CN103611074A - 采用部分药粉混匀后直接装入胶囊的乳康软胶囊制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乳康软胶囊采用部分药粉混匀后直接装入胶囊的工艺。该软胶囊按方中各药的有效成分及其性质设计工艺路线。由于采取了植物油作为分散介质和加入蜂蜡、卵磷脂为混悬物质，并对内容物先过胶体磨，然后用乳化机除去气泡，再在软胶囊机上进行压制，使其中有效物质以液态形式进入消化道，能迅速被身体吸收，提高了生物利用度，增强了疗效，已受到了医药市场关注和乳腺增生患者的青睐。本工艺通过药材细粉相对密度的测定，软胶囊灌装时基质的相对密度及粘度测定，软胶囊中药材细粉的装量差异测定，乳康软胶囊囊液静置6～72h浙贝母总生物碱的含量测定，以及软胶囊灌装过程中浙贝母总生物碱含量测定，证明本发明是一种稳定性较好的生产工艺。

Description

采用部分药粉混匀后直接装入胶囊的乳康软胶囊制备工艺

技术领域

本发明属于中药制剂领域，特别是涉及采用部分生药混匀、灭菌后直接灌装软胶囊的工艺。

背景技术

乳腺增生是女性常见的、多发病之一，多见于25-45岁的女性，乳腺增生的发病率占乳腺疾病的首位。近年来该病发病率呈逐年上升，且有低龄化发展的趋势。其本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。在我国，囊性改变少见，多以腺体增生为主，故称“乳腺增生症”，属于病理性增生，它是既非炎症又非肿瘤的一类病。世界卫生组织（WHO）统称“良性乳腺结构不良”。本病恶变的危险性较正常妇女增加2-4倍，临床症状和体征有时与乳癌相混。其主要临床特征为乳房肿块和乳房疼痛。

西医治疗：

主要采用激素疗法和内分泌疗法（多以激素类药物为主），用雄性激素对抗雌激素，如口服甲基睾丸素等，纠正雌、孕激素分泌的失衡，如黄体酮。激素受体拮抗剂，如三苯氧胺、甲状腺激素类制剂、溴隐亭、丹娜唑、性激素等，可竞争性地与雌激素争夺雌激素受体，使雌激素无法发挥其生物学效应。

西药治疗，虽然有一定的作用，但同时也有较大地副作用，且复发率高。尤其是性激素，应用后可能会进一步干扰人体的激素间的平衡，并增加癌变的可能。特别是本病需要长期服药，患者很难坚持，依从性较差。故而一般不把他们作为常规用药，仅在症状严重，影响正常工作和生活时，才考虑采用。

中医的认识，乳腺增生病属祖国医学“乳癖”范畴，又名“乳痞”、“乳中结核”、“乳瘕”等。

《疡医大全﹒乳癖门主论》曰：“乳癖……思虑伤脾，怒脑伤肝郁结而成也”；

《疡科心得集》曰：乳癖乃“乳中结核形如丸卵，或胀痛或不痛，不发寒热，皮色不变，其核随喜怒而消长，此名乳癖……”。

1、病因病机

1）情志不畅→肝气郁结→气滞血瘀→结聚成块

2）忧思伤脾→脾失健运→聚湿生痰→导致痰凝

3）气、痰、瘀互结→阻塞乳络→产生乳癖

中医治疗：

针对肝郁气滞、痰瘀凝聚病机，

制宜疏肝活血、化痰散结之法。

乳康软胶囊由15味药物组成，牡蛎软坚散结，乳香活血行气，两药相伍，针对乳癖之痰凝血瘀气滞症候发挥主要治疗作用，共为方中君药；瓜蒌、海藻化痰软坚，辅助牡蛎增强其软坚散结之力，没药，三棱助乳香增其活血祛瘀之力，四药共为方中臣药；夏枯草散结消肿，浙贝母散结解毒，莪术破血逐瘀，丹参活血养血，鸡内金化食消积，上述五种药物佐助君臣药增强化痰祛瘀之功；天冬、玄参养阴生津，佐制化痰破瘀行气之品、耗血伤阴之弊，黄芪、白术益气健脾，兼顾乳癖脾气亏虚之兼证，兼收扶正祛邪之功，上述九味药物共为方中佐使药。综观全方，君臣佐使合理配伍，主要针对乳癖痰凝血瘀之主证，兼顾气滞、脾虚之兼证，又顾及化痰活血行气，诸药伤阴之弊，使全方祛邪而不伤正，共凑化痰破瘀、理气止痛、补气健脾之功，适于乳癖病，痰凝血瘀为主，兼有脾气亏虚症候。

1.软胶囊剂型具有含量精确，工艺科学，吸收快，其中的有效物质在体内崩解后，以液态的形式进入消化道后能迅速被身体吸收，生物利用度高、起效快、疗效好等优点，而越来越受到市场和患者的青睐。

2.乳康软胶囊的加工过程采用了先进的冷冻干燥、微粉技术，使中药细胞破壁，药物有效成份会迅速溶出，吸收，疗效会倍增。

3.福建省泉州医学高等专科学校附属人民医院李岩，副主任医师在《海峡医学》2009年第2期发表论文：“乳康软胶囊联合三苯氧胺治疗乳腺囊性增生症252例临床观察”。目的观察三苯氧胺乳康软胶囊联合治疗乳腺囊性增生症的疗效。方法将252例乳腺囊性增生症患者按急诊的先后随机分A、B、C3组。A组82例，以三苯氧胺联合其他中成药治疗；B组86例，以三苯氧胺加乳康软胶囊治疗；C组84例，单独以三苯氧胺治疗。结果A组总有效率78.05%，B组总有效率95.35%，C组总有效率66.67%，B组与A组相比差异显著(P＜0.05），B组与C组相比差异非常显著(P＜0.01）。结论乳康软胶囊与三苯氧胺联合使用，具有协同作用,治疗乳腺囊性增生症疗效明显，有效率达95.35%，同时可明显减轻三苯氧胺对内分泌功能影响所致的月经紊乱等毒副作用,是治疗乳腺囊性增生症的最佳联合用药,临床应用前景广阔。

发明内容

本品为片剂改为软胶囊的，采用部分生药粉混匀后直接灌装软胶囊，并使其在灌装过程中能保持生药粉的均匀性，是本工艺研究的主要控制环节。

本发明是这样实现的：

1.药材细粉相对密度的测定：

测定仪器：MDMDY-2000全自动分析仪

测定方法：将鸡内金、浙贝母分别粉碎成细粉，乳香、没药采用低温法粉碎成细粉，取细粉三份，按MDMDY-2000全自动密度仪操作规程操作，在20℃测定药材的真密度，与20℃水的密度相比较，则药材的相对密度=药材密度/水的密度结果。测定了三份药粉的平均相对密度为1.201。

2.软胶囊灌装时基质的相对密度及粘度

2.1基质的相对密度测定

依据中国药典2010年版一部附录VⅡA相对密度测定法韦氏比重法测定基质27℃（含药粉）的相对密度。测定了三份基质的平均相对密度为1.068。

2.2基质的动力粘度测定

在北方一年四季温度差悬殊，对基质的动力粘度及密度影响较大，因此，我们选定了0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃共8个组进行不同温度下基质的粘度测定。实验结果表明，25℃以上时料液动力粘度符合软胶囊灌装要求。我们选择25～30℃的温度进行软胶囊灌装，其粘度为28000～35000mPa·s。

3.乳康软胶囊中药材细粉的装量差异测定

3.1药粉与基质混合前，对药粉中浙贝母总生物碱进行含量测定。

随机取药粉6份，各称取1.0g，对其中的浙贝母总生物碱进行含量测定。平均含量（mg/g）为0.3788；RSD%为0.36。从以上结果可以看出，药粉中总生物碱含量均匀，说明药粉混合比较均匀，能保证软胶囊中药材细粉装量均匀。

3.2软胶囊灌装前，药液静置不同时间浙贝母总生物碱的含量测定。

药粉加入基质真空乳化后再经胶体磨呈混悬状态，而且分散性较好，为保证灌装后软胶囊中药材细粉的装量均匀，我们将药液静置72h观察，分别在6h、9h、12h、24h、36h、48h、72h从储灌的上中下取样，测定浙贝母总生物碱的含量。从72小时42份测定结果可以看出，浙贝母总生物碱的含量（mg/g）在0.146～0.156之间；RSD%在0.33～2.77之间。从以上结果可以看出，药粉与基质混合静置72h，罐中上下浙贝母总生物碱含量差异小，上中下含量基本均匀，为保证软胶囊中药材细粉装量均匀，我们选择配好的药液在48h内完成灌装，实际上到72小时灌装也不影响浙贝母总生物碱含量。

3.3乳康软胶囊灌装过程中，不同阶段储罐中浙贝母总生物碱的含量测定。

为了控制成品质量，我们在灌装过程的开始、中间、最后阶段分别取样，测定软胶囊中浙贝母总生物碱的含量。分别在灌装开始取样3份；测定浙贝母总生物碱的平均含量为0.0753mg/粒；灌装中间取样3份，测定浙贝母总生物碱的平均含量为0.0752mg/粒；灌装最后取样3份，测定浙贝母总生物碱的平均含量为0.0752mg/粒。三组的RSD%平均值为1.57。

