BRPI0620157A2 - usos de rifamicinas - Google Patents

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BRPI0620157A2
BRPI0620157A2 BRPI0620157-1A BRPI0620157A BRPI0620157A2 BR PI0620157 A2 BRPI0620157 A2 BR PI0620157A2 BR PI0620157 A BRPI0620157 A BR PI0620157A BR PI0620157 A2 BRPI0620157 A2 BR PI0620157A2
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BR
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rifamycin
alkyl
formula
implant
patient
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BRPI0620157-1A
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English (en)
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Chrostppher K Murphy
David M Rothstein
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Activbiotics Pharma Llc
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Abstract

USOS DE RIFAMICINAS. A invenção fornece métodos, composições e kits para o tratamento de várias infecções bacterianas, inclusive infecções nas articulações prostéticas, infecções causadas por implantes médicos, artrite infecciosa e osteomielite. Os métodos, as composições e os kits usam rifamicinas de qualquer utna das fórmulas (I)-(V).

Description

USOS DE RIFAMICINAS
Antecedente da invenção
A presente invenção está relacionada ao campo de agentes antimicrobianos.
A artroscopia (cirurgia de substituição de articulação) é o principal procedimento para aliviar a dor e melhorar a mobilidade em um paciente com articulações feridas. As infecções associadas às articulações prostéticas são complicações significativas com alta morbidez a custos consideráveis. Além da hospitalização prolongada, os pacientes ficam expostos a complicações associadas a cirurgia adicional e tratamento antimicrobiano, bem como a possibilidade de incapacidade prolongada.
A incidência de infecção depende do tipo de prótese. De acordo com um relatório, em um estudo que envolve próteses de quadril e joelho, a incidência de infecção foi de 5,9 por 1000 próteses-anò durante os dois primeiros anos apósV o implante e 2,3 por 1000 próteses-ano- durante os oitos anos seguintes. A incidência de infecções em articulações prostéti.cas provavelmente aumentará em razão de (i) melhores métodos de detecção para biopelícuias microbianas envolvidas,nas infecções de articulações prostéticas, (ii) o número crescente de próteses implantadas na população idosa e (iii) o aumento do tempo de residência das próteses, que estão sob risco continuo de infecção durante a vida útil do implante.
Outros implantes médicos também apresentam risco de infecção. A presença de um implante médico aumenta o potencial patogênico das bactérias. Muitos dispositivos médicos atravessam barreiras cutâneas e, portanto, fornecem uma rota direta de invasão bacteriana. Muitos implantes são revestidos por uma película de proteínas como a fibronectina, fibrina e laminina. A fibronectina desempenha uma função crucial na promoção da junção staphylococcal. Além disso,. os implantes subcutâneos se mostraram prejudiciais à capacidade bactericida fagocitária dos granulócitos locais.
Há uma necessidade de métodos melhorados para tratar infecções associadas às articulações prostéticas e outros implantes médicos.
Sumário da invenção
A invenção caracteriza-se por métodos, composições- e kits para tratamento de infecções de articulações prostéticas^, infecções de corpo · estranho, artrite infecciosa e osteomielite. As rifamicinas que são útei's nos métodos, nas composições e nos kits ' da invenção são descritas pelas fórmulas (I)-(V).
Sob um aspecto, a invenção caracteriza-se por um - método para tratamento de uma infecção na articulação prostética em um paciente, administrando ao paciente uma rifamicina de uma das fórmulas (I)-(V) (por exemplo, Compostos 1—150) em uma quantidade efetiva para tratar a infecção na articulação prostética. A invenção^ também -sê. caracteriza por um, método de tratamento de uma infecção por corpo estranho em um paciente administrando-se ao paciente uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) na quantidade efetiva para, tratar a infecção por , corpo estranho no paciente.
A invenção também se caracteriza por um método de tratamento de artrite infecciosa em um paciente, administrando-se ao paciente uma rifamiòina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) na quantidade efetiva para tratar a artrite infecciosa no paciente.
A invenção também se caracteriza por um método de tratamento de osteomielite em um'paciente, administrando-se ao paciente uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas - (I)-(V) na quantidade efetiva para tratar a osteoraielite infecciosa no paciente.
Sob qualquer um dos aspectos anteriores, a dosagem da rifamicina é normalmente de cerca de 0,001 a 1000 mg/dia. O composto pode ser ministrado diariamente (por exemplo, uma dose única de 2,5 a 25 mg/dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma dose única de 5, 12,5 ou 25 mg/semana) . O tratamento pode ser de um dia a seis meses, nove meses, um ano ou mais. Em uma representação, a rifamicina é administrada a uma dose inicial de 2,5 a 100 mg de um a sete dias consecutivos, seguido por uma dose de manutenção de 0> 005 a 10 mg lima' vez de um a seté dias por um mês, um ano ou mesmo durante toda a vida do.paciente.
Se desejado, a rifamicina pode ser administrada juntamente com um ou mais agentes antibacterianos " (por exemplo, antibióticos de sulfònamidas, tetraciclinas, aminogiicosídeos, macrolidos, lincosamidas, · cetolidas, fluoroquinolonas, glicopeptideo e antibióticos de polimixina) conio azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatif loxacina, levof loxacina, amoxicili-na, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina; ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, - temocilina, · cepalothin, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, lorãcarbef, carbapenema, çefoxitina, ' cefmatozole, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuténo,. cefdinir, cefpiroma, cefepima, BAL'5788, BAL9141, imipenem, ertapenema, meropenema, astreonam, clavulanate, sulbactam, tazobactam, estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, s-isomicina, dibecalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplariina, quinupristina e dalf opristin, sulfanilamida, para-ácido aminobenzóico, sulfadiazina, sulflsoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina,- linezolide, ácido nalidixico, ácido oxolinico, norf 1-oxacina, perfloxacina, enoxacina, - ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, . tigeciclina, AZD2563 ou trimetoprima). Antibióticos particularmente adequados (e.g., moxifloxacina, levof loxacina, gati.f loxacina, ciprof loxacina, fleroxacina e ofloxacina), cotrimoxazole (trimetoprima e sulfametoxazole) minociclina, ácido fusidico, linezòlid, nafcilina, teicoplanina, vpenicilina G, >ceftriaxona, ceftazidime, cefepime, clindamicina, amoxicilina, ampicilina, carbapenem e daptomicina. Esses agentes adicionais podem ser administrados, por exemplo em 14 dias, 7 dias, 1 dia, 12' horas ou 1 hora de administração de rifamicina, ou simultaneamente. Os agentes terapêuticos podem estar· presentes nas mesmas ou em diferentes composições farmacêuticas como a rifamicina. Quando presente em diferentès composições farmacêuticas, as diferentes rotas de administração podem ser opcionalmente usadas. Por exemplo, uma rifamicina pode ser administrada por via oral, enquanto um segundo agente pode ser administrado por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
A invenção também se caracteriza por um implante ortopédico que libera uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas- (I)-(V) e, opcionalmente, um segundo antibiótico, como um descrito aqui. O implante pode. ser coberto ou revestido em toda ou em parte de uma composição contendo a rifamicina. Essa composição pode ainda incluir um polímero biodegradável ou não biodegradável.
A invenção também se caracteriza por outros tipos de implantes médicos que liberam uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) e, opcionalmente, um segundo antibiótico, como cateteres vasculares, válvulas cardíacas prostéticas, marca-passos cardíacos, desfibriladorès de cardioversão, enxertos vasculares, implantes de ouvido, nariz ou garganta, implantes urológicós, tubos endotraqueais ou traqueostômicos, cateteres de diálise, desvios CNS e implantes oculares. O implante pode ser coberto ou revestido em toda ou em parte de uma composição contendo a rifamicina. Essa composição pode ainda incluir um polímero biodegradável ou não biodegradável.
A invenção também se caracteriza por uma composição que inclui um polímero e uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) e, opcionalmente, um segundo antibiótico. O polímero pode ser um polímero biodegradável ou não biodegradável.
A invenção também se caracteriza por um método de redução o.u inibição de infecção associada a um implante médico por meio de introdução em um paciente de um implante médico que tenha· sido coberto ou revestido com uma rifamicina de qualquer uma - das fórmulas (I)-(V) e, opcionalmente, um segundo aritibiótico. O implante pode ser coberto ou revestido em toda ou em parte de uma composição contendo a rifamicina. Essa composição pôde ainda incluir um polímero biodegradável ou não biodegradável.
A invenção também se caracteriza por um método para fabricar um implante médico cobrindo-se ou revestindo-se um implante médico com uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) e, opcionalmente, um segundo antibiótico. Em uma representação, o implante médico é coberto ou revestido com a rifamicina por mergulho ou impregnação. 0 implante pode ser coberto ou revestido em toda ou em parte de' uma composição contendo a rifamicina. Essa composição pode ainda incluir um polímero biodegradável ou não biodegradável.
A invenção também se caracteriza por kits para uso no tratamento de infecções nas . articulações prostéticas, artrite infecciosa, osteomielite e * infecções por corpo estranho. Ess.e tipo de kit inclui (a) uma -rifamicina de qualquer uma das fórmulas, (I)-(V); e (b) instruções para administração de rifamicina e, opcionalmente, ura segundo antibiótico, a um paciente com infecção na. articulação prostética, artrite infecciosa, osteomielite ou infecção por um corpo estranho.. Outro kit inclui: (a) uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) ; (b) um 'segundo antibiótico; e (c) instruções para administração „ de rifamicina e o segundo antibiótico, a um paciente com infecção. na articulação prostética, artrite infecciosa,· osteomielite ou infecção por um corpo estranho. CJm terceiro kit inclui: (a) uma composição que contém uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) e um segundo antibiótico; e (b) instruções para administração da composição a· um paciente com infecção na articulação prostética, artrite infecciosa, osteomielite' ou infecção por um corpo estranho.
"Quantidade efetiva" é a quantidade de um composto necessária para tratar ou prevénir uma infecção.. A quantidade efetiva de composto(s) ativo(s) usada para praticar a presente invenção para tratamento terapêutico ou profilático de condições causadas por ou que contribuíram com uma infecção microbiana varia, dependendo da maneira de administração, da idade,, do peso corporal e da saúde geral do paciente e se é administrado com um segundo "composto (por exemplo, um segundo antibiótico). Por fim, o médico ou veterinário decidirá a quantidade e o regime de dosagem apropriados. Essa quantia é referida como uma quantia "efetiva".
O termo "administração" ou "ministração" se refere a um método de aplicação de uma composição da invenção a um paciente por uma via, como inalação, administração ocular, instilação nasal, administração parenteral, administração dérmica, administração transdérmica, administração bucal, administração retal, administração sublingual, administração perilingual, administração nasal, administração tópica e administração oral: A administração, parenteral inclui administração intratecal, intra- articular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscülar. O método ideal de administração dg uma droga ou combinação de droga para tratar uma determinada doença pode variar, dependendo de vários fatores, pór exemplo, a biodisponibilidade oral -da (s) droga (s), o local anatômico do te.cido doente e a gravidade cia doença.
"Tratamento" é a administração de uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou- terapêuticos, em que o crescimento das bactérias é prevenido, estabilizado ou inibido ou as bactérias são eliminadas.
Os termos "animal", "cobaia" e "paciente" incluem especificamente humanos,"bovinos, eqüinos, caninos, felinos e aves, mas também podem incluir muitas outras espécies.
Conforme usados aqui, os termos "alquil" e o prefixo "alqui" são inclusivos de grupos saturados e insaturados de cadeia continua e cadeia ramificada, e de grupos cíclicos, ou seja, grupos de cicloalquil e cicloalquenil. A não ser que seja especificado de outra maneira, os grupos de alquis acíclicos têm de 1 a 6 carbonos. Os grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou - policíclicos e, preferencialmente, ter de 3 a -8 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cíclicos incluem grupos de ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil e adamantil. Os grupos de alquis podem ser substituídos por um ou mais substituintes ou não substituídos. Exemplos de substituintes incluem grupos de alcóxi, arilóxi, sulfidril, alquiltio, ariltio, halogênio, alquilsilil, hidroxil, fluoroalquil, perfluoralquil, amino, aminoalquil, amino dissubstituído, amino quaternário, hidroxialquil, carboxialquil e carboxil. Quando o prefixo- "alqui" é usado, o número de carbonos contidos na cadeia de alquil é fornecido âmbito que precede diretamente esse termo, com o número de carbonos contidos no restante do grupo que inclui esse prefixo definido em qualquer posição. Por exemplo, . o termo "Ci-C4 alcaril" exemplifica um grupo de aril de 6 a 18 carbonos anexado a um grupo de alquil de 1 a 4 carbonos.
"Aril" é um anél ou sistema de anéis aromáticos carbocíclicos. A não ser que seja especificado de outra maneira, os grupos dearis têm de 6 a 18 carbonos. Exemplos de grupos de aris incluem grupos·de fenil, naftil, bifenil, fluorenil e indenil.
"Heteroaril" é um §nel ou sistema de anéis aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, 0', S, Se, N ou Ρ) . A não ser que seja especificado de outra maneira, os grupos de heteroaris têm de 1 a 9 carbonos. Os grupos de heteroaris incluem grupos de fu.ranil, tienil," pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, is.oxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil, oxatriazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazil, triazil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotienil, indole, indazolil, indolizinil, benzisoxazolil, quinolinil, isoquiriolinil, cinno-linil, quinazolinil, - naftiridinil, ftalazinil, fenantrolinil, purinile e carbazolil.
"Heterociclo" é um. anel ou sistema de anéis não aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo,· O, S, Se, N ou P) . A não ser que seja especificado de outra maneira, os grupos heterociçlicos têm de 2 a' 9 carbonos. Os grupos heterocíclicos incluem, por exemplo, grupos diidropirrolil, tetraidropirrolil, piperazinil, piranil, diidropiranil, tetraidropiranil, diidrofuranil, tetraidrofuranil, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno e morfolinil.
Aril, heteroaril ou grupos heterocíclicos'.podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, hidróxi, halo, nitro, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, trifluorometil, C1-6 acil, arilcarbonil, heteroarilcarbonil, nitrilo, C1-6 alcoxicarbonil, -alcaril (em que o grupo, de alquil tem de 1 a 4 átomos de carbono) e alqui-heteroaril (em que o' grupo de alquil tem de 1 a 4 átomos de carbono).
"Alcóxi" é um substituinte químico da fórmula -OR em que R é um grupo de alquil.. "Alcóxi" é um substituinte químico da fórmula -0'R em que R' é um grupo de aril.
"Cx_y alcaril" é um substituinte químico de fórmula RR", em que, Ré um grupo alquil de χ a y carbonos e R' é um grupo de aril conforme definido aqui.
"Cx-y, alqui-heteroaril" é um substituinte químico de fórmula RR", em que R é um grupo alquil de χ a y carbonos e R" é um grupo de héteroaril cdnforme definido aqui.
"Halido" ou "halógeno" ou "halo" significa bromo, cloro, iodo ou flúór.
"0, S ou . NR não vicinal" é um substituinte de heteroátomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em uma ligação,'em que o substituinte do heteroátomo não-forma um ele com um carbôno saturado, ligado a outro heteroátomo.
Em representações estruturais em que. a quiralidade de um carbono não foi especificada,' um especialista na arte deve .presumir que a forma quiral desse estereocentro é possível. "Benzoxazinorifamicina" significa um composto descrito pela fórmula (A):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que W é O. "Benztiazinorifamicina" significa um composto descrito pela fórmula (A), em que W é S.
"Benzdiazinorifamicina" é um. composto descrito pela fórmula (A) , em que W é N-R. Para benzdiazinorifamicina", R pode ser H ou um alquil substituinte. Em que R é , um alquil substituinte, referido como N'-R (pòr exemplo, N'-metil)'na nomenclatura do composto. Os análogos de Benzoxazinorifamicina, benztiazinorifamicina e benzdiazinorif amicina que contêm substituintes ... são numerados de acordo com a numeração fornecida na fórmula (A). A , rifamicina "25-O-deacetil" é um análogo de rifamicina no qual o grupo de acetil na posição 25 foi removido. Os análogos nos quais essa posição é derivatizada são referidos como "rifamicina /25-0-deacetil-25- (substituinte)", em que a nomenclatura pára o grupo de derivatização substitui o "substituinte" no nome composto completo. Por exemplo, um análogo de benzoxazinorifamicina no qual o grupo de 25-acetilóxi foi transformado era um grupo de carbonato, com o outro lado do carbonato ligado a um grupo de 2,3-diidroxipropil, é referido como "25-O- deac.etil-25- (2", 3"-diidrox-ipropilcarbonoxi) - benzoxazinorifamicina".
Descrição detalhada da invenção
A invenção fornece métodos, composições e kits para o tratamento de várias infecções bacterianas, inclusive infecções nas articulações prostéticas, infecções causadas por implantes médicos, artrite infecciosa e osteomielite.
Os métodos, as composições e os kits usam · rifamicinas de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) . Os métodos da yivenção incluem (i) métodos de. tratamento de uma das infecções anteriores, àdministrandõ-se uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V); (ii) métodos para redução ou inibição· de infécção associada a um implante médico, in-troduzindo-se em um paciente um implante médico que foi coberto ou revestido com uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V); e (iii) métodos para criar um implante médico cobrindo-se ou revestindo-se um implante médico com uma rifamicina de .qualquer uma das fórmulas ^ (I)-(V). As composições da invenção incluem (i) implantes médicos que liberam uma rifamicina de/ qualquer uma das fórmulas (I)^ (V) ; e (ii) composições que têm um polímero e uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I) -.(V) . Os kits da invenção incluem (i). kits que incluem uma rifamicina de qualquer uma , das fórmulas (I)-(V) e instruções para administrar a. rifamicina, sozinha ou emv combinação com um segundo antibiótico, em um paciente que tenha uma, das infecções anteriores (ou sob risco de desenvolver uma dessas infecções); e (ii) kits que incluem- um dispositivo médico que libera uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) e instruções para implantar o dispositivo médico.
Tratamento de infecções nas articulações.prostéticas
A" invenção . fornece métodos, composições e kits para tratamento de infecções na articulação prostética, seguidos por artroplastia, inclusive artroplastia do quadril, artroplastia do joelho, artroplastia do disco espinal (por exemplo, artroplastia cervical, artroplastia lombar) artroplastia da articulação interfalangeal, artroplastia da articulação metacarpofalangeal, artroplastia do eixo do polegar, artroplastia da articulação radioulnária distai, artroplastia do pulso, artroplastia do ombro e artroplastia do cotovelo.
As infecções associadas às articulações prostéticas causam morbidez significativa. Vários organismos são associados às infecções nas articulações prostéticas, inclusive Staphylococcus aureus ou staphylococci coagulase- negativa, como Staphylococcus epidermis; Streptoeoceus spp. Enteroeoeeus spp. bactérias anaeróbiças como Propionibaeterium aenes, Peptosfreptoeoeeus magnus, Fusobacterium spp., Clostridium spp. e Baeteroides spp.; e bacilos Gram-negativas sensíveis à quinolona, como Pseudomonas aeruginosa.
Sob um aspecto, a infecção. na articulação prostética é tratada administrando-se ao paciente uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas. (I)-(V) (por exemplo, um ,composto listado em uma- das -Tabelas 1-4), isoladamente ou em combinação com uma ou mais . terapias adicionais (por exemplo, um segundo antibiótico ou terapia cirúrgica).
Quando administrada para tra-tar uma infècção na articulação prostética,' a dosagem da rifamicina é normalmente de 0,001 a 1000 mg/dia. O composto pode ser ministrado diariamente (por exemplo, uma dose única de 2,5 a 25 mg/dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma dose única de 5, 12,5 ou 25 mg/semana). O tratamento pode ser de um dia a seis meses, nove meses, um ano ou mais'. Em uma representação, a rifamicina é administrada a uma dose inicial de 2,5 a 100 mg de um a sete dias consecutivos, seguido por uma dose de manutenção de 0,005 a 10 mg uma vez de um .a sete dias por um mês, um ano ou mesmo durante toda a vida do paciente.
Terapia antimicrobiana
Se desejado, a · rifamicina pode ser administrada juntamente .-com um ou, mais antibióticos adicionais (por exemplo, * azitçomicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina,. amoxicilina, níetronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalothm, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil,. cefaclor, loracarbef, carbapenem, cefoxitina, cefmatozole,. cefotaxima, 'ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima,' cefixima, cefpodoxima, · ceftibuteno, cefdinir, cefpiróma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenem, ertapenem, meropenem, astreonam, clavulanate, ' .sulbactam, tazobactam, estreptomicina, neomicina, ' canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina," netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina, ' isepamicina, tetraciclina, ·- clortetraciclina, ; demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, , ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina/* quinupristina e dalfopri-stin, sulfanilamida, para-ácido aminobenzóico, v sulfadiazina, „ sulflsoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolide, ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenòxacina, rampplanina, ácido fusidico, faropenem, polimixina, tigeciclina, AZD2563 e trimetoprim). .Antibióticos particularmente adequados · (e.g., moxifloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, ciprofloxacina, fleroxacina e ofloxacina) , cotrimoxazole (trimetoprim e sulf ametòxazo-le) , minociclina, ácid<p -fusidico, linezolid, nafcilina, teicoplanina, penicilina G, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, clindamicina, amoxicilina, ampicilina, carbapenem e daptomicina. Esses agentes adicionais, podem ser administrados em 14'dias, -7 dias, l.dia, 12 horas ou 1 hora de administração de rifamicina, ou simultaneamente.
0(s) antibiótico (s) adicional(is) pode(m). estar presente (s) nas mesmas ou em diferentes composições farmacêuticas como a rifamicina. Por 'exemplo, uma rifamicina pode ser administrada de modo intravenoso ou oral enquanto um segundo, antibiótico é administrado por via intramuscülar, intravenosa, subcutânea, -oral ou intraperitoneal. A rifamicina é o segurido antibiótico podem ser administrados seqüencialmente na mesma · linha intravenosa, após ' um fluxo- intermediário ou pode --ser aplicada em diferentes linhas intravenosas. A rifamicina e o; segundo antibiótico podem ' ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente,", enquanto elas forem administradas em quantidade su'ficiente para - permitir que os dois agentes atinjam concentrações efetivas no local da infecção. A administração simultânea dos dois agentes pode fornecer efeito "terapêutico maior in vivo do que de apenas um agente administrado isoladamente. Isso pode permitir a- redução na dosagem de .um ou ambos os agentes com obtenção de um efeito terapêutico semelhante. Como alternativa,- a administração simultânea pode -^produzir um efeito bactericida/bact.eriostático mais rápido ou completo do que poder ser obtido com outro agente isoladamente.
A efetividade terapêutica se baseia em um resultado clinico bem--sucedido e não requer que o agente ou- agentes antimicrobianos matem 100% dos organismos envolvidos. na infecção. 0 sucesso depende da obtenção de um nível de atividade antibacteriana nó local da infecção suficiente para inibir as bactérias de maneira que o equilíbrio fique a favor do hospedeiro. Quando as defesas do hospedeiro são efetivas ao máximo0, o efeito antibacteriano exigido pode ser mínimo. A redução da carga do organismo em até um registro (um fator de 10) pode permitir que as defesas do hospedeiro controlem a infecção. Além disso, o aumento de um efeito bactericida/bacteriostático mais cedo pode ser mais importante do que o efeito a longo prazo. Esses eventos que ocorrem mais cedo são uma parte- significativa e crítica do sucesso terapêutico, porque eles permitem que os mecanismos de defesa do hospedeiro sejam ativados. O aumento da taxa bactericida pode ser particularmente importante para as infecções das articulações.
Terapia cirúrgica
Se desejado, a terapia com rifamicina pode ser administrada juntamente com a terapia cirúrgica, como desbridamento com retenção, troca (direta) em uma etapa (a remoção e o implante de uma nova prótese durante o mesmo procedimento cirúrgico), troca em duas etapas (ou seja, a remoção da prótese com implante de uma nova prótese durante um procedimento cirúrgico posterior) ou remoção permanente do dispositivo.
Trat-amento de infecções associadas a outros implantes
A invenção fornece métodos, composições e kits para o tratamento de infecções causadas por ou associadas a implantes médicos, além das infecções de articulação prostética (referidas aqui como "infecções por corpo estranho"). Muitos dispositivos prostéticos ou estranhos atravessam as barreiras cutâneas, fornecendo uma via direta para invasão bacteriana. Infecções causadas por outros implantes médicos (por exemplo, dispositivos intravasculares, dispositivos cardiovasculares, dispositivos neurológicos/neurocirúrgicos, cateteres venosos centrais, cateteres urinários, válvulas cardíacas prostéticas, enxertos vasculares, implantes·oftalmológicos, dispositivos de otolaringologia, implantes de cirurgia plástica e cateteres com cuffs) podem ser tratadas administrando-se uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas)I)-(V), isoladamente ou em combinação com um segundo antibiótico, utilizando os regimes de dosagem fornecidos-agui.
Revestimentos de implante e biopolímeros Em uma representação, uma rifamicina é formulada em um revestimento aplicado à superfície dos componentes do implante ortopédico. As drogas podem ser aplicadas de várias maneiras: (a) como um revestimento aplicado na superfície intraóssea externa da prótese; (b) como um revestimento aplicado à superfície externa (articular) da prótese; (c) como um revestimento aplicado a todas as partes das superfícies; (d) como um revestimento aplicado à syperfície de componentes ortopédicos (placas, parafusos, etc); (e) integrado aos polímeros que consistem em articulações prostéticas (por exemplo, superfícies particulares e outros revestimentos de superfície) e componentes (por exemplo, parafusos·de ácido polilático e placas); é/ou (f) integrado aos componentes dos cimentos usados para fixar os implantes ortopédicos na posição.
O revestimento da droga de, ou incorporação em, um implante médico permitirá que os níveis de droga bactericida sejam alcançados localmente na área de súperfície do implante, reduzindo a incidência de colonização bacteriana e desenvolvimento subseqüente de complicações infecciosas, durante a produção de exposição sistêmica insignificahte às drogas. Embora os portadores poliméricos não sejam necessários para fixação da droga, vários portadores poliméricos são particularmente adequados para uso nesta representação. São de intere'sse "particular os portadores poliméricos como poliuretanos (por exemplo, ChronoFlex AL 85A (CT Biomaterials), HydroMed64 0TM (CT Biomaterials), HYDROSLIP C™ (CT Biomaterials), HYDROTHANE™ (CT 'Biomaterials)), copolimeros acrílicos ou metacrílicos (por exemplo, poli(etileno-ácido co-acrílico), polímeros derivados de celulose (por exemplo, nitrocelulose, butirato acetato de celulose, propionato de acetato de celulose) e copolimeros de acrilato e metacrilato (por exemplo,, poli(etileno-co-vinil acetato)), bem como suas combinações.
As drogas de interesse também -podem ser incluídas nos revestimentos de fosfato de cálcio ou' hidroxipatite nos dispositivos médicos.
Como os implantes, médicos são fabricados em várias configurações e tamanhos, a dose exata administrada variará com 'o tamanho do implante, área de superfície, projeto e áreas do implante revestidas. Entretanto, determinados princípios podem ser aplicados na aplicação desta arte. A dose da droga pode ser calculada como uma função de dose por área da unidade (da parte do implante sendo revestido), a dose de droga total administrada pode ser administrada, e as concentrações apropriadas da superfície da droga ativa podem ser determinadas.
Uma ampla variedade de implant.es ou dispositivos pode ser revestida com ou construída para conter e/ou liberar os agentes terapêuticos fornecidos aqui. Exemplos representativos incluem dispositivos cardiovasculares (por exemplo, cateter venoso implantável, portas venosas, cateteres venosos tunelizado, linhas ou portas de infusão crônica, incidindo cateteres de infusão de da artéria hepática, marca-passos e condutores- de marca-passos, desfibriladores cardioversores implantáveis); dispositivos neurológicos/neurocirúrgicos (por exemplo, derivações peritoneais ventriculares, derivações atriais ventriculares, dispositivos estimuladores de nervo, patches e implantes durais para evitar fibrose epidural pós- laminectomia, dispositivos para infusões subaracnóides continuas); dispositivos gastrintestinais (por exemplo, cateteres internos crônicos, tubos de alimentação, derivações portosistêmicas, derivações para- ascite, implantes peritoneais para entrega da droga, cateteres de diálise peritoneal e implantes em suspensão ou sólidos para evitar aderência cirúrgica); dispositivos geniturinário (por exemplo, implantés uterinos, incluindo dispositivoS intráuterinos (DIUs) e dispositivos para evitar hiperplasia endometrial, implantes de tubas uterinas, incluindo dispositivos de esterilização reversível; estentores de tuba uterina, esfíncteres artificiais e implantes zperiuretrais para incontinência, estentores uretéricos, cateteres interno crônicos, aumento da bexi-ga ou envoltórios óu talas para vasovasostomia, cateteres venosos centrais, cateteres" urinários, dispositivos de acesso peritõneal); válvulas protéticas do coração; dispositivos íntravasculares (por exemplo, estentores, cateter balão, énxertos venosos/arteriais autólogos, enxertos venosds/arteriais / protétiços, cateteres vasculares, derivações vasculares); implantes oftalmológicos (por exemplo, implantes de Molteno e Outros implantes para glaucòma neovascular, lentes de contato de eluição de droga para pterigios, talàs para dacrocistalrinostomia falha, lentes - de contato de eluição de droga para neovascularização de córnea, implantes para retinopatia diabética, lentes de contato de eluição de droga para transplantes de córnea de alto risco); implantes de norplant; dispositivos de otolaringologias (por exemplo, implantes ossiculares, talas ou estentores de tubo de Eustáquio para "glue ear" (camada espessa de muco) e otite crônica como uma alternativa para drenos transtimpânicos); implantes de cirurgia plástica (por exemplo, implantes no seiò ou implantes de queixo);.e cateter com cuffs.
Além de ser útil para o tratamento de infecçoes de articulação prostética .e infecções de corpo estranho, de modo geral, as'rifamicinas descritas aqui podem ser usadas para tratar infecções no osso e. na articulação, ' e osteomielite aguda e crônica.
Tratamento de artrite infecciosa
A invenção fornece métodos, composições e kits para tratar artrite infecciosa (por exemplo, artrite infecciosa aguda ou artrite infecciosa crônica). A artrite infecciosa pode ser tratada administrando-se ao paciente uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas-(I)-(V)(por èxemplo, um composto listado· em uma das Tabelas 1-4),. isoladamente ou em, combinação com uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, um segundo antibiótico). Quando administrada para tratar artrite infecciosa, a dosagem da rifamicina é normalmente de 0,001 a 1000 mg/dia. 0 composto' pode ser ministrado 'diariamente (por exemplo, uma dose única, de 2,5 a 25 mg/dia) . ou com menos freqüência (por exemplo, uma dose única de 5, 12,5 ou 25 mg/semana) . O tratamento pode ser de Tim dia á seis meses, nove meses, um ano- ou mais. Em .uma representação, a rifamicina é administrada a uma dose inicial' de 2,5 a 100 mg de, um a sete dias consecutivos, seguido por uma dose de manutenção de 0, 005 a 10 mg uma vez "de um a sete dias por um mês, um ano ou mesmo durante toda a vida do paciente.
Neisseria gonorrhoeae é a causa bacteriana mais comum da artrite infecciosa 'aguda em adultos, que se espalha das superfícies, mucosas como' cérvix, reto, faringe para as articulações pequenas das mãos, pulsos, cotovelos, joelhos eJ tornozelos, mas, raramente para as articulações , do esqueleto. A artrite nongonocóccal geralmente é causada' pelo Staphylococcus -aureus (45%); streptococci (9%);' ou organismos gram-negafí!ivos, como enterobactéria, Pseudomonas aeruginosa (40%) e Serratia mareeseens (5%). As infecções bacterianas gram-negativas- tendem a ocorrer em pacientes mais jovens, aqueles com trauma severo ou doença médica oculta grave (por exemplo,., falha ou transplante renal, articulações protéticas, lúpus eritematoso sistêmico, diabete de artrite reumatóide e maligna) e IV usuários de droga. As infecções que começam comumente no trato urinário ou na pele. Em 80% dos pacientes, a artrite nongonococcal é monoarticular (por exemplo, joelho, quadril, ombro, punho, tornozelo ou cotovelo). A artrite bacteriana polrarticular geralmente ocorre . nos pacientes com uma artrite crônica· subjacente (por exemplo,- artrite reumatóide, osteoartrite) ou uma prótese de .^irticulação. Borrelia bürgdorferi, um agente de doença de. Lyme,- pode causar poliartralgia migratória com febre, dor de cabeça, fadiga e lesões na pele ou uma .monoartrite ou oligoartrite intermitente.
S. aureus e Streptococus do grupo B são os organismos mais comuns associados à artrite infecciosa aguda em recém- nascidos e cx-ianças acima de dois anos de' idade. A Kingella kingae parece ser a causa mais comum em crianças com menos de dois anos de idade. Nas.crianças, a M. gonorrhoeae causa < 10% de artrite bacteriana, mas é- a cáusa mais comum de infecção poliarticular.
As infecções de articulação anaeróbica são infecções freqüentemente combinadas corri bactérias 'facultativas ou aeróbicas, como s. faureusr Staphylococcus epidermis, e Escheriehia- coli. Os organismos anaeróbicos predominantes são Propionibaeterium acnes1, Peptostreptocoecus magnus, Fusobaeterium spp. , Clostridiumi spp. , .e Baeteroides spp. 0 P. acnes causa infecções nas articulações com trauma ou cirurgia anterior. Ea-tores que podem levar à infecção anaeróbica incluem trauma penetrante, artrocentese, cirurgia'recente, infecção contígua, diabetes e virulência.
Infecções nas articulações resultantes de mordidas humanas são causadas pelo organismo gram-negativo Eikenella corrode/is, streptococcus do grupo B ou anaeróbios anaeróbios orais (por exemplo, Fusobacterium spp., peptostreptococos e Bacteróides spp.). As mordidas de animais podem originar infecções de articulação geralmente causadas por S. aureus ou orgánismos da flora oral comuns aos animais. A Pasteurella multocida causa metade das infecções resultantes de mordidas de cães ou gatos. As mordidas de cães e gatos também "causam infecções com Psèudomonas spp., Moraxel,lá/ spp. e Haemophilus spp. As mordidas de rato causam infecções com Streptobacillus moniliformis ou Spirillum minus..
As infecções nas articulações em pacientes infectados com · HIV geralmente são causadas por S. aureus, streptococcus e Salmonella. Os pacientes infectados com HIV podem ter síndrome de Reiter, artrite reativa e artrite e artralgias relacionadas ao HIV.
Um subconjunto de artrite infecciosa crônica é causado pelas microbactérias como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium marinum e· Mycòbacterium kansasi,.
Tratamento de osteomielite
A invenção fornece métodos, composições e kits para tratamento de osteomielite (por exemplo osteomielite aguda ou osteomielite, crônica) . A osteomielite pode ser tra.tada administrando-se ao paciente umarifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) (por exemplo, um composto listado em uma das Tabelas 1-4), isoladamente- ou em combinação com uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, um segundo antibiótico). Quando administrada para tratar osteomielite, a dosagem da rifamicina é normalmente de 0,001 a 1000 mg/dia. 0 composto pode ser ministrado diariamente (por exemplo, uma dose única de 2,5 a 25 mg/dia) ou com menòs freqüência (por exemplo, uma dose única de 5, 12,5 ou' 25 mg/semana) . O tratamento pode ser de um dia a seis meses, nove meses, um ano ou mais. Em uma representação, a rifamicina é administrada a uma dose inicial de 2,5 a 100 mg de um a sete dias consecutivos, seguido por uma dose de manutenção de 0, 005 a 10 mg uma vez de um a sete dias por um mês, um ano; ou mesmo durante toda a vida do paciente.,
A osteomielite hematógena é uma i-nfecção causada por semeadura bacteriana proveniente do sangue. A osteomielite. hematógena aguda é caracterizada por uma infecção aguda do osso provocada pela semeadura da ·bactéria no osso proveniente de uma origem remota. A osteomielite hematógena ocorre principalmente em crianças. O sitio mais comum é a metáfise de crescimento rápido e altamente vascular de ossos crescentes. A redução aparente ou o depósito.de fluxo sangue à medida que os vasos criam ângulos agudos na metáfise distai predispõe os vasos à trombose e o próprio osso à necrose localizada e semeadura bacteriana. Essas alterações na estrutura óssea podem ser vistas nas imagens de raio χ. A osteomielite hematógena,· apesar de seu nome, pode ter um desenvolvimento clinico" , lento e ataque insidioso. ' · -
A osteomielite de inoculação direta ou contígua é causada por contato direto do tecido e da bactéria durante ferimento ou cirurgia. A osteomielite de inoculação direta (foco contíguo) - é uma infecção no osso derivada da inoculação de organismos de ferimento direto, disseminação de um foco de infecção contígua ou sepsia após um procedimento cirúrgico. As manifestações clínicas de osteomielite 'de inoculação direta são mais localizadas dò que as de osteomielite hematógena e tendem a envolver vários organismos/patogenias. Categorias adicionais incluem osteomielite crônica e osteomielite secundária a doença vascular periférica. A osteomielite crônica persiste ou ocorre novamente, independentemente de sua causa inicial e/ou mecanismo e apesar da intervenção agressiva. Embora relacionada como uma etiologia, a doença vascular periférica é realmente um fator predisponente, em vez de uma causa verdadeira de infecção.
Os sintomas de osteomielite incluem com freqüência febre alta, fadiga, irritabilidade e mal-estar. Muitas vezes o movimento pode ser restrito a um membro ou articulação infectada. 0 edema local, a eritema e a alta sensibilidade à dor. geralmente acompanham a infecção, e o calor pode estar presente em torno da área afetada. A drenagem do trato da cavidade também pode estar presente em estágios posteriores da infecção. A osteomielite hematógena geralmente se apresenta com uma progressão insidiosa lenta de sintomas, enquanto a osteomielite crônica pode incluir uma úlcera sem cura, drenagem do trato de cavidade, fadiga crônica e mal-estar. A osteomielite geralmente se apresenta com sinais e sintomas proeminentes em uma área mais localizada.
Várias patogenias bacterianas são normalmente conhecidas por causar osteomielite aguda e direta. Por exemplo, a osteomielite hematógena em recém-nascidos (com menos de 4 meses) é freqüentemente causada por S. aureus, Enterobacter spp., e Streptococcus do grupo A e do grupo B. Em crianças entre 4 meses e 4 anos, a osteomielite hematógena aguda é normalmente causada por S. aureus, Streptococcus do grupo A spp, Haemophilus infIuenzae e Enterobacters spp. Em crianças e adolescentes de 4 anos à idade adulta, a osteomielite hematógena aguda é normalmente causada por S. aureus (80%), Streptococcus do grupo A spp., Haemophilus influenzae e Enterobaeters spp. Em adultos, a osteomielite hematógena aguda é normalmente causada pela S. aureus e, ocasionalmente, por Enterobacter ou Streptococcus.
A osteomielite direta é normalmente caulsada por S.
Aureus, Enterobacters spp e Pseudomonas spp. Muitas vezes, a osteomielite direta é causada por uma um ferimento de perfuração através de um tênis. Nesses casos, a osteomielite direta é normalmente causada pelas espécie S. aureus e Pseudomonas spp.
Para pacientes com osteomielite em razão, de trauma, os agentes infecciosos'geralmente incluem S. aureus, coliform facilli e Pseudompnas aruginosa.
"Osteomielite" inclui osteomielite hematógena, osteomielite de inoculação direta ou contígua, osteomielite crônica e osteomielite secundária para doença vascular periférica. A osteomielite pode ser o resultado de infecções causadas por -qualquer uma das patogenias descritas7acima, mas também inclui outras patogenias com a, capacidade de infectar o osso, a medula óssea, a articulação ou os tecidos ao redor.
Administração profilática
Caso seja desejado, uma rifamicina de qualquer uma das fórmulas (I)-(V) pode ser administrada isoladamente ou em conjunto com um segundo antibiótico para reduzir a probabilidade de uma infeççâo durante a colocação de uma prótese oü outro implante médico ou durante injeção em uma articulação. Em um exemplo, uma rifamicina pode ser administrada sistemicamente. · antes de, simultaneamente com ou após a injeção de um hialuronano (por exemplo, Synvisc™) para reduzir a probabilidade da- infecção. Como alternativa, a rifamicina e o hialuronano podem ser injetados na articulação do joelho.
Rifamicinas As rifamicinas adequadas para uso nos métodos, nas composições e nos kits da invenção são descritas pelas fórmulas (I)-(V) a seguir. Os métodos de fabricação desses compostos estão descritos nas publicações de patente norte- americana n°s 2005-00,43298, 2005-0137189 e 2005-0197333, requerimento provisório· de patente norte-americana No. 60/638.641 e requerimento' provisório de patente norte- americana preenchido em 14 de dezembro de 2005, intitulado "RIFAMYCIN ANALOGS AND USES THEREOF" e depositado com o número de protocolo 50150/083002, todos incluídos aqui para referência.
Rifamicinas da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Na fórmula' (I), A é Η, OH, O-(C1-C6 alquil) ou O- (C1-C4 alcaril) ; W é 0, S ou NR1, em que R1 é-H ou C1-C6 alquil; X é H ou COR2-; em que R2 -é Ci-C6 alquil, que pode ser substituído por· 1 a 5 grüpos de hidroxil . ou 0-(C3-C7 alquil) , que pode ser substituído por 1 a 4 grupos de hidroxil; - cada Y e Z é independentemente H, Ci-C6 alcóxi ou HaT; e R4 tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 27</formula>
Pará a fórmula que representa R4, quando cada m e n e 1, cada R5 e R6 é H, ou R5 e R6 juntos são =0; R7 e R10- juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-C3, R7 e R12 formam juntos um único elo ou uma ligaçãode C1-C2, ou R7 e R14 formam juntos um único elo ou uma ligação, de C1; R8 é H, C1-C6 alquil ou C1-C4 alcaril,ou R8 e R12 juntos formam um único elo, ou R8 e R9 juntos são =N-OR18, em que R18 é H, C1- C6 alquil, ou C1-C4 alcaril; R9 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril, ou R9 e R8 juntos são =N-OR18; R10 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril, ou R10 e R17 juntos formam uma ligação de C1-C3 alquil, ou R10 e R11 juntos são =0; R11 é H, R12 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril; cada R13 e R15 é H, C1-C6 alquil, ou Ci-C4, alcaril; R14 é H, C1-C6 alquil, ou C1- C4 alcaril; R16 é H4 C1-C6 alquil, C1-C6 alçóxi, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4 alcarrl, ou C1-C4 alqui-heteroaril, ou R16 e R12 juntos formam, uma ligação de C2-C4 alquil, ou R16 e R10 juntos formam uma ligação -de C1-C2 alqüil; e R17 é, H, C1-C6 alquil, -COR19, CO2R19, ou CONHR19, CSR19, COSR19y CSOR19, CSNHR19, SO2R19, ou SO2NHR19, em que R19 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril, ou C1-C4 alqui-hetero.afil, e em que cada ligação de alquil de 2 carbonos ou mais pode conter um 0-, S,, ou N(R23) não vicinal em que R23 é H, C1-C6 alquil, COR24, CO2R24, ou CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, au SO2NHR24, em que R24 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril, ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Quando m é Ό e η é l , R7 e R10 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-C4, R7 e R12 formam juntos um único elo ou uma ligação de C1-C3, ou R7 e R14 juntos formam um único» elo ou uma ligação de C1-C2; cada R8, R9, e R11 é H; R15 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril; R10 é H; R12 é H, C1- C6 alquil, ou C1-C4 alcaril, R12 e R13 juntos formam uma ligação de -CH2CH2-, ou R12 e R16 juntos formam uma ligação de C2-C4 alquil; R13 é H, C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril; R14 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril; R16 é H, C1-C6 alquil, C1- C6 alcóxi, C6-C12 aril heteroaril, C1-C4 alcaril, or C1-C4 alqui-heteroaril, ou R16 e R12 juntos formam uma ligação de C2-C4 alquil; e R1-7 é H, C1-C6 alquil, COR19, CO2R19, ou CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, óu SO2NHR19, em que R19 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril, ou C1-C4 alqui-heteroaril, e em que cada ligação de alquil de 2 carbonos ou mais pode conter um 0, S,'ou N (R23) não vicinal em que R23 é H, C1-C6- alquil, COR24, CO2R24, ou CONHR24, CSR24,. COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, ou SO2NHR24, em que R24 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Como alternativa, para um composto-de fórmula (I), A é OH; X é H; W, Y e Z' são descritos acima; e R4 é selecionado dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R21 é H,C1-C6 alquil, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4 alcaril ou C1-C4 alqui-heteroaril, R20 é H, C1-C6 alquil, COR19, CO2R19, ou CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, ou SO2NHR19, em' que R19 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heterbaril ou C1-C4 alqui-heteroaril; Como alternativa, A é OH; X é COCH3; W, Y, e Z são conforme descritos.acima; e R4 é selecionado dos grupos que consistem em:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R21 é H, C1-C9 alquil, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4
<formula>formula see original document page 29</formula>
alcaril ou C1-C4 alqui-heteroaril, R20 é H, C1-C6 alquil, COR19, CO2R19, ou CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, ou SO2NHR19, em que R19 é C1-C6 ,alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Como alternativa, A é H ou OH; K é H ou COCH3; W, Y e Z são confprme desC1itos aC1ma,- e R4 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
com a .condição de . que um ou ambos de Y e- Z sejam halogênios.
Como. alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme descritos acima; e R4 é
em que R22 é H, C1-C6 alquil, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4 alcaril, C1-C4 alqui-heteroaril, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24', CSOR24, CSNHR24, SO2R24 ou SO2NHR24, em que R24 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril e r é 1-2.
Como alternativà, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W, Ye Z são conforme descritos acima; e R4 é
<formula>formula see original document page 29</formula> em que R é Η, C1-C6 alquil, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4 alcaril ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme descritos acima; e R4 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que =E é =0 ou (Η, Η) , R22 é H, C1-S alquil, C6-C12 aril, heteroaril, C1-C4 alcaril, C1-C4 alqui-heteroaril, COR24, CO2R24, CONHR2V CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, ou SO2NHR24,em que R24 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril, r é 1-2, e s é 0-1.
Como alternativa, A é H ou 0H; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme descritos acima; e R4 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em que R22 é H, CX-6 alquil, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHr24ZSO2R24, ou SO2NHR24, em que r24 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril, ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Em uma representação, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W,
Y e Z são conforme descritos acima; e R4 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
em quem um dos dois Y e Z é F.
Em outra representação, W é 0;A é OH, X é H ou COCH3, e R4 é <formula>formula see original document page 31</formula>
em que cada R5 e R6 é H, ou R5 e R6 juntos são =0, cada R8, R9, R12, R13 e R15 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril, cada R10, e R11 é H, C1-C6 alquil, ou C1-C4 alcaril, ou R10 e R11 juntos são =0, R17 é H, C1-C6 alquil, COR19, CO2R19, ou CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, OU SO2NHR19, em que R19 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril, ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Em outra representação, W é O; Y é Η; Z é Η; A é H òu 0H, X é H ou COCH3 e R4 é
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em outra representação, W é O; Y é Η; Z e Η; A é H ou OH, X é H ou COCH3 e R4 é
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em outra representação, W é O; Y é Η; Z é Η; X é H ou COCH3; A é H ou OH; e R4 é selecionado do grupo que consiste em: ·
<formula>formula see original document page 31</formula> em que R20 e R21 são conforme descritos acima, ou
W é O; Y é Η; Z é.H; X é H ou COCH3, A é H ou OH; e R4 is:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que cada R17' e R é, independentemente, H, C1-C6 alquil, COR24, CO2R24, ou CONHR24, em que R24 é C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril ou.
W é 0, Y é Η, Z é Η, X é COCH3, A é OH e R4 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R16 e R17 são conforme descritos acima.
As formas - desejáveis de rifamicinas„ de fórmula (I) incluem 4'-fluoro-5'-(4-isobutil-1- piperazinil)benzoxazinorifamicina, 4'-fluoro-5'-(1- piperazinil)benzoxazinorifamicina, 4'-fluoro-5'-(3-metil-l- piperazinil)benzoxazinorifamicina, 4'-metoxi-6'-fluoro-5'- (3-metil-l-piperazinil)benzoxazinorifamicina, 1 4',6'- difluoro-5 ' - [ (3R, ,5'S)-3, 5-dimetil-1- piperazinil] benzoxazinorifamicina, 4 *-f luoro-6 1 -metoxi-5 1 - [(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6- il] benzoxazinorifamicina, 4 '-fluoro-5'-"[ 6-amino-3- azabic-iclo [3 .1. 0] hex-3-il ] benzoxazinorifamicina, 25-0- deacetil-4',-fluoro-5'-(4-isobutil-l- piperazinil) benzoxazinorifamicina, 25-0-deaceti'l-4,'-fluoro- 5' (1-piperazinil) benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-4' - fluoro-5'-(3-m'etil-l-piperazinil,) benzoxazinorifamicina, 25- 0-deacetil-4'-metoxi-6'-fluoro-51 -(3-metil-l- piperazinil) benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-4', 6' - difluoro-5'-[(3R,5S)-3,5-dimetil-l- piperazinil]benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-4'-fluoro 6'-metoxi-5'-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin 6-il]benzoxazinorifamycm, 25-0-deacetil-4'-fluoro-5'-[6 amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-25-(2",3"-diidroxipropilcarbçnoxi)-5' - (4- isobutil-r-piperazin.il) benzoxazinorifamicina, , 25-0 deacetil-25-(2",3"-diidroxipropilcarbonoxi)-4 ' -fluoro-5 ' - (4-isobutil-l-piperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-2 5-(2",3"-diidroxipropilcarbonoxi)-4'-fluoro-5'- (1-piperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-25 (2",3"-diidroxipropilcarbonoxi)-4'-fluoro-5'-(3-metil-l- piperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-25-(2" , 3" diidroxipropi lcarbonoxi) - 4 ' -metoxi-6 ' - fluoro-5 ' --(3-meti 1-1 piperazinil) benzoxazinorifamicina, 25-0-'deacetil-25- (2" , 3" diidroxipropilcarbonoxi) -4 ' , 6 ' -dif luòro-,5 ' - [ (3R, 5S) -3, 5- dimetil-1-piperazinil]benzoxazinorifamicina, 25-O-déacetil 25-(2",3"-diidroxipropilcarbonoxi)-4'-fluoro-6'-metoxi-5'- [(4aS. , 7aS) -octahidro-6H-pirrolo'[ 3, 4-b] piridín-6 il] benzoxazinorifamicina, " 25-0-deacetil-25-(2", 3" diidroxipropilqarbonoxi)-4'-fluoró-5'-[6-amino-3-azabicicl [3.1.0]hex-3-il]benzoxazinorifamicina,4'-fluoro-5'-(4- isobutil-l-piperazinil)benzthiazinorifamicina,4'-fluoro-5' (1-piperazinil)benzthiazinorifamicina,4'-fluoro-5(3- metil-1-piperazinil) benzthiazinorifamicina, 4 ' -metoxi-6 ' - fluoro-5'-(3-metil-l- piperaζinil)benzthiazinorifamicina,4',6'-difluoro-51- [(3R,5S)-3,5-dimetil-l- piperazinil] benzthiazinorifamicina, 4 1 -fluoro.-6 1 -metoxi-5 ' - [ (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pia:rolo [3, 4-b] piridin-6- il]benzthiazinorifamicina,41-fluoro-5'-[6-amino-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]benzthiazinorifamicina,25-0- deacetil-4'-fluoro-5(4-isobutil-l- piperazinil) benzthiazinorifamicina, o 25-0-deacetil-4' fluoro-5'-(1-piperazinil)benzthiazinorifamicina, 25-0- deacetil-41-fluoro-5!-(3-metil-1- piperazinil) benzthiazmorifamicina, 25-0-deacetil-4'-metoxi- 6'-fluoro-5'-(3-metil-1-piperazinil)benzthiazinorifamicina, 25-0-deacetil-4',6'-difluoro-5'-[(3R,5S)-3,5-dimetil-l- piperázinil]benzthiazinorifamicina, 25-0-deacetil-41 - fluoro-61-metoxi-5' [(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]benzthiazinorifamicina, 2 5-0-deacetil-4'- fluoro-5'-[6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]benzthiazmorifamicina,3'-hidroxi-5'-((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazinil)benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-έ'- ((3R, 5S) -3, 5-dietilpiperazinil) benzoxazinorif amicina 3 ' - hidroxi-5'-((3R,5S)-3-etil-5- metilpiperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'- hidroxi-5'-( (3R, 5S)-3,'5- dimetilpiperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'- hidroxi-5'-( ('3R, 5S)-3-etil-5- metilpiperazinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-31- hidroxi-5 ' - ( (3R, 5S).-3, 5- dietilpiperazinil)benzoxazinorifamicina,31-hidroxi-51 -((4aR 7aR)octahidro-lH-pirrolil[3,4- b]piridina)benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-. ((4aS,7aS)octahidro-lH-pirrolil[3,4- b]piridinae)benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-((8aR)- octahidropirrolil[1,2-a]pirazina)benzoxazinorifamicina, 25- 0-deacetil-3'-hidroxi-5'-((8aR)-octahidropirrolil[1,2- a]pirazina)benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-51 -((8aS) - octahidropirrolil[1,2-a]pirazina)benzoxazinorifamicina, 25- 0-deacetil-3'-hidroxi-5'-((8aS)-octahidropirrolil[1,2- a]pirazina)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'-hidroxi- .5 '— (4-metilpiperazinil) benzoxazinorifamicina,' 3 ' -hidroxi- 5'-(etil piperidinil-4-ilcarbamate)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-31-hidroxi-5(etil piperidinil-4- ilcarbamate)benzoxazinorifamicina, 3'-hidroxi-5C(32)-4- (aminometil)pirrolidinil-3-one O-metiloxime) benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-{5-azaspiro[2.4]heptan- 7-amino-5-il) benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-(5- aminopirrolidinil) benzoxazinorifamicina,31-hidroxi-51 -(4- etilcarbamil-l-piperidimil)benzoxazinorifamicina,3'- hidroxi-5'-[6-(2-trimetilsilil)etilcarbamil-(IR,5S)-3- azãbiciclo[3.1.0]hex-3-il]benzoxazinorifamicina, 25-0- deacetil-3'-hidroxi-51-(4-etilcarbamil-l- piperidini.l) benzoxazinorifajnicina, 3 1 -hidroxi-5' - [6-amino- (IR,5S)-3-azabiciclo [ 3.1.0]hex-3- il]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[(4aS,7aS)- octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6- il] benzoxazinorifamicina, 3 1 -hidroxi-5' - (l-piperidinil-4- (.N- fenil)propanamide)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'- hidroxi-5'- [ (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridiha- 6-il]benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'-hidroxi-5'-(1- piperidinil-4-.(N- fenil)propanamidé)benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-51 -(4- morfolinil-l-piperidinil)benzoxazinorifamicina,31-hidròxi- 5' - (3,8-diazabiciclo [3.2.1] octan-3- il) benzoxazinorifamicina, 25-0-âeacetil-3'-hidroxi-5' (4- morfolinil-l-piperidinil)benzoxazinorifamicina,-hidroxi- 5'-[(4aR,7aR)-octahidro-eH-pirrolo[3,4-b]piridina-6- il]benzoxazinorifamicina,3'^hidroxi-51 -(4-(2- metilpropil) carbamil-l-piperidinil) benzoxazmorifamicina, 25- O-deacetil-3'-hidróxi-5'-(4-(2-metilpropil)carbamil-1- piperidinil)benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-3'-hidroxi- 5' - [ ( 4aR, 7aR) -octahidro-6H-pi-rrolo [3, 4-b] piridina-6- il]benzoxazinorifamicina,25-O-deacetil-3'-hidroxi-5'-(3,8- diazablciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoxazinorifamicina,3' hidroxi-5'-(4-N,N-dimetilamino-1- piperidinil)benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'- hidroxi-5' -(4-N, N dimetilamino-l- piperidinil)benzoxazinorifamicina, 5' -(4-etilcarbamil-l- piperidinil)-N 1 -metilbenzodiazinorifamicina, 25v-0-deacetil 31-hidroxi-5'-[6-amino-(IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-51 -[6-etilcarbamil (IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-
il]benzoxazinorifamicina,31-hidroxi-5'-[4- isopropilcarbami1-1-piperidini1]benzoxazinorifamicina,3'- hidroxi-5'-[4-trifluorometilsulfonil-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,31-hidroxi-51-[4 butanamide-1-piperidinil]benzoxazinorifamicina,31-hidroxi- 5'-[4-metilsulfoni1-1-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'-hidroxi-5'-[4-propi"luril-l- piperidinil]benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-3' hidroxi-5'-[4-metilsulfonil-1- , piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4- propiluril-1-piperidlnil]benzoxazinorifamicina,25-0 deacetil-31-hidroxi-5'-[4-isopropilcarbamil-1- , piperidinil]benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-3' hidroxi-51 -[4-metilcarbamil-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-5'-(4 etilcarbamil-l-piperidinil)-N'-metilbenzdiazinorifamicina, 3'-hidroxi-5'-[4-metilcarbami1-1- piperidinil]benzoxazmorifamicina,.31-hidroxi-51 -[4-amino-l- pipericiinil] benzoxazinorifamicina, 3 '-hidrox.i-5'-[4- etiluril-l-piperidinil] benzoxazinorifamicina, 3 ' -hidroxi-5v! [4-propilsulfonil-í-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-3'-hidroxi-51 -[4-butanamide-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-3'-hidroxi 5'-[4-etiluril-l-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0 deâcetil-3'-hidroxi-5'-[4-trifluorometisulfonil-1- piperidinil] benzoxazinorifamicina,25-0-deacetil-'3' hidroxi-5'-[4-amino-1-piperidinil]benzoxazinorifamicina,3' hidroxi-5[1-etilcarbamil-(4aR,7aR)-octahidro-6H- pirrolo [3,4-b] piridina-6-il] benzoxazinorifamicina, 3 1 - hidroxi-5'-[1-etilcarbamil-(4aS, 7aS)-octahidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridina^6-il]benzoxazinorifamicina, 31 - hidroxi-51 -[4-metoxietilcarbamil-l- piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-O-deacetil-3' hidroxi-5'-[1-etilcarbamil-(4aR,7aR)-octahidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridina-6-il]benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-3 ' -hidroxi-5' τ [1-etilcarbamil- (4aS, 7aS)"-octahidro 6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6-il]benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-3'-hidroxi-5'-[4-acetamide-l- piperidinil] benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4-acetil- 1-piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4-S- metiltiocarbamil-l-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-31-hidroxi-5'-[!-acetii-(4aR, 7aR)-octahidro-6H- pirrolo [3, 4-b] piridina-6-i.l ] benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-31-hidroxi-5'-[1-acetil-(4aS,7aS)-octahidro-6H- pirrolo [3,, 4-b] piridina-6-ilJ benzoxazinorifamicina, 3' - hidroxi-5'-[1-acetil-(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3, 4- b]piridina-6-il]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-51 -[1- acetil-(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6- il]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5' - [4 - (2, 2- dimetiletil)carbamil-l-piperidinil benzoxazinòrifamicina,31-hidroxi-5'-[4-(4-(5 1 - metiltiocarbamil)-1-piperidinilcarbonil]minò-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4-(4- metilpiperazinilcarbonil)amino-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidròxi-51 -[4- etilcarbamil metil-1-piperidini.l ] benzoxazinorifamicina, 25 0-deacetil-3 1 -hidroxi-5 ' - [4- (2', 2-dime.tiletil) carbamil-l- piperidinil] benzoxazinorifamicina, 3 1-hidroxi-5'-[ 6-N, N—· dimetilamino-(IR,5S)-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[6-N,N-dimetilamino (IR, 5S) -3-azabiciclo [3 .1. O-] hex-3- il]benzoxazinorifamicina,31-hidroxi-51 -[4-acetilaminometil 1-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0-déacetil-31 hidroxi-5[4-aoetilaminometil-l- piperidinil]benzoxazinorifaraicina,3'-hidroxi-5-[4-fenil-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[1-metil- (4aS, 7a5)-octa-hidro-6H-pirrol.o [3, 4-b) ] piridina-6- il]èenzoxaζinorifamicina,3'-hidroxi-51 -[1-metil-(4aR, 7aR) - octahidro-6H-pirrolo[3,4 —b]piridina-6-
il] benzoxazinorifaraicina, 25-0-deacetil-3'-hidroxi-5'-[1 metil- (4a5, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridina-6,- ilJbenzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-31-hidroxi-5'-[1 metil-(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]pirÍdina-6- il]benzoxazinorifamicina, 25-0-deacetil-3'-hidroxi-5'-[4 etilcarbamilmetil-l-piperidinil]benzoxazinorifarmicina,3'- hidroxi-5'-[4-(2-hidroxietil)-1-
piperidinil] benzoxazinorifaraicina,- 725-0-deacetil-3 1 hidroxi-5'-[4-fenil-1-piperidinil]benzoxazinorifamicina,25 O-deacetil-3'-hidroxi-5[4-metoxietilcarbamil-l7 piperidmil]benzoxazinorifamicina;51 -[(3R,5S)-3,5-dimetil-l piperazinil] benzthiazinorifamicina,5'-[(3S, 5R)-3, 5 àimètil-1-piperazinil]benzthiazinorifamicina,25-O-deacetil 5'-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-
piperazinil]benzthiazinorifamicina,25-0-deacetil-5' [(3S, 5R)-3,5-dimetil-l-piperazinil] benzthiazinorifamicina,25-O-deacetil-31-hidroxi-51 -[4-(2- hidroxietil)-1-piperidinil]benzoxazihorifamicina, 25-0 deacetil-31-hidroxi-51-H-propilsulfoniL-1- piperidinil] benzoxazinorif amicina, 5'-[(2R,5S)-4- (ciclopropilmetil)-2,5-
dimetilpiperazinil]benzthiazinorifamicina, 5'-[(2R, 5S)-A- (ciclopropihnetil)-2,5-
dimetilpiperazinil]benzthiazinorifamicina,5'-[4-N,N- dimetilamino-l-piperidinil]benzthiazinorifamicina, 25-0- deacetil-51 -[(2S,5R)-A-(ciclopropilmetil)-2,5- dimetilpiperazini1]benzthiazinorifamicina, 25-0-deacetil 5'-[(2R,5S)-4-(ciclopropilmetil)-2,5- dimetilpiperazmil]benzthiazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4- metil-4-Ν,N-dimetilamino-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[4-meti1-4 acetilamino-l-piperidinil]benzoxazinorifamicina, 25-0 deacetil-3'-hidroxi-5'-[4-meti1-4-N,N-dimetilamino-1- piperidinil] benzoxazinorif amicina-, 25-0-deacetil-3 1 hidroxi-5'-[4-metil-4-acetilamino-1- piperidinil]benzoxazinorifamicina,3'-hidroxi-5'-[(3R)-N,N- dimetilamino-l-pirrolidinil]benzoxazinorifamicina,3'- hidroxi-5'-[(3S)-N,N-dimetilamino-1- pirrolidinil]benzoxazinorifamicina,51- [(8aS)octahidropirrolo [1,2-a]pirázin-2 il]benzthiazinorifamicina,5'-[(8aR)octahidropirrolo[1,2- a]pirazin-2-il]benzthiazinorifamicina, 25-O-deacetil-5' [(8aS)octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2- il]benzthiazinorifamicina, 25-0-deacetil-51 [(8aR)octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2- il]benzthiazinorifamicina, or 25-0-deacetil-3'-hidroxi-5' [3-hidroxi-1-azetidinil]benzoxazinorifamicina.
Rifamicinas da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Na fórmula (II), A é H, OH-, O- (C1-C6 alquil) , O-(C1-C alcaril), 0-(C6-C12 aril), 0-(C1-C9 heteroaril) ou O- (Ci-C alqui-heteroaril). Preferencialmente A é Η, OH, 0-(C1-C alquil) ou 0- (C1-C4" alcaril). W é O, S, ou NR1, em que R1 é H, C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril ou C1-C4 alqui-heteroaril. Preferencialmente, R1 é H ou C1-C6 alquil.
X é H ou COR, em que R é C1-C6 alquil, que pode ser 5 · substituído por grupos de OH 1 a 5, ou 0- (C3-C7 alquil), que pode ser substituído por grupos de OH 1 a 4, com cada átomo de carbono do grupo de alquil ligado a mais de um oxigênio. R também pode representar C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, C1-C9 heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril.
R4 é OR5, SR5 ou NR5R6, em que R5 e R7, que é um substituinte em Z, conforme descrito abaixo, juntos, representam um elo ou formam uma ligação de C1-C4 substituído ou não-substituído (ou seja, os substituintes de R4 e Z formam um· anel) e R6 é H, C1-C6 alquil, C1-C6 alcaril, COR9, CO2R9, CONHR9, CSR9, COSR9, .CSOR9, CSNHR9, SO2R9 ou SO2NHR9, em que R9 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril R6 também pode representar C6-C12 aril, C1-C9 heteroaril -ou C1-C4 alqui-heteroaril.
Y é H, Hal ou OR3, em que R3 é C1-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, C1-C9 heteroaril ou C1-C4 alqui- heteroaril. Preferencialmente, R3 é C1-C6 alquil ou C1-C4 alcaril.
Z é (CR11R12)nNR7R8, em que néO ou 1, R8 is H, C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril, COR10, CO2R10, CONHR10, CSR10, COSR10, CSOR10, ÇSNHR10, SO2R10 ou SO2NHR10, em que R10 é Ci-C6 alquil, C6-C12 aril, C1-C4 alcaril, heteroaril ou C1-C4 ' alqui- heteroaril. R8' também pode representar C6-C12 aril, C1-C9 heteroaril ou C1-C4 alqui-heteroaril, ou R8 não existe e um elo duplo é formado entre N e uma ligação de R5-R7 C1 carbono. Cada R11 e R12 é, independentemente, H, C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril ou C1-C4 alqui-heteroaril, ou R12 não existe e um elo duplo é formado entre N e o carbono que possui R11. Como alternativa, para um composto de fórmula (II), cada A, W, X é, respectivamente, conforme definido acima; Z é H, Hal ou OR3, em que R3 é como definido anteriormente; R4 é OR5, SR5 ou NR5R6, em que R6 é como anteriormente definido e R5, juntamente com R7, que é um substituinte em Yf conforme seguido abaixo, representam um elo ou formam uma ligação de C1-C4 substituído ou não-substituido (ou seja, R4 e os substituintes de Y formam um anel); e Y é (CR11R12)nNR71R8, em que cada η e R8 é conforme definido.
Εm uma representação, W é 0, S ou NR1, em que R1 é H ou C1-C6 álquil. Em outra representação, X pode ser H ou COR2, em que R2 é C1-C6 alquil, 'que pode ser substituído por· grupos de OH 1 a 5, ou O-(C3-C7 alquil) que pode ser substituído por grupos de OH 1 a "4, com cada átomo de carbono do grupo de alquil ligado a mais de um oxigênio. Ain,da em outra' representação, A é OH.
Os compostos desejáveis incluem os seguintes compostos de fórmula (II):
(a) o composto em que A é OH, X'é COCH3, W é 0, Z é H e, juntos, Y e R4 são:
<formula>formula see original document page 41</formula>
(b) o composto em que A é 0H> X é H, W é 0, Z é H é, juntos, Y e R4 são:
<formula>formula see original document page 41</formula>
(c) O composto em que A é OH,. X é COCH3, -W é O, Z é H~ e, juntos, Y e R4 são: <formula>formula see original document page 42</formula>
(d) o composto em que Á é OH, X é H, -W é 0,. Z é H e, juntos, Y e R4 são:
<formula>formula see original document page 42</formula>
(e) o composto em que A- é 0H, X é COCH3, W é 0, Z é H e; juntos, Y e R4 são:
<formula>formula see original document page 42</formula>
e (f) o composto em que A é 0H, X é COCH3, W é 0, Zé H e, juntos, Y e R4 são:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Rifamicinas da fórmula (III) <formula>formula see original document page 43</formula>
Na fórmula (III), A é Η, 0H, O- (C1-6 alquil), 0- (C1-4 alcaril), O- (C6-12 aril), 0-(C1-9 heteroaril), ou 0- (C1-4 alqui-heteroaril) ; W é O, S, ou NR1, em que R1 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril; X é H ou COR2, em que R2 é C1-6 alquil, que pode ser substituído por grupos dé OH 1-5, 0- (C3-7 alquil), que pode ser substituído por grupos de OH 1-4, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, emr que cada carbono de alquil é ligado a não mais do que um átomo de' oxigênio; Y é H, Hal ou 0RY3, em que Ry3 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1- 9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; Z is H, Hal, ou ORz3, em que Rz3 é . C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 -alcaril, C1-9 heteroaril. ou C1-4 alqui-heteroaril; e R4 tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que cada m e η é 1 no substituinte R4: cada R5 e R6 é, H, ou R5 e R6 juntos são =0; R7 e R10 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-3,' que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, R7 e R12 juntos- formam um-único elo ou uma ligação de C1-2, que contém opcionalmente um 0, S ou N (R23) não vicinal, R7 e R14 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1, ou R7 e R16 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1, em que R23 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR24b, CO2R24a, CONR24aR24b, CSR24b, COSR24a, CSOR24a, CSNR24aR24b, SO2R24a ou SO2NR24aR24b, em que R24a é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R24b é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, ou R24a e R24 juntos formam uma ligação de C2-6, opcionalmente contendo um 0 não vicinal; R8 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, R8 e R9 juntos são =0 ou =N-OR18, em que R18 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui- heteroaril, ou R8 e R12 juntos formam um único elo; R9 é H,- C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou ReR junto são =0 ou =N-OR18, em que R18 é como definido anteriormente; R10 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui- heteroaril, R10 e R7 juntos formam um anel conforme definido anteriormente, R10 e R11 juntos são =0, R10 e R16 juntos formam uma ligação de C1-2, que contém opcionalmente um 0, S ou N (R23) não vicinal, ou R10 e R17 juntos formam uma ligação de C1-3, que contém opcionalmente um 0, S, ou N(R23) não vicinal, em que R23 é previamente definido; R11 é H; R12 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, R12 e R16 juntos formam uma ligação de C2-4 alquil, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, ou R12 e R7 ou R12 e R8 juntos formam um anel como definido anteriormente; R13 é H5 C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; R14 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou R14 e R7 juntos formam um anel conforme definido anteriormente; R15 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alçóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou R16 e R7, R16 e R10, ou R16 e R12 juntos formam anéis conforme definido anteriormente; e R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, òu SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui- heteroaril, ou R17 e R10 juntos formam um anel conforme definido anteriormente.
Em uma representação, W é 0; Y. é Η; Z é Η; A é H ou 0H, X é H ,ou COCH3, e R4 é:
<formula>formula see original document page 45</formula>
cada um de R5 e R6 é H ou R5 e R6 juntos são =0, cada um de R8, R9, R12, R13 e R15 é H, C1-6 alquil, ou C1-4 alcaril, cada um de R10 e R11 é H, C1-6 alquil ou C1-4 alcaril ou R10 e R11 juntos são =0, R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui- heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CS0R19, aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril.
Em outra representação, W é 0; Y é H; Z- é H; A e H ou 0H, X é H ou COCH3 e R4 é:.
<formula>formula see original document page 45</formula> ·
Em outra representação, W é 0; Y é Η; Z é Η; A é H ou 0H, X é H ou COCH3 e R4 é:
<formula>formula see original document page 45</formula> Ainda em outra representação, W é 0; Y é H; Zé Η; X é H ou COCH3, A é H ou 0; e R4 é:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril; R é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19f CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril; e R18 is ' H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4.
Como alternativa; para um composto de fórmula (III), quando m é 0 e n é 1 ria fórmúla que representa R4: R7 e R10 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-4, que contém opcionalmente um O, S ou N (R23) não vicinal, R7 e R12 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-3, que contém opcionalmente um O, S ou N (R23) não vicinal, ou R7 e R14 juntos formam um único elo ou uma' ligação de C1-2, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; cada um de R8 e R9 é H; R10 é H ou R10 e R7 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-4, que c.ontém opcionalmente um 0, S ou N,(R23) não vicinal, em que R23· é como definido anteriormente; R11 é -H; R12 é H, C1 -6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, R12 e R7 juntos formam um único elo ou' uma ligação de C1-3, que contém opcionalmente um 0, S- ou N(R23). não vicinal, R12 e R13' juntos formam uma ligação de' -CH2CH2-, ou R12 e R16 juntos formam uma ligação de C2-4 alquil, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como -definido anteriormente; R13 é H, -C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril ou R13 e R12 juntos formam uma ligação de -CH2CH2-; R14 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril ou R14 e R7 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-2, que contém ' opcionalmente ..um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; R15 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril; R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril ou
R16 e R12 juntos formam um único elo ou uma ligação de C2-4 alquil, que contém opcionalmente um O, S ou N (R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; e R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19; COSR19, CS0R19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, en\ que R19 é como definido anteriormente e onde cada licjação de alquil de 2 carbonos ou mais podem conter um 0, S ou N(R23) não·vicinal em que R23 é como definido anteriormente.
Em uma representação, W é 0; Y é H; Zé Η; X é H ou COCH3; A é H . ou OH; e R4 é selecionado do grupo, que consiste em:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R16 é H, C1-6 alquil,. C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril,C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui-heteroaril e cada R17 e R23 é conforme definido anteriormente.
Como alternativa, para um composto de fórmula (III), A é OH; X é H; W, Y e Z são descritos §cima; e R4 é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 47</formula> <formula>formula see original document page 48</formula>
em que R21 é Η, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R20, é H, C1-6 alquil; COR19,
CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CÍSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril.
Como alternativa, A é 0Η;" X é COCH3; W, Y, e Z são conforme definidos acima; e R4 é selecionado dos grupos que consistem em:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R21- é H, C1-6 alquil, C6-12 aril,C19 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R20 é H, C16 alquil, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3;' W,. Y e Z são conforme definidos acima; e R4 é:
<formula>formula see original document page 48</formula>
com a condição de que um ou ambos de Y e Z .sejam halogênios. Em uma representação, úm ou ambos' de Y e Z è F.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme definidos acima; e R4 é:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R22 é H, Ci-6 alquil, C6-I2 aril, C1-9 heteroaril, Ci_4 alcaril, Ci_4 alqui-heteroaril, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, ou SO2NHR24, em que R24 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril e r é 1-2.
Como alternativa, A é H ou 0H; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme definidos acima; e R4 é:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R21 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril.
Como "alternativa, A é H ou 0H; X é H ou COCH3; W, Y e Z são conforme definidos acima; e & é:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que =E é =0 ou (H,H), R22 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, Ci- heteroarií, C1-4 . alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24, ou SO2NHR24, em que - R24 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 "alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, r é 1-2, e s é 0-1.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W, Y5 e Z são conforme definidos acima; e R4 é-:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Outros compostos de fórmula (I-II) são fornecidos abaixo. <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula>
hidrogênio hidrogênio j hidrogênio hidrogênio hidrogênio } hidrogênio ,ou
<formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula>
Rifamicinas da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Na fórmula (III), A é H, OH, O- (C1-6 alquil), O-(C1-4 álcaril) , 0- (C6-12 aril), 0-(C1-9 heteroaril) , ou 0-(C1-4 alqui-heteroaril) ; W é Ο, S, ou NR1, em que R1 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril; X é H ou COR2, em que, R2 é C1-6 alquil, que pode ser substituído por grupos de OH 1-5, 0-(C3-7 alquil), que pode ser substituído por grupos dé OH 1-4, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, em que cada carbono de alquil é ligado a não mais do que um átomo de oxigênio; Y é H, Hal ou ORy3, em que Ry3 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1- 9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; Z is H; Hal, ou ORz3, em que Rz3 é R4-6 alquil, R4-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-hete-roaril; e cada R4 e R4', independentemente, é H ou tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que R4 e R4' não podem ser ambos H ao mesmo tempo.
Quando cada m e η é 1: cada R5 e R6 é H, ou R5 e R6 juntos são =0; R7 e R10 juntos formam um único elo ou uma ligação C1-3, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, R7 e R12 juntos formam um único elo ou uma ligação dé C1-2, que opcionalmente contém um 0, S, ou N(R23) não vicinal, R7 e R14 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1, ou R7 e R16 juntos formam um único elo ou uma liga'ção de C1, em que, R23 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui- heteroaril, COR24b, CO2R24a,- CONR24aR24b, CSR24b, COSR24a, CSOR24a, CSNR24aR24b, SO2R24a, ou SO2NR24aR24b, em que R24a é- C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, R24b é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, ou R24a e xR24b juntos formam uma ligação de C2-6, opcionalmente contendo um 0 não vicinal; R8 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, R8 e R9 juntos são =0 ou =N-OR18, em que R18 é Η, C1-6 alquil, -C1-4 alcaril, ou C1-4 - alqui- heteroaril, ou R8 ed R12 juntos formam um único elo; R9 é H, C1I6 alquil, Ç1-4. alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou R9 e R8 5 juntos são =0 ou =N-OR18, em que R18 é conforme definido, anteriormente; R10 é H, Ci-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui- . heteuoaril, R10 e R7 juntos formam um anel conforme definido anteriormente, R10 e R11 juntos são =0, R10 e R16 juntos formam uma ligação de C1-2 alquil,. que contém opcionalmente um O, S, ou N(R23) não vicinal, ou R10 e R11 juntos formam uma ligação de C1-3, que opcionalmente contém um 0, S, ou N (R23) não . vicinal,' em que R23 é , conforme definido anteriormente; R11 é H; R12 é H, C1-6 alquil,. C1-4 alcaril, C1- 4 alqui-heteroaril, R12 e R16 juntos formam uma ligação dé C2-4 alquil, que contém opcionalmente um O, S, ou N(R23) não vicinal, ou R12 e R7 ou' R12 e R8 juntos formam um anel conforme definido anteriormente; R13 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; R14 é Ή, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou R14 e R7 juntos formam um anel conforme definido anteriormente; R15 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, or C1-4 alqui-heteroaril; R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, ou R16 e R7, R16 e R10, ou . R16 e R12 juntos, formam anéis conforme definidos anteriormente"; e R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19, or SO2NHR19, em que R19 is C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, ou R17 e R10 juntos formam um anel conforme definido.anteriormente.
Em uma representação,, W é 0; Y é" Η; A é 0H, X é H ou COCH3, e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou é: <formula>formula see original document page 58</formula>
em que cada um de R5 e R6 é H5 ou R5 e R6 juntos são =0, cada um de R8, R9, R12, R13 e R15 é H, C1-6 alquil, ou C1-4 alcaril, cada um de R10 e R11 é H, C1-6 alquil ou C1-4 alcaril ou R10 e R11 juntos são =0, R17 é H, C1-6 alquil, C1-4" alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19,: COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui- heteroaril, e em que R4 e R4' não podem ser H ao mesmo tempo.
Em outra representação, W-é 0; Y é Η; A é H ou 0H, X é H ou COCH3, e, cada um de R4 e R4', independentemente, è H ou é:
<formula>formula see original document page 58</formula>
e em que R4 e R4' não podem ser ambos H ao mesmo tempo.
Em outra representação, W é O; Y é Η; A é H ou OH, Xé H ou COCH3, e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou
<formula>formula see original document page 58</formula>
e em que R4 e R4' não podem sér ambos H ao mesmo tempo. Ainda em outra representação, W é 0; Y é Η; X é H ou COCH3, A é - H ou 0H; e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou é:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril; R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril; é R18 is H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, or C1-4 alqui-heteroaril e em que R4 e R4' não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, para- um composto de fórmula (IV), quando m é Oe η é 1 na fórmula que representa R4 e/ou R4: R7 e R10 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-4, que contém opcionalmente um O, S ou N(R23) não vicinal, R7 e R14 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-3, que contém opcionalmente um O, S ou N (R23) não vicinál, ou R7 e R14 juntos formam' um único elo ou uma ligação de C1-2, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; cada um de R8 e (R9 é H; R10 é H ou R10 e R7 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-4, que contem opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; R11 é H; R12 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, R12 e R7 juntos formam um único elo ou uma ligação de C1-3, que contém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, R12 e R13 juntos formam uma ligação de -CH2CH2-, ou R12 e R16 juntos formam uma ligação de C2-4 alquil, que cpntém opcionalmente um 0, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; R13 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril ou R13 e R12 juntos formam uma ligação de -CH2CH2-; R14 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqúi-heteroaril ou R14 e R7 juntos formam um único elo ou uma ligação de Ci-2, que contém opcionalmente um O, S ou N (R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; R é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril ou C1- alqui-heteroaril; R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-I2 aril, C1-9 heteroaril,, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril ou R16 e R12 juntos formam um único elo ou uma ligação de C2-4 alquil, que contém opcionalmente um O, S ou N(R23) não vicinal, em que R23 é como definido anteriormente; e · R17 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR19, CO2R19, - CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, êm que R19 é como definido anteriormentè e onde cada ligação de alquil de 2 carbonos ou mais podem conter um 0, S ou N(R23) não vicinal em que R2 é como definido anteriormente.
Em uma representação, W é 0; Y é Η; X é H ou COCH3, A é H ou 0H; e cada um de R4 e R4',. independentemente, é H ou é:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que R16 é H, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril e cada um de R17 e R23 é como definido anteriormente, e em que R4 e R4' nãoN podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, para um composto da fórmula (IV), A é 0H; X é H; W e Y são como descritos acima; e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou é: <formula>formula see original document page 61</formula>
em que R21 é Η, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R20 é H, C1-6 alquil, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 ou SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril e em que R e R4 não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A é OH; X é COCH3; W e Y são conforme définido anteriormente; e cada· um de R4 e R4 , independentemente, é H ou:
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que R21 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R20 é H, C1-6 alquil, COR19, CO2R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, SO2R19 OU SO2NHR19, em que R19 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril e em que R4 e R4 não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A é H ou OH; X' é H ou COCH3; W e Y- são conforme definido anteriormente; e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou é:
em que R4 e R4' não podem ser ambos H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou C0CH3; W e Y são conforme definido anteriormente; e cada um de R4 é R4 , independentemente, · é,H ou é: <formula>formula see original document page 62</formula>
em ,que R22 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril,. C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril,' COR24, CO2R24-,. CONHR24, CSR24f COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24 ou SO2NHR24, em que R24 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroa-ril ou C1-4 alqui-heteroaril, cada um de r e s é, independentemente, 1- 2, e em que R4 e R4' não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A-é H ou OH; X é H'ou COCH3; WeY são conforme definido anteriormente; e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou é:
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que T é 0, S, NR26, ou um elo, em que cada um de R21, R25 e R26 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui-heteroaril ou R25 e R26 juntos formam um anel de 3 a 8 membros, com o anel contendo um oxigênio não viC1nal e em que R4 e R4' não podem ser H aó mesmo tempo.
Como alternativa, A é H ou 0H; X é H ou. COCH3; W e Y são conforme definido anteriormente; e cada um de R4 e R4, independentemente, é H ou é:
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que R 27 e H, C1-^ alquil, C1-4 alcaril ou C1-4 alqui heteroaril; R28 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heteroC1clil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, OR24b, ou NR24aR24b, em que R24a é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R24b é Η, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, ou R24a e R24b juntos formam uma ligação de C2-6, contendo opcionalmente um O não vicinal; e cada um de r e s é, independentemente, 1-2, e em que R4 e R4' não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A é H ou OH; X é H ou COCH3; W e Y são conforme definido anteriormente; e cada um de R4 e R4', independentemente, é H ou
<formula>formula see original document page 63</formula>
OU
em que =E é =0 ou (Η, Η) , R22 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C1-4 alcaril, C1-4 alqui-heteroaril, COR24, CO2R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, SO2R24 ou SO2NHR24, em que R24 é CX-6 alquil, C6-I2 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, r é 1-2, s é 0-1, e em que R4 e R4' não podem ser H ao mesmo tempo.
Como alternativa, A é H ou 0H; X é H ou COCH3; WeY são conforme definido anteriormente; e cada um de R4· e R4', independentemente,. é H ou':
<formula>formula see original document page 63</formula>
OU
em "que R4 e R4' não podem ser ambos H ao mesmo tempo'. Para esses compostos nos quais R4 tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 63</formula> vários diferentes sistemas de anéis podem ser construídos com base nessa fórmula genérica. Em um exemplo, os compostos com a fórmula (A) são construídos quando cada./n e η são 1, e R7 forma um único elo com R14.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outro exemplo, os compostos com a fórmula (B) são construídos quando cada m e η são 1, R7 forma um único elo com R14, e Rl8 forma um único elo com R12.
Em outro exemplo, os compostos com a fórmula (C) são construídos, quando cada m é 0 e η é 1, R7 forma um único elo com R14, e R12 forma um único elo com uma ligação de C3 alquil com R16.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em putro exemplo, os compostos com a fórmula (D) são construídos quando m é 0, η é 1, e R7 forma um único elo com R14, <formula>formula see original document page 65</formula>
Em outro um exemplo, ,os compostos, com a fórmula (E) são construídos quando cada m e η são 1, e R7 forma um "único elo com R12.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em outro exemplo, os compostos com a fórmula (F) são construídos quando cada m e η são 1, R7 forma um único elo com R12, e Rb forma um uma ligação de Ci com R
<formula>formula see original document page 65</formula>
Ainda em outro exemplo, os compostos com a fórmula (G) são construídos quando m é 0 e η é 1, R7· forma um único elo com R14,
e R12 forma uma ligação de C2-alquil, contendo uma metade de NR23 com R16.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Rifamicinas da fórmula (V) <formula>formula see original document page 66</formula>
Na fórmula (V), A é Η, OH, O-(C1-6 alquil), 0-(C1-4 alcaril), O- (C6-12 aril), Ò- (C1-9 heteroaril), ou 0-(C1-4 alqüir-hèteroaril) ; W é O, S, ou NR1, em que R1 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril; ou C1-4 alqui-heteroaril; X é H ou COR2, em que R2 é C1-6 alquil, que pode ser substituído por grupos de OH 1-5, O-(C3-7 alquil), que pode ser substituído por grupos de OH 1-4, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril, em que cada carbono de alquil é ligado a não máig do que um átomo de oxigênio; Y é H, Hal ou ORy3, em que Ry3 é C1-6 alquil, Ce-12 aril, C1-4 alcaril, C1- 9 heteroaril, ou C1-4 alqui-heteroaril; Z is H, Hal, ou OR23, em que R23 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril; e R4 tem a formula:
<formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula>
em que R5 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alqui- heteroaril, COR10, CO2R11,- CONR10R11 CSR107 COSR11, CSOR11, CSNR10R11, SO2R11 ou SO2NR10R11, em que R10 é H, C1-6 alquil, C6- 12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 hetéroaril, ou C1-4 alqui- heteroaril, R11 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril ou R10 e R11 juntos formam uma ligação de C2-6, contendo opcionalmente um 0 não vicinal;.
R6 é H, " C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqui- heteroaril;
R7 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril,- C1-4 alqui-heteroaril, OR12 ou NR12R13, em que R12 é H, C1-6 alquil, C6-I2 ari'1, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui-heteroaril, R13' é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alqui- heteroaril ou R12 e R13 juntos formam uma ligação de C2-6, contendo opcionalmente um 0 não vicinal;
T é-0, S, NR5 ou um elo;
cada R8 e R9 é, independentemente, H, C1-6 alquil, C6-I2 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 al-caril ou C1-4 alqui-heteroaril ou R8 e R5 juntos formam um anel com 3 a 8 membros, com o anel contendo opcionalmente um oxigênio não vicinal;
e cada r e s é, independentemente, 1 ou 2. Em uma representação, o composto de fórmula (V) é um dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 68</formula> <table>table see original document page 69</column></row><table>
em que A' e B' são conforme definidos acima.
As tabelas 1-4 fornecem a estrutura e os valores de MIC para alguns compostos , de fórmulas (I)-(IV), respectivamente.
Tabela· 1. Estruturas e valores de MIC dos compostos de fórmula (I) <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table>
* A', B', C', D', E' e F' são definidos acima. Tabela 2. Estruturas e valores de MIC dos compostos de fórmula (II)
<table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
* A e B representam as seguintes metades: <formula>formula see original document page 90</formula>
Tabela 3. Estruturas e valores de MIC dos compostos de fórmula (III) <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table>
*Α', B', C', D', E', F', G', H', I', J', K', L', M', N', 0', P', Q', R' e S' são definidos acima.
Tabela 4. Estruturas e valores de MIC dos compostos de fórmula (IV) <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> *Α' e B' são conforme definidos acima. Exemplo: Eficácia de 25-0-deacetil-3'-hidróxi-5'- (4-metilpiperazi-nil) benzoxazinorifaminina contra Staphylococus aureus em um modelo de infecção por corpo estranho
Exemplo: Eficácia de 25-0-deacetil-3 ' -hidróxi-5 '- (4-
metilpiperazinil) benzoxazinorifamicina contra Staphylococcus aureus em um Imiodelo de infecção por corpo estranho
Nós avaliamos 25-0-deacetil-31-hidróxi-51-(4- metilpiperazmil) benzoxazinorif amicina (Composto 86) isoladamente e combinado com levofloxacin (LVX) contra S. aureus em um. modelo estabelecido para infecções de corpo estranho (JID 1982 ; 14 6 : 4'8 6) .
Métodos: Quatro gaiolas de teflon foram implantadas nos lados de hamsters. Duàs semanas depois, as gaiolas foram i.noculadas com 2 χ IO4 cfu de -S. aureus ATCC 2 9213. Vinte e quatro horas após a. infecção os animais foram tratados de-modo intraperitoneal a cada 12 horas por quatro dias (consulte a Tabela 4). Cinco dias depois, o fluido da gaiola foi aspirado e cultivado para detectar S. aureus. planctônico e incubado, em meio liquido por 12 h à 37°C para detectar S. aureus aderente.
Resultados: 0 : MIC (µg/ml) para 25-0-deacetil-3'- hidróxi-5 1 -( 4-metilpipe.razinil) benzoxazinorif amicina foi de 0,006, e para LVX .0,25. .Os níveis, de pico da gaiola excederam duas vezes seu MIC. Os fluidos das 12 gaiolas e as gaiolas de animais não 'tratados apresentaram crescimento de S. aureus. Os resultados estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>
Outras representacoes
Todas as publicações e patentes citadas nêsta especificação estão incluída;; aqu: pára referência, pois cada publicação ou patente individta" foi especifica e individualmente indicada para inclusão para referência. Embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes como íomw de ilustração e exemplo paia fins de clateza na compreensão, ficará prontamente aparente aos profissionais de habilidade comum na arte, sob orientação das explicações desta invenção, que determinadas alterações modificações pode η Ser- feitas sem se afastar dos princípios ou do escopo das reivindicações anexas.
Ainda que a invenção tenha sido descrita relacionada a representações especificas, será compreendido que ela está sujeita a modificações posteriores, Portaritor este requer iraenuj deva cobrir quaisquer variações, uses ou adiiptac;ões da invenção que seguo, de modo qôral, os princípios da invenção, inclusive afastamento da presente divulgação que venha a ser conhecido ou prática habitual na arte.
Octras representacoes estao incluidas nas reivindicações.

Claims (45)

1 .Um método de tratamento para uma infecção na articulação prostética em um paciente que dela necessita caracterizado por: "o dito método compreender a administração ao dito paciente de uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I) - (V) em uma quantidade efetiva para tratamento da dita infecção na articulação prostética.
2. O método da reivindicação 1, caracterizado por: a dita rifamicina ser selecionada dentre os Componentes 1-150.
3. O método da reivindicação 1, caracterizado por: posteriormente compreender a administração ao dito paciente de um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifIoxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridiná, cefazoíina, cefamandole, cefuroxima, cefalexína,`cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, çeftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenéma, ertapenema, meropenema, astreonama, clavuiariàtó, sulbactama, . tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamiçina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina,- doxiciclina, telitromicina, ABT-773, Iincomicina1 clindamicina, vançomicina, oritavancina,. dalbavancina, teicoplanina, quihupristina e dalfopristina, sulfaniíamida, ácido para-amínobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, suífametoxazole, sulfatalidina, Iinezolida1 ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima, sendo a dita rifamicina e o dito segundo antibiótico administrados com 14 dias entre um e outro.
4. O método da reivindicação 1, caracterizado por: a dita infecção na articulação prostética ser uma infecção causada por Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptoeoceus spp., Enteroeoeeus spp., Propionibaeterium aenes, Peptostreptococcus magnus, , Fusobaeterium spp., Clostridium spp., Baeteroides spp., ou Pseudomonas aeruginosa sensível e resistente à meticilina.
5. O método da reivindicação 1, caracterizado por: á dita rifamicina ser administrada ao dito paciente numa quantidade entre 0,001 mg e 1000 mg, de uma a quatro vezes por dia, de um dia até nove meses.
6. Um método para tratamento de artrite infecciosa em um paciente que dele necessite, caracterizado por: o dito método compreender a administração ao dito paciente de uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I) - (V) em uma quantidade efetiva pára tratamento da dita artrite infecciosa.
7. O método da reivindicação 6, caracterizado por: a dita rifamicina ser selecionada dentre os Componentes 1-150.
8. O método da reivindicação 6>, caracterizado por: posteriormente compreender a administração ao dito paciente de um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, Ievofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, çefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefiximè, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdiiiira, cefpiroma, cefepima, - BAL5788, BAL9141, ,imipenema, ertapenema, meroperiema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilrnicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, - clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolida1 ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovaf Ioxaci na, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima, sendo a dita rifamicina e o dito segundo antibiótico administrados com 14 dias entre um e outro.
9. O método da reivindicação 6, caracterizado por: a dita artrite infecciosa ser causada por ou associada a uma infecção. de Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus . aureus, Streptococcus spp., Enterobaeter spp., Serratia marceseens, Borrelia burgdorferi, Kingélla kingae, Eseheriehia eoH, Propionibacterium aenes, Peptostreptococcus magnus, Fusobacterium spp., Çlostridium spp., Baeteroides spp., Eikenella eorrodens, Pseudomonas, Moraxella spp., Haemophilus spp., Streptobacillus monijiformis, Spirillum minus, Myeobaeterium tubereulosis, Myeobaeterium marinum ou Myeobaeterium kansasi.
10. O método da reivindicação 6, caracterizado por: a dita rifamicina ser administrada ao dito paciente numa quantidade entre 0,001 mg e 1000 mg, de uma a quatro vezes por dia, de um dia até nove meses.
11. Um método para tratamento de osteomielite em um paciente que dele necessite, caracterizado por: o dito método compreender a administração ao dito paciente de uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I) - (V) em uma quantidade efetiva para tratamento da dita osteomielite.
12. O método da reivindicação 11, caracterizado por: a dita rifamicina ser selecionada dentre os Componentes 1-150.
13. O método da reivindicação 11, caracterizado por: posteriQrmente compreender a administração ao dito paciente de um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromibina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G1 penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbèf, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipénema, ertapenema, meropenema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicína, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicína, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolida, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perflòxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, rnoxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima, sendo a dita rifamicina e o dito segundo antibiótico administrados com 14 dias entre um e outro.
14. 0 método da reivindicação 11, caracterizado por: a dita osteomielité ser uma infecção de Staphylocoçcus aureus, Enterobacter spp. Streptococcus spp. dos Grupos A e B, Haemophilus influenzae, Pseudomonas spp., ou Colidiform bacilli.
15. O método da reivindicação 11, caracterizado por: a di,ta rifamicina ser administrada ao dito paciente numa quantidade entre 0,001 mg e 1000 mg, de uma a quatro vezes por dia, de um dia até nove meses.
16. Um método para reduzir os riscos de infecção durante a colocação de uma prótese ou outro implante médico, caracterizado por: o dito método compreender a administração ao dito paciente de uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I) - (V), anteriormente ou simultaneamente com a aplicação do dito implante.
17. Um método para reduzir os riscos de infecção durante a injeção numa articulação, caracterizado por: o dito método compreender a administração ao dito paciente de uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I) - (V) , anteriormente ou simultaneamente à dita injeção.
18. O método da reivindicação 17, caracterizado por: a dita injeção ser uma injeção de hialuronano, sendo a rifamicina administrada sistematicamente ou por injeção na dita articulação.
19. Um implante ortopédico caracterizado por: liberar rifamicina de quaisquer das fórmulas (l)-(V).
20. O implante ortopédicb da reivindicação 19 caracterizado por: a dita rifamicina ser selecionada dentre os Componentes 1-150.
21.0 implante orotpédico da reivindicação 19, caracterizado por: o dito implante posteriormente liberar um segundo antibiótico selecionado de um grupo consistindoen azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilinà, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temõcilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, çeftriaxòna, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenema, ertapenema, meropenema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, Sulfadiazina^sulfisoxazole11SuIfametoxazoIe1 sulfatalidina, Iinezolida1 ácido nalid.íxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, Iomefloxacina1 fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima.
22. O implante ortopédico da reivindicação 19, caracterizado por: o dito implante ser coberto ou revestido no todo ou em parte com a composição compreendendo a dita rifamicina.
23. O implante ortopédico da reivindicação 22, caracterizado por: a composição posteriormente compreender um polímero.
24. O implante ortopédico da reivindicação 23, caracterizado por: o dito polímero ser um polímero biodegradável ou não-biodegradável.
25. Um implante médico caractèrizado por: liberar uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (l)-(V).
26. O implante médico da reivindicação 25, caracterizado por: - O dito implante ser coberto ou revestido no todo ou em parte cpm a composição
27. O implante médico da reivindicação 26, caracterizado por: a composição posteriormente compreender um polímero.
28. O implante médico da reivindicação 27, caracterizado por: o dito polímero ser um polímero biodegradável ou não-biodegradável.
29. O implante médico da reivindicação 25, caracterizado por: o dito implante médico ser um aparelho intravascular, um Stentl um cateter vascular, uma válvula prostética para o coração, um marca-paspo cardíaco, um desfibrilador cardioversor implantável, enxerto vascular, implantes de ouvido, nariz ou garganta, imptante urológico, tubo endotraqueal ou de traqueostomia, cateter para diàlise, derivação de CNS, implante ortopédico, implante de cirurgia plástica, aparelho neurológico ou neurocirúrgico, ou implante ocular.
30. O implante da reivindicação 25, caracterizado por: a dita ramificina ser selecionada dentre os componentes 1-150.
31. O implante da reivindicação 25,caracterizado por: o dito implante posteriormente Jiberar um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, ôxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefápirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, Ioracarbef1 carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL91'41, imipenema, ertapenema, meropenema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, karíamicina, paromicina, géntamicinâ, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitétraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina" e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfataiidina, linezolida, ácido nalidíxicó, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, Iomefloxacina, fleroxaçina, grepafloxacina, A sparfloxacina, trovaflQxacina, clinafloxacina,' moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima.
32.Uma conjiposição caracterizada por: compreender um polímero e uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (l)-(V).
33.A composição da reivindicação 32 caracterizada por: o dito polímero ser um polímero biodegradável ou não-biodegradável.
34. A composição da reivindicação 32 caracterizada por: a dita ramificina ser selecionada dentre os componentes 1 -150.
35. A composição da reivindicação 32 caracterizada por: posteriormente ô dito implante liberar um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V, meticilina, ôxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenema, ertapenema, meropenema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina; sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clorletraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina; metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, qüinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidiná, linezolida, ácido nalidixico, ácido oxolínicò, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxaclna, gemifloxacina, sitafloxacifia, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, fáropenemá, polirpixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima.
36. Um método para reduzir ou inibir infecções associadas com um ,implante médico, caracterizado por: o dito método compreender a etapa de introduzir em um paciente um implante médico que tem sido coberto ou revestido com uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (1)-(V).
37. A composição da reivindicação 36 caracterizada por: a dita ramificina ser selecionada dentre os componentes 1-150.
38. A composição da reivindicação 36 caracterizada por: posteriormente o dito implante liberar um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromiciná, gátifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, penicilina V1 meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenema, ertapenema, meropenema, astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxicielina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancinà, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolida, ácido nãlidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacirta, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, Iomefloxacina,. fleroxacina, grepafloxacína, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramopianina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima.
39. Um método para fazer um implante médico, caracterizado por: compreender uma etapa de cobrir ou revestir o dito implante médico rifamicina de acordo com, uma quaisquer das fórmulas (l)-(V).
40. O método de reivindicaçãò 39, caracterizado por: ,o dito implante médico ser coberto ou revestido com a dita rifamicina por gotejamento òu impregnação..
41. A composição da reivindicação 40 caracterizada por: a dita ramificina ser selecionada dentre os componentes 1-150.
42. A composição da reivindicação 40 caracterizada por; posteriormente o dito implante liberar um segundo antibiótico selecionado do grupo que consiste em azitromicina, claritromicina, eritromicina, gatifíòxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G1 penicilina V, meticilina, oxaciiina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlociliria, temocilina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, carbapenema, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftioxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixime, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinira, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenema, ertapenema, meropenema/ astreonama, clavulanato, sulbactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-773, Iincomicina1 clindamicina, vancomicinà, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico, Sulfadiazina1 sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolida, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, riorfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, · lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, ácido fusídico, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563, e trimetoprima.
43. Um conjunto caracterizado por: (a) uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (l)-(V); e (b) instruções para administração da dita rifamicina e, opcionalmente, um segundo antibiótico, a um paciente tendo uma infecção numa articulação prostética, artrite infecciosa, osteomielite e uma infecção por rejeição a um corpo estranho.
44. Um conjunto caracterizado por: (a) uma rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (l)-(V); (b) um segundo antibiótico; e (c) instruções para administração da dita rifamicina e o dito segundo antibiótico, a um paciente tendo uma infecção numa articulação prostética, artrite infecciosa, osteomielite e uma infecção por rejeição a um corpo estranho.
45. Um conjunto caracterizado por: (a) úma composição compreendendo (i) rifamicina de acordo com quaisquer das fórmulas (I)-(V) e (ii) um segundo antibiótico; e (b) instruções para administração da dita composição a um paciente tendo uma infecção numa articulação prostética, artrite infecciosa, osteomielite e uma infecção por rejeição a um corpo estranho.
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