心部を被覆している。

米国特許第５，７７３，０２１号明細書は、結膜嚢内に配置された生物接着性眼科挿入物を記載している。該挿入物は、ポリマー性材料マトリックスおよび送達される薬剤の押出し、熱成形、または熱圧縮により製作される。該ポリマー性マトリックスは、水溶性生体適合性ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロース、マルトデキストリン、キトサン、変性デンプンまたはポリビニルアルコール；非水溶性の生物適合性ポリマー、例えばアルキルセルロースを含んでなる。適用できる場合には、例えばポリビニルカルボン酸タイプのポリマーまたはある種の生物接着性多糖類もしくはそれらの誘導体のような生物接着性ポリマーを使用してもよい。眼科挿入物は、医療物質の長期間で制御された放出を意図するとその中では特徴付けている。

米国特許第５，４４３，５０５号明細書および第５，７６６，２４２号明細書は、眼の脈絡膜上腔または無血管領域内へ導入するための活性薬剤を含んでなる埋込み物を開示し、そしてヒドロコルチゾンを含んでなるマイクロカプセルおよびプラークを毛様体輪内へ配置することを記載している。

米国特許第５，３７８，４７５号明細書は、眼の硝子体内への挿入のための徐放性埋込み物を記載している。該埋込み物は、薬剤貯槽の全体ではないがその大部分を取り巻くエチレン−酢酸ビニルのような第一の不透過性被覆および第一の被覆が覆っていない薬剤貯槽の領域を含み第一の被覆の上に施される透過性架橋ポリビニルアルコールのような第二の透過性被覆を有し、薬剤が埋込み物の外に拡散して出ることができる場所を提供する。

米国特許第５，７２５，４９３号明細書は、ある期間にわたって硝子体腔へ薬剤を供給する眼埋込み装置を記載している。薬剤貯槽は、眼の硝子体腔に薬剤を進入させる通過路を伴って、眼の外側に付着される。

米国特許第５，１６４，１８８号明細書は、眼の脈絡膜層内に導入するためのカプセル入り薬剤を開示し、そして毛様体内へのヒドロコルチゾンを含んでなるマイクロカプセルおよびプラークの配置を記載している。

米国特許第４，９９７，６５２号明細書は、マイクロカプセルに入れた薬剤を含んでなる生物分解性眼埋込み物を開示し、そして眼の後部セグメント内にコハク酸ヒドロコルチゾンを含んでなるマイクロカプセルの埋込みを記載している。

米国特許第４，０１４，３３５号明細書は、薬剤を投与しそして貯槽として役立つために強膜と眼瞼下部と間の盲管内に配置される眼科用薬剤送達装置を記載している。該眼科用装置は、その中で、長期間にわたって制御されて連続した投与速度で眼に薬剤を投与することを特徴としている。これを達成するために、該眼科用装置は、重層の中央貯槽領域内に薬剤を保持するポリマー性物質の３層積層を含んでなる。薬剤は貯槽から積層の少なくとも１枚のポリマー層を通過して拡散する。

米国特許第４，３００，５５７号明細書は、眼球内埋込み物として役立つ、送達されるべき医薬品を充填できるカプセルを教示している。該カプセルは、眼内に切目を入れて眼の硝子体領域内に挿入され、カプセルを挿入しそして切目を閉じる。カプセルはある期間その位置に止まりそして眼の中に第二の手術で切目を入れて装置を取り出して除去してもよい。カプセルは、薬剤の以後の注入に有用な、眼の表面を通過しそして眼の外側に通じる付着管を有する。硝子体内部では装置は固定されないで自由に動き回る。

さらにゾウら（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．）は、増殖性硝子体網膜炎（ＰＵＲ）の眼内処置のために、５−フルオロウリジン、トリアムシノロン、およびヒト組換え組織プラスミノゲン活性化因子を含む多種薬剤埋込み物を開示している（Ｚｈｏｕ，Ｔ，ｅｔ ａｌ．１９９８，”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ”Ｊ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ５５：２８１〜２９５）。

