CN103623412B - 一种稳定的头孢克洛片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢克洛片药物片剂组合物，各组分包括头孢克洛、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、二乙二醇单乙基醚、胶态二氧化硅以及山嵛酸甘油酯为或硬脂富马酸钠；其制备方法为将头孢克洛与药物辅料混合均匀；将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚中，搅拌加热使其熔融，冷却得到固体混合物；过筛网后与头孢克洛辅料混合均匀；进行干法制粒；整粒后加入润滑剂，混合均匀后测定中间体含量，确定片重后压片、包装。本发明提供一种合法合理的头孢克洛片组合物及其制备方法，从而获得质量更加稳定可控、生物利用度更高，工艺更简便的头孢克洛片。

Description

一种稳定的头孢克洛片组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种用于生物利用度高且质量稳定的头孢克洛片组合物及其制备方法。

背景技术

头孢克洛是第二代高效口服头孢类抗生素，其杀菌作用在于阻止细菌细胞壁的合成。和临床常用的口服头孢类抗生素包括头孢氨苄、头孢拉定比较，本品抑制革兰氏阴、阳性菌包括大肠杆菌，流感杆菌，肺炎杆菌，奇异变形杆菌，伤寒杆菌，肺炎球菌，金黄色葡萄球菌有较强的抗菌作用。一般比头孢氨苄、头孢拉定为佳。对流感杆菌及一些肠道细菌比头孢氨苄强4－6倍，对β-内酰胺酶的稳定性随酶的类别差异，对III型（TEM酶）较稳定，但可被I、IV、V型β-内酰胺酶破坏，一般来说对β-内酰胺酶很不稳定，抗菌作用受细菌接种量影响，临床用于金黄色葡萄球菌感染，有效率达到90％以上，该品对嗜血杆菌甚至于耐氨苄青霉素的嗜血杆菌有极好的疗效。

目前，我国市场上已经有头孢克洛片销售，其主要成分为头孢克洛，其化学名为：（6R，7R）-7-［（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基］-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸—水合物。

其结构式为：

分子式：C₁₅H₁₄C1N₃O₄S·H₂O

分子量：385.82

目前，国内已上市的头孢克洛片的生产工艺通常分为两种：一种是将头孢克洛原料与填充剂、崩解剂、润滑剂（硬脂酸镁）等混合均匀后，将混合粉末直接进行压片；另一种时将头孢克洛与填充剂、崩解剂混合后，使用粘合剂进行湿法制粒，湿颗粒烘干后加入外加崩解剂、润滑剂（硬脂酸镁）混合均匀后压片。

由于头孢克洛的饱和水溶液的pH在3.0－4.5之间，呈弱酸性，而硬脂酸镁呈弱碱性，如果在头孢克洛片的生产过程中，使用硬脂酸镁作为润滑剂，在放置过程中，头孢克洛可能会与硬脂酸镁缓慢的发生化学反应，从而导致杂质的上升。但是由于头孢克洛原料较涩，如果使用目前常见的其他润滑剂如二氧化硅、滑石粉、氢化蓖麻油等代替硬脂酸镁，压片时极易造成粘冲现象，同时润滑剂使用过量也易造成崩解时限延长、溶出度下降等问题。

此外，由于头孢克洛难溶于水，导致其溶出缓慢，最终影响产品的生物利用度。按照现行的中国药典2010版二部中头孢克洛片的溶出度要求，在使用水作为溶出介质，转速100转的条件下，30分钟内溶出度需达到80%以上。但是该试验条件是模拟年轻患者而言，对于老年患者，其胃蠕动的速度更接近与50转的转速，而在50转的试验条件下，市售头孢克洛片的溶出度呈明显下降的趋势。

一般情况下，对于难溶性物质为解决其溶出度的问题，通常在处方中加入表面活性剂等增溶剂，一般此类的表面活性剂为液体，通常将表面活性剂加入至粘合剂中，按照湿法制粒的工艺进行生产，但是由于头孢克洛为头孢类原料，在湿法制粒、干燥过程中容易造成含量下降、有关物质上升，从而影响产品质量，因此，很难直接将此类增溶剂直接应用到头孢克洛片中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种合法合理的头孢克洛片组合物及其制备方法，从而获得质量更加稳定可控、生物利用度更高，工艺更简便的头孢克洛片。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是：

一种头孢克洛片药物片剂组合物，所述的组合物包括作为活性成分的头孢克洛与润滑剂、吸附剂、增溶剂和药物辅料组成；

所述组合物中各组分的重量份配比如下：

头孢克洛125－250份，乳糖50－100份，微晶纤维素20－50份，

交联聚维酮5－20份，二乙二醇单乙基醚10－40份，

胶态二氧化硅10－40份，山嵛酸甘油酯为0－20份，

硬脂富马酸钠为0－4份；

其中所述的山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠为润滑剂，所述的二乙二醇单乙基醚为增溶剂，所述的胶态二氧化硅为吸附剂，所述的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮为药物辅料。

同时本发明提供了一种上述头孢克洛片组合物的制备方法为，其步骤如下：

a、将头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀；

b、将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚中，在搅拌过程中加热使其熔融，冷却并粉碎后得到的固体混合物；

c、将b中得到的固体混合物，过筛网后与头孢克洛、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀；

d、将上述混合物在干法制粒机中进行干法制粒；

e、整粒后加入山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠，混合均匀后测定中间体含量，确定片重后压片、包装即得。

根据本发明的组分及制备方法制得的头孢克洛片，由于在处方中加入了二乙二醇单乙基醚，同时创造性了发明了一种二乙二醇单乙基醚的独特的加入方式，即与胶态二氧化硅熔融后形成固体分散体，再与其他原辅料进行干法制粒，从而避免了液体增溶剂在使用时通常需要在粘合剂中加入，需要进行湿法制粒的过程。二乙二醇单乙基醚为一种高效的增溶剂，可以有效提高头孢克洛的溶解度和生物利用度，从而保证头孢克洛片即使在老年患者体内也能迅速溶出。同时，处方中使用山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁作为润滑剂，在保证中间体颗粒的流动性和抗粘性的同时，在长期存放过程中，可以很好的控制片剂中杂质的增长速度，从而有效的保证了产品质量。

附图说明

图1为本发明的头孢克洛片组合物制备方法的工艺流程示意图；

图2为本发明的实施例所制备的头孢克洛片及市售品的溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1头孢克洛片剂处方：

制备过程如下：

如图1所示，将所述的头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，将所述胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚边加热边搅拌均匀，使其熔融，冷却粉碎，过60目筛网后与头孢克洛及处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮加入至槽型混合机中，搅拌20分钟，将混合物使用干法制粒机制粒得到干颗粒，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒与处方量的山嵛酸甘油酯在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例2头孢克洛片剂处方：

制备过程如下：

如图1所示，将所述的头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚边加热边搅拌均匀，使其熔融，冷却粉碎，过60目筛网后与头孢克洛及处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮加入至槽型混合机中，搅拌20分钟，将混合物使用干法制粒机制粒得到干颗粒，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒与处方量的山嵛酸甘油酯在提升式混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例3头孢克洛片剂处方：

制备过程如下：

如图1所示，将所述的头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚边加热边搅拌均匀，使其熔融，冷却粉碎，过60目筛网后与头孢克洛及处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮加入至槽型混合机中，搅拌20分钟，将混合物使用干法制粒机制粒得到干颗粒，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒与处方量的硬脂富马酸钠在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

实施例4头孢克洛片剂处方：

制备过程如下：

如图1所示，将所述的头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀，将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚边加热边搅拌均匀，使其熔融，冷却粉碎，过60目筛网后与头孢克洛及处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮加入至槽型混合机中，搅拌20分钟，将混合物使用干法制粒机制粒得到干颗粒，将干颗粒通过16目筛网进行整粒。将整粒后得到的颗粒与处方量的硬脂富马酸钠在V型混合机中混合10分钟，测定中间体含量，确定片重后压片，将素片进行包装即得。

当然上述实施例中的60目筛网和16目筛网目数也可以根据制药要求的不同而选用其它合适目数的筛网。

试验例1

本试验例1涉及按本发明的实施例所制备的头孢克洛片的样品检验。

一、样品及对照品来源

样品为实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所分别得到的产品。

对照品为市场上销售的头孢克洛片。

二、检验结果

按本发明实施例所制备的头孢克洛片的检验结果如下表所示：

结果标明，从质量方面来看，按本发明实施例所制备的头孢克洛片与上市品在水分、标示含量、微生物限度等方面保持一致，而在有关物质和溶出度方面，虽然两种头孢克洛片均符合中国药典的规定，但按本发明实施例所制备的头孢克洛片的这两项指标均优于上市品种。

为进一步考证头孢克洛片在不同人群体内的溶出情况，我们按照现行的中国药典2010版二部中头孢克洛片的溶出度要求，使用水作为溶出介质，并将转速设定为50转，分别在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样，比较实施例样品与市售品的溶出曲线（如图2所示），具体数据如下表所示：

各实施例及市售品的溶出曲线见图1，从图1可以看出，参照本发明实施例所制备的头孢克洛片其溶出速度要明显由于市售品，且最终的溶出度也优于市售品，说明按照本发明制备得到的头孢克洛片在体内起效更快，生物利用度更高。

三、稳定性研究

为了进一步研究本实施实例得到的产品质量，我们进行了产品的稳定性研究，包括加速稳定性研究和长期稳定性研究。

考察项目及检验方法如下：

溶出度：参照中国药典2010版二部，采用紫外方法检验，计算6片的平均值。

标示含量：参照中国药典2010版二部，采用HPLC方法检验。

有关物质：参照中国药典2010版二部，采用HPLC方法检验。

1.加速稳定性试验

条件：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40℃±2；湿度75%±5，定期取样检验。试验结果如下表所示：

结果表明，经加速6个月的稳定性考察，其溶出度、有关物质、标示含量等各项指标均符合质量标准，且在有关物质方面，根据本发明制备的头孢克洛

片的各个指标均优于上市产品。

2.长期稳定性试验

条件：将实施例的样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25℃±2；湿度60%

±5，定期取样检验。试验结果如下表所示：

结果表明，经长期12个月的稳定性考察，其溶出度、有关物质、标示含量等各项指标均符合质量标准，且在有关物质方面，根据本发明制备的头孢克洛片的各个指标均优于上市产品。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (1)

1.一种头孢克洛片药物片剂组合物，其特征在于：所述的组合物包括作为活性成分的头孢克洛与润滑剂、吸附剂、增溶剂和药物辅料；

所述组合物中各组分的重量份配比如下：

头孢克洛 125－250份，乳糖 50－100份，微晶纤维素 20－50份，

交联聚维酮 5－20份，二乙二醇单乙基醚 10－40份，

胶态二氧化硅 10－40份，山嵛酸甘油酯为 0－20份，

硬脂富马酸钠为 0－4份；

其中所述的山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠为润滑剂，所述的二乙二醇单乙基醚为增溶剂，所述的胶态二氧化硅为吸附剂，所述的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮为药物辅料；

所述的头孢克洛片药物片剂组合物的制备方法如下：

a、将头孢克洛与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀；

b、将胶态二氧化硅加入至二乙二醇单乙基醚中，在搅拌过程中加热使其熔融，冷却并粉碎后得到固体混合物；

c、将b中得到的固体混合物，过筛网后与头孢克洛、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀；

d、将上述混合物在干法制粒机中进行干法制粒；

e、整粒后加入山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠，混合均匀后测定中间体含量，确定片重后压片、包装即得。