CN117860711A - Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 - Google Patents
Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117860711A CN117860711A CN202311664867.2A CN202311664867A CN117860711A CN 117860711 A CN117860711 A CN 117860711A CN 202311664867 A CN202311664867 A CN 202311664867A CN 117860711 A CN117860711 A CN 117860711A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rhodozyrtone
- groups
- suspension
- inhalation
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- TYDBFNAOFZIICW-CQSZACIVSA-N (9r)-6,8-dihydroxy-2,2,4,4-tetramethyl-7-(3-methylbutanoyl)-9-(2-methylpropyl)-9h-xanthene-1,3-dione Chemical compound OC1=C(C(=O)CC(C)C)C(O)=C2[C@@H](CC(C)C)C(C(C(C)(C)C(=O)C3(C)C)=O)=C3OC2=C1 TYDBFNAOFZIICW-CQSZACIVSA-N 0.000 title description 6
- TYDBFNAOFZIICW-UHFFFAOYSA-N rhodomyrtone Natural products OC1=C(C(=O)CC(C)C)C(O)=C2C(CC(C)C)C(C(C(C)(C)C(=O)C3(C)C)=O)=C3OC2=C1 TYDBFNAOFZIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 112
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 45
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 45
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 45
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 22
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 43
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 4
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- -1 3-methylbutanoyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001303 quality assessment method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Virology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法。该Rhodomyrtone吸入混悬液由如下重量百分比的原辅料混合得到：Rhodomyrtone 0.02％‑1％、表面活性剂0.005％‑0.1％、助悬剂0‑2.2％、pH调节剂0.01％‑0.03％、絮凝剂0.02％‑0.04％、稳定剂0.005％‑0.015％、渗透压调节剂0.7％‑1.1％、水余量；所述表面活性剂为聚山梨酯；所述助悬剂为聚维酮K30和/或微晶纤维素‑羧甲基纤维素钠。该吸入混悬液的肺部有效沉积率高，递送剂量准确，能够精确地将设定剂量的Rhodomyrtone直接递送至肺部病灶，发挥其抗病毒疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病的致病原因有感染、过敏和吸入粉尘。近年来，病毒性感染引起的严重呼吸道传染性疾病频发，严重威胁人类健康。据调查，在世界范围内每年约85％儿童患有急性呼吸道感染，引起急性呼吸道感染的病因为病毒的占80％。引起肺部疾病的病毒易发生变异，疫苗跟新速度慢，药物治疗是控制肺部感染的主要手段。目前常用的抗病毒药物有利巴韦林(病毒唑)、阿昔洛韦、更昔洛韦等，这类药物为广谱抗病毒药物。但抗病毒药物的作用靶点单一，加之药物的广泛使用，导致了抗病毒药物的耐用性越来越普遍，逐渐成为巨大的公共卫生问题。
Rhodomyrtone，化学名：6,8-二羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮，是一种新型的天然抗生素，具有广谱抗菌活性，用于治疗寻常痤疮(Antibiotics,2021,10,108)，目前已进入临床研究阶段。发明人前期发现其抗病毒疗效与上市药物阿昔洛韦等相当，且作用机制不同于临床一线的治疗药物(CN110279688A)，有望解决目前临床药物的耐药问题。此外，发明人前期改进的Rhodomyrtone制备方法(CN 202210262070.9)，操作简便、生产成本低、无需硅胶色谱柱分离纯化、反应条件温和，可实现规模化、工业化生产，具有重要的产业化价值及临床潜力。
常用于病毒性肺炎的给药方式有口服、静脉注射。口服制剂吸收不稳定，易受食物影响，首过效应明显。静脉注射制剂用药不方便，患者依从性差，尤其是儿童患者。全身给药到达病灶部位的有效药量小，治疗效果减低，为维持靶部位的起效浓度，增加给药剂量，会引起其他非病灶部位的损伤，产生一系列不良反应。因此开发一种直接将药物递送至肺部病灶的新型制剂，增加病灶部位浓度，降低全身副作用，提高抗病毒药物的治疗效果是必需的。
吸入制剂是一种药用剂型，是指原料药物溶解或分散于合适的介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。对比其他传统给药形式，吸入制剂可将药物直接递送至肺部，不经肝脏直接进入体循环，避免了肝脏首过效应，治疗效果提高，患者顺应性好，尤其对那些需要长期用药的病人。最重要的是吸入剂中药物优先富集于肺部，对肺部及呼吸系统有关疾病的治疗效果明显优于其他给药途径。吸入制剂分为干粉吸入剂、吸入液体制剂、气雾剂、软雾剂等。其中，吸入液体制剂能够将药物有效的递送到肺部，具有用量少、处方简单、易制备等优点，并且能够满足特殊的临床需求，如儿童以及重病患者用药。
发明内容
基于此，本发明提供了一种Rhodomyrtone吸入混悬液，其肺部有效沉积率高，递送剂量准确，能够精确地将设定剂量的Rhodomyrtone直接递送至肺部病灶，发挥其抗病毒疗效。
具体地，本发明包括如下技术方案。
一种Rhodomyrtone吸入混悬液，由如下重量百分比的原辅料混合得到：
所述表面活性剂为聚山梨酯；
所述助悬剂选自聚维酮K30和/或微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.05％-0.5％。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.05％-0.15％。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.08％-0.12％。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.09％-0.11％。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.1％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量百分比为0.01％-0.025％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量百分比为0.015％-0.025％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量百分比为0.018％-0.022％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量百分比为0.019％-0.021％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量百分比为0.02％。
在其中一些实施例中，所述助悬剂的重量百分比为0-2％。
在其中一些实施例中，所述助悬剂的重量百分比为0-1.5％。
在其中一些实施例中，所述助悬剂的重量百分比为0-1.2％。
在其中一些实施例中，所述助悬剂的重量百分比为0-1％。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂的重量百分比为0.015％-0.025％。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂的重量百分比为0.018％-0.022％。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂的重量百分比为0.019％-0.021％。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂的重量百分比为0.02％。
在其中一些实施例中，所述絮凝剂的重量百分比为0.025％-0.035％。
在其中一些实施例中，所述絮凝剂的重量百分比为0.028％-0.032％。
在其中一些实施例中，所述絮凝剂的重量百分比为0.029％-0.031％。
在其中一些实施例中，所述絮凝剂的重量百分比为0.03％。
在其中一些实施例中，所述稳定剂的重量百分比为0.008％-0.012％。
在其中一些实施例中，所述稳定剂的重量百分比为0.009％-0.011％。
在其中一些实施例中，所述稳定剂的重量百分比为0.01％。
在其中一些实施例中，所述渗透压调节剂的重量百分比为0.8％-1.0％。
在其中一些实施例中，所述渗透压调节剂的重量百分比为0.85％-0.95％。
在其中一些实施例中，所述渗透压调节剂的重量百分比为0.88％-0.92％。
在其中一些实施例中，所述渗透压调节剂的重量百分比为0.9％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯20中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。
在其中一些实施例中，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠，其型号为Avicel RC-591。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂为枸橼酸。
在其中一些实施例中，所述絮凝剂为枸橼酸钠。
在其中一些实施例中，所述稳定剂为乙二胺四乙酸。
在其中一些实施例中，所述渗透压调节剂为氯化钠。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone为微粉化后的Rhodomyrtone，其粒径分布为：D10为1.23±0.33μm，D50为2.34±0.12，D90为5.6±1.31。
在其中一些实施例中，所述的Rhodomyrtone吸入混悬液由如下重量百分比的原辅料混合得到：
本发明还提供了所述Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，包括如下技术方案。
一种Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，包括如下步骤：
将所述表面活性剂加入适量水中，搅拌至溶解后，加入所述pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂，搅拌至溶解，加入剩余水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液；
将所述Rhodomyrtone加入至辅料溶液中，均质，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液。
在其中一些实施例中，所述均质的条件包括：9000rpm-11000rpm下均质8min-12min。
一种Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，包括如下步骤：
将所述助悬剂加入适量水中，搅拌至充分溶胀后，加入所述表面活性剂、pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂，搅拌至溶解，加入剩余水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液；
将所述Rhodomyrtone加入至辅料溶液中，均质，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液。
在其中一些实施例中，所述均质的条件包括：9000rpm-11000rpm下均质8min-12min。
一种Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，包括如下步骤：
助悬剂混悬液的制备：在搅拌下，将所述助悬剂加入至适量水中，分散均匀后，均质，即得助悬剂混悬液；
辅料溶液的制备：将所述pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂加入至适量水中，搅拌至溶解，即得辅料溶液；
药物混悬液的制备：将所述表面活性剂加入至适量水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入所述Rhodomyrtone，均质，即得药物混悬液；
总混：在搅拌下将所述药物混悬液加入所述助悬剂混悬液中，分散均匀后，加入所述辅料溶液，继续搅拌，混合均匀后，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液。
在其中一些实施例中，所述Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法包括如下步骤：
助悬剂混悬液的制备：在搅拌下，将所述助悬剂加入至适量水中，500rpm-700rpm搅拌8min-12min，分散均匀后9000rpm-11000rpm均质8min-12min，即得助悬剂混悬液；
辅料溶液的制备：将所述pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂加入至适量水中，500rpm-700rpm搅拌8min-12min，即得辅料溶液；
药物混悬液的制备：将所述表面活性剂加入至适量水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入所述Rhodomyrtone，9000rpm-11000rpm均质8min-12min，即得药物混悬液；
总混：在搅拌下将所述药物混悬液加入所述助悬剂混悬液中，500rpm-700rpm搅拌8min-12min，加入所述辅料溶液，继续搅拌3min-8min，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液。
本发明为了克服病毒性肺炎的治疗瓶颈，满足临床需求，提供了一种用于经口吸入给药，含有Rhodomyrtone的吸入混悬液。该Rhodomyrtone吸入混悬液以特定量的聚山梨酯为表面活性剂，通过简单的溶解、混合工艺即可制备得到。所得Rhodomyrtone吸入混悬液具有合适的粘度、合适的雾滴粒径、良好的空气动力学性质，其肺部有效药物沉积率高，递送剂量准确，能够精确地将设定剂量的Rhodomyrtone直接递送至肺部病灶，发挥其抗病毒疗效。
进一步地，通过进一步优选表面活性剂的种类、浓度以及Rhodomyrtone药物浓度可以进一步提高所得Rhodomyrtone吸入混悬液的肺部有效药物沉积率和递送剂量的准确性。
本发明的Rhodomyrtone吸入混悬液的处方组成非常简单，制备工艺简单，通过简单的混合即可制备得到，适合于工业化生产。
附图说明
图1为Rhodomyrtone的标准曲线。
图2为新一代药用粒子撞击器示意图。
图3为新一代药用粒子撞击器组成部件。
图4为不同表面活性剂制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的沉积分布图。
图5为不同表面活性剂制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的FPF及FPD值。
图6为不同浓度聚山梨酯80制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的沉积分布图。
图7为不同浓度聚山梨酯80制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的FPF及FPD值。
图8为不同助悬剂制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的沉积分布图。
图9为不同助悬剂制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的FPF及FPD值。
图10为不同药物含量制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的沉积分布图。
图11为不同药物含量制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的FPF及FPD值。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
以下实施例中所用Rhodomyrtone为微粉化后的Rhodomyrtone。
Rhodomyrtone微粉化的方法如下：采用JET MILL Lab气流粉碎机，设置进气压力和粉碎压力分别为5.5bar和5.0bar，手动进料，进料速度为0.05g/min。
微粉化后Rhodomyrtone的粒径测定：采用SYMPATEC测定Rhodomyrtone及其微粉化的粒径分布，结果如表1所示：
表1Rhodomyrtone及其微粉粒径分布
实施例1Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表2处方1组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例2Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表3处方2组成
其制备方法如下：
(1)处方量的聚山梨酯20加入到适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例3Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表4处方3组成
其制备方法如下：
(1)处方量的山梨醇酐油酸酯80加入到适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例4Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表5处方4组成
其制备方法如下：
(1)处方量的山梨醇酐油酸酯80和聚山梨酯80加入到适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例5Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表6处方5组成
其制备方法如下：
(1)处方量的聚山梨酯80和聚山梨酯20加入到适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例6Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表7处方6组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯20和山梨醇酐油酸酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例7Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表8处方7组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例8Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表9处方8组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例9Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表10处方9组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例10Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表11处方10组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚维酮K30加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量的聚山梨酯80、枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例11Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表12处方11组成
其制备方法如下：
(1)将处方量的卡波姆934P加入到适量纯化水中，搅拌至充分溶胀，加入处方量的聚山梨酯80、枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA、氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至配方量。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入到辅料溶液中，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例12Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表13处方12组成
其制备方法如下：
A液：在搅拌下，将处方量微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(Avicel RC-591)加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min分散均匀后，10000rpm均质10min，即得助悬剂混悬液A；
B液：将处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min搅拌至溶解，即得辅料溶液B；
C液：将处方量的聚山梨酯80加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入Rhodomyrtone，10000rpm均质10min，即得药物混悬液C；
总混：在搅拌下将C液加入A液中，600rpm搅拌10min，加入B液，继续搅拌5min，混合均匀后，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例13Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表14处方13组成
其制备方法如下：
A液：在搅拌下，将处方量Avicel RC-591加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min分散均匀后，10000rpm均质10min，即得助悬剂混悬液；
B液：将处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min搅拌至溶解，即得辅料溶液B；
C液：将处方量的聚山梨酯80加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入Rhodomyrtone，10000rpm均质10min，即得药物混悬液C；
总混：在搅拌下将C液加入A液中，600rpm搅拌10min，加入B液，继续搅拌5min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例14Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表15处方14组成
其制备方法如下：
A液：在搅拌下，将处方量Avicel RC-591加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min分散均匀后，10000rpm均质10min，即得助悬剂混悬液；
B液：将处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min搅拌至溶解，即得辅料溶液B；
C液：将处方量的聚山梨酯80加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入Rhodomyrtone，10000rpm均质10min，即得药物混悬液C；
总混：在搅拌下将C液加入A液中，600rpm搅拌10min，加入B液，继续搅拌5min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例15Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表16处方15组成
其制备方法如下：
A液：在搅拌下，将处方量微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(Avicel CL-611)加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min分散均匀后，10000rpm均质10min，即得助悬剂混悬液；
B液：将处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠加入至适量纯化水中，600rpm搅拌10min搅拌至溶解，即得辅料溶液B；
C液：将处方量的聚山梨酯80加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入Rhodomyrtone，10000rpm均质10min，即得药物混悬液C；
总混：在搅拌下将C液加入A液中，600rpm搅拌10min，加入B液，继续搅拌5min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例16Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表17处方16组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例17Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表18处方17组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例18Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表19处方18组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例19Rhodomyrtone吸入混悬液的制备
表20处方19组成
其制备方法如下：
(1)处方量聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌至溶解后，加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA和氯化钠，搅拌30min至溶解，加入剩余纯化水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液。
(2)将处方量Rhodomyrtone加入至辅料溶液，10000rpm下均质10min，即得Rhodomyrtone吸入混悬液。
实施例20质量评价
(一)性状和黏度
1、混悬液性状
取Rhodomyrtone吸入混悬液适量，置10mL试管中，在黑色背景下目视观察。
2、混悬液黏度的测定
采用DV-2数字式粘度计，对粘度计进行调零后，将21号转子连接至螺母上，设置黏度测试参数，转速300r/min，将转子没入样品中，点击“运行”开始检测，每30秒取样检测1次，每批供试品取样2分钟，共检测4次，报告均值。
表21不同处方的Rhodomyrtone吸入混悬液的性状及黏度
结果表明，除处方4、处方11、处方14外，各处方制备的Rhodomyrtone吸入混悬液均表现为白色或类白色混悬液，药物均匀分散于混悬液内，随表面活性剂浓度升高，混悬液黏度增加，加入微晶纤维素-羧甲基纤维素钠等助悬剂后，混悬液黏度显著升高。
(二)含量检测方法建立及含量均匀度的测定
1、液相检测方法
液相色谱条件如下：COSMOSIL C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇：水(0.01％TFA)(90∶10)；流速1.0mL/min；柱温35℃；检测波长254nm；进样量10μL，进样三次；停止时间为15min。
2、标准曲线的制备
精密称取Rhodomyrtone 50mg于50mL容量瓶中，加入无水乙醇定容，振摇使其溶解，即得浓度为1mg/ml的标准溶液，依次倍数比稀释，得浓度为750、500、250、100、50、10、5、1μg/ml的标准溶液，进样检测，记录峰面积(A)，绘制标准曲线，如图1所示。
3、含量均匀度测定
于混悬液上中下位置分别取样，采用HPLC检测含量，结果见表22。
表22各处方的Rhodomyrtone吸入混悬液的含量均匀度
如上表所示，除处方10外，各处方制备的Rhodomyrtone吸入混悬液含量均匀度良好，混悬液不同位置的药物含量RSD均小于5％。
(三)雾滴粒径测定
加入2mLRhodomyrtone吸入混悬液至雾化器中，使用SYMPATEC中的nebulizer模块测定雾滴粒径，光学浓度小于50％，选择R2镜头(0.25/0.45-87.5μm)，触发条件COPT≥0.1，测定60s，检测雾滴粒度分布。结果见表23。
表23各处方的Rhodomyrtone吸入混悬液的雾滴粒径分布
如上表所示，雾化器雾化后，各处方制备的Rhodomyrtone吸入混悬液雾滴粒径的D50相近，均小于5μm，雾化性能良好。
(四)空气动力学性质评价
据2020版《中国药典》四部通则0951“吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”所收录的NGI方法评价以上处方所制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的雾化粒径分布与微细粒子剂量，测试方法如下：
将雾化器与新一代撞击器连接，混悬液通过雾化器雾化后进入到撞击器中，调节气流流速为15L/min，雾化时间10min，雾化总量2ml，待雾化后收集雾化吸嘴，适配器，喉以及1-8级的样品，收集样品通过agilent 1260检测药物含量，液相色谱条件如下：COSMOSILC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相甲醇：水(0.01％TFA)(90∶10)；流速1.0mL/min；柱温35℃；检测波长254nm；进样量10μL，进样三次；停止时间为15min，通过CITDAS软件计算混悬液的微细粒子剂量(Fine particledose，FPD)、微细粒子分数FPF(Fine particlefraction，FPF)及空气动力学质量中位径(Mass median aerodynamic diameter，MMAD)，结果见表24，以及图4-图11。
表24处方1-19制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的空气动力学关键参数
不同种类表面活性剂制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的体外沉积分布如图4所示，其FPF及FPD值的对比图如图5所示：相较于山梨醇酐油酸酯80，聚山梨酯20等，以聚山梨酯80为表面活性剂(处方1)制备的Rhodomyrtone吸入混悬液表现出更优的雾化性能和体外沉积分布。
对比不同浓度的聚山梨酯80制备的Rhodomyrtone吸入混悬液(处方1、7、8和9)的体外沉积分布如图6所示，其FPF及FPD值的对比图如图7所示：虽然随表面活性剂浓度增加，处方的FPF呈上升趋势，其中聚山梨酯80浓度为0.1％时的FPF最高，但递送剂量和FPD呈先增后减趋势。如表24所示，聚山梨酯80浓度为0.1％时，雾化2ml药液的FPD仅为289.64μg，因此优选聚山梨酯80浓度为0.02％，其FPF为36.09％，FPD为480.54μg。
进一步地，在处方中加入微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、卡波姆助悬剂后，混悬液呈白色或类白色，药物在混悬液中均匀分布，含量均匀度良好。对比处方10-15制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的空气动力学性质(图8和图9)可见，助悬剂为1％浓度的RC591时，药液黏度适中，混悬液的递送剂量和FPD最高，FPF也高达35.97％。当CL611浓度为2％时，混悬液表现出最高的FPF(43.93％)，但其递送剂量及FPD最低，该处方的黏度最高，雾化时较多药液残留在雾化器中，导致递送剂量偏低。
不同药物浓度(0.05％～1％)的处方制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的体外沉积分布如图10所示，其FPF及FPD值的对比图如图11所示，可见当药物浓度为0.1％时，吸入混悬液具有最佳的空气动力学性质。
本发明处方1-19制备的Rhodomyrtone吸入混悬液的体外沉积分布和FPF对比结果表明，处方组成可显著影响活性成分的有效部位沉积量，如表面活性剂和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠等助悬剂可提高药物在混悬液中的分散性能，增加FPF，其种类和浓度对吸入混悬液的空气动力学性质有显著影响。其中，以聚山梨酯80作为表面活性剂的处方1(Rhodomyrtone：聚山梨酯80：枸橼酸：枸橼酸钠：EDTA：氯化钠：纯化水(w/w)＝0.1：0.02：0.02：0.03：0.01：99.82)制备的Rhodomyrtone吸入混悬液，其FPF为36.09％，FPD为480.54μg，为最优处方。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料混合得到：
所述表面活性剂为聚山梨酯；
所述助悬剂选自聚维酮K30和/或微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
2.根据权利要求1所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.05％-0.5％；和/或，
所述表面活性剂的重量百分比为0.01％-0.025％；和/或，
所述助悬剂的重量百分比为0-1.5％。
3.根据权利要求2所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.05％-0.15％；和/或，
所述表面活性剂的重量百分比为0.015％-0.025％；和/或，
所述助悬剂的重量百分比为0-1.2％。
4.根据权利要求3所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述Rhodomyrtone的重量百分比为0.08％-0.12％；和/或，
所述表面活性剂的重量百分比为0.018％-0.022％；和/或，
所述助悬剂的重量百分比为0-1％。
5.根据权利要求1所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述pH调节剂的重量百分比为0.015％-0.025％；和/或，
所述絮凝剂的重量百分比为0.025％-0.035％；和/或，
所述稳定剂的重量百分比为0.008％-0.012％；和/或，
所述渗透压调节剂的重量百分比为0.8％-1.0％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯20中的至少一种，优选为聚山梨酯80；和/或，
所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠，其型号为Avicel RC-591；和/或，
所述pH调节剂为枸橼酸；和/或，
所述絮凝剂为枸橼酸钠；和/或，
所述稳定剂为乙二胺四乙酸；和/或，
所述渗透压调节剂为氯化钠。
7.根据权利要求1-5任一项所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，所述Rhodomyrtone为微粉化后的Rhodomyrtone，其粒径分布为：D10为1.23±0.33μm，D50为2.34±0.12，D90为5.6±1.31。
8.根据权利要求1所述的Rhodomyrtone吸入混悬液，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料混合得到：
9.一种权利要求1-8任一项所述的Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述表面活性剂加入适量水中，搅拌至溶解后，加入所述pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂，搅拌至溶解，加入剩余水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液；
将所述Rhodomyrtone加入至辅料溶液中，均质，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液；
或者，所述Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，包括如下步骤：
将所述助悬剂加入适量水中，搅拌至充分溶胀后，加入所述表面活性剂、pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂，搅拌至溶解，加入剩余水至处方量，搅拌均匀后得辅料溶液；
将所述Rhodomyrtone加入至辅料溶液中，均质，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液；
优选地，所述均质的条件包括：9000rpm-11000rpm下均质8min-12min。
10.一种权利要求1-8任一项所述的Rhodomyrtone吸入混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
助悬剂混悬液的制备：在搅拌下，将所述助悬剂加入至适量水中，分散均匀后，均质，即得助悬剂混悬液；
辅料溶液的制备：将所述pH调节剂、絮凝剂、稳定剂和渗透压调节剂加入至适量水中，搅拌至溶解，即得辅料溶液；
药物混悬液的制备：将所述表面活性剂加入至适量水中，搅拌溶解后，在搅拌下加入所述Rhodomyrtone，均质，即得药物混悬液；
总混：在搅拌下将所述药物混悬液加入所述助悬剂混悬液中，分散均匀后，加入所述辅料溶液，继续搅拌，混合均匀后，即得所述Rhodomyrtone吸入混悬液。
优选地，所述均质的条件包括：9000rpm-11000rpm下均质8min-12min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311664867.2A CN117860711A (zh) | 2023-12-06 | 2023-12-06 | Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311664867.2A CN117860711A (zh) | 2023-12-06 | 2023-12-06 | Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117860711A true CN117860711A (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=90578228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311664867.2A Pending CN117860711A (zh) | 2023-12-06 | 2023-12-06 | Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117860711A (zh) |
-
2023
- 2023-12-06 CN CN202311664867.2A patent/CN117860711A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2756840B1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| EP4393485A1 (en) | Pharmaceutical assembly comprising tobramycin inhalation solution and use thereof | |
| JP6919093B2 (ja) | 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物 | |
| CN115068450A (zh) | 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用 | |
| CN113827580A (zh) | 一种千金藤素吸入药剂和制剂及其制备方法与应用 | |
| CN117860711A (zh) | Rhodomyrtone吸入混悬液及其制备方法 | |
| CN114903889B (zh) | 利扎曲普坦鼻喷雾剂及其制备方法 | |
| WO2022224030A1 (en) | Dry powder inhalation (dpi) formulation | |
| CN111110634A (zh) | 一种磷酸氯喹吸入气雾剂及其制备方法 | |
| CN107510687B (zh) | 一种供雾化用含有福莫特罗和布地奈德的吸入混悬液及其制备方法 | |
| CN113318097A (zh) | 一种抗特发性肺纤维化的粉雾剂及制备方法 | |
| CN117771222B (zh) | 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法 | |
| CN115137713B (zh) | 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法 | |
| CN117205186B (zh) | 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法 | |
| CN105796534A (zh) | 一种达格列净吸入粉雾剂及其制备方法 | |
| CN113491676B (zh) | 一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法 | |
| CN115337311B (zh) | 一种治疗呼吸系统疾病的组合物及其制备方法 | |
| CN117942307A (zh) | Rhodomyrtone干粉及其干粉吸入剂及其制备方法 | |
| CN114042056B (zh) | 雷公藤内酯甲吸入制剂在治疗肺炎药物中的应用 | |
| CN113908143B (zh) | 一种菊苣酸吸入气雾剂及其制备方法和应用 | |
| CN113662927B (zh) | 瑞德西韦的经鼻给药组合物 | |
| US20220031712A1 (en) | Preparation of a pharmaceutical composition of olodaterol and budesonide | |
| CN113940925B (zh) | 一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂 | |
| EP4209212A1 (en) | Aqueous composition comprising avermectins | |
| CN115531359A (zh) | 一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |