CN109490156A - 定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法，首先，基于代表性物理质量属性的表征构建物性数据集；然后，计算中药配方颗粒混合粉体物性差异矩阵并进行数据预处理；随后建立中药配方颗粒混合终点时间预测模型；最后利用上述模型预测混合终点时间。采用本发明的方法，可在混合过程操作前，根据粉体物性和粉体比例预测混合过程难易程度和混合时间，方便事前干预，提高中药配方颗粒混合均匀度控制水平。
Description
技术领域
本发明涉及一种定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法。
背景技术
中药配方颗粒是以中药饮片为原料，经过提取、浓缩、干燥工序得到干浸膏粉(即中药提取物粉末)，该干浸膏粉与辅料混合均匀后制粒，得到中药配方颗粒。受中药饮片质量波动及生产过程扰动的影响，干浸膏粉的得率存在波动，需加适量辅料进行混合调配以确保同品种不同批次配方颗粒临床剂量的一致性。因此，中药配方颗粒干浸膏粉和辅料的混合过程均匀度就显得尤为关键，因为它会影响产品批内质量的均一性。
目前药物粉体混合均匀度的控制模式主要为事后控制与事中控制。
事后控制是在混合过程结束后停机，运用取样器进行分层取样，然后对样品进行前处理，通过高效液相色谱法或紫外-可见分光光度法等方法分析指标成分含量，并计算不同取样位点含量偏差，进而评价混合均匀度。这种事后控制的模式操作过程复杂、耗时长、效率低。
为克服事后控制模式的缺陷，可采用过程分析技术(Process analyticaltechnology，PAT)实施混合均匀度在线监控，实现事中控制。
事中控制模式具有高效、无损、可实时反应混合过程动态变化等优点。CN101832921A公开了一种采用近红外光谱分析仪进行在线检测来控制中药药粉二维混合过程的均匀度的方法，包括：(1)预先设置近红外光谱分析仪在中药药粉的二维混合过程中的在线检测时间长度；(2)在中药药粉二维混合过程中并且在预先设置的时间长度内，利用近红外光谱分析仪对中药药粉的混合以预定的波长进行在线测量并获取光谱，并且在与近红外光谱仪无线连接的电脑屏幕中显示光谱图形；(3)根据混料过程中在预定的时间长度内的不同时间点的近红外光谱差异来判定混料是否均匀，如果在不同时间点的近红外光谱差异在一定时间内小于一定阈值，则中药药粉的混合已经均匀，否则继续进行对中药药粉的二维混合的在线检测。但是，实施事中控制的前提是混合物料体系须存在混合终点，而且在线检测信号能够反映出混合物料体系在混合过程中的理化性质变化差异。而混合过程极其复杂，受物料性质、混合设备、操作条件等因素的影响，存在某些混合物料体系无法由在线监控判断出混合终点的风险。
举例而言，中药提取物粉末与辅料的粒子具有不同的物理特性，如粒径大小、表面粗糙程度等，均会影响中药配方颗粒的混合终点。混合体系中物料的性质越相近，则越容易混合均匀。对于物理性质差异较大的物料体系，在混合过程中存在偏析的趋势，如粒径较小、密度较大、表面光滑的微粒会穿过粒径较大、密度较轻、表面凹凸不平的颗粒而聚集在一起，致使难以达到混合均匀状态，需要的混合时间延长，甚至无法观察到混合终点。
为克服上述事后和事中控制模式的缺陷，急需一种能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法，尤其对难以混合均匀的物料体系，实现事前预警，方便事前干预，提高中药配方颗粒混合均匀度控制水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药配方颗粒混合过程终点时间的预测方法，该方法适用于不同种类的中药配方颗粒，以及不同辅料重量配比的混合条件，能够基于混合粉体的物理性质差异，在混合过程进行前预测混合过程的终点。
具体而言，本发明提供一种能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法，所述中药配方颗粒混合过程是指中药提取物粉末与辅料的混合过程，所述方法包括如下步骤：
测试步骤：测试中药提取物粉末与辅料的粉体物理质量属性，其中，所述中药提取物粉末包含多个样品，构建所述中药提取物粉末的各样品的物理质量属性数据集以及所述辅料的物理质量属性数据集；
参数矩阵构建步骤：基于所述中药提取物粉末的各样品的物理质量属性数据集以及所述辅料的物理质量属性数据集之间在物理质量属性方面的对应差异，计算并预处理得到中药配方颗粒混合体系中物理性质差异性矩阵；
建模步骤：检测获得所述中药提取物粉末的多个样品各自与所述辅料的混合终点时间，并以该混合终点时间为因变量，所述物理性质差异性矩阵为自变量，建立混合终点时间预测模型；
计算步骤：计算待混合物料的物理性质差异性矩阵，根据所述建模步骤中建立的混合终点时间预测模型，定量预测所述中药提取物粉末与所述辅料的混合终点时间。
根据本发明的方法，优选地，所述物理质量属性包括第一性质属性与第二性质属性，其中，第一性质属性选自粒径、粒形和表面性质参数；第二性质属性选自密度、流动性、稳定性、可压性和均一性参数。
根据本发明的方法，优选地，所述物理质量属性包括不规则性、休止角和吸湿性。
根据本发明的方法，优选地，在所述测试步骤中，所述中药提取物粉末的物理质量属性数据集为矩阵A(m×n)的形式，所述辅料的物理质量属性数据集为矩阵b(1×n)的形式，其中，m表示所述中药提取物粉末所包含的样品的个数，n表示所述物理质量属性的个数。
根据本发明的方法，优选地，在所述参数矩阵构建步骤中，从所述n个物理质量属性中选取k个物理质量属性，其中，k≤n，由此，基于这k个物理质量属性，构建针对中药提取粉末的粉体物理质量属性集矩阵A’(m×k)和针对辅料的物理质量属性集矩阵b’(1×k)，将矩阵A’的每一行分别与矩阵b’相减，对其差值进行绝对值化，求解出物理性质差异性矩阵X(m×k)，对该物理性质差异矩阵X进行预处理得到矩阵X’。预处理方法可以为归一化或均值标准化。
根据本发明的方法，优选地，在所述参数矩阵构建步骤中，所述k个物理质量属性包括不规则性、休止角和吸湿性。
根据本发明的方法，优选地，在所述建模步骤中，判断所述m个样品和所述辅料的混合终点的时间，由此构建混合终点时间矩阵Y(m×1)，以混合终点时间矩阵Y(m×1)为因变量，所述物理性质差异性矩阵X’为自变量，构建混合终点预测模型Y＝f(X’)。
根据本发明的方法，优选地，所述混合终点时间预测模型为偏最小二乘模型、多项式回归模型或多元线性回归模型。
根据本发明的方法，优选地，在所述计算步骤中，形成针对所述待混合物料的物理性质差异性矩阵d，形式为d(1×k)的单行矩阵，表示所述待混合物料的k个物理质量属性，将物理性质差异性矩阵d(1×k)代入所述混合终点预测模型Y＝f(X’)，预测得到针对所述待混合物料的混合终点时间t＝f(d)。
根据本发明的方法，优选地，在所述建模步骤中，通过离线检测或在线监控的方式检测获得所述多个样品各自与所述辅料的混合终点时间。
根据本发明的应用数学建模方法，定量地建立了中药配方颗粒混合过程中粉体物理性质与混合终点时间的关系，能够较为精确地预测混合终点时间，由此有利于进一步理解中药配方颗粒的混合过程，方便对中药配方颗粒的混合过程进行事前干预，提高中药配方颗粒混合均匀度控制能力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
概括而言，本发明意在提供一种能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法。该方法可适用于不同种类的中药配方颗粒，以及不同辅料重量配比的混合条件，基于混合粉体的物理性质差异，在混合过程进行之前预测混合过程达到混合均匀状态的难易程度，并能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间。在混合方法确定的条件下，可定量预测达到混合终点所需要的时间。
具体而言，根据本发明的能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法，可包含多个步骤，包括测试步骤、参数矩阵构建步骤、建模步骤、计算步骤。这些步骤在此分别介绍如下：
＜测试步骤＞
首先测试中药提取物粉末与辅料的各自的粉体物理质量属性，由此构建两个数据集，即，中药提取物粉末的粉体物理质量属性数据集A以及辅料的粉体物理质量属性数据集b，其中，集合A和b均可采用矩阵的形式表示，如，A表示为A(m×n)，b表示为b(1×n)，m为选取样品的个数，n为物理质量属性的个数，也就是说，A可表示为m行n列的矩阵，b可表示为1行n列的矩阵。上述所提到的物理质量属性可包括第一性质属性和第二性质属性，第一性质属性例如可选自粒径、粒形和表面性质参数等，而第二性质属性例如可选自粉体的密度、流动性、稳定性、可压性和均一性参数等。具体地，所述第一性质属性选自D10、D50、D90、长宽比、半径比、不规则性和圆整度中的至少一种；所述第二性质属性选自松密度、振实密度、豪斯纳比率、休止角、粉体流动时间、颗粒间孔隙率、卡尔指数、内聚力指数、水分含量、吸湿性、粒径＜20μm百分比、相对均度指数和分布宽度中的至少一种。根据本发明一个优选的实施方式，所述物理质量属性包括不规则性、休止角和吸湿性这三个质量属性。更优选地，所述物理质量属性由不规则性、休止角和吸湿性这三个质量属性组成。研究发现，这三个物理质量属性对于中药配方颗粒的混合过程的影响显著高于其他物理质量属性，且能够有效降低噪音，获得更准确的预测结果。
本发明中，用于建模的中药配方颗粒选取样品的个数m大于等于3，优选m大于等于5，更优选m大于等于10，再优选m大于等于15。当m选取本发明的数量时，可以增大样本量，提高预测结果的准确度。
中药配方颗粒通常由中药提取物粉末与一种辅料混合均匀后制粒而成，因此所述辅料的样品数量设为1，既可以简化计算，又可满足要求。所述辅料的种类不做限制，可以为本领域的常用辅料，如糊精、其他淀粉衍生物、蔗糖、乳糖等，并优选为糊精。
＜参数矩阵构建步骤＞
在上述测试步骤形成中药提取物粉末的粉体物理质量属性集A以及辅料的粉体物理质量属性集b这两个矩阵之后，从n个粉体物理质量属性中选取k(k≤n)个粉体物理质量属性，由此构建针对中药提取物粉末的粉体物理质量属性集A’(m×k)和针对辅料的粉体物理质量属性集b’(1×k)，可以看出，A’为m行k列的矩阵，b’为1行k列的矩阵。
将矩阵A’中的每一行分别与矩阵b’相减，由此计算出中药配方颗粒待混合体系中粉体物理质量属性的差值，例如，矩阵A’中的第一行表示第一个样品的粉体物理质量属性，将第一行与矩阵b’相减，相减后第一行中的每一个数字表示第一个样品与辅料的各自的粉体物理质量属性的差值，对矩阵A’中的第二行进行类似操作，相减后形成的第二行中的每一个数字表示第二个样品与辅料的各自的特定粉体物理质量属性的差值，以此类推，就得出了差值矩阵A”。
众所周知，两个数的差值可正可负，因此，需要对差值矩阵A”中的每一个数字进行绝对值化，形成粉体物理性质差异矩阵X(m×k)。可以进一步对粉体物理性质差异矩阵X(m×k)进行特定的预处理最终得到物理性质差异性矩阵X’。预处理方法可以为归一化或均值标准化。
＜建模步骤＞
在上述参数矩阵构建步骤之后，判断上述m批样品和辅料的混合终点的时间，由此构建混合终点时间矩阵Y(m×1)，可以理解，矩阵Y是单列矩阵，该单列中每一个数字表示每一个样品与辅料的混合终点的判断时间。需要注意的是，上述判断既可以采用离线方式也可采用在线方式进行。优选地，可采用近红外在线监控法或离线取样判断法获取上述样品和辅料混合过程终点时间值。
接着，以混合终点时间矩阵Y为因变量，上述物理性质差异性矩阵X’为自变量，构建混合终点预测模型Y＝f(X’)。由于该模型中因变量和自变量矩阵均已求得，因此可以很容易地通过相应软件(例如，Matlab软件)得到混合终点时间预测模型Y＝f(X’)。
优选地，所述混合终点时间预测模型选自偏最小二乘(PLS)模型、多项式回归模型或多元线性回归(MLR)模型。更优选地，所述混合终点时间预测模型为偏最小二乘(PLS)模型或多项式回归模型。
＜计算步骤＞
在上述构建步骤之后，即可将特定一种待混合物料的粉体物理质量属性代入上述预测模型，由此定量得到预测的混合终点时间。
具体而言，特定一种待混合物料的k种粉体物理质量属性集合形成了一行k列的矩阵，该矩阵与辅料矩阵b’(1×k)相减并且绝对值化且预处理(如归一化或均值标准化)后得到待混合物料的物性差异矩阵d(1×k)，将该物性差异矩阵代入上述模型，就可以得到预测的混合终点时间t＝f(d)。
通过本发明如上文所述的应用数学建模方法，定量地建立了中药配方颗粒粉体物理性质与混合终点时间的关系，有利于进一步理解中药配方颗粒的混合过程，方便对中药配方颗粒的混合过程进行事前干预，提高中药配方颗粒混合均匀度控制能力。
在上述测试步骤中，优选地，所选取的各种粉体物理质量属性可以以如下方式进行测试：
S101：粒径参数，包括特征粒径D10、D50、D90。
特征粒径D10、D50、D90的值可以由激光粒度分布仪测试的结果获得。
S102：粒形参数，包括长宽比、半径比、不规则性和圆整度。
粒形参数可通过如下方式测试得到。首先，获取各样品扫描电镜(SEM)图，随后，根据该图并基于特定公式计算粒子的长宽比(aspect ratio)、半径比(radius ratio)、不规则性(irregularity)和圆整度(roundness)。公式可例如设置如下：
在上述公式中，perimeter、area、length和breadth分别表示样品颗粒投影在平面上的周长、面积、长度与宽度，Max radius与Min radius分别表示样品颗粒中心处到颗粒边界的最大距离与最小距离。
S103：密度参数，包括松密度Da和振实密度Dc。
松密度Da例如可通过如下方式测试获得。首先，取已洁净并且干燥的量筒，将质量为w的粉体样品缓慢置于量筒中，并将粉体的表面抹平，记录样品的体积Va，根据特定公式(5)计算出松密度Da：
Da＝w/Va (Eq.5)
振实密度Dc例如可通过如下方式测试得到。首先，将装有粉体样品的量筒置于粉体密度测试仪器上，在一定振动频率下，经过若干次振动后记录粉体体积Vc，根据公式(6)计算Dc：
Dc＝w/Vc (Eq.6)
S104：流动性参数，包括豪斯纳比率IH、休止角α和粉体流动时间t”。
豪斯纳比率IH可由松密度Da和振实密度Dc根据公式(7)计算获得：
IH＝Dc/Da (Eq.7)
休止角α的测定，可使用固定底面积法测试粉体的休止角，运用粉体流动性测试仪，将质量为w的粉体样品缓慢加入漏斗中，粉体逐渐堆积在直径为r的底面圆盘上，形成稳定锥体，使用高度仪测定粉锥的高度h，根据公式(8)可计算：
tan(α)＝2h/r (Eq.8)
粉体流动时间(t”)的测定，可采用粉末流动性测试仪，将质量为w的样品加入漏斗中，打开阀门并开始计时，记录样品全部流出的时间。如果样品不能自由通过漏斗，使用大直径喷嘴进行同样的测试。
S105：可压缩性参数，包括颗粒间孔隙率Ie、卡尔指数Ic和内聚力指数Icd。
颗粒间孔隙率Ie由松密度Da和振实密度Dc根据公式(9)计算得出：
Ie＝(Dc-Da)/(Dc×Da) (Eq.9)
卡尔指数IC根据松密度Da和振实密度Dc基于公式(10)计算得出：
Ic＝(Dc-Da)/Dc×100 (Eq.10)
内聚力指数Icd的测定，可通过如下方式进行。首先，将样品置于偏心压力下压缩成片后测定其硬度，若样品不能被压缩成片，可加入3.5％下列成分组成的混合物：2.36％滑石粉，0.14％微粉硅胶，1.00％硬脂酸镁。
S106：稳定性参数，包括水分含量MC和吸湿性H。
水分含量MC的测定，可通过如下方式进行。首先，将约2.00g的粉末置于快速水分测定仪的样品盘中，随后，将温度设定为105℃，加热10分钟后，记录仪器显示的水分含量。
吸湿性H的测定可通过如下方式进行。首先，将洁净、干燥的具塞称量瓶置于22±2℃的恒温干燥器中(下部为氯化钠的饱和溶液)24小时，精密称量第一质量w1。将适量样品添加至上述的称量瓶中，使其平铺厚度大约为1毫米，精密称量第二质量w2。将其置于上述的干燥器中24小时后，再次精密称量第三质量w3，根据公式(11)计算获得吸湿性H：
S107：均一性参数，包括粒径<20μm百分比Pf、相对均齐度指数Iθ以及分布宽度Span。
粒径<20μm百分比Pf的测定可通过如下方式进行。使用激光粒度分布仪获得粉体样品的粒度分布，得出粒径小于20μm所占的百分数。
相对均齐度Iθ的测定可通过如下方式进行。使用激光粒度分布仪获得到粉体的粒度分布，根据公式(12)计算Iθ：
其中，Iθ为相对均齐度，Fm为中间粒径范围样品的百分比，Fm-1为中间粒径范围下一层样品的百分比，Fm+1为中间粒径范围上一层样品的百分比，n为所确定范围个数的总和，dm为中间粒径范围的平均粒径，dm-1为中间粒径范围下一层的平均粒径，dm+1为中间粒径范围上一层的平均粒径。
分布宽度Span值可采用公式(13)计算得出：
本发明方法定量地建立了中药配方颗粒混合过程中粉体物理性质与混合终点时间的关系，能够较为精确地预测混合终点时间，由此方便对中药配方颗粒的混合过程进行事前干预。例如，当采用本发明方法预测到某中药提取物粉末与辅料难以混合均匀，或混合均匀所需时间较长时，可提前对中药提取物粉末的各项物理质量属性数值预先进行干预调整，使得预测混合终点时间达到期望值，再将其与辅料混合，从而获得良好的混合效果。
下文中，将通过两个实施例来具体论述如上文所提的通过数学建模形成的中药配方颗粒混合过程终点预测方法。
实施例1-基于偏最小二乘模型预测中药配方颗粒混合过程终点
本实施例在混合罐体为3000升的生产规模条件下，采用15批中药配方颗粒20个物性参数，并运用偏最小二乘模型对中药配方颗粒混合过程终点时间进行预测。所述15批中药配方颗粒分别为续断、川芎、射干、小蓟、玄参、泽泻、制远志、炙甘草、墨旱莲、赤芍、烫狗脊、乌梅、当归、蒲公英和金银花配方颗粒。
步骤1：物理性质测试
对15批中药配方颗粒干浸膏粉体的一共20个物理质量属性进行表征，测试参数包括第一性质和第二性质。如表1所示，构建中药提取粉末物理质量属性数据集矩阵A(15×20)。以糊精为辅料，测试相关物性指标，构建辅料物理质量属性数据集矩阵b(1×20)。
表1
步骤2：物理性质差异矩阵的计算
根据步骤1构建中药提取物粉末物理质量属性数据集矩阵A与辅料物理质量属性数据集矩阵b。随后，将矩阵A中的每一行分别与矩阵b相减，计算中药配方颗粒待混合体系中粉体物理质量属性的差值，再将所有差值元素进行绝对值化得到粉体性质差异矩阵X(15×20)，并进行均值标准化预处理得矩阵X’(15×20)。
步骤3：混合终点预测模型的建立
S301：本实施例中采用NIR在线实时监控15批中药配方颗粒的混合过程，运用自适应算法检测混合终点的时间。NIR参数设置如下：波数范围为7500cm-1～5500cm-1；扫描次数为16次。
S302：将上述15批中药配方颗粒混合终点的时间构建为矩阵，矩阵为Y(15×1)。
S303：以矩阵Y作为自变量，以物理性质差异矩阵X’作为自变量建立PLS模型，建模结果见表2。
表2
步骤4基于模型预测中药配方颗粒的混合终点
以大黄配方颗粒作为外部验证，应用上述步骤3所建的模型预测其混合过程终点的时间。
S401：按照步骤1的方法测试大黄提取物粉末的一共20个物理质量属性。
S402：按照步骤2的方法计算大黄提取物粉末与糊精间的物理质量属性差异，得到差异矩阵d(1×20)。
S403：将差异矩阵d代入步骤3所建立的PLS预测模型，预测出大黄配方颗粒的混合过程终点时间为2.44分钟。在实际生产过程中，在线监控的大黄配方颗粒混合过程终点时间为4.77分钟。通过预测值与实际值比较发现，基于模型预测出的混合终点时间与实际生产的时间较为接近，具有一定的预测性能，能够在一定程度上事先控制混合均匀度，有利于指导中药配方颗粒的生产。
实施例2-基于多项式回归模型预测中药配方颗粒混合终点
本实施例在混合罐体为3000升生产规模条件下，采用15批中药配方颗粒3个物理质量属性参数，运用多项式回归模型对中药配方颗粒混合过程终点时间进行预测。
步骤1物理质量属性测试
对15批中药配方颗粒所用物料的物理性质进行表征，从20个物理质量属性指标中选取3个物理性质参数，包括颗粒的不规则性(irregularity)、粉体的休止角(α)、粉体的吸湿性(H)，构建中药物理质量属性数据集矩阵A’(15×3)，以糊精为辅料，测试相关物性指标，构建辅料物理质量属性数据集矩阵b’(1×3)。
步骤2物理性质差异矩阵的计算
根据步骤1构建中药提取物物理质量属性数据集矩阵A’与辅料物理质量属性数据集矩阵b’。随后，将矩阵A’中的每一行分别与矩阵b’相减，计算中药配方颗粒待混合体系中粉体物理质量属性的差值，再对差值进行绝对值化得到粉体性质差异矩阵X(15×3)，并进行均值标准化预处理得矩阵X’(15×3)。
步骤3建立多项式回归预测模型
S301：本实施例中采用NIR在线实时监控15批中药配方颗粒的混合过程，运用自适应算法检测混合终点的时间。NIR参数设置如下：波数范围为7500cm-1～5500cm-1；扫描次数为16次。
S302：将15批中药配方颗粒混合终点的时间构建为矩阵，矩阵为Y(15×1)。
S303：以矩阵Y作为自变量，以物理性质差异矩阵X作为自变量采用逐步回归建立多项式回归预测模型，建模结果为：
Y＝2.09-1.28×α+0.23×H-47.01×irregularity+0.057×α×H+17.36×α×irregularity
模型R2 adj为0.87，表明建模效果较好。
步骤4基于多项式回归模型预测大黄配方颗粒混合终点时间
S401：按照步骤1的方法测试大黄提取物粉末的3个物性参数。
S402：按照步骤2的方法计算原料与辅料间的性质差异，得到差异矩阵d(1×3)。
S403：将差异矩阵d代入步骤3所建立的多项式回归预测模型，预测出大黄配方颗粒的混合终点的时间为4.42分钟。与实际混合终点时间4.77分钟相比，采用本实施例的三个物理性质参数预测的混合终点时间非常准确，与实际混合时间几乎一致。表明该模型能够在混合过程操作前，根据粉体物性预测混合时间，从而实现事前控制，有利于提高中药配方颗粒混合均匀度控制水平。
综上所述，由上文描述，尤其是本申请所提供的两个实施例所言，根据本发明的应用数学建模方法，定量地建立了粉体物理性质与混合终点时间的关系，能够较为精确地预测混合终点时间，由此有利于进一步理解中药配方颗粒的混合过程，方便对中药配方颗粒的混合过程进行事前控制，提高中药配方颗粒混合均匀度控制能力。
需要注意的是，以上所述仅意在清楚描述本发明，并不用于限制本发明的特定范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以进行各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (10)
1.一种能够定量预测中药配方颗粒混合过程终点时间的方法，其特征在于，所述中药配方颗粒混合过程是指中药提取物粉末与辅料的混合过程，所述方法包括如下步骤：
测试步骤：测试中药提取物粉末与辅料的粉体物理质量属性，其中，所述中药提取物粉末包含多个样品，构建所述中药提取物粉末的各样品的物理质量属性数据集以及所述辅料的物理质量属性数据集；
参数矩阵构建步骤：基于所述中药提取物粉末的各样品的物理质量属性数据集以及所述辅料的物理质量属性数据集之间在物理质量属性方面的对应差异，计算并预处理得到中药配方颗粒混合体系中物理性质差异性矩阵；
建模步骤：检测获得所述中药提取物粉末的多个样品各自与所述辅料的混合终点时间，并以该混合终点时间为因变量，所述物理性质差异性矩阵为自变量，建立混合终点时间预测模型；
计算步骤：计算待混合物料的物理性质差异性矩阵，根据所述建模步骤中建立的混合终点时间预测模型，定量预测所述中药提取物粉末与所述辅料的混合终点时间；其中待混合物料为待混合的中药提取物粉末与辅料。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物理质量属性包括第一性质属性与第二性质属性，其中，第一性质属性选自粒径、粒形和表面性质参数；第二性质属性选自密度、流动性、稳定性、可压性和均一性参数。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物理质量属性包括不规则性、休止角和吸湿性。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，在所述测试步骤中，所述中药提取物粉末的物理质量属性数据集为矩阵A(m×n)的形式，所述辅料的物理质量属性数据集为矩阵b(1×n)的形式，其中，m表示所述中药提取物粉末所包含的样品的个数，n表示所述物理质量属性的个数。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述参数矩阵构建步骤中，从n个物理质量属性中选取k个物理质量属性，其中，k≤n，由此，基于所述k个物理质量属性，构建针对中药提取粉末的粉体物理质量属性集矩阵A’(m×k)和针对辅料的物理质量属性集矩阵b’(1×k)，将矩阵A’的每一行分别与矩阵b’相减，对其差值进行绝对值化，求解出物理性质差异性矩阵X(m×k)，对该物理性质差异矩阵X进行预处理得到矩阵X’；所述预处理的方法为归一化或均值标准化。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述k个物理质量属性包括不规则性、休止角和吸湿性。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在所述建模步骤中，判断m个样品和所述辅料的混合终点的时间，由此构建混合终点时间矩阵Y(m×1)，以混合终点时间矩阵Y(m×1)为因变量，矩阵X’为自变量，构建混合终点预测模型Y＝f(X’)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合终点时间预测模型为偏最小二乘模型、多项式回归模型或多元线性回归模型。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述计算步骤中，形成针对所述待混合物料的物理性质差异性矩阵d，形式为d(1×k)的单行矩阵，表示所述待混合物料的k个物理质量属性，将物理性质差异性矩阵d(1×k)代入所述混合终点预测模型Y＝f(X’)，预测得到针对所述待混合物料的混合终点时间t＝f(d)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述建模步骤中，通过离线检测或在线监控的方式检测获得多个样品各自与所述辅料的混合终点时间。
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