CN101365455A - 利福霉素的用法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗多种细菌感染的方法、组合物和药盒，其中细菌感染包括人工关节感染、医学植入引发的感染、感染性关节炎和骨髓炎。该方法、组合物和药盒采用了如化学式(I)－(V)中任一式的利福霉素。

Description

利福霉素的用法
背景技术
本发明涉及抗菌药物领域。
关节治疗术(关节置换术)是减轻关节受损患者疼痛并改善其活动能力的主要手段。人工关节引起的感染是重要并发症，其病死率高且治疗花费高昂。除了住院时间被延长而外，患者还可能出现额外的手术和抗菌治疗引起的并发症以及再度残疾的风险。
感染发生率取决于假体的类型。根据一篇研究髋关节和膝关节假体的报道，感染发生率在植入后的前两年为5.9/1000假体-年(prosthesis-years)，在其后的八年中为2.3/1000假体-年。人工关节感染的发生率可能由于以下原因增加：(i)涉及人工关节感染有了更好的微生物膜检测法，(ii)老年群体中植入假体的数量增加，以及(iii)假体存在时间的增加，在整个植入存活期中都具有持续的感染风险。
另一些医学植入也会伴随着感染风险。医学植入物的存在增加了细菌致病可能性。许多医学装置会横切开皮肤屏障，从而给细菌侵入提供了直接途径。多数植入物包被有一层蛋白质膜，例如纤连蛋白、纤维蛋白和层粘连蛋白膜。纤连蛋白在促进葡萄球菌初始粘附中发挥关键作用。此外，皮下植入物已被证实会损害植入处粒细胞的吞噬性杀菌能力。
需要发明改良方法来治疗人工关节和其他医学植入相关的感染。
发明内容
本发明的特征在于治疗人工关节感染、异物感染、感染性关节炎和骨髓炎的方法、组合物和药盒。用于本发明方法、组合物和药盒中的利福霉素如化学式(I)-(V)所描述。
一方面，本发明的特征在于一种治疗需要治疗的患者人工关节感染的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(如化合物1-150)治疗人工关节感染。本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者异物感染的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的异物感染。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者感染性关节炎的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的感染性关节炎。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者骨髓炎的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的骨髓炎。
上述任意方法中，利福霉素的剂量通常为约0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再以0.005-10mg的维持剂量每一至七天一次给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例如磺胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、林可酰胺类、酮内酯类、氟喹诺酮类、糖肽抗生素和多粘菌素抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶。特别适合治疗人工关节感染的抗生素有喹诺酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氟罗沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基异噁唑(甲氧苄啶和磺胺甲噁唑)、米诺环素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素G、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、碳杂青霉烯和达托霉素。这些添加药物可以例如在利福霉素给药的14天、7天、1天、12小时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。添加的治疗药物可存在于与利福霉素相同或不同的药物组合物中。当存在于不同药物组合物中时，则可选用不同的给药途径。例如，利福霉素可经口给药，而第二种药物可经静脉内、肌内或皮下注射给药。
本发明特征还在于一种骨科植入物，该植入物可释放如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如本文所述的任一种抗生素。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于其他类型的医学植入物，该植入物可释放如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如血管瘘管、人工瓣膜、心脏起搏器、植入式心脏复律除颤器、人造血管、耳植入物、鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、气管内导管或气管造口管、透析管、CNS分流管和眼植入物。这些植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于一种包含聚合物和如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二种抗生素的组合物。聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于一种通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二种抗生素覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少或抑制医学植入物相关感染的方法。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于一种采用如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二种抗生素覆盖或包被医学植入物以制造医学植入物的方法。在一种实施方式中，通过浸蘸或浸渍将利福霉素覆盖或包被于医学植入物上。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于用于治疗人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎和异物感染的药盒。一种这样的药盒包括(a)如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；和(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予利福霉素和任意第二种抗生素的说明书。另一种药盒包括：(a)如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；(b)第二种抗生素；和(c)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予利福霉素和第二种抗生素的说明书。第三种药盒包括：(a)含有如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和第二种抗生素的组合物；和(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予该组合物的说明书。
“有效剂量”是指化合物治疗或预防感染所需的数量。实施本发明进行治疗性或预防性处理由细菌感染引起或促进的病症时采用活性化合物的有效剂量根据给药方式、受治对象的年龄、体重和一般健康状况以及是否与第二种化合物联合给药(例如第二种抗生素)而不同。最终由主治医师或兽医决定合适的数量和给药方案。该数量即指“有效”剂量。
术语“给药”或“给予”是指将本发明组合物通过不同途径给予患者的方法，例如吸入、眼内给药、滴鼻、胃肠外给药、经皮给药、透皮给药、口腔含服给药、直肠给药、舌下给药、舌周给药、鼻内给药、局部给药和口服给药。胃肠外给药包括鞘内、动脉内、静脉内、腹腔、皮下和肌内给药。治疗特定疾病采取的给予药物或联用药物的最佳方法可根据各种因素而不同，例如药物的口服生物利用度、疾病组织的解剖学位置和疾病严重程度。
“治疗”是指出于预防性和/或治疗性目的给予药物组合物，其中细菌生长被防止、稳定或抑制，或者其中细菌被杀灭。
术语“动物”、“受试对象”和“患者”特别地包括人、牛、马、狗、猫和鸟类，但还可包括许多其他种属。
本文所使用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链的饱和或非饱和基团，以及环状基团，即环烷基和环烯基基团。除非另有说明，非环状烷基基团为1-6个碳原子。环状基团可为单环或多环，优选具有3-8个环碳原子。环状基团的范例包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基团。烷基基团可被一个或多个取代基取代或未被取代。取代基范例包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、烷硅基、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、双取代氨基、季铵基、羟烷基、羧烷基和羧基基团。当使用前缀“烷”时，烷基链包含的碳原子数用该术语前列出的数字范围表示，而该数字也就是本文别处定义的、含有该前缀的基团的其余部分所含碳原子数。例如，术语“C1-C4烷芳基”表示6-18个碳原子的芳基基团附于1-4个碳原子的烷基基团上。
