CN115554280B - 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法 - Google Patents

一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115554280B
CN115554280B CN202211180867.0A CN202211180867A CN115554280B CN 115554280 B CN115554280 B CN 115554280B CN 202211180867 A CN202211180867 A CN 202211180867A CN 115554280 B CN115554280 B CN 115554280B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tobramycin
active ingredient
inhalation
spray
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211180867.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115554280A (zh
Inventor
许天雄
佟振博
李韧杰
缪浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southeast University
Original Assignee
Southeast University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southeast University filed Critical Southeast University
Priority to CN202211180867.0A priority Critical patent/CN115554280B/zh
Publication of CN115554280A publication Critical patent/CN115554280A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115554280B publication Critical patent/CN115554280B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：步骤1、以重量份计，配制含有70‑80份活性成分的活性成分水溶液；所述活性成分采用妥布霉素和/或硫酸妥布霉素；步骤2、以重量份计，向含有70‑80份活性成分的活性成分水溶液中加入20‑30份的赋形剂和40‑100份的造孔剂，溶解后，得喷雾干燥前驱液；活性成分和赋形剂的总量小于等于100份；步骤3、所述喷雾干燥前驱液喷雾干燥，即得妥布霉素吸入用粉雾剂。本发明提高了活性成分的含量，降低了赋形剂的用量，有效提高了妥布霉素在肺部的沉积及肺部的局部浓度，降低了载体在口咽部沉积导致的一系列问题。

Description

一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法
技术领域
本发明涉及吸入粉雾剂技术领域，具体涉及一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法。
背景技术
在抗生素肺部给药的研究史上，吸入妥布霉素粉治疗囊性纤维化(CF)是一个经典案例。其能够抑制囊性纤维化患者因绿脓杆菌引起的肺部感染，而在抑制肺部感染时，吸入妥布霉素通常需要大剂量给药以达到足够的抑制浓度；然而，传统的吸入制剂通常是以载体为基础的，输送大剂量的活性药物成分时，载体会沉积在患者的口咽部，引起咳嗽和支气管痉挛等副作用，因此，制备高活性成分含量的吸入气雾剂，并降低吸入气雾剂颗粒的粒径，以降低载体在患者口咽部的沉积显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其提高了活性成分的含量，降低了赋形剂的用量，有效提高了妥布霉素在肺部的沉积及肺部的局部浓度，降低了载体在口咽部沉积导致的一系列问题。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
技术方案一：
一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、以重量份计，配制含有70-80份活性成分的活性成分水溶液；所述活性成分采用妥布霉素和/或硫酸妥布霉素；
步骤2、以重量份计，向含有70-80份活性成分的活性成分水溶液中加入20-30份的赋形剂和40-100份的造孔剂，溶解后，得喷雾干燥前驱液；活性成分和赋形剂的总量小于等于100份；
步骤3、所述喷雾干燥前驱液喷雾干燥，即得妥布霉素吸入用粉雾剂。
作为优选的技术方案，所述赋形剂采用亮氨酸；
所述造孔剂采用碳酸氢铵；
造孔剂与活性成分与赋形剂的总量的质量比为0.4-1:1。
作为优选的技术方案，所述活性成分采用硫酸妥布霉素，所述活性成分水溶液采用硫酸妥布霉素水溶液；
作为优选的技术方案，包括如下步骤：所述硫酸妥布霉素水溶液的配制方法为：按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将妥布霉素和硫酸加入到水中，搅拌溶解，制得硫酸妥布霉素水溶液。
作为优选的技术方案，步骤2中所述溶解采用超声溶解，所述超声溶解的时间为5-10min；
步骤2中制备的喷雾干燥前驱液中，活性成分的浓度为1.5-3.0g/L；
作为优选的技术方案，所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60-65℃；循环风流量180L/min。
作为优选的技术方案，所述喷雾干燥采用喷雾干燥塔，所述喷雾干燥前驱液以3-5ml/min的速度经超声喷嘴注入喷雾干燥塔中。
作为优选的技术方案，所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
技术方案二：
一种妥布霉素吸入用粉雾剂，为多孔结构，所述妥布霉素吸入用粉雾剂包括活性成分和赋形剂，以百分重量计，所述活性成分占总重量的70-75％；所述赋形剂占总重量的20-30％，所述活性成分和所述赋形剂的总量小于等于100％。
