CN116585451B - 一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂，结合了贴剂、膜剂、喷雾剂的优点，可以在常温状态下以液体的形式储存，使用时呈雾状喷出，可同时发挥利用其中的抑菌抗氧化辣木籽多肽保护创面、抑菌抗炎的效果，又可以实现盐酸利多卡因的给药方便、提高生物利用度、实现缓释给药等优点。而且还建立了有关物质的检测方法，验证结果表明，该检验方法专属性好，重现性、精密度等可靠，适用于对盐酸利多卡因喷雾剂中有关物质进行检测。
Description
技术领域
本发明属于生物医药制剂领域，特别是一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂及其制备方法。
背景技术
在兽医临床上，猫、犬的许多疾病和检查需要手术治疗，吸入麻醉是一种安全有效而且最常用的麻醉方法，在进行吸入麻醉时，气管插管是必不可少的操作，由于猫的喉位于颈的深部，而且容易引起喉痉挛，插管难度较大，用局部麻醉剂可以降低产生喉痉挛的比率，从而减轻喉水肿、喉炎和气管炎等插管造成的并发症的发生。
盐酸利多卡因是酰胺类局麻药，化学式为C14H23ClN2O。神经细胞膜上Na＋内流产生动作电位，通常认为局麻药通过阻止Na＋内流发挥局部麻醉作用。盐酸利多卡因用于表面麻醉吸收快，时效短，可很好地防止喉肌痉挛，用于猫喉部局部麻醉是一良好选择。
目前还没有有关其缓释剂型的盐酸利多卡因喷雾剂产品上市。而且多数产品中还只是停留在研究阶段，虽有优点但均存在不足，在实际应用的研究还未取得重大进展，制剂本身的稳定性需要考察。而且上述产品中药物盐酸利多卡因的皮肤透过率较低，仅有2.23％或者2.06％。这些缺陷都严重影响了盐酸利多卡因的临床使用，尤其是在针对宠物或者动物的临床研究中，由于动物本身的不可控，更严重制约了上述产品的使用。
发明内容
本发明的前期研究中发现了一种抑菌抗氧化辣木籽多肽，所述抑菌抗氧化辣木籽多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。将其制备成宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂，可以应用喉部的局部麻醉，减少插管造成的并发症的发生。
在此基础上，本发明提供一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂，其基础有效成分为：以10ml计，盐酸利多卡因200mg~400mg，辣木籽多肽10mg~30mg，氯甲酚1-5mg，氯化钠30-70mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 400mg-500mg，聚乙烯醇10mg-20mg，余量为纯化水。
进一步，优选添加壳聚糖10mg-50mg、泊洛沙姆10mg-50mg、甘油0-200mg中的一种或者多种。
本发明提供一种上述宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂的生产制备方法，所述方法为：在不锈钢配制罐中，加入50%处方量纯化水，加入氯化钠，氯甲酚，K30，聚乙烯醇，壳聚糖、泊洛沙姆开启搅拌，转速63±2rpm，搅拌5分钟至溶解，加盐酸利多卡因、辣木籽多肽，继续搅拌10分钟，使上述成分完全溶解，补加纯化水至全量，继续搅拌15分钟，室温放置10分钟；料液配制完成后，进行半成品检验，检验合格。
进一步的，本发明提供一种上述宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂在制备猫局部麻醉药物中的应用。
有益效果
本发明提供的一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用，优选猫、犬用盐酸利多卡因喷雾剂，可以在常温状态下以液体的形式储存，使用时呈雾状喷出，在皮肤、黏膜表面等处快速形成一层透气性良好的可溶性生物薄膜，既可延长药物停留时间，提高生物利用率，同时又能通过成膜形成物理和生物双重抗菌隔离机制，对患处起抗菌消炎、隔离保护作用。可同时发挥利用其中的抑菌抗氧化辣木籽多肽保护创面、抑菌抗炎的效果，又可以实现盐酸利多卡因的给药方便、提高生物利用度、实现缓释给药等优点。
本发明建立了有关物质的检测方法，本品成品对有关物质进行了控制，采用自身对照法分别对未知杂质和总杂质进行检验。杂质限度为2,6-二甲基苯胺，单个杂质不得过0.5%；杂质总和不得过1.0%。对有关物质检测方法的专属性、线性、准确度、精密度、检测限、定量限、溶液稳定性等进行了验证。验证结果表明，该检验方法专属性好，重现性、精密度等可靠，适用于对盐酸利多卡因喷雾剂中有关物质进行检测。
附图说明
图1宠物用盐酸利多卡因喷雾剂中试生产工艺流程图
具体实施方式
实施例1 利用抑菌抗氧化辣木籽多肽制备宠物用盐酸利多卡因喷雾剂
将氨基酸序列为GWCHQISQRGGNYQAGAWVSFTQRN （SEQ ID NO.1）的抑菌抗氧化辣木籽多肽、盐酸利多卡因、常见辅料按照常规方法配置成储藏液进行后续实验。
为确立处方及生产工艺，进行了如下处方研究工作。根据研究结果，设计基础处方如下：
表1 基础处方（处方1）
在基础处方上，对本品处方中各个成分及其他的附加成分进行筛选和优化。
1.1pH值范围
筛选合理的pH值范围有利于盐酸利多卡因喷雾剂的主药的稳定，有效阻止药物的降解，有利于产品的贮存。通过多次试验，将本品的pH值范围定确定为4.2～5.0。
1.2成膜材料各成分的配比筛选
本发明的喷雾剂中要求喷涂到给药部位后，部分药物在溶剂挥发的过程中镶嵌到成膜材料中，缓慢释放。成膜材料应无毒、无刺激性、无特殊气味，自身性质应稳定，成膜材料的性质与功能不仅影响制剂的制备工艺，并且对制剂的疗效也会产生较大的影响，以此为依据，设计不同处方，保持其他成分不变，改变成膜材料的具体配比，然后测定成膜时间、挥发量、含量均匀度、膜的显微性状、黏性作为评价指标，对成膜处方进行优选，综合各指标的成膜处方筛选结果见表 2。其制备工艺为：首先根据辅料的性质采用磁力搅拌器加热搅拌或单纯搅拌溶解后，继续搅拌加入其它辅料，搅拌混溶至室温，即得。
表2 成膜辅料筛选结果
由此可见，上述成膜辅料可以选择以4%K30+0.1%PVA为基础辅料，为了取得更好的成膜效果，可以在上述基础辅料的基础上继续添加壳聚糖、泊洛沙姆等成分，后续的研究中也证明其他成分的添加在一定范围（壳聚糖0.1-0.5%、泊洛沙姆0.1-0.5%）内并不会明显改变成膜特性。
1.3 增塑剂的配比筛选
甘油作为常见的增塑剂，能够提高成膜材料韧性的试剂，作用原理是能够削弱高分子之间的链接，嵌入聚合物的分子链之间，使成膜材料所做的膜弹性增加。同样以上述基础处方为基础，调整其中的甘油使用量分别为0%（即不添加），2%，5%，10%，同样对上述指标进行验证。结果显示，甘油添加量为0%或2%时的效果最好，几乎没有差别，而添加量提高到5%或者10%以上时，反而会出现膜结构不稳定或者出现气泡的现象，分析可能是由于增塑剂与成膜材料之间的相容性、成膜材料之间也会因为分子结构、分子量大小及溶解后在溶液中的带电状况而引起相分离等原因造成的。因此确定其中甘油的添加比例为0%-2%，综合考虑工艺和成分因素后，优选为不添加。
综上，本发明所述的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂的基础有效成分为：以10ml计，盐酸利多卡因200mg~400mg，辣木籽多肽10mg~30mg，氯甲酚1-5mg，氯化钠30-70mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 400mg-500mg，聚乙烯醇10mg-20mg，余量为纯化水。在此基础上，优选添加壳聚糖10mg-50mg、泊洛沙姆10mg-50mg、甘油0-200mg中的一种或者多种。
实施例2宠物用盐酸利多卡因喷雾剂的生产中试试验
2.1 批处方
中试批处方（批量：200L），配方为，以质量计：盐酸利多卡因2%，辣木籽多肽0.1%，氯甲酚0.05%，氯化钠0.5%，聚乙烯吡咯烷酮K30 4%，聚乙烯醇0.1%，壳聚糖0.1%、泊洛沙姆0.1%，余量为水。所有试剂及其操作参照《中国药典》、《中国兽药典》。
2.2生产工艺描述
中试批（批量：200L）。本工艺流程共包括 3个工序（参见附图1），各个工序的主要操作叙述如下，有关生产环境和条件的控制如下。
工序1：称量
配料人员双人复核称重处方量上述配方中各成分，按照配料的操作规程进行配料。
工序2：配制
在300L的316材质不锈钢配制罐中，加入50%处方量纯化水，加入氯化钠，氯甲酚，K30，聚乙烯醇，壳聚糖、泊洛沙姆开启搅拌（转速63±2rpm），搅拌5分钟至溶解，加盐酸利多卡因、辣木籽多肽，继续搅拌10分钟，使上述成分完全溶解，补加纯化水至全量，继续搅拌15分钟，室温放置10分钟。料液配制完成后，进行半成品检验，检验合格。
关键工艺参数：
搅拌速度：63±2rpm，搅拌时间：15分钟。
半成品检验（检验项目：性状、pH值、含量）。
工序3：灌封
通过板框过滤器，经4μm钛棒过滤器过滤，按照常规操作灌装至10ml喷雾瓶中，压盖，即得。装量检测：10.00ml。
工序4：包装
关键工艺参数：应控制好贴签的精度，做到不歪不斜，无气泡且平整。
2.3关键步骤和中间体的控制
过程控制
表3 关键步骤与工艺参数
2.4 工艺验证和评价
通过制备工艺验证批产品，对生产工艺进行验证和评价。通过3个批量的中试，经过检测。
通过验证进一步确定了影响产品质量的关键因素及关键参数控制范围，并建立了明确的生产全过程运行标准和质量控制点，从而确保生产过程可控。能确保产品质量安全有效、稳定均一。生产工艺可满足商业批生产的需要。
2.5 中试样品的检测结果
在中试过程中，通过验证进一步确定了影响产品质量的关键因素及关键参数控制范围，并建立了明确的生产全过程运行标准和质量控制点，从而确保生产过程可控。能确保产品质量安全有效、稳定均一。生产工艺可满足商业批生产的需要。
2.5.1 有关物质的检测方法的建立
精密量取 1ml待检品，置 10ml量瓶中，用双蒸水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
精密量取 1ml对应标准物质，置 100ml量瓶中，用双蒸水稀释至刻度，作为对照溶液；
另取 2,6-二甲基苯胺对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1ml中约含 0.8μg的溶液，作为对照品溶液。
取 2,6-二甲基苯胺对照品，氯甲酚与盐酸利多卡因对照品各适量，加流动相（双蒸水，下同）溶解并稀释制成每1ml中约含 2,6-二甲基苯胺对照品，氯甲酚与盐酸利多卡因对照品各适量分别为50μg、10μg 和 50μg的溶液作为系统适用性溶液。
照含量测定项下的色谱条件，检测波长为 230nm，取系统适用性试验溶液 20μl注入液相色谱仪，系统适用性溶液色谱图中，2,6-二甲基苯胺峰，氯甲酚峰和利多卡因峰之间的分离度应符合要求。
精密量取供试品溶液，对照溶液，对照品溶液各 20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍，供试品溶液色谱图中除氯甲酚峰外，如有与2,6-二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过 0.04%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。
具体三次中试结果如下：
对本品成品的稳定性进行了研究，内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验的目的是对高温条件（60℃）和光照条件（4500Lx）下样品活性成分（盐酸利多卡因）及杂质的稳定性进行考察。试验结果表明各项考察指标均无明显变化。对三批盐酸利多卡因喷雾剂在加速（40±2℃/75±5%RH）条件下考察6个月和在长期（25±2℃/60±5%RH）条件下考察12个月，按货架期质量标准，对样品进行检验。结果表明，在遮光，密闭保存条件下，12个月期间产品均符合质量标准的要求，产品质量保持稳定。
通过上述中试试验，本发明的这种宠物用盐酸利多卡因喷雾剂加工可塑性好，生产质量稳定，具有良好的生产前景，而且成分稳定，同时本发明建立了较为完善的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂质量标准，为其后续研究的质量提供保障，为喷雾剂剂型的质量评价提供思路及依据。
实施例3 中试产品临床使用检测
联合合作宠物医院利用上述中试产品进行临床试验，选择20只需要进行喉部麻醉的宠物猫，随机分为喷雾剂（研究组，I组）和利多卡因治疗组 （对照组，II组，治疗组合物：盐酸利多卡因2%，辣木籽多肽0.1%，氯甲酚0.05%，氯化钠0.5%，余量为水），每组10例。麻醉过程室温保持在25℃。
记录动物入室后5min(T0)、麻醉后(T1)、FOB置入气管内(T2)、气管导管过鼻后孔(T3)、气管导管进入气管内(T4)的常规监测HR、脉搏氧饱和度(SpO2)和心电图(ECG)。记录两组表面麻醉时间(从麻醉开始到置管成功的时间)、插管时间(从鼻腔置入导管到确认在气管内的时间)、插管成功情况，记录操作中动物体动、恶心和呛咳的发生情况。
结果显示，两组动物的平均动脉压（MAP）在T3时较T0时有显著增高，II组动物的MAP在T1~T4时较T0时有显著增高，较I组显著增高；两组动物的SpO2组内、组间比较差异均无统计学意义。与I组比较，II组动物的体动和呛咳的发生率显著升高，而且麻醉时间和插管时间都有明显的延长，但插管成功情况类似，无明显差异。分析可能是由于喷雾剂中处方组成较合适，药液成膜后的膜较稳定而且成膜后具有一定的缓释能力，可以减缓喉部的不适。同时喷雾剂中存在的辣木籽多肽、壳聚糖等成分具有消炎镇痛作用，同样可以在一定程度上缓解上述不适。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
以上，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (2)
1.一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂，其特征在于所述宠物用盐酸利多卡因喷雾剂的基础有效成分为：以10ml计，盐酸利多卡因200mg～400mg，所述抑菌抗氧化辣木籽多肽10mg～30mg，氯甲酚1-5mg，氯化钠30-70mg，聚乙烯吡咯烷酮K30400mg-500mg，聚乙烯醇10mg-20mg，余量为纯化水，其中，所述抑菌抗氧化辣木籽多肽的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示；所述宠物用盐酸利多卡因喷雾剂中还包括壳聚糖10mg-50mg、泊洛沙姆10mg-50mg。
2.一种如权利要求1所述的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂的生产制备方法，所述方法为：在不锈钢配制罐中，加入50％处方量纯化水，加入氯化钠，氯甲酚，聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯醇，壳聚糖、泊洛沙姆开启搅拌，转速63±2rpm，搅拌5分钟至溶解，加盐酸利多卡因、所述抑菌抗氧化辣木籽多肽，继续搅拌10分钟，使上述成分完全溶解，补加纯化水至全量，继续搅拌15分钟，室温放置10分钟；料液配制完成后，进行半成品检验，检验合格。
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