“芳基”是指碳环芳香环或环系统。除非另有说明，芳基基团为6-18个碳原子。芳基基团的实例包括苯基、萘基、二苯基、芴基和茚基基团。
“杂芳基”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的芳香环或环系统。除非另有说明，杂芳基为1-9个碳原子。杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、邻二氮杂菲基(phenanthrolinyl)、嘌呤基和咔唑基基团。
“杂环”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳香环或环系统。除非另有说明，杂环基团为2-9个碳原子。杂环基团包括例如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基和吗啉基基团。
芳基、杂芳基或杂环基团可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、烷芳基(该烷基具有1-4个碳原子)和烷杂芳基(该烷基具有1-4个碳原子)。
“烷氧基”是指化学式为-OR的化学取代基，其中R为烷基。“芳氧基”是指化学式为-OR′的化学取代基，其中R′为芳基。
“Cx-y烷芳基”是指化学式为-RR′的化学取代基，其中R为x-y个碳原子的烷基，R′为本文定义的芳基。
“Cx-y烷杂芳基”是指化学式为RR″的化学取代基，其中R为x-y个碳原子的烷基，R″为本文定义的杂芳基。
“卤化物”或“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指溴、氯、碘或氟。
“非邻位O、S或NR”是指链中的氧、硫或氮杂原子取代基，而所述杂原子取代基不与键合于另一杂原子的饱和碳原子形成键。
若在结构示意图中碳原子的手性未标示，则本领域的技术人员应可推测该立体中心的两种手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物：
其中W为O。“苯并噻嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为S。“苯并二嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为N-R。对于苯并二嗪利福霉素，R可为H或烷基取代基。若R为烷基取代基，则该化合物在命名时，它是指有N′-R基(例如N′-甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素类似物根据化学式(A)提供的编号数字进行编号。“25-O-去乙酰基”利福霉素是指25位乙酰基基团已被去除的利福霉素类似物。在该位置上进一步衍生后所得到的类似物，是指“25-O-去乙酰基-25-(取代基)利福霉素”，在命名时将衍生基团替代此处的“取代基”，即得到完整的化合物名称。例如，苯并噁嗪利福霉素类似物的25-乙酰氧基被转化为碳酸根基团而该碳酸根基团另一端连接2，3-二羟丙基，则该化合物被称作“25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉素”。
发明详述
本发明提供了治疗多种细菌感染的方法、组合物和药盒，其中细菌感染包括人工关节感染、医学植入引发的感染、感染性关节炎和骨髓炎。该方法、组合物和药盒采用了如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。本发明的方法包括(i)通过给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗上述感染之一的方法；(ii)通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少或抑制医学植入物相关感染的方法；和(iii)采用化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包被医学植入物以制造医学植入物的方法。本发明的组合物包括(i)可释放化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的医学植入物；和(ii)含聚合物和化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的组合物。本发明的药盒包括(i)包括如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和对患有上述感染之一(或具有患上这些感染之一的风险)的患者单独给予利福霉素或与第二种抗生素联合给予利福霉素的说明书的药盒；和(ii)包括可释放化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的医学装置和植入该医学装置的说明书的药盒。
人工关节感染的治疗
本发明提供了治疗关节置换术后继发人工关节感染的方法、组合物和药盒，该关节置换术包括髋关节置换术、膝关节置换术、椎间盘置换术(例如颈椎置换术、腰椎置换术)、近端指(趾)间关节置换术、掌指关节置换术、拇指轴置换术、桡尺远侧关节置换术、腕关节置换术、肩关节置换术和肘关节置换术。
人工关节相关性感染发病率高。很多生物体与人工关节感染相关，包括甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌，例如表皮葡萄球菌；链球菌属；肠球菌属；厌氧菌例如短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌属；以及喹诺酮敏感性革兰氏阴性杆菌例如绿脓杆菌。
一方面，通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法联合(例如第二种抗生素或手术治疗)给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一个化合物)治疗人工关节感染。
在用药治疗人工关节感染时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再每一至七天一次以0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
抗菌疗法
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶)。特别适合治疗人工关节感染的抗生素有喹诺酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氟罗沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基异恶唑(甲氧苄啶和磺胺甲噁唑)、米诺环素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素G、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、碳杂青霉烯和达托霉素。这些添加药物可以在利福霉素给药的14天、7天、1天、12小时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。
添加的抗生素可存在于与利福霉素相同或不同的药物组合物中。例如，利福霉素可经静脉内或经口给药，而第二种抗生素可经肌内、静脉内、皮下、经口或腹腔内给药。利福霉素与第二种抗生素可通过相同的静脉置管依次给药，两种药物之间穿插过渡性冲洗，或者也可通过不同的静脉置管给药。只要给药方式可保证两种药物都能在感染部位达到有效浓度，则利福霉素与第二种抗生素可以采取同时给药或依次给药。两种药物同时给药所提供的体内疗效优于任一种药物单独给药。它可以允许减少一种或两种药物的剂量而达到相同的疗效。此外，同时给药可发挥比任一种药物单独给药更快速或更全面的杀菌/抑菌作用。
疗效是基于良好的临床结果，而不是要求抗菌药物100％杀灭引起感染的生物体。治疗成功有赖于在感染部位得到足以抑制细菌的抗菌活性水平，其作用方式是使平衡朝着有利于宿主的方向倾斜。当宿主防御能力达到最大效应时，对抗菌作用的需求也降至最低。生物体载量仅减少一个log值(10的因子)即可发动宿主自身防御以控制感染。并且，提升早期灭菌/抑菌作用可能比长期的灭菌/抑菌作用更加重要。这些早期处置属于治疗成功的重要和关键部分，因为它们可为宿主防御机制的激活留出时间。加快灭菌速率对于关节感染尤为重要。
手术疗法
如果需要，利福霉素疗法可与手术疗法相结合，例如同时固位的清创术、一步(直接)置换清创术(在同一个手术操作中去除病体并植入新假体)、两步置换清创术(即在稍后的手术操作中去除假体并植入新假体)或永久性去除装置清创术。
其他植入物相关感染的治疗
本发明提供了治疗人工关节感染以外的其他医学植入物引起的、或相关的感染的方法、组合物和药盒(本文称作“异物感染”)。许多假体或外来装置会横切皮肤屏障从而给细菌侵入提供了直接途径。其他医学植入物(例如血管内装置；心血管装置；神经科/神经外科装置；胃肠道装置；生殖泌尿系装置；中心静脉导管；导尿管；人工瓣膜、人造血管；眼科植入物；耳鼻喉科装置；整形外科植入物；和带套囊导管)引起的感染可通过采用本文提供的给药方案单独或与第二种抗生素联合给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素进行治疗。
植入物包衣与生物聚合物
在一种实施方式中，利福霉素被配成涂料包涂于矫形植入物组件的表面。药物包涂可采取几种方式：(a)作为包衣包于假体的骨内外表面；(b)作为包衣包于假体的外(关节)表面；(c)作为包衣包于两个表面的全部或部分；(d)作为包衣包于矫形硬件(钢板、螺钉等)的表面；(e)掺入到组成人工关节(例如关节面和其他表面涂料)和硬件(例如聚乳酸螺钉和板件)的聚合物中；和/或(f)掺入到用于固定矫形植入物位置的粘固剂成分中。