从以上结果看出灌装的各个阶段，乳康软胶囊中浙贝母总生物碱含量变化不大，说明其中的药材细粉装量均匀。

4.药粉在灌装时的沉降速度

药粉加入基质真空乳化后再经胶体磨呈混悬状态，而且分散性较好，其沉降速度服从stokes定律；

$V=\frac{2r2(\mathrm{\ρ}1-\mathrm{\ρ}2)g}{9\mathrm{\η}}$

式中V－沉降速度cm/s;

r－微粒半径cm;

ρ1和ρ2－分别为微粒和介质的密度，g/ml；

g－重力加速度cm/s2；（9.8m/s2=980cm/s2）

η－分散介质粘度g/(cm·s)；

4.1微粒半径～筛分法测定

取中国药典用筛（R40/3系列筛）六～九号筛，将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，称取药粉50g置最上层，震动约2min，称量各个筛上的药粉重量，求得各筛号上不同粒径重量分级，以获得筛分粒径。

药粉的平均粒径d=95.53μm,所以药粉半径为

r=d/2=47.765μm＝4.7765x10-3cm

4.2微粒密度见前面药材细粉相对密度测定

4.3基质密度

依据中国药典2000年版一部附录ⅦA相对密度测定法韦氏比重称法测定基质的密度（不含药粉），基质三份样品的平均密度为0.8935。

4.4基质粘度的测定

粘度对灌装的影响很大，由前面的筛选，我们将灌装时的温度控制在27±2℃，在此温度下我们测了基质的粘度。3份样品的平均粘度为353g/(cm·s)。

4.5沉降速度的计算

药材细粉沉降速度服从stokes定律，将以上所测的数据带入此公式计算沉降速度。

$\begin{array}{c}V=\frac{2r2(\mathrm{\ρ}1-\mathrm{\ρ}2)g}{9\mathrm{\η}}\\ =\frac{2\×0.00477652\×(1.201-0.8935)\×980}{9\×353}\\ =4.3281\×10-6\mathrm{cm}/s\end{array}$

从上述资料看出，药材细粉的真密度与基质密度相差不大，基质中加有助悬剂蜂蜡等，提高了基质的粘度，粘度的增加减少了细粉的沉降，说明药材细粉与基质不会在短时间内分层；药液静置72h，罐中上下浙贝母总生物碱含量差异小于5%，上中下含量均匀；通过测定药材细粉的沉降速度，其沉降速度很小，不影响软胶囊中药材细粉的装量。在实际生产中配置药液时，药液通过真空乳化搅拌机搅拌，再经过胶体磨，这样可使药粉与基质会充分混匀，呈混悬状态，而且分散性较好，同时软胶囊灌装机的生产能力为每小时2万粒，每批药液可在24小时内完成灌装，在灌装过程中药材细粉不会沉降分层，可使乳康软胶囊中药材细粉装量均匀，保证产品质量。

以上提供的密度、粘度、沉降速度、乳康软胶囊中浙贝母总生物碱含量均为控制软胶囊中药材细粉装量的指标，在实际大生产中可作为内控指标。

附图说明

本发明实施例所述软胶囊制剂工艺流程图详见图1。

注：图1中阴影部分为30万级洁净区。

具体实施方式

一、下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但是不作为对本发明的限制。

实施例1：

一种乳康软胶囊制剂，是由以下百分比的原料制成：

中药提取物8～18，生药粉12～27，蜂蜡1～4，卵磷脂4～6，植物油48～72。

实施例2：

一种乳康软胶囊制剂，是由以下重量配比的原料制成：

中药提取物8～18g，生药粉12～27g，蜂蜡1～4g，卵磷脂4～6g，植物油48～72g。

实施例3：

一种乳康软胶囊制剂，是由以下重量配比的原料制成：

中药提取物16g，生药粉24g，蜂蜡2g，大豆卵磷脂5g，大豆色拉油53g。

二、乳康软胶囊毒性试验

乳康软胶囊对小鼠急性毒性试验

试验单位：西安交通大学医学院临床药理研究所。

试验目的：观察乳康软胶囊灌胃给药后动物出现的急性毒性反应和死亡情况。

试验结果摘要：为了研究乳康软胶囊的急性毒性，试验通过小鼠灌胃给药，一日三次，间隔4h，0.2ml/10g体重给药后小鼠出现轻微的竖毛，静卧少动现象，次日恢复正常，未见其他明显的中毒症状，连续观察14天，结果未见小鼠死亡。每日小鼠最大累计给药量为60ml/kg/日（折合生药为100.8g/kg/日），相当于成人日用量600倍（人用量：0.05g/kg/日）。试验表明乳康软胶囊无明显急性毒性。

三、乳康软胶囊药效试验

乳康软胶囊对豚鼠实验性乳腺增生的影响

试验单位：西安交通大学医学院临床药理研究所。

试验目的：观察乳康软胶囊具有抑制乳腺增生作用。本实验通过实验动物模型对其主要药效实验进行治疗观察，为临床应用提供药理学依据。

试验结果摘要：乳康软胶囊是“乳康片”的改剂型制剂，其处方组成，功能与主治，用法含量均与乳康片相似，临床主要用于治疗乳腺增生病。为此，我们进行了乳康软胶囊对（雌二醇+黄体酮），致豚鼠乳腺增生影响的实验研究。试验结果表明：乳康软胶囊对豚鼠性激素水平明显降低（E2·P）及子宫、卵巢、脏体重量减轻，病理报告说明，大剂量组对乳腺小叶增生具有明显抑制作用。

四、乳康软胶囊已于2005年12月9日被国家食品药品监督管理局批准为国家8类新药。新药证书编号为：国药证字Z20050818。新药证书持有者为：西安帮信医药保健品科技有限公司。

Claims (5)

1.一种乳康软胶囊制剂，其特征在于，该软胶囊内容物主要由十一味中药（包括牡蛎、瓜蒌、海藻、黄芪、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、莪术、丹参）的提取物和四种生药粉（包括浙贝母、鸡内金、乳香、没药），并加入植物油、蜂蜡、卵磷脂混匀后，直接装入软胶囊制成。该内容物各组分百分比为：中药提取物8～18，生药粉12～27，蜂蜡1～4，卵磷脂4～6，植物油48～72。

2.根据权利要求1所述的乳康软胶囊制剂，其特征在于，内容物各组分的重量配比为：中药提取物8～18g，生药粉12～27g，蜂蜡1～4g，卵磷脂4～6g，植物油48～72g。

3.根据权利要求1～2所述的乳康软胶囊制剂，其特征在于，内容物各组分的重量配比为：中药提取物16g，生药粉24g，蜂蜡2g，大豆卵磷脂5g，大豆色拉油53g。

4.根据权利要求1所述的乳康软胶囊制剂，其特征在于，其功效成分每粒（0.5g）含丹参（以丹参素计），不得少于0.14mg；鉴别项中应检出乳香、没药、天冬、原儿茶醛、浙贝母。内容物为棕褐色油状液体；味苦、微辛。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的乳康软胶囊制剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

（1）十一味中药材提取工艺：牡蛎、瓜蒌、海藻、黄芪、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、莪术、丹参，主要含苷类、多糖、无机盐等水溶性成分，药效学研究表明，各药物在处方中发挥主要疗效的为水溶性成分，故采用加水煎煮两次，每次煎煮1～3小时，加水10～15倍量。合并煎液，滤过，浓缩滤液至相对密度为1.05(60℃),加乙醇使含醇量达到70%，搅拌，静置24小时，滤过，滤液浓缩、干燥后，粉碎为100目细粉备用；

（2）四味生药粉制备：浙贝母富含淀粉，鸡内金主要为蛋白类成分，乳香、没药为树胶类中药，水煎易软化，不易煎出有效成分。故此四味药材采用直接粉碎的办法，使其最大限度地保存药材中的有效成分：

浙贝母、鸡内金两味药粉的制备：将两味药材分别筛选干净，60℃烘干24小时。粉碎前采用钴60-γ射线灭菌法灭菌。所用的剂量为8kgy,时间为4小时。将浙贝母和鸡内金分别粉碎成细粉，过100～150目筛备用；

乳香、没药两味药粉的制备：由于乳香和没药属于树胶类物质，在粉碎过程中若温度升高，则药材变软，粘性增大，影响粉碎效果和药效，因此，须采用低温粉碎。将炮制后的乳香和没药置于冷库中-10℃条件下保存24小时，取出，置粉碎机中采用循环冷凝水冷却，粉碎成粗粒，过大号筛，得粗粉。将粗粉再置于冷库中-10℃条件下保存24小时，照以上法重复操作一次，过100～150目筛，备用。

（3）将中药提取物与生药粉充分混合，并加入植物油、蜂蜡、卵磷脂真空乳化后，再经胶体磨呈混悬状态，备用；

（4）以明胶、甘油、纯化水化胶，备用；

（5）经压丸、洗丸、晾丸、选丸、铝塑等工艺制成乳康软胶囊。