CN103638046B - 一种氯芬黄敏片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氯芬黄敏片及制备方法。通过改变原生产工艺中的辅料配方，有效提高了氯芬黄敏片的稳定性，解决了氯芬黄敏片在储存过程中易龟裂及含量不稳定的质量问题。生产工艺的辅料配比为：预胶化淀粉30~60%、微晶纤维素10~30%、淀粉10～20%、羟丙纤维素10~20%、十二烷基硫酸钠0.1～0.5%、羧甲淀粉钠1～5.5%、余量为润滑剂。本发明制备的氯芬黄敏片，片面光滑，性能稳定，适合大生产，产品质量符合国家药品质量标准要求。
Description
技术领域
本发明是涉及药品制备技术领域，具体地说是一种氯芬黄敏片及制备方法。
背景技术
氯芬黄敏片可用于感冒引起的头痛，发热，鼻塞，咽痛，痰多等症。其中双氯芬酸钠是非甾体消炎药中作用较强的一种，人工牛黄具有解热，镇痛，镇静，消炎等作用。
原市场上及本公司生产的氯芬黄敏片在存储过程中发现会有裂片现象，并且在跟踪留样过程中发现双氯芬酸钠和人工牛黄含量不稳定，部分连续批号留样品发生裂片和含量低于药典规定，影响药片的质量。由于氯芬黄敏片中含有中药成份易吸潮，颗粒烘烤后较松散，水分低则粘性差，压片时压力不够大则达不到包衣的硬度要求，若加压则可能影响崩解时限，所以需通过工艺改进来改善药片质量。本发明针对裂片和含量不稳定等问题改进原有工艺，筛选合适的辅料与粘合剂，并且通过筛选不同厂家的薄膜包衣材料来提高药品质量的有效性和稳定性。
发明内容
本发明的目的是为了提高氯芬黄敏片的稳定性，解决氯芬黄敏片在储存过程中易裂片的质量问题，提供一种氯芬黄敏片的制备方法。
本发明采用湿法制粒工艺，以压片前物料的流动性和压片成型情况，片子的外观、片重差异、脆碎度检测情况以及加速试验后测定的崩解时限为评价指标。通过正交试验和加速试验优化氯芬黄敏片的大生产制备工艺。
针对氯芬黄敏片在本厂长期生产过程中有裂片，人工牛黄含量下降，双氯芬酸钠含量不稳定等问题，先从片芯原处方的工艺改进入手，进行辅料的筛选，加入有助于提高片芯质量稳定性的预胶化淀粉，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠等辅料，通过实验确定加入预胶化淀粉，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠等辅料的片芯质量有所提升，又通过试验对比选择有效的润湿剂为乙醇溶液，乙醇浓度的选择也很有必要，如果乙醇浓度太高则颗粒松散、不坚实，压片时药片质量没有保证，如果浓度太低则颗粒压片时容易出现硬斑，并且在包衣过程中片芯易产生碎粒，影响药片外观。后经过正交实验得出优化的片芯处方，再对优化处方进行了三批次的试验，证明其稳定性与有效性较强，适合车间大批量生产，并且为薄膜包衣后成品的质量提供了基础保证。
本发明的具体技术方案如下：
药物配方组成为：药品原料的主药为法定量的双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏（依据化学药品地方标准上升国家标准第十一册，标准号WS-10001-(HD-1030)-2002），药品原料的辅料含质量百分比的：预胶化淀粉30~60%、微晶纤维素10~30%、淀粉10～20%、羟丙纤维素10~20%、十二烷基硫酸钠0.1～0.5%、羧甲淀粉钠1～5.5%、润滑剂2～4%。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉的一种或几种。
制备方法：
（1）按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲淀粉钠分别过80目筛；
（2）将十二烷基硫酸钠加入到质量百分比浓度为30～60%乙醇中溶解成质量百分浓度为1～4%的润湿剂；
（3）将预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素与双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入前面配好的润湿剂，制软材，10～20目筛制粒；
（5）湿颗粒在70~80℃温度条件下干燥，10～20目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，压片。
以下用研究过程中的实验数据对本发明积极效果进行详细说明。
一、辅料的选择：
氯芬黄敏片是要经过薄膜包衣的产品，片芯的质量的好坏是包衣产品质量稳定的基本因素，其中要求片芯硬度不小于4kg，脆碎度不大于0.2%。通过调整内加辅料的粘合性和改变粘合剂来增强片芯的硬度，为了不影响其崩解，添加适当的崩解辅助剂。
羟丙纤维素具有强烈的亲水性，使片剂在压制过程中具有黏结性能，可以使片子容易压制成型，适用性强，对不易成型的片剂有改善作用，使片子具有较好的硬度，并且外观较好。十二烷基硫酸钠，作为崩解辅助剂，能降低水分与药物之间的界面张力，能增加药物的润湿性，使水分借毛细管作用迅速渗透到片芯，使片剂容易崩解。预胶化淀粉它的流动性好，兼有黏合和崩解性，可压性好有自我润滑作用，它与主药不起作用稳定性好。
二、粘合剂的选择：
因为氯芬黄敏片在长期存储过程中会有裂片的现象，所以粘合剂的选择具有至关重要作用，在试验中选用了10%的淀粉浆和40%的乙醇溶液作为粘合剂和润湿剂。通过试验进行对比最终确定粘合剂和润湿剂的种类，方法如下：
按原生产处方称取原辅料各两份，混合均匀后使用10%的淀粉浆和40%的乙醇溶液制粒，以粘合剂选择、制粒情况、颗粒干燥时间、整粒情况及压片后片子外观作为考核项目筛选合适的粘合剂。结果见表1：
表1粘合剂筛选试验结果
| 粘合剂 | 制粒情况 | 颗粒干燥时间 | 整粒情况 | 片子外观 |
| 10%的淀粉浆 | 难制粒，颗粒大小不均匀 | 干燥时间较长 | 细粉多，颗粒不均匀，有硬的大颗粒 | 有硬斑，外观较差 |
| 40%的乙醇溶液 | 易制粒，颗粒大小均匀 | 干燥时间较短 | 颗粒均匀，没有硬的大颗粒 | 外观较好 |
试验结果表明，使用40%的乙醇溶液制粒，颗粒易干燥，粒型较好，适合压片，所以本次试验处方改用40%的乙醇溶液作为粘合剂。
三、处方设计
结合以上辅料的特点，及粘合剂的选择设计以下五个处方，见表2：
表2：不同处方原辅料用量（mg/片）
按表2处方将原料粉碎、过筛、混合，加入粘合剂经制粒、干燥、整粒后压制片芯。分别取片芯测定其人工牛黄含量、双氯芬酸钠含量、硬度、崩解时限、脆碎度。
人工牛黄含量应在法定标准范围≥0.0550mg。
双氯芬酸钠含量应在法定标准范围90.0%-110.0%。
片芯硬度使用硬度仪测定应≥4kg。
崩解时限用ZB-TC智能崩解仪测定应符合车间质量标准≤15分钟。
脆碎度使用FT-2000脆碎度检查仪测定，包衣片芯脆碎度要求≤0.2%。
从中筛选出最佳处方进行优化，具体结果见表3：
表3：不同处方试验结果
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 人工牛黄 (Mg) | 0.0545 | 0.0539 | 0.0561 | 0.0584 | 0.0604 |
| 双氯芬酸钠（%） | 89.32 | 90.11 | 96.67 | 99.47 | 100.3 |
| 硬度(kg) | 2 | 2 | 4 | 5 | 5 |
| 崩解时限(Min) | 15 | 13 | 8 | 7 | 7 |
| 脆碎度(%) | 0.9 | 0.6 | 0.4 | 0.2 | 0.15 |
从表3可知，在各处方中第5号处方均加入了预胶化淀粉，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠其片芯的含量、硬度、崩解时限、脆碎度都有所提高，故预胶化淀粉，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠对提高片芯质量有效。
四、正交试验优化片芯处方
在初步辅料筛选结果上，为了进一步确定预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠的有效性和稳定性，选择出更为合适的辅料和乙醇浓度比例，即确定预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、乙醇浓度为四因素见表4。以硬度、崩解时限、脆碎度、人工牛黄含量、双氯芬酸钠含量为氯芬黄敏片的质量评价指标。
采用的评分方法为：
硬度得分S1=（A-4），若测得硬度≤4kg，则为0分。
崩解时限得分S2=(15-A),若测得崩解时限≥15分钟，则为0分。
脆碎度得分S3=(0.2%-A)×1000,若测得脆碎度≥0.2%，则为0分。
人工牛黄含量得分S4=(A-0.055)×1000,若测得人工牛黄含量≤0.055mg,则为0分。
双氯芬酸钠含量得分S5=(A-90.0%)×100或S5=（110.0%-A）×100，若测得双氯芬酸钠含量≤90.0%或≥110.0%，则为0分。
总分值S=S1+S2+S3+S4+S5。
表4因素与水平
表5试验结果分值表：
表6正交实验及结果
表7方差分析
| 因素 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | F临界值 | 显著性 |
| A | 368.612 | 2 | 19.323 | 19.000 | <0.05 |
| B | 13.225 | 2 | 0.693 | 19.000 | |
| C | 175.173 | 2 | 9.183 | 19.000 | |
| D | 19.076 | 2 | 1.000 | 19.000 | |
| 误差 | 19.08 | 2 |
R值表明三因素对实验结果的影响依次为A>C>D>B，其中A为主要因素，方差分析表明A对含量有显著影响（P<0.05）。结合正交实验表中不同因素的极值R值，最终确定处方为A3B1C3D2，即每片含预胶化淀粉30mg,羟丙纤维素10mg，十二烷基硫酸钠0.2mg，乙醇浓度为40%。
五、工艺稳定性验证试验
按上述筛选的氯芬黄敏片的最佳工艺条件将每片含双氯芬酸钠：15mg,人工牛黄：15mg，马来酸氯苯那敏：2.5mg，淀粉：15mg，微晶纤维素：7mg,羧甲淀粉钠：2.2mg,滑石粉：2.5mg，硬脂酸镁：0.52mg，预胶化淀粉30mg,羟丙纤维素10mg，十二烷基硫酸钠0.2mg的处方进行三批次重复试验，将原料粉碎、过筛、湿法混合，加入40%的乙醇溶液作为润湿剂。经制粒、干燥、整粒后压制片芯。测定氯芬黄敏片硬度、崩解时限、脆碎度、人工牛黄含量、双氯芬酸钠含量结果见表8，以确定筛选出来的处方的有效性和稳定性较好，适合车间大批量生产。
表8试验结果
| 试验1 | 试验2 | 试验3 | |
| 硬度（kg） | 6 | 6 | 7 |
| 崩解时限(min) | 7 | 8 | 7 |
| 脆碎度(%) | 0.15 | 0.1 | 0.1 |
| 人工牛黄(mg) | 0.0698 | 0.0701 | 0.0687 |
| 双氯芬酸钠(%) | 102.3 | 103.1 | 101.6 |
结合氯芬黄敏片的生产特点和生产经验，该处方结果表明其筛选出来的辅料和粘合剂使其片芯质量稳定，符合包衣工艺的条件。确定预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠对片芯质量提高有重要作用。
具体实施方式
实施例1：
药物配方组成为：
主药325g（含双氯芬酸钠150g、人工牛黄150g、马来酸氯苯那敏25g），辅料738.8g；辅料质量百分比为：预胶化淀粉60.00%、微晶纤维素10.00%、淀粉16.90%、羟丙纤维素10.00%、十二烷基硫酸钠0.10%、羧甲淀粉钠1.00%、硬脂酸镁2.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲淀粉钠分别过80目筛；
（2）将十二烷基硫酸钠加入到质量百分比浓度为60%乙醇中溶解成质量百分浓度为4%的润湿剂；
（3）将预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素与双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入前面配好的润湿剂，制软材，10目筛制粒；
（5）湿颗粒在70℃温度条件下干燥，10目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2：
药物配方组成为：
主药325g（含双氯芬酸钠150g、人工牛黄150g、马来酸氯苯那敏25g），辅料738.8g；辅料质量百分比为：预胶化淀粉30.00%、微晶纤维素30.00%、淀粉10.00%、羟丙纤维素20.00%、十二烷基硫酸钠0.50%、羧甲淀粉钠5.50%、二氧化硅4.00%
制备方法：
（1）按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲淀粉钠分别过80目筛；
（2）将十二烷基硫酸钠加入到质量百分比浓度为40%乙醇中溶解成质量百分浓度为1%的润湿剂；
（3）将预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素与双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入前面配好的润湿剂，制软材，20目筛制粒；
（5）湿颗粒在70℃温度条件下干燥，20目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及二氧化硅，混匀，压片。
实施例3：
药物配方组成为：
主药325g（含双氯芬酸钠150g、人工牛黄150g、马来酸氯苯那敏25g），辅料738.8g；辅料质量百分比为：预胶化淀粉40.00%、微晶纤维素19.00%、淀粉20.00%、羟丙纤维素14.00%、十二烷基硫酸钠0.30%、羧甲淀粉钠3.00%、滑石粉3.70%
制备方法：
（1）按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲淀粉钠分别过80目筛；
（2）将十二烷基硫酸钠加入到质量百分比浓度为30%乙醇中溶解成质量百分浓度为2%的润湿剂；
（3）将预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素与双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入前面配好的润湿剂，制软材，16目筛制粒；
（5）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，16目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及滑石粉，混匀，压片。
工艺稳定性验证试验
1、加速试验
将上述三个实施例的氯芬黄敏片，置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置三个月，每月取样一次，测定其人工牛黄含量、双氯芬酸钠含量、以及崩解时限和有无裂片现象，结果见表9
表9加速试验结果
2、长期稳定性试验
将上述三个实施例的氯芬黄敏片按本厂包装装铝塑板，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置，分别与0、3、6、9、12个月时取样，检测其人工牛黄含量、双氯芬酸钠含量、崩解时限及有无裂片，结果见表10
表10长期留样数据
由表10可见，上述三个实施例成品在12个月的长期稳定性试验中，未出现性状和鉴别不合格，检测结果均符合规定，表明采用本工艺生产的产品质量稳定。
通过稳定性考察，初步证明了本发明的优化处方的可行性和稳定性，解决了以往氯芬黄敏片裂片，含量不稳定等问题，提高了药品的稳定性和人员操作的安全性。
Claims (2)
1.一种氯芬黄敏片，其特征在于药品原料的主药为双氯芬酸钠150g、人工牛黄150g、马来酸氯苯那敏25g，药品原料的辅料为738.8g；辅料质量百分比含量为：
预胶化淀粉60.00%、微晶纤维素10.00%、淀粉16.90%、羟丙纤维素10.00%、十二烷基硫酸钠0.10%、羧甲淀粉钠1.00%、硬脂酸镁2.00%；
或预胶化淀粉30.00%、微晶纤维素30.00%、淀粉10.00%、羟丙纤维素20.00%、十二烷基硫酸钠0.50%、羧甲淀粉钠5.50%、二氧化硅4.00%；
或预胶化淀粉40.00%、微晶纤维素19.00%、淀粉20.00%、羟丙纤维素14.00%、十二烷基硫酸钠0.30%、羧甲淀粉钠3.00%、滑石粉3.70%；
采用质量百分比浓度为30～60%乙醇作为粘合剂。
2.权利要求1所述的氯芬黄敏片的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
（1）按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羧甲淀粉钠分别过80目筛；
（2）将十二烷基硫酸钠加入到质量百分比浓度为30～60%乙醇中溶解成质量百分浓度为1～4%的润湿剂；
（3）将预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素与双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入前面配好的润湿剂，制软材，10～20目筛制粒；
（5）湿颗粒在70~80℃温度条件下干燥，10～20目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，压片。
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