对医学植入物进行药物包衣或将药物掺入医学植入物中，使得植入处的植入物表面可获得有杀菌效力的药物水平，从而减少细菌集群以及继发感染性并发症的发生率，并且避免了全身接触药物。虽然聚合物载体不需要粘附药物，但有几种聚合物载体特别适合用于该实施方式。尤其适合的聚合物载体有例如聚氨酯(例如ChronoFlex AL 85A(CTBiomaterials)、HydroMed640TM(CT Biomaterials)、HYDROSLIP CTM(CTBiomaterials)、HYDROTHANETM(CT Biomaterials))、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚乙烯-丙烯酸共聚物)、纤维素衍生物聚合物(例如硝基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素)和丙烯酸酯和异丁烯酸酯共聚物(例如聚乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)以及它们的混合物。还可将所研究的药物掺入到医学装置上的磷酸钙或羟磷灰石包衣中。
由于医学植入物被制成各种形状和大小，因此准确的给药剂量将根据植入物大小、表面积、植入物包衣的设计与植入物包衣的哪些部分而不同。然而在应用于该领域时有一些原则可遵循。药物剂量可以作为每单位面积(植入物被包衣部分的单位面积)剂量的函数进行计算，可测定总给药剂量并确定合适的活性药物表面浓度。
多种植入物或装置可用本文提供的治疗药物包衣或是制成含有和/或释放治疗药物的形式。代表性实施例包括心血管装置(例如植入式静脉导管、静脉输液口、通道型静脉导管、长期输液置管或输液口包括肝动脉输液导管、起搏器和起搏器导线、植入式心脏复律除颤器)；神经科/神经外科装置(例如室周分流管、房室分流管、神经刺激器、防止椎板切除术后硬膜外纤维化的硬膜贴片和植入物、蛛网膜下持续输注装置)；胃肠道装置(例如长期留置导管、饲管、门体分流管、腹水引流管、腹腔给药植入物、腹膜透析导管和防止术后粘连的悬置物或固体植入物)；生殖泌尿系装置(例如子宫植入物，包括宫内避孕器(IUDs)和防止子宫内膜增生的装置，输卵管植入物，包括可逆的绝育装置、输卵管支架、用于尿失禁的人工括约肌和尿道周植入物、输尿管支架、长期留置导管、膀胱扩张器、或输精管吻合术用包裹物或夹板、中央静脉导管、导尿管、连接腹膜装置)；人工瓣膜；血管内装置(例如支架、球形导液管、自体静脉/动脉移植物、假体静脉/动脉移植物、血管导管、血管分流管)；眼科植入物(例如用于新生血管性青光眼的moltino植入物和其他植入物、用于翼状胬肉的药物洗脱接触镜片、用于失败泪囊鼻腔吻合术的夹板、用于角膜新血管生成的药物洗脱接触镜片、用于糖尿病性视网膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜片)；左炔诺孕酮埋植剂；耳鼻喉科装置(例如小骨植入物、作为穿鼓膜引流替代选择的用于胶耳或慢性耳炎的咽鼓管夹板或支架)；整形外科植入物(例如乳房植入物或人造颏骨)；和带套囊导管。
除了用于治疗人工关节感染和异物感染外，本文所述利福霉素还可广泛地用于治疗骨和关节感染，包括急性和慢性感染性关节炎，以及急性和慢性骨髓炎。
感染性关节炎的治疗
本发明提供了治疗感染性关节炎(例如急性感染性关节炎或慢性感染性关节炎)的方法、组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法(例如第二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一个化合物)治疗感染性关节炎。在给药治疗感染性关节炎时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再以每一至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
淋球菌是引起成人急性感染性关节炎最常见的细菌，它从感染的黏膜表面如宫颈、直肠、咽部向手、腕、肘、膝和踝的小关节处传播，但很少扩散至中轴骨关节。非淋球菌性关节炎常常由金黄色酿脓葡萄球菌(45％)；链球菌(9％)；或革兰氏阴性菌例如肠杆菌，绿脓杆菌(40％)和粘质沙雷杆菌(5％)引起。革兰氏阴性细菌感染好发于青年或老年患者，患者通常有严重外伤或严重的潜在医学疾病(例如肾衰竭或移植、人工关节、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病和恶性肿瘤)或是IV嗜药者。感染常始发于尿道或皮肤。在80％的患者中非淋球菌性关节炎都是单发关节病(例如膝、髋、肩、腕、踝或肘)。多关节细菌性关节炎常发于慢性关节炎患者(例如类风湿性关节炎、骨关节炎)或装有人工关节的患者。莱姆氏病的媒介物博氏疏螺旋体可引起急性迁移性多关节痛伴发热、头痛、疲乏和皮损或引起慢性间歇性单发关节炎或寡关节炎。
金黄色葡萄球菌和B族链球菌是引起新生儿和2周岁以上儿童急性感染性关节炎最常见的生物体。金格杆菌是2周岁以下儿童发病的最主要诱因。在儿童中，链球菌引起的细菌性关节炎少于10％，但它却是多发关节感染的最主要诱因。
厌氧性关节感染常常是与兼性细菌或需氧细菌，例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌相关的混合型感染。主要的厌氧生物体有短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌属。痤疮丙酸杆菌可引起有外伤或已接受手术的关节感染。诱发厌氧性感染的因素包括穿透伤、关节穿刺、近期手术、持续感染、糖尿病和恶性肿瘤。
人被咬伤导致的关节感染是由革兰氏阴性生物体啮蚀艾肯氏菌、B族链球菌或口腔厌氧菌(例如梭形杆菌属、消化链球菌属和类杆菌属)引起的。动物咬伤可能会更多地导致关节感染，这主要是由金黄色葡萄球菌或动物常见的口腔菌丛生物体引起。多杀巴斯德氏菌引起半数狗或猫咬伤导致的感染。猫狗咬伤还会引起假单胞菌属、莫拉菌属和嗜血杆菌属感染。大鼠咬伤会引起念珠状链杆菌或鼠咬热螺旋体感染。
HIV感染患者的关节感染常常由金黄色葡萄球菌、链球菌和沙门氏菌引起。HIV感染患者可能患有莱特尔氏综合征、反应性关节炎和HIV相关性关节炎和关节痛。
慢性感染性关节炎的一种亚型是由分枝杆菌引起，例如结核分枝杆菌、海分枝杆菌和分枝杆菌。
骨髓炎的治疗
本发明提供了治疗骨髓炎(例如急性骨髓炎或慢性骨髓炎)的方法、组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法(例如第二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一个化合物)治疗骨髓炎。在用药治疗骨髓炎时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再以每一至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
血源性骨髓炎是由细菌在血液中根植引起的。急性血源性骨髓炎的特征在于来自远端的细菌散播在骨内而引起骨急性感染。血源性骨髓炎多发于儿童。最常见部位是生长快速且血管丰富的生长骨干骺端。由于远侧干骺端处血管形成尖角而造成血流明显减缓或沉积诱导了血管形成血栓以及骨自身出现局部坏死和细菌散播。这些骨结构的变化可从x射线影像中观察到。急性血源性骨髓炎尽管其名称中带急性二字，却可能会具有缓慢的临床发展以及隐袭起病。
直接接种或接触接种骨髓炎是在外伤或手术过程中组织与细菌直接接触引起的。直接接种(接触焦点)骨髓炎是一种继发于直接损伤而诱发的生物体接种、焦点感染的扩散或手术操作后败血症的骨内感染。直接接种骨髓炎的临床表现比血源性骨髓炎更加局部化并且会涉及多重生物体/病原体。
其他类别包括慢性骨髓炎和继发于外周血管病的骨髓炎。慢性骨髓炎无论其起因和/或机理如何，且不管采取何种侵袭性干扰均会持续发病或复发。尽管作为病因学列出，然而外周血管病实际上是一个诱因而不是真正的感染引起。
骨髓炎的症状常包括高热、疲乏、易怒和不适。通常受感染肢体或关节的行动会受限。局部水肿、红斑和触痛常伴随感染，并且受累区域周围可能出现发热。窦道排液也可能在感染后期出现。血源性骨髓炎常表现出缓慢隐袭的症状发展，而慢性骨髓炎可能包括不愈合溃疡、窦道排液、长期疲劳和不适。直接骨髓炎的主要体征和症状一般出现在更加集中的区域。
已知一些细菌性病原体会引起急性和直接骨髓炎。例如新生儿(小于4个月)急性血源性骨髓炎常常由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属以及A族和B族链球菌属引起。在4个月至4岁的儿童中，急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。在4岁至成年的儿童和青年中，急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌(80％)、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。在成人中，急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌引起，偶尔由肠杆菌属或链球菌属引起。
直接骨髓炎一般主要由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌属引起。直接骨髓炎经常由运动鞋造成的刺伤引起。在该情形中，直接骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌和假单胞菌属引起。
对于外伤导致的骨髓炎患者，其感染媒介物通常包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌。
“骨髓炎”包括血源性骨髓炎、直接或接触接种骨髓炎、慢性骨髓炎和继发于外周血管病骨髓炎。骨髓炎不仅可能是任意上述病原体引起的感染后果，而且还包括其他具有感染骨、骨髓、关节或外围组织能力的病原体。
预防性给药
如果需要，如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素可单独给药或与第二种抗生素联合给药以减少在放置假体或其他医学植入物或注射到关节内部的过程中发生感染的可能性。在一种实施方式中，利福霉素可在注射透明质烷(例如SynviscTM)之前、同时或之后进行全身性给药以降低感染可能性。此外，利福霉素和透明质烷均可被注射到膝关节中。
利福霉素
适合用于本发明方法、组合物和药盒的利福霉素通过以下化学式(I)-(V)加以描述。制备这些化合物的方法在以下文件中有述：美国专利申请第2005-0043298号、2005-0137189号和2005-0197333号、美国暂给专利申请号第60/638,641号和于2005年12月14日提交的名称为“利福霉素类似物及其用法”的美国暂给专利申请号(代理人卷宗号50150/083002)，上述各个文件均以引用的方式并入本文。
如化学式(I)的利福霉素
Figure A200680052335D00361
在化学式(I)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)；W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6烷基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个羟基取代的C1-C6烷基或可被1-4个羟基取代的O-(C3-C7烷基)；Y和Z各自为H、C1-C6烷氧基或卤素；而R4具有以下化学式：
Figure A200680052335D00362
对于代表R4的化学式，当m和n各自是1时，R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起为＝O；R7和R10合并在一起同时形成单键或C1-C3链，R7和R12合并在一起同时形成单键或C1-C2链，或R7和R14合并在一起同时形成单键或C1链；R8为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和R12合并在一起同时形成单键，或R8和R9合并在一起同时为＝N-OR18，其中R18为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R9为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R9和R8合并在一起同时为＝N-OR18；R10为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R17合并在一起同时形成C1-C3烷基链，或R10和R11合并在一起同时为＝O；R11为H，R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R13和R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起形成C2-C4烷基链，或R16和R10合并在一起形成C1-C2烷基链；和R17为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，并且其中2个或2个以上碳原子的各烷基链，可含有非邻位O、S或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
当m是0而n是1时，R7和R10合并在一起形成单键或C1-C4链，R7和R12合并在一起形成单键或C1-C3链，或R7和R14合并在一起同时形成单键或C1-C2链；R8，R9和R11各自为H；R15为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R10为H；R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R12和R13合并在一起同时形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起同时形成C2-C4烷基链；R13为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起同时形成C2-C4烷基链；和R17为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，其中2个或2个以上碳原子的各烷基链可含有非邻位O、S或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
对于如化学式(I)的化合物，还可以是A为OH；X为H；W、Y和Z如上所述；而R4选自以下基团：
Figure A200680052335D00381
Figure A200680052335D00382
和
Figure A200680052335D00383
其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4选自以下基团：
Figure A200680052335D00391
和
Figure A200680052335D00392
其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是
Figure A200680052335D00394
或其中R22为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，并且r是1-2。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是
Figure A200680052335D00402
或
Figure A200680052335D00403
其中＝E是＝O或(H，H)，R22为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，r是1-2，s是0-1。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是
Figure A200680052335D00404
或
Figure A200680052335D00405
其中R22为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
在一种实施方式中，A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是其中Y和Z中任一为F或二者均为F。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为H或COCH3，R4是其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R10和R11各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R11合并在一起为＝O，R17为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4是
Figure A200680052335D00413
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4是
Figure A200680052335D00421
或
Figure A200680052335D00422
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3；A为H或OH；并且R4选自下述基团：
Figure A200680052335D00423
或其中R20和R21如上所述，或
W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3，A为H或OH；并且R4是：
Figure A200680052335D00425
或
Figure A200680052335D00426
其中R17和R23各自为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24，其中R24为C1-C6烷基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或
W为O，Y为H，Z为H，X为COCH3，A为OH，并且R4选自下述基团
或
Figure A200680052335D00432
其中R16和R17如上所述。
理想的如化学式(I)的利福霉素包括4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3″-二羟丙基碳氧基)-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aR，7aR)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aS，7aS)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-氨基-5-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氨基吡咯烷基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(4-乙基氨甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-乙基氨甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-N，N二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、5′-(4-乙基氨甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-异丙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-(4-乙氨甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-S-甲基硫代氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(4-(S-甲基硫代氨甲酰基)-1-哌啶羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(4-甲基哌嗪羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基氨甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲基氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(2S，5R)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(2R，5S)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪酰胺-2-基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素或25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯并噁嗪利福霉素。
如化学式(II)的利福霉素
Figure A200680052335D00491
在化学式(II)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-C4烷芳基)、O-(C6-C12芳基)、O-(C1-C9杂芳基)或O-(C1-C4烷杂芳基)。优选A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)。
W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基。优选R1为H或C1-C6烷基。
X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-C6烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基团中每个碳原子所连氧原子数不超过一个。R2还可表示C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
R4为OR5、SR5或NR5R6，其中R5和R7(R7是下面描述的Z上的取代基)合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代的C1-C4链(即R4和Z取代基形成环)，并且R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷芳基、COR9、CO2R9、CONHR9、CSR9、COSR9、CSOR9、CSNHR9、SO2R9或SO2NHR9，其中R9为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R6还可表示C6-C12芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
Y为H、卤素或OR3，其中R3为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。优选R3为C1-C6烷基或C1-C4烷芳基。
Z为(CR11R12)nNR7R8，其中n是0或1，R8为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基、COR10、CO2R10、CONHR10、CSR10、COSR10、CSOR10、CSNHR10、SO2R10或SO2NHR10，其中R10为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R8还可表示C6-C12芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或R8不存在而在N和R5-R7C1碳链之间形成双键。R11和R12各自为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或R12不存在而在N和载负R11的碳原子之间形成双键。
化学式(II)的化合物也可以是，A、W、X分别如上所述；Z为H、卤素或OR3，其中R3如前所述；R4为OR5、SR5或NR5R6，其中R6如前所述，并且R5和R7(R7是下面描述的Y上的取代基)合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代C1-C4链(即R4和Y取代基形成环)；Y为(CR11R12)nNR7R8，其中n和R8分别如上所述。
在一种实施方式中，W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6烷基。在另一种实施方式中，X可为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-C6烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基团中每个碳原子所连氧原子数不超过一个。在另一种实施方式中，A为OH。
理想化合物包括下列如化学式(II)的化合物：
(a)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
Figure A200680052335D00511
(b)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
Figure A200680052335D00512
(c)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
Figure A200680052335D00513
(d)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
Figure A200680052335D00521
(e)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
Figure A200680052335D00522
和
(f)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和R4合并在一起为：
如化学式(III)的利福霉素
在化学式(III)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为H、卤素或ORZ3，其中RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；R4具有化学式：
Figure A200680052335D00531
其中，当R4取代基中m和n都是1时：R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S、N(R23)的或C1-2链，R7和R14合并在一起共同形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或C1链，其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合并在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R8和R12合并在一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述；R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定义的环，R10和R11合并在一起共同为＝O，R10和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基链，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3烷基链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或者R16和R7、R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10合并在一起共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为H或COCH3，并且R4是：
Figure A200680052335D00551
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4是：
Figure A200680052335D00552
或
Figure A200680052335D00553
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4是：
Figure A200680052335D00554
Figure A200680052335D00555
或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3，A为H或OH；并且R4是：
Figure A200680052335D00561
或
Figure A200680052335D00562
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
此外，对于如化学式(III)的化合物，在表示R4的化学式中当m是0且n是1时，R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，或R7和R14合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9各自为H；R10为H或R10和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一起共同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-键；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的单键或C1-2链，其中R23如前所述；R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且2个及2个以上碳原子的各烷基链，可包含非邻位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3，A为H或OH；并且R4选自下述基团：
Figure A200680052335D00571
和
Figure A200680052335D00572
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R17和R23各如前所述。
此外，对于如化学式(III)的化合物，其可以是A为OH；X为H；W、Y和Z如上所述；并且R4选自下述基团：
Figure A200680052335D00573
Figure A200680052335D00574
和
Figure A200680052335D00575
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4选自下述基团：
和
Figure A200680052335D00582
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是：
前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。在一种实施方式中，Y和Z中任一为F或二者均为F。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是：
Figure A200680052335D00584
或
Figure A200680052335D00585
其中R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且r是1-2。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是：
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是：
Figure A200680052335D00591
或
Figure A200680052335D00592
其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，s是0-1。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是：
Figure A200680052335D00593
或
Figure A200680052335D00594
以下提供了其他如化学式(III)的化合物。
Figure A200680052335D00611
其中A’是：                        B’是：
Figure A200680052335D00612
C’是：                          D’是：
Figure A200680052335D00613
E’是：                              F’是：
Figure A200680052335D00621
G’是：                            H’是：
Figure A200680052335D00622
I’是：                            J’是：
Figure A200680052335D00623
K’是：                          L’是：
Figure A200680052335D00631
M’是：                           N’是：
Figure A200680052335D00632
O’是：                         P’是：
Figure A200680052335D00633
Q’是：                         R’是：
Figure A200680052335D00641
S’是：
Figure A200680052335D00642
如化学式(IV)的利福霉素
Figure A200680052335D00643
在化学式(IV)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基，C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R4和R4’分别为H或具有化学式：
Figure A200680052335D00651
其中R4和R4’不能同时为H。
当m和n各为1时：R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，R7和R14合并在一起共同形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或C1链，其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合并在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R8和R12合并在一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述；R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定义的环，R10和R11合并在一起共同为＝O，R10和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基链，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3烷基链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R7、R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；A为OH，X为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00661
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00671
或
Figure A200680052335D00672
其中R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00673
或
其中R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3，A为H或OH；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
Figure A200680052335D00676
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，其中R4和R4’不能同时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，当表示R4和/或R4’的化学式中m是0并且n是1时，还可以是R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，或R7和R14共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9各自为H；R10为H或R10和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一起共同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-链；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且其中2个及2个以上碳原子的各烷基链可含有非邻位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3；A为H或OH；并且R4和R4’分别为H或是：
Figure A200680052335D00691
和
Figure A200680052335D00692
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，而R17和R23定义如前，且其中R4和R4’不能同时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，还可以是A为OH；X为H；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为OH；X为COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00696
和
Figure A200680052335D00697
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00702
或
Figure A200680052335D00703
其中R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r和s各自分别是1-2，其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00704
其中T为O、S、NR26或化学键，R21、R25和R26各自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26合在一起共同形成3-8元环，环内可任意包含非邻位氧原子，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00711
或其中R27为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合在一起同时形成任意包含非邻位O的C2-6链；r和s各自分别是1-2，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00713
或
Figure A200680052335D00714
其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，s是0-1，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
Figure A200680052335D00715
或
其中R4和R4’不能同时为H。
对于R4为下述化学式的这些化合物而言，
Figure A200680052335D00721
可从该通式构建出多种不同的环结构。在一个实施例中，当m和n各是1并且R7与R14形成单键时，则构成了具有化学式(A)的化合物。
Figure A200680052335D00722
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R14形成单键且R8与R12形成单键时，则构成了具有化学式(B)的化合物。
Figure A200680052335D00723
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键且R12与R16形成C3烷基链时，则构成了具有化学式(C)的化合物。
Figure A200680052335D00724
在另一个实施例中，当m是0、n是1且R7与R14形成单键时，则构成了具有化学式(D)的化合物。
Figure A200680052335D00731
在另一个实施例中，当m和n各自是1并且R7与R12形成单键时，则构成了具有化学式(E)的化合物。
Figure A200680052335D00732
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R12形成单键且R8与R16形成C1链时，则构成了具有化学式(F)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键且R12与R16形成包含NR23部分的C2烷基链时，则构成了具有化学式(G)的化合物。
Figure A200680052335D00734
如化学式(V)的利福霉素
Figure A200680052335D00741
在化学式(V)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为H、卤素或ORZ3，其中RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且
R4具有化学式：
Figure A200680052335D00742
Figure A200680052335D00743
或
其中
R5为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11，其中R10为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R11为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R10和R11合在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链。
R6为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R7为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13，其中R12为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R13为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R12和R13合在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；
T为O、S、NR5或化学键；
R8和R9分别各自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R8或R5合在一起共同形成3-8元环，环内任意包含非邻位氧原子；
并且r和s各自分别是1或2。
在一种实施方式中，如化学式(V)的化合物是下列化合物之一：
Figure A200680052335D00761
Figure A200680052335D00762
其中A’和B’如上所述。
表1-4列出了部分如化学式(I)-(IV)化合物各自的结构和MIC值。
Figure A200680052335D00771
Figure A200680052335D00781
Figure A200680052335D00791
Figure A200680052335D00801
Figure A200680052335D00821
Figure A200680052335D00831
Figure A200680052335D00841
Figure A200680052335D00851
Figure A200680052335D00861
Figure A200680052335D00871
Figure A200680052335D00891
Figure A200680052335D00921
Figure A200680052335D00931
Figure A200680052335D00941
Figure A200680052335D00951
Figure A200680052335D00961
Figure A200680052335D00981
Figure A200680052335D00991
Figure A200680052335D01001
Figure A200680052335D01011
Figure A200680052335D01021
Figure A200680052335D01031
Figure A200680052335D01041
Figure A200680052335D01051
Figure A200680052335D01061
Figure A200680052335D01071
实施例：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素在异物感染模型中对抗金黄色葡萄球菌的效力
我们评价了25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素(86号化合物)单独应用以及与左氧氟沙星(LVX)联用，在已建立的异物感染模型(JID 1982；146：486)中对抗金黄色葡萄球菌的作用。
方法：将四个特氟纶笼植入豚鼠腹侧部。两周后，用2 x 104cfu金黄色葡萄球菌ATCC 29213接种到笼中。感染24小时后，每12h腹腔注射处理动物，连续四天(见表4)。五天后，吸取笼中组织液进行培养以检测漂浮型金黄色葡萄球菌。接着将笼取出、涡旋处理后于肉汤培养基中37℃孵育12h并检测粘附型金黄色葡萄球菌。
结果：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素的MIC(μg/ml)是0.006，而LVX为0.25。笼本身的峰值超过它们的MIC两倍。未处理动物的12份笼组织液和笼本身，都长有金黄色葡萄球菌。结果总结于表5中。
表5
 
处理(mg/kg/天) 笼组织液中的生长 植入物中的生长
LVX(10) 12/12(100％) 12/12(100％)
86号化合物(6) 0/12(0％) 11/12(92％)
86号化合物(6)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％)
86号化合物(25) 0/12(0％) 7/12(58％)
86号化合物(25)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％)
其他实施方式
各出版物或专利好象已特别分别指出过将其引以为参考，因此本说明书中提及的全部出版物和专利均引入本文作为参考。尽管为达到清晰理解的目的已通过图解和实施例的方式对上述发明作了详细说明，但本领域的技术人员会明悉可以在不脱离所附权利要求的精神或范围内，可根据本发明的教导对其做部分改动和调整。
尽管本发明结合了特定实施方式进行说明，应当理解这些实施方式是可做进一步调整的。因此，本发明申请意图包括总体上遵循本发明原则的对本发明的任何变更、使用或改动，包括源自本领域所共知或惯例性的对本公开内容的改变。
其他具体实施方式包括在权利要求书中。

Claims (45)

1.一种治疗需要治疗的患者人工关节感染的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗人工关节感染有效剂量的化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
2.如权利要求1的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
3.如权利要求1的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶，其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内给予另一种的方式进行。
4.如权利要求1的方法，其中所述人工关节感染是甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、类杆菌属或绿脓杆菌感染。
5.如权利要求1的方法，其中所述利福霉素对所述患者的给药剂量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个月。
6.一种治疗需要治疗的患者感染性关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗感染性关节炎有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
7.如权利要求6的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
8.如权利要求6的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶，其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内给予另一种的方式进行。
9.如权利要求6的方法，其中所述感染性关节炎是由淋菌奈瑟式菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属、粘质沙雷杆菌、博氏疏螺旋体、金格杆菌、大肠杆菌、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、类杆菌属、埃肯菌属、假单胞菌属、莫拉菌属、嗜血杆菌属、念珠状链杆菌、鼠咬热螺旋体、结核分枝杆菌、海分枝杆菌或分枝杆菌感染引起的或与之相关。
10.如权利要求6的方法，其中所述利福霉素对所述患者的给药剂量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个月。
11.一种治疗需要治疗的患者骨髓炎的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗骨髓炎有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
12.如权利要求11的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
13.如权利要求11的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶，其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内给予另一种的方式进行。
14.如权利要求11的方法，其中所述骨髓炎是金黄色葡萄球菌、肠杆菌属、A族和B族链球菌属、流感嗜血杆菌、假单胞菌属或大肠杆菌感染。
15.如权利要求11的方法，其中所述利福霉素向所述患者给药的剂量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个月。
16.一种减少在放置假体或其他医学植入物过程中发生感染可能性的方法，所述方法包括在放置所述植入物之前、同时向患者给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
17.一种减少在向关节内注射过程中发生感染可能性的方法，所述方法包括在进行所述注射之前、同时向患者给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
18.如权利要求17的方法，其中所述注射为透明质烷注射，其中所述利福霉素进行全身性给药或向所述关节注射给药。
19.一种可释放如化学式(I)-(V)中任一式利福霉素的矫形植入物。
20.如权利要求19的矫形植入物，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
21.如权利要求19的矫形植入物，其中所述植入物还可释放第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
22.如权利要求19的矫形植入物，其中所述植入物被含有所述利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。
23.如权利要求22的矫形植入物，其中所述组合物还包括聚合物。
24.如权利要求23的矫形植入物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
25.一种可释放如化学式(I)-(V)中任一式利福霉素的医学植入物。
26.如权利要求25的医学植入物，其中所述植入物被含有所述利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。
27.如权利要求26的医学植入物，其中所述组合物还包括聚合物。
28.如权利要求27的医学植入物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
29.如权利要求25的医学植入物，其中所述医学植入物是血管内装置、支架、血管瘘管、人工心脏瓣膜、心脏起搏器、植入式心脏复律除颤器、人造血管、耳植入物、鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、气管内导管或气管造口管、透析管、CNS分流管、矫形植入物、整形外科植入物、神经科或神经外科装置或眼植入物。
30.如权利要求25的医学植入物，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
31.如权利要求25的医学植入物，其中所述植入物还可释放第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
32.一种包括聚合物和如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的组合物。
33.如权利要求32的组合物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
34.如权利要求32的组合物，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
35.如权利要求32的组合物，其中所述组合物还包含第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
36.一种减少或抑制医学植入物相关感染的方法，所述方法包括向患者引入被化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包被的医学植入物的步骤。
37.如权利要求36的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
38.如权利要求36的方法，其中所述植入物还可释放第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
39.一种制造医学植入物的方法，所述方法包括用化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包被医学植入物的步骤。
40.如权利要求39的方法，其中通过浸蘸或浸渍将利福霉素覆盖或包被于医学植入物上。
41.如权利要求39的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
42.如权利要求39的方法，其中所述植入物还可释放第二种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
43.一种药盒包括：
(a)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；和
(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予所述利福霉素和任意第二种抗生素的说明书。
44.一种药盒包括：
(a)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；
(b)第二种抗生素；和
(c)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予所述利福霉素和所述第二种抗生素的说明书。
45.一种药盒包括：
(a)一种组合物包括(i)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和(ii)第二种抗生素；和
(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予所述组合物的说明书。
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