本発明の方法に従う組成物は、本明細書中で考察した他の有用性のなかでも、眼の内部および後部における酸化性ストレスを緩和し、および／または眼内の黄斑変性、その他の網膜炎またはブドウ膜炎の進行を阻害するために有効な用量を適用するように配合および投与される。一般に、活性物の量は、配合剤中で約０．１％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）であると好ましいであろう。いくつかの態様では、活性薬剤濃度０．２５％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。ヒドロキシルアミン成分の濃度は、好ましくは、組織および液体中で約０．１μＭ〜約１０ｍＭの範囲内である。いくつかの態様では、その範囲は１μＭ〜５ｍＭであり、他の態様では範囲は約１０μＭ〜２．５ｍＭである。他の態様では、その範囲は約５０μＭ〜１ｍＭである。最も好ましくは、ヒドロキシルアミン濃度の範囲は１〜１００μＭである。還元剤の濃度は組織および液体中で１μＭ〜５ｍＭであり、好ましくは１０μＭ〜２ｍＭの範囲である。組成物の成分の濃度は、かかる局所濃度を達成するために、投与の経路により、典型的な薬剤動力学および希釈の計算により適切に調節される。

本発明の方法は、眼科学よりもさらに広い分野に適用できる。それらの分野は、例えばガンの放射線治療の間の放射線障害から毛髪小胞および直腸の保護を含むであろう。眼への送達が必要とされないその他の投与形態には、経口錠剤、液剤および噴射剤；静脈内、皮下および腹腔内注入；貼付剤または軟膏剤としての皮膚への適用；浣腸、座薬またはエアロゾルが含まれてもよい。

本発明の組成物は、１種を越える本発明の化合物を含んでもよい。従って、本発明の組成物は少なくとも１種の本発明の化合物を含む。いくつかの態様では、本発明の化合物は同時に投与される。別の態様では、本発明の化合物は連続して投与される。本発明の方法は複合治療を含む。

本発明のいくつかの態様では、本発明の化合物（１種または数種）は本発明の化合物の標的である疾患または障害を処置するために有用な当該技術分野で公知の別の化合物と一緒に投与される。従って、本発明の組成物は、処置すべき疾患または障害を処置するために当該技術分野では公知の少なくとも１種の他の化合物をさらに含んでもよい。当該技術分野で公知の他の化合物（１種または数種）は本発明の化合物（１種または数種）と同時に投与されてもよく、または連続して投与されてもよい。同様に、本発明の方法は、かかる複合治療の使用を含む。

黄斑変性または本明細書中に記載のその他のいずれかの網膜症もしくは眼の状態の有効な処置のために、当該技術分野の専門家は、処置される対象者に適切な投与スケジュールおよび投与量を推奨するであろう。投与は、必要に応じて毎日１〜４回行うと好ましいであろう。組成物が徐放ビヒクル中に配合されるか、または埋込み物または硝子体内注入を介して送達される場合には、投与は、より少ない頻度でもよい。投与スケジュールは、活性薬剤濃度に依存して変動してもよく、それは使用するヒドロキシルアミンおよび患者の要求に依存するであろう。

眼科医および当該技術分野の同様の専門家は、投与スケジュールの有効性を監視しそしてそれに従って用量を調整する各種の手段を有するであろう。例えば、黄斑変性またはその他の網膜症の処置における有効性は、視覚の鋭敏さの改善および異常性の評価および立体視有色眼底写真の異常および等級付けの評価により決定されてもよい。（加齢性眼疾患研究グループ、ＮＥＩ、ＮＩＨ、ＡＲＥＤ報告書第８番、２００１、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１９：１４１７−１４３６）。ブドウ膜炎の処置における有効性は、視覚の鋭敏さおよび硝子体のヘイズの改善ならびに炎症の制御により決定されるであろう（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２１：４３７−４０）。かかる評価に続いて、眼科医は所要の場合には投与の頻度および／または濃度を調整してもよい。

下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために記述する。それらは本発明の例示を意図し、制限するものではない。

ラビットモデルにおける光化学的網膜傷害に対するテンポール−Ｈ処置の効果
熱的損害を生じることができるレベルより相当低い網膜傷害を生じる光の能力は、光化学的網膜傷害と呼ばれている。光化学的網膜傷害の作用の機構は遊離基の光誘導生成と考えられる。光化学的網膜傷害を生成する臨床眼科学において一般的に使用される光源の能力は良く認識されている。眼科手術で使用される手術用顕微鏡が網膜光化学障害を起こす能力があることは証明されている。この観察は、光化学的網膜傷害を遮断する種々の薬剤の能力を試験するためにラビットの眼におけるモデルを作製するために利用される。検眼鏡的に見える網膜損傷は、手術用顕微鏡に２．５分間の短時間の暴露後でも検出できる。以下に記載するプロトコールは、硝子体内注入を介して与えられたテンポール−Ｈが、手術用顕微鏡により生成する検眼鏡的に見える光化学的網膜損傷の進行を遮断する能力を有するかどうかを決定するために利用される。

材料および方法：処置の１週間前に、基線眼底（ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｆｕｎｄｕｓ）写真およびＦＡをそれぞれの動物について実施する。手術用顕微鏡からの光に暴露される一日前に、各動物の一方の眼に対照としてＢＳＳ^（Ｒ） ０．１ｃｃを硝子体内に注入しそして反対の眼はＢＳＳ^（Ｒ） ビヒクル中のテンポール−Ｈ０．１ｃｃを注入する。動物は、塩酸ケタミン１００ｍｇ／ｍｌとキシラジン（Ｘｙｌａｚｉｎｅ）２０ｍｇ／ｍｌの６０〜４０％混合物の筋肉内注入を用いて麻酔される。注入を受ける眼内に開眼器を挿入し、そして縁の直後の強膜を通過しそして水晶体を避ける角度で先端を硝子体腔の中心に向けて３０ｇ針を用いて注入を行う。注入の後、手持ち式圧平眼圧計器を用いて眼内圧を監視する。必要な場合には、動物がそれらに帰る前に眼内圧を通常のレベルに戻すために穿刺を行う。

２０匹の色素沈着（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ）ラビット中の４０個の眼をツァイス（Ｚｅｉｓｓ）モデルＯｐＭｉ １手術用顕微鏡からの光で、１時間以内の種々の時間暴露する。ラビットは塩酸ケタミン１００ｍｇ／ｍｌとキシラジン２０ｍｇ／ｍｌの６０〜４０％混合物の筋肉内注入を用いて麻酔される。次いでラビットを机上に置き、眼瞼開眼器を暴露するように眼中に挿入する。瞳孔をトロピカミドＨＣＬ１％を用いて散大させ、そして角膜をＢＳＳ^（Ｒ） を用いて灌流する。顕微鏡からの光は、光が眼に中心がありそして平行であるように動物から２０ｃｍに位置させる。光線を角膜上に鋭い焦点で集中させる。暴露の４５時間後に動物を検査しそして眼底写真よびＦＡを再度行う。標準の技術を用いて動物を屠殺し、そして選択された眼を採取しそして分析のために冷凍したグルタルアルデヒド溶液中で追加の保管する。

硝子体注入後のラビットの網膜組織内へテンポール−Ｈ取込の評価
ＡＭＤおよびその他の網膜障害を防止するテンポール−Ｈの効力を評価するために、薬剤が網膜組織内に取込まれることを決定しなければならない。本実施例に記載のプロトコールは、ラビット内での硝子体注入の後に網膜組織内へのテンポール−Ｈの取込みの量および期間を確定するためにシンチレーション技術を利用する。ニュージーランドホワイトラビット（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂｉｔ）は、ラビットの大きい眼が処置投与のための好適な鋳型を提供するので、硝子体注入を含む実験に良く特性が研究されている（Ｈｏｓｓｅｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｌａｓｅｒ Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．３２：２６５−２７０）。さらに、ニュージーランドホワイトラビットはシンチレーション技術を介する網膜組織内への薬剤取り込みを評価する実験に広範に使用されている（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７６：５８３−５８６）。

材料および方法：全て雄で体重２．５〜３ｋｇのニュージーランドホワイトラビット２４匹を本プロトコールに使用する。ラビットは２個の処置分岐群（ａｒｍ）の一方に無作為に分類する。最初に、すべての眼に炎症や感染がないことを確認するために基線眼検査を行う。無作為化および基線検査に続いて、１００ｍｇ／ｍｋケタミン／２０ｍｇ／ｍｌキシラジンの皮下注入によりラビットを麻酔する。市場で入手できる０．５％塩酸プロパラカイン一滴を両眼に与える。次いで、以下に記載のマスク無作為化スキームに従って硝子体内注入により両側を処置する。

マスク処理分岐群：
１．標識したテンポール−Ｈを用いる両側硝子体内注入（ｎ＝１２）
２．プラセボ（ビヒクル）を用いる両側硝子体内注入（ｎ＝１２）
それぞれ１、７、１４および２８日目に、それぞれの分岐群から３匹ずつで計６匹のラビットをペントバルビタールナトリウムの致死量投与で屠殺する。屠殺の直後に、両側摘出を行いそしてシンチレーション分析のために網膜組織を取り出す（液体の損失を防止するために網膜組織は摘出後に冷凍してもよい）。網膜組織を磨砕しスラリーとしそしてアルカリまたは第四級アンモニウム中に溶解する。シンチレーション読み取りは、網膜組織内に存在するテンポール−Ｈの量を定量するために行う。

統計解析に対して、供試対象物を投与されたすべてのラビットからのデータが評価可能と考えられる。一次および二次効力変数が統計的に有意である。両側非パラメーター統計検定を使用し、そしてｐ＜０．０５を統計的有意と考える。

網膜色索上皮（ＲＰＥ）内の光酸化過程に対する保護におけるテンポール−Ｈ効力
背景：萎縮性加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の病因論は完全には理解されていないけれども、ＡＭＤが網膜色索上皮細胞の死と共に開始し、光受容細胞の縮退、そしてその結果の視力の喪失がその後に起きることは一般に受容されている。それらの細胞の死と共にＲＰＥ中に蓄積するリポフスチンに関連する一団の証拠が増えている。例えば、黄斑の下層にあるＲＰＥ細胞内でリポフスチンレベルが最高であるのみならず、眼底自己蛍光の検出によるＲＰＥリポフスチンの監視が、ＲＰＥ萎縮の領域がこれまで蛍光が増加した部位で進行することも示した。ＲＰＥリポフェスチンとＲＰＥ細胞死との関連の検討に関する研究は、ＲＰＥリポフスチンの主要成分であるビスレチノイド（ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄ）蛍光団Ａ２Ｅが細胞膜を攪乱しそしてＲＰＥへの青色光損傷を媒介できることを示した。Ａ２Ｅの光励起は、一重項酸素の生成およびエポキシドが生成するようにＡ２Ｅのレチノイド誘導側アームに沿って炭素−炭素二重結合への後者の付加に導く。この様式で、Ａ２Ｅは、種々の数のエポキシドを有する化合物（Ａ２Ｅエポキシド）の混合物に転換される。それらの高度に反応性のエポキシドが細胞を損傷することが示された。最終的に、ＲＰＥ細胞内のＡ２Ｅの照射により誘発される光化学的事象は、細胞基質を切断するようなシステイン依存性プロテアーゼ（カスパーゼ）の関与を含みそしてミトコンドリアタンパク質ｂｃ１−２により調節される経路を介して細胞死を開始する。

Ａ２Ｅ媒介青色光損傷に対して保護するテンポール−Ｈの能力を試験した。

材料および方法：培地内でＡ２Ｅを蓄積したＡＰＲＥ−１９細胞をハロゲン光源からの４３０＋／−２０ｎｍ光に暴露した。この光波長は、（ｉ）Ａ２Ｅの励起極大がほぼ４３０ｎｍであり、そして（ｉｉ）この波長の光は生体内でＲＰＥに到達し、一方４００ｎｍより長い波長の光は角膜および水晶体により吸収されないことから適切である。青色光照射Ａ２Ｅ負荷ＲＰＥ内の細胞死をテンポール−Ｈで前処置（２４時間）実施および非実施で比較した。細胞生存の低下を下記で定量した。

１．黄色テトラソリウム塩ＭＴＴを紫色フォルマザン結晶に開裂する健康で代謝的に活性の細胞の能力に基づく熱量測定マイクロタイターアッセイ。細胞生存は青色光照射の後２４時間アッセイした。２回の実験それぞれに３個のウエルをアッセイした。

２．すべての死んだ細胞の核が膜不透過性色素（Ｄｅａｄ Ｒｅｄ核酸ステイン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により染色により赤色に見え、すべての細胞の核はＤＡＰＩを用いると青色に染色される二色蛍光アッセイ。細胞生存は、青色照明の８時間後に評価した。それぞれのウエル内の照明領域内の顕微鏡視野５個内で細胞を計数して重複資料をアッセイしそして実験あたりに３ウエルをアッセイした。データは３回の実験に基づく。

結果：図１および図２に示すように、テンポール−Ｈは、黄斑変性のこのモデルにおいてＡ２Ｅ負荷ＲＰＥの死に対して投与量依存性の保護を与える。

本発明は現在の好ましい態様を参照して特定して提示して記載したが、本発明は本明細書中に特定して開示して例示した態様に限定はされないと理解する。多数の変更および改変が本発明の好ましい態様に対して行われるであろうし、そしてかかる変更および改変は、添付の特許請求範囲に記載の本発明の範囲および精神から離れることなく行えるであろう。

図１は、テンポール−Ｈの種々の濃度が青色光照射Ａ２Ｅ負荷ＰＲＥ細胞を防御することを示す。 図２は、青色光照射Ａ２Ｅ負荷ＲＰＥ細胞の防御における１ｍＭテンポール−Ｈの効果を示す。

Claims (13)

1. 患者の眼の疾患または障害の進行を改善、遅延もしくは防止、または症状を軽減するための医薬組成物であって、該疾患または障害が光化学的網膜損傷または萎縮性加齢性黄斑変性であり、該組成物が、眼科学的に許容できるキャリヤもしくは希釈剤およびテンポール−Ｈを含んでなる組成物。
2. テンポール−Ｈが０．１μＭ〜１０ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
3. テンポール−Ｈが１μＭ〜５ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
4. テンポール−Ｈが２５μＭ〜１ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
5. テンポール−Ｈが５０μＭ〜１００μＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
6. 還元剤をさらに含んでなる、請求項１の医薬組成物。
7. 該還元剤がスルフヒドリル化合物である、請求項６の医薬組成物。
8. 該還元剤がメルカプトプロピオニルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、β−メルカプトエチルアミンまたはグルタチオンである。請求項６の医薬組成物。
9. 該組成物が注入投与形態である、請求項１の医薬組成物。
10. 該組成物が、点眼薬、洗眼薬または眼用軟膏剤である、請求項１の医薬組成物。
11. テンポール−Ｈが１０μＭ〜２．５ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
12. テンポール−Ｈが５０μＭ〜１ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。
13. テンポール−Ｈが１００μＭ〜１ｍＭの濃度で含まれる、請求項１の医薬組成物。