技术方案三：
一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法，将所述妥布霉素吸入用粉雾剂装入瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
本发明以亮氨酸为赋形剂，通过加入碳酸氢钠，并配合喷雾干燥的工艺参数，使碳酸氢钠在喷雾干燥过程中气化，从而对吸入气雾剂进行造孔，有效提高了吸入气雾剂中活性成分妥布霉素的含量，降低了赋形剂的含量，此外，本发明通过严格控制各工艺参数，降低了吸入气雾剂的颗粒粒径，提高了其稳定性。
本发明原料经济、安全、无污染、适合于工业化扩大生产。
附图说明
图1本发明实施例1中妥布霉素吸入用粉雾剂的扫描电镜图；
图2本发明实施例1中妥布霉素吸入用粉雾剂的孔径分布图；
图3为发明实施例1中妥布霉素吸入用粉雾剂的XRD图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
实施例1
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将1.98g妥布霉素和0.66g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述活性成分水溶液中含硫酸妥布霉素2.64g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、向含有2.64g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液中加入赋形剂亮氨酸0.93g和造孔剂碳酸氢铵1.43g，超声溶解5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为2.64g/L，亮氨酸的浓度为0.93g/L，碳酸氢铵的浓度为1.43g/L；碳酸氢铵与硫酸妥布霉素和亮氨酸总量的质量比为2：5；
步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)、本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，为多孔结构，所述妥布霉素吸入用粉雾剂包括以下百分重量的各成分：
硫酸妥布霉素： 73.9％；
赋形剂：亮氨酸 26.1％。
3)一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：，将所述妥布霉素吸入用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。
实施例2
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将1.63g妥布霉素和0.54g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述硫酸妥布霉素水溶液中含硫酸妥布霉素2.17g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、向含2.17g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液中加入亮氨酸0.76g和碳酸氢铵2.06g，超声溶解5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为2.17g/L，亮氨酸的浓度为0.76g/L，碳酸氢铵的浓度为2.06g/L；碳酸氢铵与硫酸妥布霉素和亮氨酸总量的质量比为7：10；；步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，为多孔结构，所述妥布霉素吸入用粉雾剂包括以下百分重量的各成分：
硫酸妥布霉素： 74.1％；
赋形剂：亮氨酸 25.9％。
3)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：同实施例1。
实施例3
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将1.39g妥布霉素和0.46g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述硫酸妥布霉素水溶液中含硫酸妥布霉素1.85g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、向含1.85g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液中加入亮氨酸0.65g和碳酸氢铵2.50g，超声溶解5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为1.85g/L，亮氨酸的浓度为0.65g/L，碳酸氢铵的浓度为2.50g/L；碳酸氢铵与硫酸妥布霉素和亮氨酸总量的质量比为7：10；
步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，为多孔结构，所述妥布霉素吸入用粉雾剂包括以下百分重量的各成分：
硫酸妥布霉素： 74.0％；
赋形剂：亮氨酸 26.0％。
3)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：同实施例1。
对比例1
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将3.75g妥布霉素和1.25g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述硫酸妥布霉素水溶液中含硫酸妥布霉素5.0g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、将含5.0g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液超声处理5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为5.0g/L；
步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，以重量百分含量计，包括100％的硫酸妥布霉素。
3)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：同实施例1。
对比例2
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将3.13g妥布霉素和1.04g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述硫酸妥布霉素水溶液中含硫酸妥布霉素4.17g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、向含4.17g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液中加入亮氨酸0.83g，超声溶解5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为4.17g/L，亮氨酸的浓度为0.83g/L；
步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，包括以下百分重量的各成分：
硫酸妥布霉素： 83.4％；
赋形剂：亮氨酸 16.6％。
3)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：同实施例1。
对比例3
1)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、配制活性成分水溶液：
按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将2.775g妥布霉素和0.925g硫酸加入水中，搅拌溶解，制得活性成分水溶液，所述硫酸妥布霉素水溶液中含硫酸妥布霉素3.70g，所述活性成分为硫酸妥布霉素；
步骤2、向含3.70g硫酸妥布霉素的活性成分水溶液中加入亮氨酸1.30g，超声溶解5-10min后，定容至1L，制得喷雾干燥前驱液；所述喷雾干燥前驱液中，硫酸妥布霉素的浓度为3.70g/L，亮氨酸的浓度为1.30g/L；
步骤3、将喷雾干燥前驱液以3ml/min采用超声喷嘴注入预热后的喷雾干燥塔中，进行喷雾干燥，制得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60℃；循环风流量180L/min；
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
2)本实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，包括以下百分重量的各成分：
硫酸妥布霉素： 74.0％；
赋形剂：亮氨酸 26.0％。
3)、一种妥布霉素吸入用粉雾剂的保藏方法：同实施例1。
效果例1：粒径分布
对各实施例和对比例中制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，分别进行粒度分析及含水量测定，结果见表1；
测试方法：
使用配备有INHALER模块的Sympatec HELOS系统(Sympatec GmbH，Clausthal-Zellerfeld，Germany)通过激光衍射测定粒度分布。妥布霉素吸入用粉雾剂的分散压力为4bar，分散剂为压缩空气。测量前，每个胶囊填充大约10mg妥布霉素吸入用粉雾剂样品并进行静电消除。通过应用仪器软件中预设的Fraunhofer模型计算样品的粒度分布。含水量分析：样品的水分含量通过库仑法Karl-Fisher滴定法测定。使用的测量系统是ZDJ-32Karl-Fisher电量计。首先，在滴定烧杯中加入约40mL作为溶剂的无水甲醇，洗涤3次，然后依次进行水的预滴定、水漂、水的校准，最后，称取约40mg的妥布霉素吸入用粉雾剂样品放入滴定烧杯中，开始测量，样品一式三份制作并取平均值。
表1
效果例2：表面形貌
对各实施例和对比例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂分别进行表面形貌扫描，结果见图1。
扫描电子显微镜(SEM,S-4700,Hitachi High Technologies Corporation,Japan)用于表征粉末形态。SEM的加速电压为15kV，图像放大倍数为800-20000倍。观察前，将导电碳带固定在制样台上，将适量的样品粉末置于导电碳带上，然后装入离子溅射镀膜机(MC1000，Hitachi Ltd.，Japan)中。最后，通过溅射将粉末镀铂以使表面样品导电并避免在SEM观察期间电荷积聚。
从图1可以看出，含有碳酸氢铵的实施例1-3中妥布霉素吸入用粉雾剂颗粒均展现出带有孔隙的颗粒形貌；而对比例1不含任何赋形剂和造孔剂，颗粒间团聚现象严重；含有亮氨酸作为赋形剂的对比例2-3的妥布霉素吸入用粉雾剂颗粒形貌呈褶皱态，且随着亮氨酸用量提升颗粒褶皱程度提高。
效果例3：孔径
对各实施例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂分别进行孔径测量，结果见图2；
测试方法：
样品的孔隙率和孔径分布用汞孔率计(AutoPore IV，Micromeritics，美国)测定，最高可测量60000pSia。在标准大气压条件下，将适量妥布霉素吸入用粉雾剂样品(3ml)置于渗透仪中，渗透仪与玻璃毛细管棒粘合，当施加压力时，汞沿着毛细管棒向下移动并填充样品内部和周围的空隙，毛细管棒中汞的损失导致电容发生变化，然后将其转换为汞的体积。根据侵入体积与压力的关系，可以确定孔径分布。
从图2可以看出，随着碳酸氢铵用量比例的提高，妥布霉素吸入用粉雾剂样品颗粒中的孔径也不断上升。
效果例4：XRD图像
对各实施例和对比例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂分别进行XRD测试，结果见图3；
测试方法：
样品的X射线衍射(XRD)图像通过台式衍射仪(D2 PHASER,Bruker,Germany)获得。该设备配备有Cu-Kα规格辐射源，可在30kV和10mA下测量。在准备过程中，将妥布霉素吸入用粉雾剂样品置于零背景玻璃载玻片中并手动压实，最终扫描范围为5°-40°(基于2θ)，步长为0.02°，每步0.2秒。
从图3可以看出，除了对比例1的样品呈现无定形状态，实施例1-3和其余对比例(对比例2-3)的结晶峰均一一对应。
效果例5：体外沉积性能评价
将实施例2制备的妥布霉素吸入用粉雾剂分别于加速试验前后进行体外沉积性能评价，其余实施例和各对比例制备的妥布霉素吸入用粉雾剂于加速试验前进行体外沉积性能评价，结果见表2；
所述加速试验的方法为：取妥布霉素微粉200mg填充若干胶囊(单个胶囊填充体积约1/3)置于40±2℃、RH(75±5)％恒温恒湿箱中，在一个月后，取稳定点的样品，在冷却至室温后，对填充胶囊进行体外沉积性能评价。
粉末体外沉积测定方法：
体外沉积测试仪器包括：真空泵、流量控制仪、吸入装置适配器、以及实验装置新一代药用撞击器(NGI，Copley，UK)装置。其中NGI装置包括USP喉以及S1-S7盘、微孔收集盘MOC。测试过程中，60L/min条件下，每个收集盘的截留颗粒粒径分别为8.06、4.46、2.82、1.66、0.94、0.55、0.34μm。测定条件：吸气流量60L/min、吸入时间4s、温度20±5℃、湿度50±5％RH。为了减少颗粒碰撞盘底时产生反弹，对每个收集盘均喷涂硅油薄层。实验前在吸入装置中装入空胶囊并进行3分钟的预抽吸，以使硅油充分挥发。实验前后均对每一盘级进行称重以判断该级截留样品质量。
细颗粒分数(FPF)：空气动力学直径小于5μm微粒占累计药物颗粒的比例。
质量中值空气动力直径(MMAD)：颗粒物中小于某一空气动力学直径的各种粒度颗粒的总质量，占全部颗粒物质量(即全部不同粒度颗粒质量的总和)的50％时对应的直径。
表2
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (8)

1.一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、以重量份计，配制含有70-80份活性成分的活性成分水溶液；所述活性成分采用妥布霉素和/或硫酸妥布霉素；
步骤2、以重量份计，向含有70-80份活性成分的活性成分水溶液中加入20-30份的赋形剂和40-100份的造孔剂，溶解后，得喷雾干燥前驱液；活性成分和赋形剂的总量小于等于100份；
步骤3、所述喷雾干燥前驱液喷雾干燥，即得妥布霉素吸入用粉雾剂；
所述赋形剂采用亮氨酸；
所述造孔剂采用碳酸氢铵；
造孔剂与活性成分与赋形剂的总量的质量比为0.4-1:1。
2.根据权利要求1的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，
所述活性成分采用硫酸妥布霉素，所述活性成分水溶液采用硫酸妥布霉素水溶液。
3.根据权利要求2的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：所述硫酸妥布霉素水溶液的配制方法为：按妥布霉素与硫酸质量比3:1，将妥布霉素和硫酸加入到水中，搅拌溶解，制得硫酸妥布霉素水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，
步骤2中所述溶解采用超声溶解，所述超声溶解的时间为5-10min；
步骤2中制备的喷雾干燥前驱液中，活性成分的浓度为1.5-3.0g/L。
5.根据权利要求1所述的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的入口温度为130℃，出口温度为60-65℃；循环风流量180 L/min。
6.根据权利要求1所述的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥采用喷雾干燥塔，所述喷雾干燥前驱液以3-5 ml/min的速度经超声喷嘴注入喷雾干燥塔中。
7.根据权利要求6所述的一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，
所述超声喷嘴的频率为120kHz；压力为2bar；
所述喷雾干燥塔每隔5min启动时长6s的气锤；
所述喷雾干燥塔内循环风与进料雾面顺流混合方式。
8.一种采用如权利要求1-7任一项所述制备方法制备的妥布霉素吸入用粉雾剂，其特征在于，为多孔结构，所述妥布霉素吸入用粉雾剂包括活性成分和赋形剂，以百分重量计，所述活性成分占总重量的70-75%；所述赋形剂占总重量的20-30%，所述活性成分和所述赋形剂的总量小于等于100%。
CN202211180867.0A 2022-09-27 2022-09-27 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法 Active CN115554280B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211180867.0A CN115554280B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211180867.0A CN115554280B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115554280A CN115554280A (zh) 2023-01-03
CN115554280B true CN115554280B (zh) 2023-08-18

Family

ID=84742548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211180867.0A Active CN115554280B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115554280B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1758900A (zh) * 2003-01-09 2006-04-12 斯特拉斯克莱德大学 药物组合物
CN106265606A (zh) * 2015-05-13 2017-01-04 上海禾丰制药有限公司 一种硫酸妥布霉素吸入溶液及其制备方法
CN106692046A (zh) * 2016-12-30 2017-05-24 珠海亿胜生物制药有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
CN108014099A (zh) * 2017-12-15 2018-05-11 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1758900A (zh) * 2003-01-09 2006-04-12 斯特拉斯克莱德大学 药物组合物
CN106265606A (zh) * 2015-05-13 2017-01-04 上海禾丰制药有限公司 一种硫酸妥布霉素吸入溶液及其制备方法
CN106692046A (zh) * 2016-12-30 2017-05-24 珠海亿胜生物制药有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
CN108014099A (zh) * 2017-12-15 2018-05-11 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C Gervelas 等.Direct lung delivery of a dry powder formulation of DTPA with improved aerosolization properties: effect on lung and systemic decorporation of plutonium.J Control Release.2007,第118卷(第1期),78-86. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115554280A (zh) 2023-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7182961B2 (en) Particulate compositions for pulmonary delivery
EP1734938B1 (en) Insulin highly respirable microparticles
Zeng et al. Lactose as a carrier in dry powder formulations: the influence of surface characteristics on drug delivery
CA2890459C (en) Ultra low density pulmonary powders
NO324037B1 (no) Pulver for anvendelse i en torrpulverinhalator og fremgangsmate for fremstilling av pulveret
SK7772001A3 (en) Particles of amino acid, process for their preparation, powder containing same, process for the preparation of such powder, an inhalator containing such powder, and their use
CA2908428C (en) Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
AU2020250195B2 (en) Rapamycin Powders for Pulmonary Delivery
SK284248B6 (sk) Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby
US20150320711A1 (en) Capsules Containing High Doses of Levodopa for Pulmonary Use
CN115554280B (zh) 一种妥布霉素吸入用粉雾剂的制备方法
Kundawala et al. Influence of formulation components on aerosolization properties of isoniazid loaded chitosan microspheres
DE69900495T2 (de) Flüssigkristalle des cyclosporins
US20060025326A1 (en) Method for treating carrier particles and its use
RU2203045C2 (ru) Способ получения фармацевтического состава
CN117982414B (zh) 西维来司他钠纳米晶，其干粉、吸入粉雾剂及其制备方法
Hasyyati et al. Prospective pulmonary drug delivery system of pirfenidone microparticles for pulmonary fibrosis
Chowhan et al. Powder inhalation aerosol studies I: Selection of a suitable drug entity for bronchial delivery of new drugs
CN116212004A (zh) 一种复合抗生素吸入用粉剂及其制备方法与应用
WO2019041404A1 (zh) 唑来膦酸的用途及粉雾剂和制备方法
CN112933047A (zh) 一种超微细粉化沙美特罗替卡松的制备方法
Wittmann et al. The influence of intrinsic and extrinsic lactose fines on the performance of dry powder inhaler formulations
CN107205958A (zh) 包含福莫特罗和布地奈德的药物组合物
MXPA00008133A (en) Liquid crystal forms of cyclosporin
MXPA01002649A (en) Dry powder active agent pulmonary delivery

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant