NO321674B1 - Anvendelse av N-desmetylzopikloner og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Description

1. OPPFINNELSESOMRÅDET

Oppfinnelsen vedrører sammensetninger og anvendelser til fremstilling av legemidler

for behandling og forebygging av angst, konvulsive (krampeaktige) lidelser og andre lidelser.

2. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Zopiklon, kjemisk betegnet (±)-6-(5-klor-2-pyridinyl)-6,7-dihydro-7-okso-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazin-5-yl-4-metylpiperazin-l-karboksylat, er et ikke-benzodiazepin hypnotikum (sovemiddel) som har den følgende struktur:

Zopiklon og noen av dets anvendelser er beskrevet i US patenter 3.862.149 og

4.200.646. Anvendelse av de optiske rene (+) og (-) enantiomerer av legemidlet (dvs (+)-zopiklon og (-)-zoplikon beskrevet i henholdsvis US patentskrift 5.786.357 og WO 93/10788.

Zopiklon bindes ved eller nær benzodiazepinreseptorkomplekset. Goa, K.L og Heel,

R.C. Drugs, 32:48-65 (1986). Disse komplekser er lokalisert både innenfor sentral-nervesystemet og periferisk (f.eks. i det endokrine system) og inneholder makromole-kylære komplekser som omfatter benzodiazepin og GABA bindingssete. Verma, A. og Synder, S.H. AnnuRev. Pharmacol. Toxivol. 29:307-22 (1989). Benzodiazepinreseptorkomplekser er videre assosiert med og interagerer med membrankanaler for kloridiontransport. Etter binding til et benzodiazepinreseptorkompleks antas zopiklon å allosterisk modulere aktiviteten av komplekset ved å øke transmembrankonduktans av kloridionet. Dette stabiliserer neuronale membranpotensialer og demper eksitasjons-inngang. Se Meldrum, B.S., Brit. J. Clin. Pharm. 27 (suppl. 1):3S-1 IS (1989); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, J.G. et al., utgivere, side 365 (9. utgave, 1996).

Selv om et zopiklon er kjemisk urelatert til benzodiazepinene har det et spektrum med

aktivitet som er analog til det tilsvarende for benzodiazepinene. Goa, K.L. og Heel, R.C. Drugs, 32:48-65 (1986). Zopiklon og dets optisk rene enantiomerer er rapportert å være nyttige ved behandlingen av lidelser og tilstander som inkluderer men ikke er begrenset til epilepsi, angst, aggressiv adferd, muskelspenning, adferdsforstyrrelser, depresjon,

schizofreni og endokrine lidelser. Se f.eks. WO 93/10787. Racemisk zopiklon har vært anvendt for å bedre søvn i voksne og geriatriske pasienter med flere typer av søvn-forstyrrelser inklusive situasjonsmessig, forbigående primær og sekundær søvnløshet. Se f.eks. Brun, J.P., Pharm. Biochem. Behav. 29:831-832 (1988).

Noen forbindelser som binder ved benzodiazepinreseptorene kan også ha affinitet for muskarine reseptorer som f.eks. acetylkolinreseptorer. Julou et al, Pharacol. Biochem. Behav. 23:653-659 (1985). Tilførsel av disse forbindelser kan følgelig resultere i skadelige virkninger bevirket av muskarine agonister og antagonister. Slike skadelige virkninger inkluderer men er ikke begrenset til følelse av tørrhet i munnen, tørste, sinking og aksellerasjon av hjerte, dikterte pupiller, uklart syn, rastløshet, tretthet, hodepine, hallusinasjoner og delirium. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, J.G. et al, utgivere, side 142 (9. utgave, 1996).

Metabolismen av zopiklon er hurtig og kompleks. Når det tilføres oralt til friske mennesker blir det racemiske legemiddel i sterk grad metabolisert ved hjelp av tre hovedveier, som vist i det følgende i skjema 1.

Metaboliske veier inkluderer oksydasjon, hydrolyse og demetylering. En oksydasjonsvei produserer en oksydzopiklon, en metabolitt som er rapportert å være mindre aktiv enn zopiklon og er angitt å svare for 11 % av en oral dose av racemisk zopiklon. En hydrolysevei produserer en alkohol som er rapportert å være biologisk inaktiv. En demetylerende metabolisk vei produserer N-desmetylzopiklon, en metabolitt som er rapporert å svare for 15 % av en oral dose av racemisk zopiklon og som også er rapportert å være inaktiv. Goa, K.L. og Heel, R.C. Drugs, 32:48-65 (1986). Ytterligere metabolitter dannes fra hver av de tre veier vist i skjema 1.

Den fulle farmakologiske aktivitet av zopiklon er rapportert å skyldes selve legemidlet og N-oksydmetabolitten (dvs N-oksydzopiklon). Id. Uheldigvis er enkeltdoseutskillings-halveringstidene for begge av disse forbindelser etter tilførsel av racemisk zopiklon i området fra bare omtrent 3,5 til omtrent 6 timer, som begrenser brukbarheten av zopiklon ved behandling av et stort antall lidelser. Den hurtige utskilling av zopiklon og N-oksydzopiklon begrenser f.eks. deres brukbarhet ved langtidsangstfjemende behandling. Enkeltdoseutskillings halveringstiden for den rapportert inaktive N-desmetylzopiklonmetabolitt (heri referert til som "N-desmetylzopiklon") etter tilførsel av racemisk zopiklon er mellom omtrent 7 og omtrent 11 timer i friske individer. Id.

Racemisk zopiklon har ytterligere mangler, spesielt bevirker det skadelige bivirkninger som inkluderer men ikke er begrenset til utviklingen av bitter smak på grunn av spytt-utskilling av legemidlet, følelse av tørrhet i munnen, hjertebank, døsighet, morgen-tretthet, hodepine, svimmelhet, nedsettelse av psykomotoriske ferdigheter og relaterte effektvirkninger. En forbindelse er således ønsket for behandling eller forebygging av forskjellige lidelser og som ikke har ulemper assosiert med racemisk zopiklon.

3. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen er rettet på blandinger omfattende og anvendelsen av racemisk N-desmetylzopiklon ((±)-N-desmetylzopiklon), optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon og optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon.

Oppfinnelsen muliggjør en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av angst i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En fremgangsmåte er behandlingen eller forebyggingen av akutt angst. En ytterligere fremgangsmåte er behandlingen eller forebyggingen av generell angstlidelse. En metode av denne utførelsesform er (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av en konvulsiv tilstand i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En spesiell metode er behandlingen eller forebyggingen av epilepsi eller epileptiske anfall. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av en emosjonell lidelse i en pasient omfattende at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En spesiell metode er behandlingen eller forebyggingen av depresjon. En ytterligere metode ved denne utførelsesform er behandlingen eller forebygging av oppmerksomhets defictt lidelse eller oppmerksomhet deficitt lidelse med hyperaktivitet. I en fremgangsmåte er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av en søvnforstyrrelse i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En spesiell metode er behandlingen eller forebyggingen av søvnløshet. I en metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av aggressiv adferd i en pasient omfattende at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av spastisitet eller akutte muskelspasmespastisitet i en pasient omfattende at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør også en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av en adferdsforstyrrelse i en pasient omfattende at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklonet hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling av en schizofrenisk lidelse i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for dets (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av en sykdom eller tilstand assosiert med unormale plasmahormonnivåer i en pasient omfattende at en pasient som trenger slik behandling eller forebygging tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. I en spesiell metode er lidelsen en endokrin lidelse. I en foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling av alkohol- eller narkotikaavhengighet i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. En foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fritt for sin (-) enantiomer.

Oppfinnelsen muliggjør videre en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av narkotikatilbaketrekking, alkoholtilbaketrekking, symptomer på narkotikatilbaketrekking, eller symptomer om alkoholtilbaketrekking i en pasient som omfatter at en pasient som trenger slik behandling tilføres en terapeutisk effektiv mengde av N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. Eksempler på slike symptomer er omhandlet deri. I en foretrukket metode er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer.

Pasienter som kan motta de terapeutiske eller forebyggende fordeler ved fremgangs-måtene inkluderer dem som lider av sykdommer eller tilstander beskrevet i det foregående, så vel som pasienter som lider av cancer, pasienter som nå behandles med en muskarin antagonist eller en muskarin agonist, og pasienter som er mottakelige for skadelige virkninger assosiert med racemisk zopiklon.

En utførelsesform av oppfinnelsen omfatter farmasøytiske blandinger omfattende en desmetylzopiklon, eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav. I foretrukne farmasøytiske blandinger er N-desmetylzopiklonet (+)-N-desmetylzopiklon hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer. Typiske farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen vil omfatte N-desmetylzopiklon og en farmasøytisk tålbar bærer. I en utførelsesform er de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse fri for laktose (laktosefri) eller andre mono- eller disakkarider. En ytterligere alternativ utførelsesform er de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen vannfri eller vannholdige og laktosefri.

Vi vil også peke på enkelt-enhetsdoseformer av racemiske og optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon, eller farmasøytisk tålbare salter, solvater eller hydrater derav. Enkeltenhetsdoseformer er egnet for oral, mukosal (f.eks. nasal, sublingual, vaginal, bukal eller rektal), parenteral (f.eks. subkutan, intravenøs, støtinjeksjon, intramuskulær eller intraarteriell), eller transdermal tilførsel. Foretrukne enkeltenhetsdoseformer av racemisk og optisk rent (+) eller (-)-N-desmetylzopiklon regnet for oral tilførsel. Mer foretrukket er enkelt enhetsdoseformer av racemisk og optisk rent (+) eller (-)-N-desmetylzopiklon tabletter, kapsler og "caplets".

Vi vil også peke på fremgangsmåter for fremstilling av optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon. En fremgangsmåte omfatter behandling av en optisk ren enantiomer av zopiklon med en kloretylklorformiat. En ytterligere metode omfatter behandling av

en optisk ren enantiomer av zopiklon med et azodikarboksylat, og hydrolysering av det » resulterende produkt under milde betingelser. Et foretrukket azodikarboksylat er

dietylazodikarboksylat. Ennå en ytterligere metode omfatter skilling av racemisk desmetylzopiklon ved bruk av L-N-benzyloksykarbonylfenylalanin (L-ZPA) som et skillereagens.

i Foreliggende oppfinnelse omfatter således anvendelse av N-desmetylzopiklon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, for fremstilling av et legemiddel for anvendelse ved en terapifremgangsmåte til en pasient, hvori:

(a) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av angst hos en pasient,

i fortrinnsvis akutt angst, kronisk angst eller generell angstforstyrrelse;

(b) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en krampaktig tilstand hos en pasient, fortrinnsvis epilepsi; : (c) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av spasmisitet eller akutte muskelspasmer hos en pasient; (d) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en følelsesmessig lidelse hos en pasient, fortrinnsvis depresjon, oppmerksomhetsdefisittlidelse eller i oppmerksomhetsdefisittlidelse med hyperaktivitet; (e) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en adferdsforstyrrelse hos en pasient; (f) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en schizofren lidelse hos en pasient; (g) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av aggressiv oppførsel hos en pasient; (h) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av alkohol- eller narkotikaavhengighet hos en pasient; (i) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av unormale plasmahormonnivåer hos en pasient, fortrinnsvis hvori det unormale plasmahormonnivået er endokrint;

(j) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en soveforstyrrelse hos en pasient, fortrinnsvis søvnløshet.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge krav 1, eller individuell doseringsform ifølge krav 4, kjennetegnet ved at den terapeutisk eller profylaktisk virksomme mengden av N-desmetylzopiklon eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,5 mg til ca. 250 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 200 mg.

4. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen og farmasøytiske blandinger av N-desmetylzopiklon som hittil ikke var antatt å utvise noen farmakologisk aktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon og optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon til fremstilling av et medikament til behandling av spesifiserte sykdommer. Et generelt aspekt ved oppfinnelsen omfatter anvendelsen av (±)-N-desmetylzopiklon eller optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon til fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer og tilstander som påvirkes ved modulasjonen av en eller flere sentrale eller periferiske benzodiazepinreseptorer.

Overraskende er N-desmetylzopiklon, som er blitt rapportert å være farmakologisk inaktivt, faktisk en benzodiazepinreseptoragonist. I tillegg vil racemisk og optisk rent N-desmetylzopiklon bare svakt antagonisere muskarine reseptorer. Racemisk N-desmetylzopiklon eller en optisk ren enantiomer av N-desmetylzopiklon kan således anvendes i behandlingen eller forebyggingen av en sykom eller tilstand som påvirkes av modulasjonen av en eller flere benzodiazepinreseptorer. Videre kan racemiske og optisk rene enantiomerer av en desmetylzopiklon anvendes ved behandling eller forebygging av slike sykdommer og tilstander under unngåelse av de lange enkeltdose-utskillings halveringstider eller skadelige virkninger assosiert med racemisk zopiklon. Ennå ytterligere kan racemiske og optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon anvendes i behandlingen eller forebyggingen av slike sykdommer og tilstander under unngåelse av skadelige virkninger assosiert med muskarine reseptorantagonister.

Som anvendt heri anvendes betegnelsene "pattedyr" og "pasient" om hverandre og inkluderer mennesker.

Betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer" som anvendt heri, betyr at blandingen inneholder en signifikant større andel av (+) enatniomeren av N-desmetylzopiklon i forhold til (-) enantiomeren av N-desmetylzopiklon. I en foretrukket

utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer" som anvendt heri at blandingen inneholder minst omtrent 90 vekt-%

(+)-N-desmetylzopiklon og omtrent 10 vekt-% eller mindre av (-)-N-desmetylzopiklon. I en mer foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer", som anvendt heri, at blandingen inneholder minst omtrent 95 vekt-% (+)-N-desmetylzopiklon og omtrent 5 vekt-% eller mindre av (-)-N-desmetylzopiklon. I den mest foretrukne utførelsesform angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder minst omtrent 99 vekt-% av (+)-N-desmetylzopiklon og omtrent 1 % eller mindre av (-)-N-desmetylzopiklon. I en ytterligere foretrukket utførelsesform angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (-) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder nær 100 vekt-% av (+) isomeren av N-desmetylzopiklon. De ovennevnte prosentandeler er basert på den totale mengde av N-desmetylzopiklon tilstede i blandingen. Betegnelsene "hovedsakelig optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon", "optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon" og "(+) isomer av N-desmetylzopiklon" er også omfattet av de ovenfor beskrevne mengder.

Betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (+) enantiomer" som anvendt heri, angir at blandingen inneholder en signifikant større andel av (-) enantiomeren av N-desmetylzopiklon i forhold til (+) enantiomeren av N-desmetylzopiklon. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angir "hovedsakelig fri for sin (+) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder minst omtrent 90 vekt-% av

(-)-N-desmetylzopiklon og omtrent 10 vekt-% eller mindre av (+)-N-desmetylzopiklon. I en mer foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen

"hovedsakelig fri for sin (+) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder minst omtrent 95 vekt-% av (-)-N-desmetylzopiklon og omtrent 5 vekt-% eller mindre av (+)-N-desmetylzopiklon. I den mest foretrukne utførelsesform angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (+) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder minst omtrent 99 vekt-% av (-)-N-desmetylzopiklon og omtrent 1 % eller mindre av (+)-N-desmetylzopiklon. I en ytterligere foretrukket utførelsesform angir betegnelsen "hovedsakelig fri for sin (+) enantiomer" som anvendt heri, at blandingen inneholder nær 100 vekt-% av (-) isomeren av N-desmetylzopiklon. De ovennevnte prosentandeler er basert på den totale mengde av N-desmetylzopiklon tilstede i blandingen. Betegnelsene "hovedsakelig optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon", "optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon" og "(-) isomer av N-desmetylzopiklon" er også omfattet av de ovenfor beskrevne mengder.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "farmasøytisk tålbart salt" til salter fremstilt fra farmasøytisk tålbare ikke-giftige syrer, inklusive uorganiske syrer og organiske syrer. Egnede ikke-giftige syrer inkluderer uorganiske og organiske syrer som eddiksyre, alginsyre, antranilsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etensulfonsyre, maursyre, fumarsyre, furoinsyre, glukonsyre, glutaminsyre, glukoren-syre, galakturonsyre, glysidsyre, bromhydrogensyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantotensyre, fenyleddiksyre, propionsyre, fosforsyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensyre og lignende. Særlig foretrukket er saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre og mest spesielt foretrukket er hydrokloirdsaltet.

Som anvendt heri menes med betegnelsen 'Tjenzodiazepinreseptoragonist" en forbindelse som etterligner den in vitro bindingsaktivitet av et benzodiazepin (f.eks. diazepam) til sentrale eller periferiske benzodiazepinreseptorer. Som anvendt heri kan en benzodiazepinreseptor utvise fulle eller delvise agonistvirkninger som definert av Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, J.G., et al, utgivere, side 364 (9. utgave, 1996). På grunn av at en forbindelse refereres til heri som en "benzodiazepinreseptoragonist" innebærer imidlertid ganske enkelt ikke at forbindelsen fremviser en virkningsmekanisme, et virkningssete eller en indusert reseptor overensstemmende endring identisk til den tilsvarende av et benzodiazepin.

Som anvendt heri angir betegnelsene "sykdommer og tilstander som påvirkes av modulasjonen av en eller flere sentrale eller periferiske benzodiazepinreseptorer", "sykdommer og tilstander som påvirkes av modulasjonen av en eller flere benzodiazepinreseptorer", og "sykdom eller tilstand påvirket av modulasjonen av en benzodiazepinreseptor" en sykdom eller tilstand som har minst et symptom som mildnes eller avhjelpes ved allosterisk binding av en forbindelse til benzodiazepinreseptorer. Foretrukket blir nevnte minst et symptom mildnet eller avhjulet ved en økning i den transneuronale membrankloridstrøm assosiert med binding av bare GABA til benzodiazepinreseptorkomplekser. Spesifikke sykdommer og tilstander som påvirkes ved modulasjonen av en eller flere benzodiazepinreseptorer inkluderer men er ikke begrenset til: angst; følelseslidelser som f.eks. depresjon, oppmerksomhets deficit forstyrrelse (ADD) og oppmerksomhets deficit forstyrrelse med hyperaktivitet (ADDH) eller oppmerksomhets deficit/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD); konvulsive lidelser som epilepsi; agressiv adferd; spastisitet eller akutt muskelspasme; adferdsforstyrrelser som sinnsstemningsangst og schizofreni; søvnforstyrrelser som f.eks. søvnløshet; alkohol- og narkotikaavhengighet; og lidelser assosiert med unormale plasmahormonnivåer som f.eks. endokrine lidelser.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge angst" og "behandling og forebygging av angst" at alvorligheten av symptomer assosiert med akutt angst, kronisk angst, generelle angstforstyrrelser bevirket av psykologiske og/eller fysiologiske faktorer, og andre angstforstyrrelser som fryktforstyrrelser, sirmsstemningsangst, panikkanfall, fobier, obsessive tvangsforstyrrelser og posttraumatiske sykdomsforstyrrelser reduseres. Symptomer assosiert med akutt angst inkluderer men er ikke begrenset til frykt for å miste kontroll av ens egne handlinger, en følelse av frykt som oppstår uten noen klar grunn, og en frykt for katastrofe. Symptomer assosiert med kronisk angst inkluderer, men er ikke begrenset til, forlegenhet, nervøsitet, plagende uvisshet om fremtidige begivenheter, hodepine, tretthet og subakutte autonomiske symptomer.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge en følelsesforstyrrelse" og "behandling og forebygging av en følelsesmessig forstyrrelse" at alvorligheten av symptomer assosiert med en fysiologisk forstyrrelse karakterisert ved unormalitet av den følelsesmessige tilstand, inklusive men ikke begrenset til depresjon, dystymi, oppmerksomhets deficitt forstyrrelse, oppmerksomhets deficitt forstyrrelse med hyperaktivitet, bipolare forstyrrelser, bipolare og maniske tilstander og lignende reduseres. Betegnelsene "oppmerksomhets deficitt forstyrrelse" (ADD) og "oppmerksomhets deficitt forstyrrelse med hyperaktivitet" (ADDH), eller "oppmerksomhets deficitt/ hyperaktivitetsforstyrrelse" (AD/HD), anvendes heri i samsvar med de aksepterte betydninger som finnes i Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorders, 4. utgave, American Psychitraic Association (1997) (DSM-IV™).

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge depresjon" og "behandling og forebygging av depresjon" reduksjon av alvorligheten av symptomer assosiert med depresjon som inkluderer men ikke er begrenset til endringer i sinns-tilstanden, følelser av intenst tungsinn, fortvilelse, mental sen oppfattelse, konsentrasjonstap, pessimistisk bekymring, opphisselse og selvforakt. Symptomer assosiert med depresjon kan også være fysiske symptomer, som inkluderer men ikke er begrenset til søvnløshet, anoreksi, vekttap, nedsatt energi og libido, og unormale hormonale døgnmessige rytmer.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge en konvulsiv tilstand" og "behandling og forebygging av en konvulsiv tilstand" reduksjon av alvorligheten og/eller hyppigheten av symptomer assosiert med konvulsive tilstander som inkluderer men ikke er begrenset til gjenopptredende, plutselige og ofte korte endringer av bevistheten, motorisk aktivitet, sensoriske fenomener, og autonome responser som ofte karakteriseres ved konvulsive anfall og/eller tonisk eller klonisk rykking i ekstremitetene. Betegnelsen "konvulsiv tilstand" omfatter epilepsi og spesifikke typer av epileptiske anfall inklusive men ikke begrenset til tonisk kloniske (Grand Mal), partielle (fokale) anfall, psykomotoriske (komplekse partielle) anfall, pyknoepileptiske eller bevissthetstap (Petit Mal) anfall og myokloniske anfall.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge søvnforstyrrelser" og "behandling og forebygging av søvnforstyrrelser" reduksjon av alvorligheten av symptomer assosiert med søvnforstyrrelser som søvnløshet, søvnløshet av en primær karakter med lite tydelig forhold til pågående somatisk eller psykiske fenomerer, og søvnløshet som er sekundær til en eller annen ervervet smerte, angst eller depresjon. Symptomer assosiert med søvnforstyrrelser inkluderer men er ikke begrenset til vanskelighet med å falle i søvn og forstyrrede søvnmønstre.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge aggressiv adferd" og "behandling eller forebygging av aggressiv adferd" reduksjon av hyppigheten og/eller alvorligheten av manifestasjoner av aggressiv adferd som inkluderer men ikke er begrenset til aggressive eller sosialt upassende vokale utbrudd og handlinger med fysisk vold.

Som anvendt heri inkluderer betegnelsene "behandle eller forebygge spasisitet",

"behandling og forebygging av spasisitet", "behandle eller forebygge spastisitet og akutt muskelspasme" og "behandling eller forebygging av spastisitet og akutt muskelspasme" reduksjon av alvorligheten av symptomer assosiert med et område av abnormiteter med skjelett-muskelregulering som resulterer fra problemer i nervesystemet. Et frem-herskende symptom er forhøyet muskeltonus eller hypereksiterbarhet av toniske strekk-muskelreflekser. Symptomer på akutt muskelspasme inkluderer men er ikke begrenset til traumer, inflammasjon, angst og smerte.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge en adferdsforstyrrelse" og "behandling og forebygging av en adferdsforstyrrelse" reduksjon eller lindring av symptomene av en adferdsforstyrrelse, som inkluderer men ikke er begrenset til en subjektiv følelse av frykt, en frykt for katastrofe, ubehag, nervøsitet, uvisshet, hodepine, tretthet, forstyrret tankevirksomhet, upassende virkninger, hørselshallusinasjoner og aggressive utbrudd.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge en schizofren lidelse" og "behandling og forebygging av en schizofren lidelse" reduksjon av alvorligheten av symptomer assosiert med schizofrene lidelser. Symptomer på schizofrene lidelser inkluderer men er ikke begrenset til psykotiske symptomer med forstyrret tankevirksomhet, følelser og generell adferd. Spesifikke symptomer på schizofrene lidelser inkluderer den manglende evne til å forme klar, målrettet tanke og følelsesendringer som f.eks. sløvede sanser og malplassert handling. Andre symptomer på schizofrene lidelser inkluderer hørselshallusinasjoner, innbilt forfølgelse, trusler om vold, mindre aggressive utbrudd, aggressiv adferd, bevegelsesforstyrrelser som signifikant over-aktivitet og opphisselse, og retardasjon og stupor.

Som anvendt heri angir betegnelsene "behandle eller forebygge en sykdom assosiert med unormale plasmahormonnivåer" og "behandling eller forebygging av en sykdom assosiert med unormale plasmahormonnivåer" reduksjon av symptomer av sykdommer eller tilstander relatert til unormale plasmanivåer av hormoner inklusive men ikke begrenset til veksthormon, ACTH, prolaktin, luteiniserende hormon og andre adreno-kortikale og testikulære hormoner. Betegnelsen "sykdom assosiert med unormale plasmahormonnivåer" omfatter endokrine lidelser men er ikke begrenset til vekst-hormondeficiens, gonadotropindeficiens, Cushings syndrom, Graves sykdom, hypo-tyroidisme og Addisons sykdom.

Som anvendt heri angir betegnelsen "behandling av alkohol eller narkotikaavhengighet" reduksjon av symptomene på sykdom eller tilstander relatert til alkohol eller narkotikaavhengighet inklusive men ikke begrenset til narkotika- eller alkoholavhengighet eller symptomer på å slutte med alkohol eller narkotika. Symptomer på abstinens inkluderer men er ikke begrenset til depresjon, smerte, feber, uro, lakrimasjon, rhinorrea, ukontrollerbar gjesping, svette, piloereksjon, urolig søvn, mydriase, rykking og muskelspasmer, alvorlig smerte i ryggen, magen og benene, abdominale og muskelkramper, hete- og kuldeanfall, søvnløshet, kvalme, oppkast, diaré, coryza og alvorlig nysing, og økninger i kroppstemperatur, blodtrykk, åndedrettstakt og hjertevirksomhet.

4.1 SYNTESE OG FREMSTILLING

Racemisk N-desmetylzopiklon fremstilles lett fra zopiklon under bruk av en passende N-dealkyleringsreaksjon. Zopiklon kan fremstilles ifølge metoden omhandlet i US patentskrift 3.862.149 og 4.200.646, som begge er innlemmet heri som referanse. Optisk rent (+) eller (-)-N-desmetylzopiklon kan fremstilles ved hjelp av skilling av racemisk desmetylzopiklon som beskrevet heri.

En fremstillingsmåte for N-desmetylzopiklonenantiomerer anvender et chiralt karbonat, som skissert i skjema 2: hvori R er alkyl eller vinyl. Karbonatet kan separeres ved hjelp av visse lipaser. Bare en enantiomer kan imidlertid fremstilles ved bruk av denne metode, ettersom den hydro-lyserte chirale alkohol undergår en spontan racemisasjon i reaksjonsmediet, som vist i skjema 3:

Det er således funnet at en mer effektiv metode for fremstilling av optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon (dvs (+)-N-desmetylzopiklon og (-)-N-desmetylzopiklon er fra selve zopiklonet. To generelle varianter til denne metode er oppdaget. I den første separeres racemisk zopiklon ((±)-zopiklon) til den ønskede enantiomer og den uønskede enantiomer resirkuleres ved bruk av f.eks. en base som f.eks. men ikke begrenset til DBU. Dette er vist i skjema 4:

Ifølge denne variant separeres zopiklon ved bruk av metoder som f.eks. chiral kromatografi, selv om bruken av en eller flere chirale syrer, som eplesyre, mandelsyre eller DBTA foretrekkes. Se f.eks. Jacques, J. et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions, (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); og Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions side 268 (E.L. Eliel, utgiver Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Ved fremstilling av optisk rene isomerer av zopiklon under bruk av disse metoder er det ved oppfinnelsen funnet at separeringsprosessen foretrukket utføres ved bruk av større mengder av den chirale syren.

Denne metode kunne f.eks. anvendes for fremstilling av optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon og (-) enantiomeren i moderluten kunne racemiseres under basiske betingelser (f.eks. med et tertiært amin) for å gjendanne (±)-zopiklon. Ettersom det imidlertid er blitt oppdaget at zopiklon ikke er særlig stabilt under disse betingelser og at (±)-zopiklon gjenvinnes fra den uønskede enantiomer i lave utbytter er en alternativ måte for resirkulering av den andre enantiomer skissert i skjema 5:

En annen variant for oppnåelse av en optisk ren enantiomer av zopiklon er følgelig blitt utviklet, og er vist i skjema 6:

Hvori R er metyl. Ifølge denne metode blir en kommersielt tilgjengelig alkoholforløper av zopiklon behandlet med chiral hjelpestoffbasert klorformiat til å gi en hovedstereo-isomer av karbonatproduktet. Med henvisning til skjema 6, R<*> er foretrukket en vanlig, billig chiral alkohol som f.eks. men ikke begrenset til mentol, eller en chiral amino-alkohol som f.eks. men ikke begrenset til glysinol og aminoindanol. En særlig fordel med denne metode er at den ikke krever noen resirkulering av en uønsket enantiomer men tillater likevel resirkulering av det chirale hjelpestoff.

Ved ennå en ytterligere utførelsesform av denne metode er det chirale hjelpestoff erstattet med et enzym som skissert i skjema 7:

hvor R er metyl og R' er vinyl eller 1-metylvinyl.

En ytterligere metode anvendt i fremstillingen av optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon og optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon omfatter anvendelsen av kloralkylklorformiat etterfulgt av en sterk base eller syrehydrolyse. Se f.eks. Booher, R.N. og Pohland, A., J. Med. Chem. 20(8): 1065-1068 (1977). Som nevnt ovenfor vil zopiklon og N-desmetylzopiklon imidlertid ha en tendens til å spaltes når de behandles med sterk base eller syre. En ytterligere metode omfatter behandling av zopiklon med et azodikarboksylat og hydrolysering av det resulterende produkt under milde betingelser, som vist i skjema 8:

Ifølge denne metode er azodikarboksylatet foretrukket valgt fra gruppen bestående av dietylazodikarboksylat, di-tert-butylazodikarboksylat og ditriklormetylazodikarboksylat. Mer foretrukket er azodikarboksylatet dietylazodikarboksylat eller di-tert-butylazodikarboksylat. I en utførelsesform er det hydrolyserende middel en blanding av etanol og NH4CI. Egnede løsningsmidler inkluderer toluen eller andre løsningsmidler av en sekulær karakter.

En foretrukket metode for fremstilling av en optisk isomer av N-dimetylzopiklon, f.eks.

(S)-demetylzopiklon, er illustrert i skjema 9:

Ifølge denne metode bringes optisk rent (S)-zopiklon i kontakt med a-kloretylformiat i et egnet løsningsmiddel som f.eks. men ikke begrenset til CH3CN for å danne det tilsvarende kvaternære aminsalt. Se generelt Olofson, R.A. og Martz, T.J. J. Org. Chem., 49:2081 (1984). Metanolyse av det kvaternære aminsalt gir hydrokloridsaltet av (S)-desmetylzopiklon i høyt utbytte. Hydrokloridsaltet kan isoleres ved filtrering og reaksjonsbiproduktene fjernes. Rensing av det rå reaksjonsprodukt (f.eks. ved omkrystallisasjon) gir rent (S)-desmetylzopiklonhydroklorid.

En fordel ved denne prosess er at metanolysen frigir produktet som hydrokloridsaltet, som helles ut fra reaksjonssystemet. Isolasjonen er helt enkel, krever enkel filtrering og alle reaksjonsproduktene, inklusive CH3CI, CO2 og CH3CH(OMe)2 er flyktige og fjernes lett under prosessen.

Ennå en ytterligere foretrukket metode for fremstilling av optisk rene isomerer av N-desmetylzopiklon f.eks. (S)-desmetylzopiklon, er vist i skjema 10. Ifølge denne metode separeres racemisk desmetylzopiklon ved bruk av et egnet separasjonsmiddel som f.eks. men ikke begrenset til L-N-benzyloksykarbonylfenylalanin (L-ZPA). Racemisk desmetylzopiklon kan f.eks. fremstilles ved hjelp av metoder omhandlet i US patentskrifter 3.863.149 og 4.220.646.

Isolasjon og rensing av N-desmetylzopiklon foretas foretrukket ved bruk av kromatografi, foretrukket kolonnekromatografi, og mer foretrukket høyytelsesvæskekromato-grafi (HPLC). Andre metoder, som f.eks. isolasjon ved avdampning av løsningsmidlet, etterfulgt av omkrystallisasjon, anvendes også.

4.2 FARMASØYTISKE BLANDINGER OG FREMGANGSMÅTER FOR

ANVENDELSE

Størrelsen av en forebyggende eller terapeutisk dose av en aktiv bestanddel (dvs (±)-N-desmetylzopiklon, optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon, og optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon) med den akutte eller kroniske behandling av sykdommer eller tilstander anført heri vil variere med karakteren og alvorligheten av sykdommen eller tilstanden.

Størrelsen av en forebyggende eller terapeutisk dose av en aktiv bestanddel, dvs (±)-N-desmetylzopiklon, optisk rent (+)-N-desmetyzopiklon, eller optisk rent (-)-N-desmetylzopiklon) vil også variere med tilførselsmåten for den aktive bestanddel. Dosen, og eventuelt dosehyppigheten vil også variere ifølge alder, kroppsvekt og responsen av den individuelle pasient. Egnede doseregjmer kan lett velges av de fagkyndige under grundig hensyntaken til slike faktorer. Generelt ligger det anbefalte daglige doseområdet for tilstandene beskrevet heri området fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg per dag, tilført som en enkelt daglig dose, eller som oppdelte doser fra 2 til 10 ganger i løpet av dagen. Foretrukket bør et daglig doseområde være fra omtrent 0,5 mg til omtrent 250 mg per dag, mer foretrukket mellom omtrent 1 mg og omtrent 200 mg per dag. Ved behandling av pasienten bør terapien initieres ved en lavere dose, kanskje omtrent 0,1 mg til omtrent 25 mg, og økes om nødvendig opptil omtrent 1 mg til omtrent 200 mg per dag som enten en enkelt dose eller oppdelte doser, avhengig av pasientens totale respons.

Det kan være nødvendig å anvende doseringer av den aktive bestanddel utenfor de områder som er omhandlet heri i noen tilfeller, som det vil være klart for de fagkyndige. På grunn av at utskilling av zopiklonmetabolittene fra blodstrømmen er avhengig av nyre- og leverfunksjonen er det anbefalt at den totale daglige dose reduseres med minst omtrent 50 % i pasienter med moderat hepatisk svekkelse, og at dosen kan reduseres med omtrent 25 % i pasienter med mild til moderat nyresvekkelse. For pasienter som underkastes hemodialyse er det anbefalt at den totale dose blir redusert med omtrent 5 % og at dosen holdes tilbake inntil dialysebehandlingen er fullført. Videre bemerkes det at klinikeren eller den behandlende lege vil vite hvorledes og når terapien skal avbrytes, reguleres eller avsluttes i forbindelse med individuell pasientrespons.

Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt heri i forbindelse med behandling eller forebygging av sykdommer og tilstander omfatter de ovenfor beskrevne dosemengder og dosefrekvenstidsplaner. Forskjellige terapeutisk effektive mengder kan anvendes for forskjellige sykdommer og tilstander, som lett vil innses av de vanlig fagkyndige. Tilsvarende er mengder tilstrekkelig til å behandle eller forebygge slike lidelser, men utilstrekkelig til å bevege skadelige virkninger assosiert med zopiklon, også omfattet av de ovenfor beskrevne doseringsmengder og dosefrekvenstidsplaner.

En hvilken som helst egnet tilførselsmåte kan anvendes for å tilføre pasienten en effektiv dosering av racemisk eller optisk rent (+)- eller (-)-N-desmetylzopiklon. Egnede tilførselsmåter inkluderer men er ikke begrenset til oral, mukosal (f.eks. nasal, sublingual, vaginal, bukal eller rektal), parenteral (f.eks. subkutan, intravenøs, støtinjeksjon, intramuskulær eller intraarteriell), transdermal tilførsel.

De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen omfatter N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav som en aktiv bestanddel og kan også inneholde en farmasøytisk tålbar bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler kjent for de fagkyndige. Foretrukne farmasøytiske blandinger omfatter optisk rent (+)-N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk tålbart salt, solvat eller hydrat derav.

Blandinger ifølge oppfinnelsen er egnet for oral, mukosal (f.eks. nasal, vaginal eller rektal), parenteral (f.eks. subkutant, intravenøst, støtinjeksjon, intramuskulær eller intraarteriell), sublingual, transdermal eller bukal tilførsel, selv om den mest egnede tilførselsmåte i et gitt tilfelle vil avhenge av arten og alvorligheten av den tilstand som behandles. Blandingene kan fordelaktig frembys i enhetsdoseform og fremstilles ved hjelp av hvilke som helst metoder velkjent innenfor farmasiområdet. Doseformer inkluderer tabletter, "caplets", pastiller, drops, dispersjoner, suspensjoner, stikkpiller, oppløsninger, kapsler, myke elastiske gelatinkapsler, plastre og lignende. Foretrukne doseformer er egnet for oral tilførsel.

I praktisk bruk kan racemisk eller optisk rent (+)- eller (-)-N-desmetylzopiklon kombineres som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk tålbar bærer ifølge konvensjonelle farmasøytiske sammensetningsmetoder. Bærerne kan anta en rekke forskjellige former og omfatter et antall komponenter avhengig av formen for preparatet ønsket for tilførsel. Blandingen ifølge oppfinnelsen inkluderer men er ikke begrenset til suspensjoner, oppløsninger og eleksierer; aerosoler; eller eksipiensmidler, inklusive men ikke begrenset til stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende. Foretrukket er den farmasøytiske blanding i form av et oralt preparat.

Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen egnet for oral tilførsel kan frembys som separate farmasøytiske enhetsdoseformer, som kapsler, poser, myke elastiske gelatinkapsler, tabletter, "caplets" eller aerosolspray, hver inneholdende en forut bestemt mengde av de aktive bestanddeler, som et pulver eller granuler, eller som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann emulsjon, eller en vann-i-olje flytende emulsjon. Slike blandinger kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst metoder kjent innen det farmasøytiske området og omfattende trinnet med å bringe en aktiv bestanddel i assosiasjon med en bærer. Generelt fremstilles blandingene ved ensartet og intim sammenblanding av de aktive bestanddeler med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter tildannes om nødvendig produktet i den ønskede presentasjonsform. Orale faste preparater foretrekkes fremfor orale flytende preparater. Foretrukne orale faste preparater er kapsler og tabletter.

En tablett kan fremstilles ved kompresjons- eller støpemetoder. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittflytende form, som f.eks. pulver eller granuler, eventuelt blandet med ett eller flere farmasøytiske eksipensmidler, som f.eks. et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, granulerende middel, overflateaktivt eller dispergerende middel eller lignende. Støpte tabletter kan fremstilles ved pressing i en passende maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Foretrukket inneholder hver tablett, pose, "caplet" eller kapsel fra omtrent 0,1 mg til 500 mg, mer foretrukket fra omtrent 0,5 mg til omtrent 250 mg, og mest foretrukket mellom omtrent 1 mg og omtrent 200 mg.

Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan også sammensettes som en farmasøytisk blanding i en myk elastisk gelatinkapsel-enhetsdoseform ved bruk av konvensjonelle metoder velkjent på området. Se f.eks. Ebert, Pharm. Tech, l(5):44-50

(1977). Myke elastiske gelatinkapsler har et mykt, kuleformet gelatinskall som er noe tykkere enn skallet i harde gelatinkapsler, hvori et gelatin plastiseres ved tilsetning av plastiserende middel, f.eks. glyserol, sorbitol eller lignende polyol. Hardheten av kapselskallet kan endres ved å variere typen av anvendt gelatin og mengdene av plastiseirngsmiddel og vann. De myke gelatinskall kan inneholde et konserveringsmiddel, som metyl- og propylparabener og sorbinsyre, for å hindre vekst av sopp. Den aktive bestanddel kan oppløses eller oppslemmes i en flytende konstituens eller bærer, som vegetabilske eller mineraloljer, glykoler, som f.eks. polyetylenglykol og propylenglykol, triglyserider, overflateaktive midler som f.eks. polysorbater, eller en kombinasjon derav. Et farmasøytisk tålbart eksipiensmiddel anvendt i blandingene og doseformene ifølge oppfinnelsen kan være et bindemiddel, etylstoff eller en blanding derav. Et farmasøytisk tålbart eksipiensmiddel kan også inkludere et smøremiddel, et desintegrerende middel, eller blandinger derav. En utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk blanding som er hovedsakelig fri for alle mono- eller disakkarideksipiensmidler. En ytterligere utførelsesform omfatter en farmasøytisk blanding som er fri for laktose.

Bindemidler egnet for bruk i blandingene og doseformene ifølge oppfinnelsen inkluderer men er ikke begrenset til maisstive, potetstivelse eller andre stivelser, gelatin, naturlige og syntetiske harpiksgummier som f.eks. akasia, natriumalginat, alginsyre, andre alginater, pulverisert tragant, guargummi, cellulose og dens derivater (f.eks. etylcellulose, celluloseacetat, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose), polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, forgelatinert stivelse, hydroksypropylmetylcellulse (f.eks. nr 2208,2906,2910), mikrokrystallinsk cellulose eller blandinger derav.

Egnede former av mikrokrystallinsk cellulose inkluderer f.eks. de materialer som selges som AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 og AVICEL-PH-105 (som kan fås fra FMC Corporation, American Viscose Divisiol, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Et eksempelvis egnet bindemiddel er en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose solgt som AVICEL RC-581 av FMC Corporation.

Fyllstoffer egnet for bruk i blandingene og doseformene ifølge oppfinnelsen inkluderer men er ikke begrenset til talkum, kalsiumkarbonat (f.eks. granuler eller pulver), laktose, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstrater, kaolin, mannitol, kiselsyre, sorbitol, stivelse, forgelatinert stivelse eller blandinger derav.

Bindemidlet/fyllstoffet i farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen er typisk tilstede i en mengde på fra omtrent 50 til omtrent 99 vekt-% av den farmasøytiske blanding.

Desintegrasjonsmidler anvendes for å bringe tabletten til å desintegrere når den utsettes for et vandig miljø. For mye av et desintegrasjonsmiddel vil frembringe tabletter som kan desintegrere i flasken på grunn av atmosfærisk fuktighet; for lite desintegrasjonsmiddel kan være utilstrekkelig for at desintegrasjon skal foregå og kan således endre takten og graden av frigivelse av legemiddelbestanddelen eller bestanddelene fra doseformen. En tilstrekkelig mengde desintegrasjonsmiddel som verken er for liten eller for stor til å skadelig endre frigivelsen av legemiddelbestanddelen eller bestanddelene bør derfor anvendes for å danne for å danne doseformer av racemisk og optisk rent (+) eller (-)-N-desmetylzopiklon fremstilt ifølge oppfinnelsen. Mengden av desintegrasjonsmiddel som anvendes varierer basert på typen av sammensetning og tilførselsmåten og kan lett bestemmes av de vanlig fagkyndige. Typisk kan det anvendes omtrent 0,5 til omtrent 15 vekt-% desintegrasjonsmiddel, foretrukket omtrent 1 til 5 vekt-% desintegrasjonsmiddel i den farmasøytiske blanding.

Desintegrasjonsmidler egnet for bruk i blandinger og doseformer ifølge oppfinnelsen inkluderer men er ikke begrenset til agar-agar, alginsyre, kalsiumkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, crosskarmelosenatrium, crosspovidon, polacrilinkalium, natrium-stivelseglykolat, potet- eller tapiokastivelse, andre stivelser, forgelatinert stivelse, andre stivelser, leirer, andre alginer, andre celluloser, harpiksgummier eller blandinger derav.

Smøremidler egnet for bruk i blandingene og doseformene ifølge oppfinnelsen

inkluderer men er ikke begrenset til kalsiumstearat, magnesiumstearat, mineralolje, lett mineralolje, glyserol, sorbitol, mannitol, polyetylenglykol, andre glykoler, stearinsyre, natriumlaurylsulfat, talkum, hydrogenert vegetabilsk olje (f.eks. peanøttolje, bommuls-frøolje, solsikkeolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyaolje), sinkstearat, etyloleat, etyllaurat, agar eller blandinger derav. Ytterligere smøremidler inkluderer f.eks. en "syloid" mikronisert silikagel (AEROSIL 200, fremstilt av W.R. Grace Co, Baltimore, MD), en koagulert aerosol av syntetisk silika (markedsført av Degussa Co, Piano, Texas), CAB-O-SIL (et pyrogent silisiumdioksydprodukt solgt av Cabot Co, Boston, Mass), eller blandinger derav. Et smøremiddel kan eventuelt tilsettes, typisk i en mengde på mindre enn omtrent 1 vekt-% av den farmasøytiske blanding.

I tillegg til de vanlige doseformer angitt i det foregående kan forbindelsene også tilføres ved hjelp av styrte frigivelsesmidler eller tilførselsanordninger som er velkjent for de fagkyndige, som f.eks. dem som er beskrevet i US patentskrifter 3.845.770: 3-916.899;

3.536.809; 3.598.123 og 4.008.719,5.674.533,5.059.595,5.591.767, 5.120.548,

5.073.543,5.639.476,5.354.556 og 5.733.566, idet læren i hvert av disse uttrykkelig er innlemmet heri som referanser. Disse farmasøytiske blandinger kan anvendes for å

tilveiebringer sakte eller kontrollert frigivelse av en eller flere av de aktive bestanddeler deri ved bruk av f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, andre polymermatrikser og geler, permeable membraner, osmotiske systemer, flerlags overtrekk, mikropartikler, liposomer, mikrokuler eller lignende, eller en kombinasjon derav for å tilveiebringe den ønskede frigivningsprofil i varierende mengdeforhold. Egnede sammensetninger for kontrollert frigivelse kjent for de fagkyndige, inklusive dem som er beskrevet heri, kan lett velges forbruk i de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen.

Enkeltenhetsdoseformer egnet for oral tilførsel, som tabletter, kapsler, "geelcaps", "caplets" og lignende som er tilpasset for styrt frigivelse er omfattet av oppfinnelsen.

Alle farmasøytiske produkter med kontrollert frigivelse har et felles mål med å forbedre legemiddelterapi utover den som oppnås ved deres ikke-kontrollerte motparter. Ideelt er anvendelsen av et optimalt sammensatt preparat for kontrollert frigivelse med medisinsk behandling karakterisert ved at et minimum av legemiddelsubstans anvendes for å helbrede eller kontrollere tilstanden i løpet av en mimmumstidsperiode. Fordelen med sammensetninger for kontrollert frigivelse kan inkludere: 1) forlenget aktivitet av legemidlet; 2) redusert doseringshyppighet; og 3) økt pasientansvar. I tillegg kan sammensetninger med kontrollert frigivelse anvendes for å bestemme tidspunktet for begynnende virkning eller andre karakteirstikker, som blodnivåer av legemidlet, og kan således påvirke forekomsten av bivirkninger.

De fleste sammensetninger med kontrollert frigivelse er oppbygget for initialt å frigi en mengde legemiddel som med en gang frembringer den ønskede terapeutiske virkning, og gradvis og kontinuerlig frigir andre mengder av legemiddel for å opprettholde dette nivå for terapeutisk virkning over en forlenget tidsperiode. For å opprettholde dette konstante legemiddelnivå i kroppen må legemidlet frigis fra doseformen i en takt som vil erstatte den mengde legemiddel som metaboliseres og utskilles fra kroppen.

Den kontrollerte frigivelse av en aktiv bestanddel kan simuleres ved hjelp av forskjellige induksjonsmidler, f.eks. pH, temperatur, enzymer, vann eller andre fysiologiske tilstander eller forbindelser. Betegnelsen "komponent for kontrollert frigivelse" i oppfinnelsens sammenheng er definert heri som en forbindelse eller forbindelser inklusive men ikke begrenset til polymerer, polymermatrikser, permeable membraner, liposomer, mikrokuler eller lignende, eller en kombinasjon derav, som letter den kontrollerte frigivelse av den aktive bestanddel.

Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan også sammensettes for parenteral tilførsel ved injeksjon (f.eks. subkutan, intravenøs, støtinjekson, intramuskulær, eller intraarteriell), og kan avgis i en enhetsdoseform, som f.eks. en multidosebeholder eller en ampulle. Slike sammensetninger for parenteral tilførsel kan være i form av suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner eller lignende i vandige eller oljeaktige konstituenser, og kan i tillegg til de aktive bestanddeler inneholde en eller flere sammensetningsmidler, som dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, stabiliserings-midler, konserveirngsmidler og lignende.

Opprinnelsen defineres videre ved henvisning til de følgende eksempler som beskriver detaljert fremstillingen av blandingene ifølge oppfinnelsen. Det vil være klart for de fagkyndige at mange modifikasjoner, både med hensyn til materialer og metoder, kan utøves uten å gå utenfor formålet og ideen ifølge oppfinnelsen.

5. EKSEMPLER

SYNTESE AV N-DESMETYLZOPIKLON

Racemiske og optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon ble fremstilt ifølge prosedyrene angitt i det følgende. Det skal bemerkes at røntgenkrystalldiffraksjons-studier indikerer at den absolutte konfigurasjon av både (+)-zopiklon og (+)-N-desmetylzopiklon er S-konfigurasjonen.

Eksempel 1: Syntese av (±)-N-desmetylzopiklon

Til en oppløsning av (±)-zopiklon(6,2 g, 20 mmol) i toluen (120 ml) tilsettes dietylazodikarboksylat (DEAD, 8,2 g, 50,0 mmol) og oppløsningen omrøres ved 60°C i 26 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tilført til 60 ml EtOH/NHUCl aq (1:1) og den resulterende blanding ble refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne etanol under redusert trykk og resten ble fordelt ved å tilsette mettet NaHC03 oppløsning og CH2CI2 (100 ml). De organiske fasene ble så separert og vasket med vann (30 ml), saltoppløsning (30 ml) og tørket over Na2S04. Råproduktet ble fylt inn på en silikagelkolonne og eluert med CH3CN:MeOH:NH40H (25:4:1) til å gi 1,56 g produkt med kjemisk renhet på omtrent 91 % (25 % utbytte). En annengangs flashkromatografi ga (±)-N-desmetylzopiklon med >98 % kjemisk renhet.

<l>H NMR (CDCI3), 5 2,4-3,8 (b, 8H), 7,7-7,82 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,82-8,88 (dd, 2H), 2-6 (NH).

<13>CNMR8: 45,5,45,9, 79,3,116,3,128,5,138,3,144,1,146,9, 148,0, 153,7,155,8, 163,2.

Eksempel 2: Syntese av (+)-zopiklon

(a) Fremstilling av (+)-zopiklon-D-malatsalt:

En 2,01 trehalskolbe ble fylt med (±)-zopiklon (40 g, 0,101 mol, 1,0 ekv), D-eplesyre (13,4 g, 0,97 ekv), 406 ml MeOH og 754 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et oljebad til 55-56°C i omtrent 30 min og gradvis avkjølt til 45-47°C i løpet av omtrent 30 min. (+)-zopiklon-D-malatkimer (0,1 g, 0,02 %) ble tilsatt ved 45-47°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 40°C i løpet av 1 time og deretter avkjølt til 10 til 15°C i løpet av 3 timer. Slurryen ble således holdt ved 10-15°C i 30 min. Det faste produkt ble isolert ved filtrering og vasket med kald MeOH (2 x 50 ml, 0-5°C). Det hvite produkt ble tørket ved 30-40°C/28 mmHg i løpet av 6-12 timer til å gi (+)-zopiklon-D-malat (22,6 g, 42 %, 96,5 % ee).

(b) Fremstilling av (+)-zopiklon

En 250 ml trehalskolbe ble innført (+)-zopiklon-D-malat (10 g, 93 % ee), 20 ml vann og 150 ml EtOAc. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et oljebad til 30-40°C. En vandig K2CO3 oppløsning (40 %, 8 g) ble tilsatt sakte i løpet av 5 min. Blandingen ble så oppvarmet til 60-65°C og den organiske fase ble isolert og vasket med 100 ml vann. Blandingen ble hurtigfiltrert, renset med EtOAc (20 ml) og konsentrert til 70-80 ml. Den resulterende slurry ble avkjølt og holdt ved 2 timer ved 0-5°C. Krystallprodukter ble isolert ved filtrering og ble vasket med kald EtOAc (20 ml, 0-5°C). Det hvite produkt ble tørket ved 30-40°C/28 mmHg i løpet av 6-12 timer til å gi (+)-zopiklon (6,4 g, 86,2 %, 99,9 % ee).

Eksempel 3: Syntese av (+)-N-desmetyizopiklon

Til en oppløsning av (+)-zopiklon (4,0 g, 10,3 mmol) i toluen (100 ml) ble det tilsatt DEAD (5,4 g, 30,0 mmol) og oppløsningen ble omrørt ved 55°C i 40 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble tilsatt 60 ml EtOH/NRjCl aq (1:1) og den resulterende blanding ble refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne etanolen og resten ble fordelt ved å tilsette mettet NaHC03 oppløsning og CH2CI2 (100 ml). Den organiske fase ble så vasket med vann (30 ml), saltoppløsning (30 ml), og tørket over Na2S04. Råproduktet ble fylt inn på en silikagelkolonne og eluert med CH3CN:MeOH:NH40H (25:4:1) til å gi 1,25 g av produktet med kjemisk renhet ca 90 % (27 % utbytte). En ytterligere flashkromatografi ga (+)-N-desmetylzopiklon med >97 % kjemisk renhet og >99 % ee ved hjelp av chiral HPLC: Chiralcel OD, mobil fase:heksan:etanol:metanol:DEA (55:15:30:0,1). Retensjonstid: 11,6 minutter for (+) isomeren og 14,7 minutter for (-) isomeren.

([a]=+14101,CDCl3),

'H NMR (CDCI3), 8 2,4-3,8 (b, 8H), 7,7-7,82 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,82-8,88 (dd, 2H), 2-6 NH).

<l3>CNMR8:45,5,45,9,79,3,116,3,128,5,128,3,144,1,146,9,148,0,153,7,155,8, 163,2.

Eksempel 4: Syntese av (-)-N-desmetylzopiklon

(-)-desmetylzopiklon ble fremstilt fra (-)-zopiklon ifølge prosedyren beskrevet ovenfor.

([a] = -158,C = l,CDCl3),

'H NMR (CDCI3), 8: 2,4-3,8 (b, 8H), 7,7-7,82 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,82-8,88 (dd, 2H), 2-6 (NH).

,<3>CNMR,S: 45,5,45,9,79,3, 116,3,128,5,138,3, 144,1, 146,9,148,0,153,7, 155,8, 163,2.

Eksempel 5: Fremstilling av (+>desmetylzopiklonnydroklorid

(a) Demetylering:

Til en 121 reaksjonskolble under Ar ble det tilført (+)-zopiklon (778 g, 2,0 mol), ACN (41) og 1-kloretylklorformiat (328,9 g, 2,3 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 73-75°C i 6 timer under omrøring. MeOH (1,01) ble tilføyd og blandingen ble oppvarmet under refluks i 3-4 timer. Reaksjonsslurryen ble avkjølt til 5-10°C i 2 timer. Det faste produkt ble isolert via filtrering, etterfulgt av vasking med EtOH (200 ml x 3) og toluen (200 ml x 3). Sluttproduktet ble tørket i en ovn i 12 timer (28 med mer Hg) ved 40-45°C. Det isolerte produkt (dvs rått (+)-desmetylzopiklonhydrokloridsalt) veide 610 g (74%).

(b) Omkrystallisasjon av (+)-desmetylzopiklonhydroklorid (DMZ):

Til en 121 reaksjonskolbe utstyrt med topp røreverk under argon ble det tilført rått (+)-DMS.HC1 salt (450 g), EtOH (4,8 1) og vann (1,5 1). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 1 time og ble deretter avkjølt til 20°C iløpet av 1 time. Den resulterende slurry ble videre avkjølt til 0-5°C og omrørt ved denne temperatur i 1 time. Det faste hvite produkt ble isolert ved filtrering etterfulgt av vasking med EtOH (500 ml). Sluttproduktet ble tørket i en ovn i 12 timer (28 mm Hg) ved 40-45°C. Det isolerte produkt veide 377 g (84 %).

<l>H NMR (300 MHz, DMSO), 5 (ppm): 8,95 (dd, 2H, J = 7,2,3,0 Hz), 8,57 (d, 1H, J =

; 7,2 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 3,60 (bro d, 2H), 3,25 (bro s, 2H), 2,88

(bro s, 2H), 2,62 (bro s, 2H). MS (374 (M+).

Prosessen ble gjentatt og resultatene fra begge forsøk er oppsummert i tabell 1 i det følgende:

Eksempel 6: Separasjon av racemisk desmetylzopiklon

Dette er en alternativ metode for fremstilling av optisk rent (+)-desmetylzopiklon. Racemisk desmetylzopiklon kan oppnås enten ved klorformiat demetyleringsmetoden

beskrevet i eksempel 5 ovenfor ved bruk av racemisk zopiklon som utgangsmateriale, eller ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen.

(a) Identifisering av separasjonsmidler:

Et reagenskart ble satt opp for å identifisere et effektivt separasjonsmiddel for racemisk N-desmetylzopiklon. Kartet identifiserte L-N-benzyloksykarbonylfenylalanin (L-ZPA) (som kan fås fra SEM Chemical) som et effektivt separasjonsmiddel for desmetylzopiklon og indikerte at andre syrer egnet for separasjon av zopiklon er ineffektive for separasjonen av N-desmetylzopiklon. L-ZPA kan også anvendes for separasjonen av racemisk zopiklon. Tabell 2 oppsummerer forsøksresultatene.

Ved bruk av L-ZPA og en løsningsmiddelblanding av EtOH og vann ble det isolert høyt optisk anriket (typisk >90 % ee) (+)-desmetylzopiklon.L-ZPA salt. Den fri base av (+)-desmetylzopiklon kan oppnås ved behandling av (+)-desmetylzopiklon.L-ZPA saltet I EtOAc med K2CO3 oppløsning.

(b) Separasjon av (±)-desmetylzopiklon

(±)-desmetylzopiklon (8,0 g, 21,3 mmol) og 6,4 g L-ZPA (21,3,1 ekv) ble kombinert I 40 ml vann og 400 ml EtOH. Blandingen ble oppvarmet til 75-78°C i 1 time for å danne en klar oppløsning. Blandingen ble avkjølt til 20°C over natten. Faststoffene ble isolert og filterkaken ble vasket med 150 ml EtOH. Den våte filterkaken ble overført i en 500

ml kolbe med 150 ml EtOH. Slurryen ble refluksert i 2 timer. Slurryen ble avkjølt til 0-5°C i 1 time. Det faste produkt ble isolert via filtrering og ble vasket med EtOH (25 ml). Sluttproduktet ble tørket i en ovn i 12 timer (28 med mer Hg) ved 45-50°C til å gi (+)-desmetylzopiklon-L-ZPA salt (4,5 g, 31,4 %, 91 % ee).

Eksempel 7: Bestemmelse av biologisk aktivitet

En farmakologisk undersøkelse gjennomføres for å bestemme den relative potens, den sammenligningsvise effektivitet og bindingsaffinitet av en desmetylzopiklon. Den farmakologiske profil av sovemiddel-sedative, angstdempende midler av benzodi-azepinklassen er vel etablert og har vært utvidet til ikke-benzodiazepinmidler av cyklo-pyrrolonklassen. Se f.eks. Goodman & Gilman" The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, J.G. et al, utgiver, kapittel 17, sider 361-496 (9. utgave, 1996); Bardone, M.C. et al, Abstract No. 2319, 7th Int. Congr. Pharm. Paris, (juli, 1978; Pergamon Press, London); Julou, L. et al, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, 23:653-659 (1985).

En rekke forskjellige forsøksmodeller kan anvendes for å karakterisere de forskjellige aktiviteter av N-desmetylzopiklon, inklusive dets antikonvulsive, myorelaterende, anti-aggressive, sedativ-sovemiddel og angstdempende (dvs anti-angst) aktiviteter. I en undersøkelse av hvert element av den farmakologiske profil sammenlignes N-desmetylzopiklon med farmakologiske standarder som nitrazepam og diazepam i en rekke forskjellige dyremodeller. Dosen (mg/kg) av hvert middel som er i stand til å inhibere ved 50 % (ID50 eller ED50) en indusert respons i gnagere f.eks., tilveiebringer basis for sammenligningen. Pentylentetrazol-induserte picrotoksin konvulsjoner, og elektrisk indusert konvulsjoner kan således anvendes for å vise den anti-konvulsive aktivitet av N-metylzopiklon. Haefly, W. Phsychotropic Agents, Hofineister, F. og Stille, G., utgivere, part 11, sider 12-262 (Springer Verlag, Berlin: 1981). Videre, i rotter induserer daglig elektrisk stimulering av amygadala i den amygdalainduserte modell av epilepsi, en progressiv økning av epileptiske etterladningsvarighet, med økende epileptiske adferdssymptomer, som etter omtrent 2 uker frembringer en generalisert konvulsiv krise. Tidliger ineffektive stimuli har antakelig sensitivert neuronale baner og det er foreslått at en lignende mekanisme kan foreligge for induksjonen av en angsttilstand i mennesker etter gjentatte stress situasjoner.

Lignende modeller er tilgjengelig for bestemmelse av de myorelaterende, anti-aggressive og sedative-sovemiddelaktiviteter av N-desmetylzopiklon i både mus og rotter. Se Julou, L. et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 23:653-659

(1985).

Den farmakologiske aktivitet av N-desmetylzopiklon kan også sammenlignes med benzodiazepiner for dets affinitet for binding til både CNS og periferiske benzodi-azepinerreseptorer. I denne biokjemiske affinitetsbindingsundersøkelse undersøkes bindingen av <3>H-radiomerket N-desmetylzopiklon i et synaptosomalt membranpreparat av hjernevev fra hjernen fra hunnrotter. Vevet fremstilles foretrukket ved homogenisering i iskald isosmotisk (0,32 M) sukrose og sentrifugering, først ved lav hastighet (1.000 x g i 10 minutter) mens den resulterende supernatantoppløsning da blir sentrifugert ved høy hastighet (48.000 x g i 20 minutter). Den resulterende pellet oppslemmes i Krebs Tris buffer ved pH 7,4 og konsentrasjonen av protein innstilles til 15 mg/ml. Dette synaptosomale membranpreparat kan lagres ved -18°C inntil bruk ved romtemperatur (f.eks. omtrent 22°C) med radiocyklopyrrolon i Krebs Tris buffer oppløsning pH 7,4. Etter en 30 minutters inkubasjon utføres separasjon av bundet og fritt legemiddel ved sentrifugering ved 1.000 x g i 10 minutter i scintillasjonsglass. Supernatantoppløsningen samles, pelleten oppløses i en tellekonstituens, og radioaktiviteten telles ved bruk av en væskescintillasjonsteller. Den opprinnelige super-natantoppløsning fra den første inkubasjon, som inneholder ubundet radiomerket legemiddel, kan anvendes i ytterligere bindingsstudier under anvendelse av den samme metode. Ytterligere kontroller involverer f.eks. studium av radioaktiviteten bundet i nærvær av 10 um flunitrazepam (et benzodiazepin), idet dette forsøk er nyttig ved bedømmelse av ikke-spesifikk binding. Videre gir bindingen av forskjellige konsentrasjoner av radiomerket N-desmetylzopiklon i nærvær av en bestemt konsentrasjon av GABA ytterligere informasjon vedrørende modulasjonen av det GABA-ergiske system ved N-desmetylzopiklon. Se Jacqmin, P. et al, Arch. Int. Pharmacodyn, 282:26-32 (1986); Jacqmin, P. et al, J. Pharm. Belg. 40:35-54 (1985). Med hensyn til periferiske benzodiazepinreseptorer og deres distinksjon fra sentrale benzodiazepinbindingsseter, se f.eks. Verma, A. og Snyder, S.H. Ann. Rev. Pharacol. Toxicol. 29:307-322 (1989), som herved innlemmes som referanse.

Eksempel 8: Målt biologisk aktivitet

Bindingen av N-desmetylzopiklon ble bestemt ved den sentrale benzodiazepinreseptor og ved den ikke-selektive muskarine reseptor, idet begge var isolert fra rotte hjerne cortex. Forbindelser ble testet initialt ved 10 nm i duplikat og hvis minst en 50 % inhibering av spesifikk binding ble iakttatt, ble de testet videre ved de forskjellige konsentrasjoner i duplikat for å oppnå fulle konkurransekurver. ICso verdier (konsentrasjon nødvendig for å inhibere 50 % spesifikk binding) ble bestemt ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse av kurvene og inhiberingskonstanter (Kj) ble også beregnet. Disse data er angitt i det følgende i tabell 3.

Racemiske og optisk rene enantiomerer av N-desmetylzopiklon har klart affinitet for benzodiazepinsetet. Fordelaktig, og som drøftet ovenfor, viser disse forbindelser liten aktivitet ved den muskarine reseptor.

Eksempel 9: Oral sammensetning

Passende bestanddeler i en tablettdoseform av (+)-N-desmetylzopiklon er angitt i tabell 4.

Den aktive bestanddel (dvs (+)-N-desmetylzopiklon) blandes med laktosen inntil det dannes en ensartet blanding. Den mindre mengde av kornstivelse blandes med den passende mengde av vann for å danne en maisstivelsespasta. Denne blandes så med den homogene blanding inntil det dannes en homogen våt masse. Den resterende mais-stivelse tilsettes til den resulterende våte masse og blandes inntil det oppnås homogene granuler. Granulene blir så siktet gjennom en egnet målemaskin under anvendelse av en 6 med mer rustfri stålsikt. De siktede granuler tørkes så i en egnet tørkeovn inntil det ønskede fuktighetsinnhold er oppnådd. De tørkede granuler blir så siktet gjennom en egnet siktemaskin under anvendelse av en rustfri stålsikt med maskevidde tilsvarende en lA mesh. Magnesiumstearatet blir så blandet og den resulterende blanding komprimert til tabletter med ønsket form og tykkelse, hardhet og desintegrasjonsegenskaper.

Tabletter kan overtrekkes ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige metoder.

En ytterligere tablettdosesammensetning egnet for bruk med en aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen er anført i tabell 5:

Den aktive bestanddel siktes og blandes med laktose, stivelse og forgelatinert mais-stivelse. Passende volumer av renset vann tilsettes og pulverne granuleres. Etter tørking siktes granulene og blandes med magnesiumstearatet. Granulene blir så sammentrykket til tabletter ved anvendelse av kompakteringsanordninger.

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved å endre forholdet mellom aktiv bestanddel og farmasøytisk tålbar bærer, den komprimerte tablettvekt, eller ved å anvende forskjellige kompakteringsanordninger.

Eksempel 10: Oral sammensetning

Kapsler med (±)-N-desmetylzopiklon kan fremstilles ved å anvende bestanddelene angitt i tabell 6:

Den aktive bestanddel (dvs (±)-N-desmetylzopiklon) siktes og blandes med eksipiensmidlene. Blandingen fylles inn i todelte harde gelatinkapsler med passende størrelse ved bruk av passende maskiner. Andre doser kan fremstilles ved å endre forholdet mellom aktiv bestanddel (f.eks. (±)-N-desmetylzopiklon) og farmasøytisk aktiv bærer, fyllvekten og om nødvendig med å endre kapselstørrelsen etter behov.

Eksempel 11: Oral sammensetning

Harde gelatinkapsler av (±)-N-desmetylzopiklon kan fremstilles ved bruk av bestanddelene anført i tabell 7:

Den aktive bestanddel siktes og blandes med de anførte eksipiensmidler. Blandingen fylles inn i todelte harde gelatinkapsler med passende størrelse ved bruk av passende maskiner og metoder velkjent på området. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. eller 18. utgave, som er innlemmet heri. Andre doser kan fremstilles ved å endre fyllvekten og om nødvendig endre kapselstørrelsen etter behov. Hvilke som helst av de stabile, ikke-laktoseholdige harde gelatinkapselsammensetninger ovenfor kan dannes.

Eksempel 12: Oral sammensetning

Komprimerte tablettsammensetninger av (±)-N-desmetylzopiklon kan fremstilles ved bruk av bestanddelene angitt i tabell 8:

Den aktive bestanddel siktes gjennom en passende sikt og blandes med ikke-laktose eksipiensmidlene inntil det dannes en homogen blanding. Den tørre blanding siktes og blandes med magnesiumstearatet. Den resulterende pulverblanding blir så presset til tabletter med ønsket for og størrelse. Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved å endre forholdet mellom aktiv bestanddel (dvs (±)-N-desmetylzopiklon) og eksipiens-midlet eller -midlene eller ved modifisering av tablettvekten.

Utførelsesformene av oppfinnelsen beskrevet i det foregående skal bare være eksempel-vise og de fagkyndige vil være i stand til eller kan uten å anvende mer enn rutineforsøk bestemme tallrike ekvivalenter til de beskrevne spesifikke prosedyrer heri. Alle slike ekvivalenter er ansett å være innenfor oppfinnelsens ramme og er omfattet av de etter-følgende patentkrav.

Claims (10)

1. Anvendelse av N-desmetylzopiklon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, for fremstilling av et legemiddel for anvendelse ved en terapifremgangsmåte til en pasient, hvori: (a) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av angst hos en pasient, fortrinnsvis akutt angst, kronisk angst eller generell angstforstyrrelse; (b) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en krampaktig tilstand hos en pasient, fortrinnsvis epilepsi; (c) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av spasmisitet eller akutte muskelspasmer hos en pasient; (d) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en følelsesmessig lidelse hos en pasient, fortrinnsvis depresjon, oppmerksomhetsdefisittlidelse eller oppmerksomhetsdefisittlidelse med hyperaktivitet; (e) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en adferdsforstyrrelse hos en pasient; (f) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en schizofren lidelse hos en pasient; (g) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av aggressiv oppførsel hos en pasient; (h) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av alkohol- eller narkotikaavhengighet hos en pasient; (i) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av unormale plasmahormonnivåer hos en pasient, fortrinnsvis hvori det unormale plasmahormonnivået er endokrint; (j) fremgangsmåten er for behandling eller forebygging av en soveforstyrrelse hos en pasient, fortrinnsvis søvnløshet.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori pasienten er et menneske.

3. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte sammensetning er i individuell doseringsform.

5. Anvendelse ifølge krav 1, farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller individuell doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved atN-desmetylzopiklonet er racemisk.

6. Anvendelse ifølge krav 1, farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller individuell doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved atN-desmetylzopiklonet er: (a) (+)-N-desmetylzopiklon, i det alt vesentlige fri for dets (-) enantiomer; eller (b) (-)-N-desmetylzopiklon, i det alt vesentlige fri for dets (+) enantiomer.

7. Anvendelse, farmasøytisk sammensetning eller doseringsform ifølge krav 6, karakterisert ved at mengden av (+)-N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller (-)-N-desmetylzopiklon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er større enn ca. 90%, fortrinnsvis 95%, fortrinnsvis 99%, etter vekt av totalmengden av N-desmetylzopiklon.

8. Anvendelse ifølge krav 1, eller individuell doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at den terapeutisk eller profylaktisk virksomme mengden av N-desmetylzopiklon eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er rfa ca. 0,1 mg til ca. 500 mg, fortrinnsvis rfa ca. 0,5 mg til ca. 250 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 200 mg.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller individuell doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske sammensetning ytterligere innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller individuell doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske sammensetning er egnet for parenteral, oral, topikal, transdermal eller mukosal administrering til en pasient, fortrinnsvis hvori nevnte doseringsform er en tablett, tablett med hard overflate (caplet) eller kapsel.