JP2006193532A - 眼用生体侵食性薬剤送達システム - Google Patents
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Abstract
【課題】移植手術などの後の、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減する新規な薬剤送達システムを提供する。
【解決手段】新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減するステロイド、例えばデキサメタゾン、および生体浸食性ポリマー、例えばポリエステル、ポリ乳酸ポリグルコール酸(PLGA)共重合体を含む、眼用生体侵食性薬剤送達システム。
【選択図】なし
【解決手段】新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減するステロイド、例えばデキサメタゾン、および生体浸食性ポリマー、例えばポリエステル、ポリ乳酸ポリグルコール酸(PLGA)共重合体を含む、眼用生体侵食性薬剤送達システム。
【選択図】なし
Description
本発明は、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減する眼用生体侵食性薬剤送達システム(インプラント)に関する。
眼の特定の状態および疾患(例えば、角膜不全、円錐角膜、角膜ジストロフィー、瘢痕、加齢性黄斑変性(AMD)および色素性網膜炎)は、眼移植手順(例えば、角膜移植および網膜色素上皮(RPE)移植)を用いて処置されている。移植拒絶は、移植手順から生じ得る問題の1つである(Enzmann Vら(1998)、「Immunological problems of transplantation into the subretinal space」Acta Anat(Basel).162(2〜3):178〜83)。角膜移植の全体的な成功にも関わらず、角膜グラフトの実質的な割合は、少なくとも1つの拒絶発症を経験する(PCT/US97/21393)。
現在の免疫抑制剤薬物治療に伴う問題の1つは、適切な眼内薬物濃度を達成し得ないことである。全身性免疫抑制は、眼において治療レベルが達成され得るように、高い血漿濃度への曝露の延長を必要とし得る。眼への全体的な薬剤送達は、眼内組織への曝露を限定する短い薬物血漿半減期に起因して、不十分であり得る。さらに、全身性免疫抑制は、多くのネガティブな副作用を誘導するようになり得る。
WO98/22130(PCT/US97/21393)
Enzmann Vら(1998)、「Immunological problems of transplantation into the subretinal space」Acta Anat(Basel).162(2〜3):178〜83
眼移植手順後の患者のための、改善された眼内徐放性薬物治療の、継続的な必要性が存在する。
本特許に引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明は、デキサメタゾンおよび生体侵食性ポリマーを含み、角膜における新生血管形成を防止または低減するための眼用生体侵食性薬剤送達システムを提供する。
(定義)
本明細書中で用いられる場合、「眼移植手順」とは、眼において行われる任意の移植手順をいう。眼移植手順の非限定的な例としては、網膜色素上皮(RPE)移植および角膜移植が挙げられるが、これらに限定されない。眼移植手順として、自家移植片移植手順、同種移植片移植手順および異種移植片移植手順が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「眼移植手順」とは、眼において行われる任意の移植手順をいう。眼移植手順の非限定的な例としては、網膜色素上皮(RPE)移植および角膜移植が挙げられるが、これらに限定されない。眼移植手順として、自家移植片移植手順、同種移植片移植手順および異種移植片移植手順が挙げられる。
「免疫抑制剤」、「薬剤」、「免疫抑制薬物」および「薬物」は、本明細書中で互換的に用いられ、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減する任意の薬剤、とりわけステロイドをいう。例示的な薬剤としては、デキサメタゾン、シクロスポリンA、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス(gusperimus)、6-メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス(FK-506)、葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(denopterin)、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム(piritrexim)、プテロプテリン(pteropterin)、Tomudex(登録商標)、トリメトレキセート)、プリンアナログ(例えば、クラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニジン)、ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール(emitefur)、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール)、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベアセテート(anecortave acetate)、フルロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。
「インプラント」および「薬剤送達システム」は、本明細書中で互換的に用いられ、そして、治療レベルの薬物を眼に送達し得る、任意の生体侵食性デバイスを含む。
「移植する」こと、「配置する」ことおよび「挿入する」ことは、本特許において用いられる場合、等価であり、そして、対象を所望の部位に配置しうる任意の手段によって、対象を所望の部位に配置することを意味する。
「治療レベル」は、眼における移植拒絶を防止するか、阻害するか、移植拒絶のレベルを減少させるか、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減するのに十分な、薬物のレベルを意味する。
用語「生体侵食性ポリマー」とは、インビボで分解し、そして、本発明に従う薬物放出動力学を達成するために、長時間にわたるポリマーの侵食が必要とされる、ポリマーをいう。詳細には、メチルセルロースのような、膨潤するポリマーを介して薬物を放出するように作用するヒドロゲルは、用語「生体侵食性ポリマー」から特異的に除外される。用語「生体侵食性」および「生分解性」は等価であり、そして、本特許において互換的に用いられる。
「個体」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物としては、ヒト、げっ歯類、運動動物(sport animal)およびペット(例えば、ラット、イヌ、およびウマ)が挙げられるが、これらに限定されない。
(新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減する方法)
生体侵食性ポリマーマトリクスから作製された、眼用生体侵食性薬剤送達システム(これは、計画された種々の期間にわたって、薬物負荷を放出し得る)が提供される。眼に挿入される場合、これらの薬剤送達システムは、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減するための、治療レベルの薬剤を提供する。
生体侵食性ポリマーマトリクスから作製された、眼用生体侵食性薬剤送達システム(これは、計画された種々の期間にわたって、薬物負荷を放出し得る)が提供される。眼に挿入される場合、これらの薬剤送達システムは、新生血管形成を受けやすい眼における新生血管の形成を防止または低減するための、治療レベルの薬剤を提供する。
本発明の薬剤送達システムとともに用いられ得る眼移植手順としては、角膜移植およびRPE移植が挙げられるが、これらに限定されない。これらの移植手順を行う方法は、当該分野において周知である。RPE移植を行う方法は、例えば、米国特許第5,962,027号、同第6,045,791号、および同第5,941,250号、ならびに、Eye Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 1997年3月;235(3):149〜58;Biochem Biophys Res Commun 2000年2月24日;268 (3):842-6;Opthalmic Surg 1991年2月;22(2):102〜8に記載される。角膜移植を行う方法は、例えば、米国特許第5,755,785号、ならびに、Eye 1995;9(Pt 6 Su):6〜12;Curr Opin Opthalmol 1992年8月;3(4)473〜81;Ophthalmic Surg Lasers 1998年4月;29(4):305〜8;Ophthalmology 2000年4月;107(4):719〜24;およびJpn J Ophthalmol 1999年11月〜12月;43(6):502〜8に記載される。動物モデルにおける角膜移植およびRPE移植のための例示的な方法を、以下の実施例1、実施例4および実施例5に記載する。好ましい実施形態において、この眼移植手順は、角膜移植である。別の好ましい実施形態において、この眼移植手順は、RPE手順である。
この薬剤送達システムは、インプラントのサイズ、形状および処方、移植手順の型などに依存して、眼内の種々の部位にて移植され得る。適切な部位としては、前眼房、前眼部、後眼房、後眼部、硝子体腔、脈絡膜上腔(suprachoroidal space)、結膜下、強膜上、眼内、眼上、および強膜が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この薬剤送達システムは、前眼房に配置される。別の好ましい実施形態において、この薬剤送達システムは、硝子体腔に配置される。
インプラントは、強膜における切開(例えば、2〜3mmの切開)または他の適切な部位における切開を行う前に、ピンセットまたはトロカールによる配置を包含する、種々の方法によって、眼に挿入され得る。いくつかの場合において、このインプラントは、個別の切開を行わないが、その代わりに、トロカールで眼に直接的に穿孔することによって、トロカールによって配置され得る。配置の方法は、薬物放出動力学に影響し得る。例えば、トロカールを用いて硝子質にデバイスを移植することは、ピンセットによる配置よりも、より深く硝子質内にデバイスを配置することができ、このことにより、インプラントは硝子質の端に近接し得る。移植されたデバイスの位置は、このデバイスの周囲の薬物の濃度勾配に影響し得、従って、それらの放出速度に影響し得る(例えば、硝子質の端に近接して配置されたデバイスは、より遅い放出速度を生じ得る)。
米国特許第5,869,079号は、眼内インプラントのための位置および挿入のための方法を、さらに記載する(特に欄6〜欄7を参照のこと)。
1つの実施形態において、インプラントは、少なくとも約5日間、薬剤を送達する。他の実施形態において、インプラントは、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、少なくとも約8週間、少なくとも約9週間、少なくとも約10週間、および少なくとも約12週間、薬剤を送達する。薬剤の放出の好ましい持続期間は、インプラントの型、患者の病歴などによって、決定され得る。1つの実施形態において、薬物の放出は、6ヶ月、または1年、またはそれ以上まで起こり得る。 1つの実施形態において、2以上のインプラントは、より長い期間でも、薬剤の濃度を維持するために、硝子体へ経時的に移植され得る。 1つの実施形態において、2以上のインプラントは、より長い期間、治療薬の濃度を維持するために、眼に経時的に移植され得る。Wongらに対する共有する米国特許出願連続番号09/693,008、題「Methods For Treating Inflammation-Mediated Conditions of the Eye」(2000年10月20日提出)は、その全体が本明細書中に参考として明白に援用され、さらに、計画された期間、特定の薬剤濃度を達成そして維持し得るインプラントおよびそのインプラントを作製するための方法を、記載する。
本発明の方法は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、好ましく実施される。哺乳動物としてはヒト、げっ歯類、運動動物およびペット(例えば、ラット、イヌおよびウマ)が挙げられるが、それらに限定されない。
(インプラント)
本発明における使用のためのインプラントの処方は、以下に従って異なり得る:好ましい薬の放出プロファイル、使用した特定の薬剤、移植手順、患者の病歴および処方に影響する他の因子。
本発明における使用のためのインプラントの処方は、以下に従って異なり得る:好ましい薬の放出プロファイル、使用した特定の薬剤、移植手順、患者の病歴および処方に影響する他の因子。
本発明の薬剤送達システムは、生体侵食性ポリマーマトリクスに会合される薬剤の粒子を用いて、処方される。好ましい実施形態において、薬剤は、生体侵食性ポリマーマトリクス内に捕捉される。理論によって拘束されることなく、本発明者らは、薬剤の放出がポリマーの侵食、続いて、眼に対する以前に捕捉された薬剤粒子の曝露、ならびに引き続く薬剤の溶解および薬剤の放出によって達成される、ということを仮定する。この薬剤放出の形態によって達成される放出動力学は、ポリマーの膨張(例えば、メチルセルロースのようなハイドロゲルを用いて)を介して薬物を放出する処方により達成される動力学とは、異なる。その場合、薬物は、ポリマーの侵食を介してではなく、ポリマーの膨張を介して放出され、このポリマーの侵食は、曝露された経路を介して液体が拡散するとき、薬物を放出する。放出動力学を決定し得るパラメーターとしては、薬物粒子の大きさ、薬物の水溶性、薬物とポリマーの比率、製造方法、曝露される表面領域およびポリマーの侵食率が、挙げられる。
好ましい実施形態において、薬剤は、以下からなる群から選択される:デキサメタゾン、シクロスポリンA、アザチオプリン、プレキナル、グスペリムス、6-メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス(FK-506)、葉酸アナログ(例えば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Tomudex(商標登録)、トリメトレキサート、プリンアナログ(例えば、クラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン)、ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール)、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベブアセテート、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロン。好ましい実施形態において、薬剤はデキサメタゾンである。別の好ましい実施形態において、薬剤はシクロスポリンAである。別の実施形態において、生体侵食性インプラントは、2以上の薬剤を含む。
インプラントは、1つ以上のさらなる治療薬(例えば、抗生物質、抗炎症剤)をさらに含み得る。特定の抗生物質としては以下のものが挙げられるが、これに限定されない:
(抗菌抗生物質:)
アミノグリコシド(例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン(単数または複数)、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、マイクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン)、アムフェニコール(例えば、アジドアムフェニコール、クロロアムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール)、アンサマイシン(例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンsv、リファペンチン、リファキシミン)、β-ラクタム(例えば、カルバセフェム(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム(例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム)、セファロスポリン(例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン(cefclidin)、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフェキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セロゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロクセチル(proxetil)、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム(cephacetrile sodium)、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン(pivcefalexin))、セファマイシン(例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム)、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム)、ペニシリン(例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートハイドリオダイド(penethamate hydriodide)、ペニシリンgベネタミン、ペニシリンgベンザチン、ペニシリンgベンズヒドリルアミン、ペニシリンgカルシウム、ペニシリンgヒドラバミン、ペニシリンgカリウム、ペニシリンgプロカイン、ペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンv、ペニシリンvベンザチン、ペニシリンvヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン)、その他(例えば、リチペネム(ritipenem))、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン)、マクロライド(例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン(miokamycin)、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン)、ポリペプチド(例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン(enduracidin)、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンs、クラミシジン(s)、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン)、テトラサイクリン(例えば、アピサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン)、および他のもの(例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン)。
(抗菌抗生物質:)
アミノグリコシド(例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン(単数または複数)、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、マイクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン)、アムフェニコール(例えば、アジドアムフェニコール、クロロアムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール)、アンサマイシン(例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンsv、リファペンチン、リファキシミン)、β-ラクタム(例えば、カルバセフェム(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム(例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム)、セファロスポリン(例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン(cefclidin)、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフェキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セロゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロクセチル(proxetil)、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム(cephacetrile sodium)、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン(pivcefalexin))、セファマイシン(例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム)、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム)、ペニシリン(例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートハイドリオダイド(penethamate hydriodide)、ペニシリンgベネタミン、ペニシリンgベンザチン、ペニシリンgベンズヒドリルアミン、ペニシリンgカルシウム、ペニシリンgヒドラバミン、ペニシリンgカリウム、ペニシリンgプロカイン、ペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンv、ペニシリンvベンザチン、ペニシリンvヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン)、その他(例えば、リチペネム(ritipenem))、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン)、マクロライド(例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン(miokamycin)、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン)、ポリペプチド(例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン(enduracidin)、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンs、クラミシジン(s)、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン)、テトラサイクリン(例えば、アピサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン)、および他のもの(例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン)。
(合成抗菌物質:)
2,4-ジアミノピリミジン(例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム)、ニトロフラン(例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン)、キノロン類およびアナログ(例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン(nadifloxacin)、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン(pazufloxacin)、ペフルキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン(trovafloxacin))、スルホンアミド(例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン-b、クロロミン-t、ジクロラミンt、n2-ホルミルスルフイソミジン、n4-β-d-グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド(4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、ノプリルスルファミド(noprylsulfamide)、フタリルスルファセタアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン(sulfamidochrysoidine)、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、n4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、n-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフイソキサゾール)、スルホン(例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン)、および他のもの(例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸塩メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール)。
2,4-ジアミノピリミジン(例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム)、ニトロフラン(例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン)、キノロン類およびアナログ(例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン(nadifloxacin)、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン(pazufloxacin)、ペフルキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン(trovafloxacin))、スルホンアミド(例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン-b、クロロミン-t、ジクロラミンt、n2-ホルミルスルフイソミジン、n4-β-d-グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド(4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、ノプリルスルファミド(noprylsulfamide)、フタリルスルファセタアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン(sulfamidochrysoidine)、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、n4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、n-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフイソキサゾール)、スルホン(例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン)、および他のもの(例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸塩メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール)。
(抗真菌抗生物質)
ポリエン(例えば、アンホテリシンb、カンジシジン、デルモスタチン(dermostatin)、フィリピン、ファンギクロミン(fungichromin)、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン(perimycin))、他のもの(例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルチジン(tubercidin)、ビリジン(viridin))。
ポリエン(例えば、アンホテリシンb、カンジシジン、デルモスタチン(dermostatin)、フィリピン、ファンギクロミン(fungichromin)、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン(perimycin))、他のもの(例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルチジン(tubercidin)、ビリジン(viridin))。
(合成抗真菌薬)
アリルアミン(例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン)、イミダゾール(例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール(cloconazole)、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール(lanoconazole)、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾールスルコナゾール、チオコナゾール)、チオカルバメート(例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート)、トリアゾール(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール(terconazole))、その他(例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン (biphenamine)、ブロモサリチルクロラリニド(bromosalicylchloranilide)、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン(cloxyquin)、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール(halethazole)、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン(pyrithione)、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン(ujothion)、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛)。
アリルアミン(例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン)、イミダゾール(例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール(cloconazole)、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール(lanoconazole)、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾールスルコナゾール、チオコナゾール)、チオカルバメート(例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート)、トリアゾール(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール(terconazole))、その他(例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン (biphenamine)、ブロモサリチルクロラリニド(bromosalicylchloranilide)、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン(cloxyquin)、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール(halethazole)、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン(pyrithione)、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン(ujothion)、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛)。
(抗腫瘍薬):
抗生物質およびアナログ(例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンf1、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、6-ジアゾー5-オキソーL-ノルロイシン、ドキソルビン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン(peplomycin)、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ジノスタチン、ゾルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(denopterin)、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム (piritrexim)、テロプテリン、Tomudex(登録商標)、トリメトレキサート)、プリンアナログ(例えば、クラドリビン(cladribine)、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)、ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール(emitefur)、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール(tagafur))。
抗生物質およびアナログ(例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンf1、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、6-ジアゾー5-オキソーL-ノルロイシン、ドキソルビン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン(peplomycin)、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ジノスタチン、ゾルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(denopterin)、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム (piritrexim)、テロプテリン、Tomudex(登録商標)、トリメトレキサート)、プリンアナログ(例えば、クラドリビン(cladribine)、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)、ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール(emitefur)、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール(tagafur))。
特定の抗炎症薬としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:
(ステロイド性抗炎症剤)
21-アセトキシプレグネノロン(acetoxypregnenolone)、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、アザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロンアセトニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール(halobetasol propionate)、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート(loteprednol etabonate)、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン 25-ジエチルアミノ−アセテート、プレニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド。
(ステロイド性抗炎症剤)
21-アセトキシプレグネノロン(acetoxypregnenolone)、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、アザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロンアセトニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール(halobetasol propionate)、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート(loteprednol etabonate)、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン 25-ジエチルアミノ−アセテート、プレニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド。
(非ステロイド性抗炎症剤)
アミノアリールカルボン酸誘導体(例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸)、アリール酢酸誘導体(例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アントルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ブロムフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク(lonazolac)、メチアジン酸、モフェゾラク(mofezolac)、オキサメタシン、ピラゾラク、プルグルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン(tropesin)、ゾメピラク)、アリール酪酸誘導体(例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン)、アリールカルボン酸(例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン)、アリールプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン(piketoprolen)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン(zaltoprofen))、ピラゾール(例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール)、ピラゾロン(例えば、アザプロパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン)、サリチル酸誘導体(例えば、アセトアミノザロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドーサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラジン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸(salicylamide o-acetic acid)、サリチルスルホン酸、サルサラート、フルファサラジン)、チアジン力ルボキサミド(例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム)、ε-アセトアミドカプロン酸、s-アデノシルメチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α-ビスアボロール(bisabolol)、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン(paranyline)、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジロイトン。
アミノアリールカルボン酸誘導体(例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸)、アリール酢酸誘導体(例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アントルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ブロムフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク(lonazolac)、メチアジン酸、モフェゾラク(mofezolac)、オキサメタシン、ピラゾラク、プルグルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン(tropesin)、ゾメピラク)、アリール酪酸誘導体(例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン)、アリールカルボン酸(例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン)、アリールプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン(piketoprolen)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン(zaltoprofen))、ピラゾール(例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール)、ピラゾロン(例えば、アザプロパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン)、サリチル酸誘導体(例えば、アセトアミノザロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドーサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラジン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸(salicylamide o-acetic acid)、サリチルスルホン酸、サルサラート、フルファサラジン)、チアジン力ルボキサミド(例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム)、ε-アセトアミドカプロン酸、s-アデノシルメチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α-ビスアボロール(bisabolol)、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン(paranyline)、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジロイトン。
薬剤の量は、好ましくは、インプラントの約10〜90重量%である。より好ましくは、薬剤の量は、インプラントの約50〜約80重量%である。好ましい実施形態において、薬剤は、インプラントの約50重量%を構成する。好ましい実施形態において、薬剤は、インプラントの約70重量%を構成する。
そのインプラントは、好ましくはモノリシック(すなわち、ポリマーマトリックスを介して、均一に分散する薬剤を有する)である。本発明において、発明者らは、均一に分散されることによって、ポリマーマトリックス内の薬剤の不均一な分散に起因して、薬剤の放出の速度における有害な変動が生じないのに十分なほど、この薬剤が均一に分散されることを意味する。使用される重合体の組成の選択は、所望の放出動力学、インプラントの位置、患者の耐性、移植手順の性質などによって変わる。ポリマーの特徴としては、移植の部位における生分解性、目的の薬剤との適合性、封入の容易さ、水難溶性などが挙げられる。好ましくは、重合体マトリックスは、薬物負荷が放出されるまで完全には分解されない。そのポリマーは、通常、インプラントの少なくとも約10重量%、さらに通常、少なくとも約20重量%を構成する。1つの実施形態において、そのインプラントは、2つ以上のポリマーを含む。
使用され得る生分解性ポリマー組成物は、有機エステルまたは有機エーテルであり得、これは分解される時、モノマーを含む生理学的に受容可能な分解産物を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それ自体で、または他のモノマーとの組合せで使用を見出す。ポリマーは、縮合ポリマーであり得る。そのポリマーは、架橋され得るかまたは架橋され得ず、通常、わずかにのみ(一般的に5%未満、通常1%未満)架橋される。その大部分は、炭素および水素に加えて、ポリマーは酸素および窒素、特に酸素を含む。その酸素はオキシ(例えば、ヒドロキシ、またはエーテル)、カルボニル(例えば、カルボン酸エステルのような非オキソカルボニル)などとして存在し得る。その窒素は、アミド、シアノ、およびアミノとして存在し得る。生分解性ポリマー(CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,第1巻 CRC Press,Boca Raton,FL(1987)のHeller,Biodegrable Polymers in Contrilled Drug Deliveryに示される)が、使用され得る。
特に興味が持たれるのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、およびポリサッカライドである。目的のポリエステルの間に含まれるのは、D-乳酸、L-乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの組合せである。L-ラクテート、またはD-ラクテートを使用することで、ゆっくりと生分解するポリマーがゆっくりと達成される一方、分解は、ラセミ化合物で実質的に促進される。生分解の速度がグリコール酸対乳酸の比率によって制御される場合、グリコール酸および乳酸のコポリマーが、特に興味深い。ポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA)コポリマー中のポリ乳酸の%は、0〜100%、好ましくは約15〜85%、より好ましくは約35〜65%であり得る。特に好ましい実施形態において、50/50PLGAコポリマーが使用される。最も迅速に分解されるコポリマーは、どちらかのホモポリマーが分解に対してより抵抗性である場合、ほぼ等しい量のグリコール酸および乳酸を有する。グリコール酸対乳酸の比率はまた、インプラントの脆性に影響を及ぼし、ここで、より可撓性のあるインプラントが、大きな形状のために望まれる。ポリマー粒子の大きさは、好ましくは、直径約1〜100μmであり、より好ましくは直径5〜50μmであり、より好ましくは直径約9〜12μmであり、さらになおより好ましくは直径約10μmである。
目的のポリサッカライドの中で、アルギン酸カルシウム、および官能化されたセルロース、特にカルボキシメチルセルロースエステルの間は、生分解性、水難溶性、約5kD〜500kDの分子量などで特徴付けられる。 1つの実施形態において、そのインプラントは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。
さらに、米国特許第5,869,079号に記載されるような放出モジュレーター(release modulator)が、インプラント中に含まれ得る。使用される放出モジュレーターの量は、所望の放出特性、そのモジュレーターの活性に依存し、そしてモジュレーターの非存在下における薬剤の放出特性に依存する。
添加剤が、様々な目的で処方物に使用され得る。例えば、緩衝剤および防腐剤が使用され得る。使用され得る水溶性の防腐剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザコニウム、クロロブタノール、チオメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。これらの剤は、個々の量が、約0.001重量%〜約5重量%、および好ましくは、約0.01重量%〜約2重量%で存在し得る。使用され得る適切な水溶性の緩衝剤は、所望の投与経路についてFDAによって認可されるような、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどがである。これらの剤は、その系のpHを2〜9の間、および好ましくは4〜8の間に維持するために十分な量で存在し得る。緩衝剤は組成物全体の重量基準で、5%ほどであり得る。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような電解質がまた、処方物に含まれ得る。緩衝剤またはエンハンサーが親水性である場合、それはまた、放出促進剤として作用し得る。親水性添加剤は、薬剤粒子を包む物質のより早い溶解を通して放出速度を増加するように作用し、それは、曝される薬剤の表面積を増加し、それにより、薬剤の生侵食速度を増加する。同様に、親水性緩衝剤またはエンハンサーは、よりゆっくりと溶解し、薬物粒子の曝露を遅らせ、それにより薬物の生侵食速度を遅らせる。
薬剤、ポリマー、およびそ任意の他の変更因子の比率は、多様な比率を用いて様々なインプラントを処方することによって、経験的に決定され得る。分解試験または放出試験のためのUSP承認方法が、放出の速度を測定するために用いられ得る(USP 23;NF 18(1995)pp.1790-1798)。例えば、無限吸い込み方法(infinite sink method)を用いて、薬剤送達システムの秤量されたサンプルが、測定された容積の溶液 (水中に0.9%NaClを含む)に加えられ、ここでこの溶液の容積は、放出後の薬剤濃度が飽和の5%未満である。この混合物は、懸濁液中にインプラントを維持するために37℃で保たれ、そしてゆっくりと攪拌される。吸光度が一定になるまでか、または90%よりも多くの薬剤が放出されるまで、時間の関数としての溶解された薬剤の出現は、当該分野における公知の種々の方法(例えば、分光光度法、HPLC、質量分析法など)に従い得る。
本発明の薬剤送達システムの放出動力学は、インプラントの表面積に部分的に依存する。より大きい表面積は、眼により多くのポリマーを曝露し、このポリマーによって包括される薬剤粒子のより速い侵食および分解を引き起こす。インプラントのサイズおよび形態は、放出の速度、処置の期間、および移植の部位での薬剤濃度を制御するために用いられ得る。より大きいインプラントは、比較的大きい用量を送達するが、質量比に対する表面に依存しており、より遅い放出速度を有し得る。このインプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、そしてインプラントが所望される放出速度を有する限り、挿入物の選択された部位と適合性のある任意のサイズまたは形態のインプラントであり得る。好ましくは、挿入されるインプラントは、単一の粒子として処方される。好ましくは、インプラントは、移植後に挿入部位から移動しない。インプラントサイズについての上限は、因子(例えば、所望される放出動力学、眼におけるインプラントの位置、インプラントに対する耐性、挿入におけるサイズ制限、取り扱いの容易さなど)によって決定される。例えば、硝子体腔は、1〜3mmの直径を有する多様な形状の比較的大きいインプラントに適応し得る。好ましい実施形態において、このインプラントは、約2mm直径×0.75mm直径の面積を有する円筒状のペレット(例えば、棒)である。別の好ましい実施形態において、インプラントは、約1mm直径×380μm直径の面積を有する円筒状のペレット(例えば、棒)である。このインプラントはまた、眼におけるインプラントの挿入およびインプラントの適応の両方を容易にするために少なくとも多少可撓性であることが好ましい。インプラントの総重量は、好ましくは約50〜5000μg、より好ましくは約100〜1000μgである。1つの実施形態において、インプラントは、約500μgである。特に好ましい実施形態において、インプラントは約1000μgである。別の特に好ましい実施形態において、インプラントは約120μgである。米国特許第5,869,079は、さらに眼の特定の領域に関する好ましいインプラントサイズ、および特定のインプラントの形状に関する好ましいサイズを記載する。
好ましい実施形態において、眼における移植拒絶の減少または予防のための固体の生体侵食性インプラントが提供され、これは、約50重量%のデキサメタゾン、約15重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および約35重量%のポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA)を含む。
別の好ましい実施形態において、約70重量%のデキサメタゾンおよび約30重量%のポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA)を含む、眼における新生血管の形成を防止または低減するための固体の生体侵食性インプラントが提供される。
別の好ましい実施形態において、約50重量%のデキサメタゾンおよび約50重量%のポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA)を含む、眼における新生血管の形成を防止または低減するための固体の生体侵食性インプラントが提供される。
PLGAの好ましい供給元は、Boehringer Ingelheimであり、そして好ましいPLGA製品は、Resomer RG 502およびResomer RG 502Hである。
好ましい実施形態において、固体の生体侵食性インプラントは、約50重量%のデキサメタゾン、約15重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および約35重量%のResomer RG 502H PLGAを含む。
好ましい実施形態において、固体の生体侵食性インプラントは、約60重量%のデキサメタゾン、約30重量%のResomer RG 502H PLGA、および約10重量%のResomer RG 502 PLGAを含む。
(インプラントを製造するための方法)
種々の技術が、インプラントを作製するために用いられ得る。有用な技術としては、相分離法、界面法、押出法、圧縮法、成形法、射出成形法、熱間プレス法などが挙げられる。
種々の技術が、インプラントを作製するために用いられ得る。有用な技術としては、相分離法、界面法、押出法、圧縮法、成形法、射出成形法、熱間プレス法などが挙げられる。
インプラントを作製するために用いられる技術および技術パラメーターの操作の選択は、薬剤の放出速度に影響し得る。室温圧縮法は、分離した薬剤の微粒子および分散されたポリマーを有するインプラントを生じる。押出法は、生成温度が増加される場合、累進的に、ポリマー内の薬剤のより均質な分散性を有するインプラントを生じる。押出法を用いる場合、ポリマーおよび薬剤は、製造のために必要な温度(通常、少なくとも約85℃)で安定であるように選択される。押出法は、約25℃〜約150℃の温度、より好ましくは約65℃〜約130℃の温度を使用する。一般的に、圧縮法は、押出法よりも速い放出速度を有するインプラントを産生し、そしてより高い温度は、より遅い放出速度を有するインプラントを産生する。
好ましい実施形態において、圧縮法が、本発明のインプラントを生成するために用いられる。好ましくは、圧縮法は、50〜150psi、より好ましくは約70〜80psi、なおより好ましくは約76psiの圧力を使用し、そして約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。別の好ましい実施形態において、押出法が使用される。好ましくは、押出法によって生成されるインプラントは、薬剤/ポリマー混合のために約60℃〜約150℃、好ましくは約85℃、好ましくは約130℃の温度範囲に、約0〜1時間、0〜30分間、5〜15分間、好ましくは約10分間、好ましくは約0〜5分間、好ましくは約1時間加熱される。次いで、好ましくは、インプラントは、約60℃〜約130℃、好ましくは約95℃、好ましくは約85℃、好ましくは約75℃の温度で押出される。
米国特許第4,997,652号は、さらに本発明のインプラントを製造するための適切な方法を記載し、そして本明細書中でその全体を参考として援用される。
(インプラントの投与のためのキット)
本発明の別の局面において、眼における新生血管の形成を防止または低減するためのキットが提供され、これは、薬剤および生体侵食性ポリマーを含む生体侵食性薬剤送達システムを含み、ここで、薬剤送達システムは、眼に移植されるように設計される。このキットはまた、使用のための指示書を含み得る。
本発明の別の局面において、眼における新生血管の形成を防止または低減するためのキットが提供され、これは、薬剤および生体侵食性ポリマーを含む生体侵食性薬剤送達システムを含み、ここで、薬剤送達システムは、眼に移植されるように設計される。このキットはまた、使用のための指示書を含み得る。
本明細書中に記載される生体侵食性薬剤送達システムは、本発明のキットにおける使用に適切である。好ましい実施形態において、この薬剤は、デキサメタゾンである。
本発明は、さらに以下の非制限的な実施例によって記載される。
(実施例1.動物の全層角膜移植モデルにおけるデキサメタゾンインプラントの効果)
この研究の目的は、角膜移植手術の終わりにラットの眼の前眼房に移植された眼球内のデキサメタゾンの持続放出の効果を決定し、そしてそれを局所的な点眼治療と比較することであった。約120μgのデキサメタゾンインプラントを、約15%HPMC、35%PLGA、および50%デキサメタゾンを含み、そして特に本明細書中でその全体を参考として援用される、米国特許第5,869,079号(実施例1を参照のこと)に記載されるように、インビトロで調製および試験した。
この研究の目的は、角膜移植手術の終わりにラットの眼の前眼房に移植された眼球内のデキサメタゾンの持続放出の効果を決定し、そしてそれを局所的な点眼治療と比較することであった。約120μgのデキサメタゾンインプラントを、約15%HPMC、35%PLGA、および50%デキサメタゾンを含み、そして特に本明細書中でその全体を参考として援用される、米国特許第5,869,079号(実施例1を参照のこと)に記載されるように、インビトロで調製および試験した。
角膜拒絶の非常に高い危険性を作り出すために、異種移植モデルが選択された。いずれかの性別の12匹のマウス由来のマウス角膜を、ラットのためのドナー組織として使用した。
いずれかの性別の18匹のラットを、本研究において使用した。これらは、3つの群に分類された。#1〜6群の動物は、デキサメタゾンインプラントを用いる処置を受け、#2群は、局所ステロイドを用いる処置を受け、そして#3群は、コントロール群(処置なし)であった。動物を、8週まで経過観察した。安楽死後、眼を組織病理学試験にまわした。
(動物の準備および外科的手順)
ドナー角膜の確保:各マウスを計量し、麻酔した。麻酔下で、眼科医がトレフィンを用いてマウスからすべてのドナー角膜ボタン(button)を採取した。この手順の後に、ユサゾールの致死量によりマウスを安楽死させた。
ドナー角膜の確保:各マウスを計量し、麻酔した。麻酔下で、眼科医がトレフィンを用いてマウスからすべてのドナー角膜ボタン(button)を採取した。この手順の後に、ユサゾールの致死量によりマウスを安楽死させた。
全層角膜移植(PKP):各ラットを計量し、麻酔した。 2.5mmトレフィンを用いて角膜の中央に最初の切開をおこなった。角膜鋏(corneal scissors)を用いて切開を終了した。前眼房(AC)を平衡塩類溶液(BSS)を用いて保持した。 ドナー角膜ボタンを宿主角膜に11-0ナイロンで8針の結束縫合で取り付けた。前眼房を閉じる前に、はじめの6匹のACにデキサメサゾンインプラントを移植した。
18匹のラットは本手順を持ちこたえた。すべての眼を眼科医により細隙灯で試験し、角膜の拒絶の全兆候(新血管形成、浮腫など)を記録した。
#2群で、拒絶反応が起こるまで、すべての動物にデキサメサゾン点眼剤を毎日2滴投与した。
臨床的観察に基づいて、#3群(コントロール)において、術後、はじめの数日で角膜の拒絶が起こり、そして1週でドナーの角膜の80%が拒絶され、2週で100%拒絶された。角膜は、はじめの数日で重度の新血管形成を、続いて角膜浮腫および全体の拒絶反応を示していた。#2群(局所的なデキサメサゾン点眼剤)は、いくらかの遅れで#3群で観察されたものと類似した兆候を有した。2週で20%の角膜拒絶反応、3週で50%の角膜拒絶反応、そして6週で80%の角膜拒絶反応が起こった。安楽死の時点では(8週)20%のみが完全には拒絶されなかった。
しかし、デキサメサゾンインプラントで処理した#1群では、角膜は拒絶反応のいずれの兆候も示さなかった(新血管形成、浮腫)。すべての眼において角膜はきれいな状態だった。試験終了まで(8週)、移植生存率は100%だった。
組織病理学試験で臨床的観察を確認した。#3群において、AC内、角膜内皮、また、支質内、およびいくらかは上皮内で重度の炎症が認められた。角膜もまた、破壊された内皮細胞によって浮腫がみられた。
#2群で、類似所見が観察された。
#1群で、デキサメサゾンインプラントにより炎症をすべて抑制した。
#2群で、類似所見が観察された。
#1群で、デキサメサゾンインプラントにより炎症をすべて抑制した。
本研究において、すべての臨床的および組織学的所見により、眼内の徐放デキサメサゾンが、ハイリスクな異種移植モデルにおいて角膜拒絶反応を抑制することができることを明白に提示した。
(実施例2:生体侵食性Dexamethasone Posterior Segment Drag Delivery System (DEX PS DDS(登録商標))の製造およびインビトロ試験)
デキサメサゾン粉末(Upjhon)2100mg(粒子サイズ直径10μm未満)を50/50ポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA) (粒子サイズ直径約9〜12μm)900mgと大気温度にて混合した。小さなTeflon(登録商標)チューブに上記混合物900〜1100μgを満たし、ダイキャビティ上に直接設置した。ステンレス鋼線でチューブからダイキャビティヘ粉末を押し出し、チューブおよび鋼線をダイから除去した。錠剤プレス(約76psi)を用いて粉末を圧縮し、イジェクタースイッチで押し出し、ピンセットで外した。この生じたペレットは約2mmx0.75mmであった。
デキサメサゾン粉末(Upjhon)2100mg(粒子サイズ直径10μm未満)を50/50ポリ乳酸ポリグリコール酸(PLGA) (粒子サイズ直径約9〜12μm)900mgと大気温度にて混合した。小さなTeflon(登録商標)チューブに上記混合物900〜1100μgを満たし、ダイキャビティ上に直接設置した。ステンレス鋼線でチューブからダイキャビティヘ粉末を押し出し、チューブおよび鋼線をダイから除去した。錠剤プレス(約76psi)を用いて粉末を圧縮し、イジェクタースイッチで押し出し、ピンセットで外した。この生じたペレットは約2mmx0.75mmであった。
DEX PS DDS(登録商標)システムからのデキサメサゾンの放出を測定した。レセプター媒体(水中0.9%NaCl)を満たしたガラスバイアルに1つのDDSを設置した。「無限シンク(infinite sink)」状態を与えるために、レセプター培地容量を、濃度が飽和の5%を超えないように選択した。二次的な輸送現象を(例えば、停滞境界層中での濃度分極)最小化するために、ガラスバイアルを37℃にて振盪する水浴中に置いた。 HPLC分析のために、規定した時点でバイアルからサンプルを採取した。 HPLC法は、USP23(1995)pp.1791-1798に記載される通りであった。表2に示すように累積放出データを計算するために、濃度値を使用した。
(実施例3:ウサギにおけるDEX PS DDS(登録商標)のインビボ試験)
1つの眼あたり1つのDEX PS DDS(登録商標)をピンセットで4匹のウサギの硝子体に移植した。これらの4つの眼の各々における、インビボでのデキサメサゾンの硝子体濃度を、ガラス体サンプリングより観察した。例えば、2日目における測定した濃度は、0.03μg/ml、0.1μg/ml、0.33μg/ml、および0.19μg/mlであった。4つの眼の各々の濃度を2日目、7日目、21日目、28日目、および35日目に測定した;平均結果を表3に要約する。ウサギの眼の体積はヒトの眼の60〜70%である。
1つの眼あたり1つのDEX PS DDS(登録商標)をピンセットで4匹のウサギの硝子体に移植した。これらの4つの眼の各々における、インビボでのデキサメサゾンの硝子体濃度を、ガラス体サンプリングより観察した。例えば、2日目における測定した濃度は、0.03μg/ml、0.1μg/ml、0.33μg/ml、および0.19μg/mlであった。4つの眼の各々の濃度を2日目、7日目、21日目、28日目、および35日目に測定した;平均結果を表3に要約する。ウサギの眼の体積はヒトの眼の60〜70%である。
(表4.インビボでのデキサメサゾン濃度(トロカールでDDSを配置した))
本データは、DEX PS DDS(登録商標)が、延長された期間において、硝子体に対し、0.01μg/mlを越えた濃度でデキサメサゾンを放出することを示す。さらに、本データは、トロカールでのデバイスの配置は、ピンセットでの配置よりずっと高いレベルの薬剤放出を生じ、それは、おそらく硝子体内でのデバイスの配置がより深いからであるということを示す。表4で2、4、6、および24時間におけるデータは、薬剤放出の初期スパイクを示す。
(実施例4:50/50 デキサメサゾン/PLGA Posterior Segment Drag Delivery Systemの製造およびインビトロ試験)
PLGA(粒子サイズ直径約9〜12μm)2.5gを混合容器に設置した。容器をオーブン内(130℃)に10分間放置した。デキサメサゾン2.5g(粒子サイズ直径約10μm未満)を容器に添加し、容器をオーブン内に10分間戻した。 PLGA/デキサメサゾン混合物をよく混合し、その混合物をバレル内に充填し、直径650〜790μmのフィラメントを押し出した。生じたフィラメントをそれぞれ、500μgおよび1000μgの処方物のために、約0.94mmおよび1.87mmの長さに切断した。
PLGA(粒子サイズ直径約9〜12μm)2.5gを混合容器に設置した。容器をオーブン内(130℃)に10分間放置した。デキサメサゾン2.5g(粒子サイズ直径約10μm未満)を容器に添加し、容器をオーブン内に10分間戻した。 PLGA/デキサメサゾン混合物をよく混合し、その混合物をバレル内に充填し、直径650〜790μmのフィラメントを押し出した。生じたフィラメントをそれぞれ、500μgおよび1000μgの処方物のために、約0.94mmおよび1.87mmの長さに切断した。
50/50デキサメサゾン/PLGA DDS処方物からのデキサメサゾンの放出を、測定した。1つのDDSを、レセプター培地(水中で0.9%NaCl)で満たしたガラスバイアルに配置した。「無限シンク」状態にするために、レセプター培地容積を、濃度が飽和の5%を決して超えないように選んだ。第2の輸送現象を最小化するため(例えば、流れのない境界層での濃度分極)、ガラスバイアルを、37℃の振盪ウォータバス中に配置した。サンプルを、規定した時同点でバイアルからHPLC分析に供した。HPLC方法は、米国薬局方23(1995)1791-1798項に記載されている。濃度の値を、使用して表5および表6に示されるように、累積的な放出データを計算した。
1つの50/50デキサメサゾン/PLGA lmg処方物DDS/目を、トロカールを用いて6匹のウサギの硝子体に移植した。 DDSを、トロカールに装填し、強膜を通して穴を開け、この穴を通してトロカールを挿入し、そしてトロカールのプランジャーを押して、DDSを硝子体に挿入した。インビトロにおけるデキサメサゾンのガラス質濃度を表7に示すようにモニターした。
本発明を行うための上記に記載の様式の改変(外科、製薬、または関連分野の当業者に明らかである)は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
Claims (12)
- 角膜での新生血管の形成を防止または低減するための眼用生体侵食性薬剤送達システムであって、生体侵食性ポリマー及び該ポリマーに混合されたデキサメタゾンを含み、インビトロで35日後に合計でデキサメタゾンの88%が該ポリマーから放出される薬剤伝達システム。
- 押出法により製造された、請求項1に記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- 前記生体侵食性ポリマーが共重合体である、請求項1に記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- 前記生体侵食性ポリマーがポリ乳酸ポリグルコール酸(PLGA)共重合体である、請求項1に記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- 放出モジュレーターは含まない、請求項1〜4のいずれかに記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- デキサメタゾンを10〜90重量%の範囲の量で含む、請求項1〜5のいずれかに記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- デキサメタゾンを50〜80重量%の範囲の量で含む、請求項1〜5のいずれかに記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- 生体侵食性ポリマーがポリエステルである、請求項1に記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- デキサメタゾンが、生体侵食生ポリマー中に粒子として存在する請求項1〜8のいずれかに記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- デキサメタゾンが、該新生血管の形成を防止または低減する唯一の活性成分である請求項1〜9のいずれかに記載の眼用生体侵食性薬剤送達システム。
- 角膜での新生血管の形成を防止または低減するための眼用生体侵食性薬剤送達システムであって、生体侵食性ポリ乳酸ポリグルコール酸(PLGA)共重合体及び該共重合体に混合されたデキサメタゾンを含み、薬剤送達システムは押出法により製造され、放出モジュレーターは含まず、デキサメタゾンは、該共重合体中に粒子として10〜90重量%の範囲の量で存在し、デキサメタゾンが角膜での新生血管の形成を防止または低減するため唯一の活性成分であり、インビトロで35日後に合計でデキサメタゾンの88%が該共重合体から放出される薬剤伝達システム。
- 角膜での新生血管の形成を防止または低減するために眼内に移植される眼用生体侵食性薬剤送達システムであって、生体侵食性ポリマー及び該ポリマーに混合されたデキサメタゾンを含み、インビトロで35日後に合計でデキサメタゾンの88%が該ポリマーから放出される薬剤伝達システム。
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