JP2012514038A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター - Google Patents

嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、ＡＴＰ−結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーターに関し、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子、その組成物、およびそれを用いた方法を含む。本発明はまた、そのようなＣＦＴＲモジュレーターを用いて、疾患を治療する方法に関する。本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、ＣＦＴＲの変異に伴う様々な疾患、障害、または状態を治療する、またはその重症度を低下させるために有用である。

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条のもとで、米国仮特許出願番号６１／１４１，６３１（２００８年１２月３０日出願、発明の名称「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＣＹＳＴＩＣ ＦＩＢＲＯＳＩＳ ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」、その全内容は本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する。
（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（「ＣＦＴＲ」）のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いた方法に関する。本発明はまた、ＣＦＴＲのモジュレーターを用いた疾患を治療する方法に関する。
（発明の背景）
ＡＴＰカセットトランスポーターは、多種多様な薬理学的薬剤、潜在的に有毒な薬剤、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＴＰカセットトランスポーターは、これらの特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合し、これを使用する、相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐグリコプロテイン、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見され、悪性癌細胞を化学療法剤から防御する。現在までに、４８個のこのようなトランスポーターが同定され、その配列同一性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されてきた。
一般的に疾患に関連するＡＴＰカセットトランスポーターファミリーのうちの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含めた様々な細胞型に発現し、これら細胞内でＣＦＴＲは、膜を通過するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸組織および消化組織を含めて、身体全体への電解質輸送の維持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されるタンパク質をコードする約１４８０のアミノ酸から構成され、それぞれが、６つの膜貫通型ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。この２つの膜貫通ドメインは、大きな、極性の、調節性（Ｒ）−ドメインにより、チャネル活性および細胞の輸送を調節する複数のリン酸化部位と結合している。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が同定され、配列が決定された（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照）。この遺伝子の欠陥は、ＣＦＴＲの変異を引き起こし、その結果嚢胞性線維症（「ＣＦ」）が生じるが、この嚢胞性線維症は、ヒトにおける最も一般的な致命的遺伝性疾患である。嚢胞性線維症は、米国では、乳児２，５００人におよそ１人が発症している。米国の全人口のうち、最大１千万人の人々が、欠損遺伝子の単一コピーを保有するが、明らかな病気の影響はない。対照的に、このＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患を含めた、ＣＦの衰弱性および致命的影響を受ける。
嚢胞性線維症を患う患者において、呼吸器上皮に内因的に発現するＣＦＴＲの変異は、イオンおよび流体輸送における不均衡を引き起こす頂端部アニオン分泌の低下をもたらす。アニオン輸送に生じた低下は、肺での粘液蓄積の増強、およびＣＦ患者を最終的に死に至らしめる付随の微生物感染症をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、通常、胃腸の問題および膵不全を患い、未処置のままであれば、死亡に至る。加えて、嚢胞性線維症を患う男性の大多数は、生殖能力がなく、嚢胞性線維症を患う女性の間では、受胎能力が低下している。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの重度な影響とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体には、コレラおよび下痢から生じる脱水に対する耐性の増加が見られ、おそらく、これは、集団内でＣＦ遺伝子が比較的高い頻度で発現していることを説明している。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、様々な疾患の原因となる変異が明らかとなった（非特許文献４、非特許文献５、および非特許文献６、非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子における１０００を超える疾患の原因となる変異が同定されてきた（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な変異は、そのＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般的に呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％において生じており、重度の疾患を伴う。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、新生のタンパク質は、正しく折りたたまれなくなる。この結果、この変異タンパク質はＥＲから出られなくなり、原形質膜へ輸送されなくなる。その結果、膜内に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞に認められるものよりはるかに少ない。損なわれた輸送に加えて、この変異は、チャネルゲーティングに欠陥を生じる。合わせて、膜におけるチャネル数の減少およびゲーティングの欠陥は、上皮を通過するアニオン輸送の低下をもたらし、イオンおよび流体輸送に欠陥が生じる（非特許文献８）。しかし、膜において、数が減少したΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、野生型ＣＦＴＲより少ないにもかかわらず、機能的であることが研究により示された（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ、Ｒ１１７Ｈ−ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲに加えて、他の疾患の原因となるＣＦＴＲの変異は、輸送、合成、および／またはチャネルゲーティングに欠陥を引き起こすことになるが、上方調節または下方調節することによって、アニオン分泌を変化させ、病状悪化および／または重症度を改変する可能性がある。
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて、様々な分子を輸送するが、この役割（アニオン、塩素イオンおよび炭酸水素イオン塩の輸送）が、上皮を通過してイオンおよび水を輸送するという重要な機序における１つの要素を表すことは明らかである。他の要素としては、上皮性Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび細胞への塩素イオンの取り込みを担う側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられる。
これらの要素は、一緒に作用することによって、細胞内のこれらの選択性発現および局在性によって、上皮細胞を通過して方向性輸送を達成する。塩素イオンの吸収は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびにＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび細胞の側底面に発現するＣｌ−チャネルの協調された活性により起こる。管腔側からの塩素イオンの第二次能動輸送により、細胞内塩素イオンが蓄積され、次いでこれは、Ｃｌ−イオンチャネルを介して受動的に細胞から離れ、特定方向への移動が生じる。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底面上の側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側のＣＦＴＲの配列により、管腔側のＣＦＴＲを介した塩素イオンの分泌は協調される。おそらく水は、それ自体決して能動的に輸送されないので、上皮を通過する流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの容積流によって生じる小さな経上皮浸透圧の勾配に依存する。
ＣＦＴＲの変異が原因の炭酸水素イオン輸送の欠陥は、ある分泌機能に欠陥を起こすと仮定されている。例えば、非特許文献１２を参照されたい。
中等度のＣＦＴＲ機能不全に関連するＣＦＴＲの変異は、ＣＦとある特定の疾患症状を共用する状態を有するが、ＣＦの診断基準を満たさない患者においても明らかである。これらには、先天性両側精管欠損症、特発性慢性膵炎、慢性気管支炎、および慢性鼻副鼻腔炎が含まれる。変更遺伝子または環境因子と共に変異ＣＦＴＲがリスクファクターであると考えられている他の疾患として、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、および喘息が挙げられる。
低酸素シグナル伝達を誘発するたばこの煙、低酸素症、および環境因子もまた、ＣＦＴＲ機能を損なうことが実証され、ある形態の呼吸器疾患、例えば慢性気管支炎などの原因となり得る。ＣＦＴＲ機能の欠陥が原因であり得るが、ＣＦの診断基準を満たしていない疾患は、ＣＦＴＲ関連の疾患として特徴づけられる。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレーションは、ＣＦＴＲの変異によって直接引き起こされない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲで媒介される他のタンパク質折りたたみ疾患などに対して有利となり得る。ＣＦＴＲは、多くの細胞の上皮を通過する塩素イオンおよび炭酸水素イオンの流動を調節することによって、流体運動、タンパク質の可溶化、粘液粘度、および酵素活性を制御する。ＣＦＴＲの欠陥は、肝臓および膵を含めた、多くの器官において気道または導管の妨害を引き起こす可能性がある。増強剤は、細胞膜に存在するＣＦＴＲのゲーティング活性を強化する化合物である。炎症および組織破壊をもたらす、粘液の肥厚、流体調節障害、粘液排除障害または導管の遮断を含むいかなる疾患も、増強剤の候補となり得る。
これらの疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群、胃食道逆流性疾患、胆石、直腸脱、および炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限らない。ＣＯＰＤは、進行性で、完全に回復する可能性のない、気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌過多、肺気腫、および細気管支炎が原因である。変異型ＣＦＴＲまたは野生型ＣＦＴＲの活性化因子により、粘液分泌過多、およびＣＯＰＤに共通する粘膜毛様体の排除障害の潜在的治療が提供される。具体的に、ＣＦＴＲを通過するアニオン分泌が増加すると、気道表面液体への流体輸送が増強され、粘液を水和させ、繊毛周囲液粘度を最適化する。これは、粘膜毛様体排除を強化し、ＣＯＰＤに伴う症状を減少させることになる。加えて、気道排除の改善により進行中の感染症および炎症を予防することによって、ＣＦＴＲモジュレーターは、肺気腫を特徴づける気道の実質破壊を予防または遅延させることができ、気道疾患における粘液分泌過多の根底をなす、粘液分泌細胞の数および大きさの増加を減少または逆転させることができる。ドライアイ疾患は、涙液の産生の低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイの原因は数多く存在し、そのうちのいくつかとして、年齢、眼のレーシック手術、関節炎、薬物療法、化学熱傷／熱傷、アレルギー、および疾患、例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などが挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送を強化し、角膜水和を増大させる。これは、ドライアイ疾患に伴う症状を緩和するのに役立つ。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含めた身体全体の水分を生成する腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状として、眼、口、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。疾患はまた、関節リウマチ、全身紅はん性、全身性強皮症、および多発性筋炎／皮膚筋炎も伴う。タンパク質輸送の欠陥は、治療選択肢が限定されたこの疾患の原因であると考えられている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、疾患に冒されている様々な器官を水和させ、症状を緩和する助けとなることができる。嚢胞性線維症を有する個体は、腸閉塞の発症が再発し、直腸脱（ｒｅｃｔａｌ ｐｏｌａｐｓｅ）、胆石、胃食道逆流性疾患、消化器系の悪性腫瘍、および炎症性腸疾患の発生率がより高く、ＣＦＴＲ機能は、このような疾患を予防する重要な役割を果たし得ることを示している。
上述のように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、新生のタンパク質は、正しく折りたたまれなくなり、結果として、この変異タンパク質はＥＲから出られなくなり、原形質膜へ輸送されなくなると考えられている。その結果、原形質膜に存在する成熟したタンパク質の量が不十分となり、上皮組織内での塩素イオン輸送は有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によるＣＦＴＲのＥＲプロセシングに欠陥が起こるというこの細胞現象は、ＣＦ疾患ばかりでなく、他の広範囲な孤立性および遺伝性疾患についても、その基本的原因であることが示されている。ＥＲ機構を誤作動し得る２つの行程とは、タンパク質のＥＲ搬出への結合が喪失して分解をもたらす、またはこれらの欠陥タンパク質／誤って折りたたまれたタンパク質のＥＲ蓄積のいずれかによるものである［非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７］。ＥＲ機能不全の第１のクラスと関連する疾患は、嚢胞性線維症（上述のような誤って折りたたまれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲが原因）、遺伝性気腫（ａ１−アンチトリプシン、非Ｐｉｚ変異体が原因）、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症など、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常（リポソーム処理酵素が原因）、サンドホフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼが原因）、クリグラー−ナジャＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼが原因）、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体が原因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体が原因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンが原因）、メラノーマ（チロシナーゼが原因）である。ＥＲ機能不全の後者のクラスに関連する疾患は、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体）が原因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンが原因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンが原因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンが原因）、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ（バソプベシンホルモン／Ｖ２−受容体が原因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩが原因）、シャルコーマリートゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２が原因）、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンが原因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）など、ファブリー病（リソソームのα−ガラクトシダーゼＡが原因）、シュトロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセシング欠陥が原因）、不妊性膵炎、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、ならびに肝疾患である。
ＣＦＴＲの変異に関係づけられる他の疾患として、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が挙げられる。非特許文献１８（本明細書に参照により組み込まれている）を参照されたい。
ＣＦＴＲ活性の上方調節に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の治療に有利となる可能性があり、分泌性下痢において、上皮の水輸送は、分泌促進物質により活性化された塩素イオン輸送の結果として劇的に増大する。この機序は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。下痢の原因は多数あるが、過剰な塩素イオン輸送から生じる下痢疾患の主要な結果は、すべてに共通し、脱水、アシドーシス、発育障害および死亡が含まれる。急性および慢性下痢は、世界の多くの地域で主要な医療的問題になっている。下痢は、５才未満の小児において、栄養不良の顕著な要因でもあり、主要な死因でもある（５，０００，０００名の死亡／年）。
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者の危険な状態である。先進国からの発展途上国への１６００万人の旅行者が、毎年下痢を発症しており、下痢の重症度および症例数は、旅行先の国および地域に応じて異なる。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４７巻：３８２〜３８６頁 Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４７巻：３５８〜３６２頁 Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０６６〜１０７３頁 Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁 Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０年）Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁 Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁 Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁 Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４巻２７０９〜２７２７頁 Ｄｏｌｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４巻：５２６〜５２８頁 Ｄｅｎｎｉｎｇら、ｓｕｐｒａ、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５年） Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０巻：１２３４７〜５０頁 「Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｕｃｏｖｉｓｃｉｄｏｓｉｓ」Ｐａｕｌ Ｍ．Ｑｕｉｎｔｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ、２００８年、３７２号：４１５〜４１７頁 Ａｒｉｄｏｒ Ｍ、ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、５巻（７号）、７４５〜７５１頁（１９９９年） Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．、ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、４３巻、１−７頁（２００３年） Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．、ら、Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ、１３２巻、２１１〜２２２頁（２００２年） Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら、ＴＩＰＳ、２１巻、４６６〜４６９頁（２０００年） Ｂｒｏｓｓ Ｐ．、ら、Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．、１４巻、１８６〜１９８頁（１９９９年） 「ＣＦＴＲ−ｏｐａｔｈｉｅｓ：ｄｉｓｅａｓｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，」Ｐｅａｄｅｒ Ｇ．ＮｏｏｎｅおよびＭｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｋｎｏｗｌｅｓ、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｓ．２００１年、２巻：３２８〜３３２頁
したがって、野生型および変異形態のヒトＣＦＴＲの、強力で選択性のあるＣＦＴＲ増強剤が必要とされている。これらの変異ＣＦＴＲ形態として、ΔＦ５０８ｄｅｌ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａが挙げられるが、これらに限らない。
これらを使用することによって、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性をモジュレートすることができる、ＣＦＴＲ活性のモジュレーター、およびその組成物もまた必要とされている。
ＣＦＴＲ活性のそのようなモジュレーターを用いて、ＣＦＴＲの変異により引き起こされる疾患を治療する方法が必要とされている。
哺乳動物のエキソビボの細胞膜におけるＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法が必要とされている。
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物が、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用であることがここで判明した。これらの化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2012514038
 または薬学的に許容されるその塩を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＡｒ１は、全般的に、さらに以下のクラスおよびサブクラスにおいて記載される。
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、ＣＦＴＲの変異に伴う様々な疾患、障害、または状態を治療する、またはその重症度を低下させるために有用である。
Ｉ．本発明の化合物の全般的な記載：
本発明は、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用な式Ｉの化合物：
Figure 2012514038
 または薬学的に許容されるその塩に関する（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、このそれぞれが−ＷＲＷから独立して選択され、
Ｗは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
ｍは、０〜５であり、
ｋは、０〜３であり、
Ｒ１のそれぞれは、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
Ｘは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＸは、独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、水素、ハロであるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｒ３は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｒ’は、独立して、水素であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは２つの存在するＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
Ｙが酸素であり、Ｒ２が水素であり、ｍが０の場合、Ａｒ１は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルのいずれでもなく、
Ｙが酸素であり、Ｒ２が水素であり、ｍが１であり、Ａｒ１がフェニルまたはピリジルの場合、−ＷＲＷは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ３脂肪族、−ＳＭｅ、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＣＯＮＨ２のいずれでもなく、
Ｙが酸素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が水素であり、ｍが２であり、Ａｒ１がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、−ＷＲＷの一例が、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３の場合、−ＷＲＷの第２の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、またはハロのいずれでもなく、ならびに
Ｙが酸素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、ｍが３であり、Ａｒ１がフェニルの場合、−ＷＲＷのすべての例が同時には、ハロまたはＣ１〜Ｃ３脂肪族のいずれでもない）。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上に全般的に記載されているものを含み、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、以下の定義を適用するものとする。
「ＡＢＣ−トランスポーター」という用語は、本明細書で使用する場合、ＡＢＣ−トランスポータータンパク質または少なくとも１つの結合ドメインを含むフラグメントであって、前記タンパク質またはこのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在するものを意味する。「結合ドメイン」という用語は、本明細書で使用する場合、モジュレーターに結合できるＡＢＣ−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８年）：１１１巻（３号）、４７７〜９０頁を参照されたい。
「ＣＦＴＲ」という用語は、本明細書で使用する場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子または調節因子活性の能力があるその変異体、例えば、これだけに限らないが、ΔＦ５０８ＣＦＴＲおよびＧ５５１ＤＣＦＴＲなどを意味する（ＣＦＴＲ変異体については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照）。
「ＣＦＴＲ」という用語は、本明細書で使用する場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子または調節因子活性の能力があるその変異体、例えば、これだけに限らないが、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ、Ｒ１１７ＨＣＦＴＲ、およびＧ５５１ＤＣＦＴＲなどを意味する（ＣＦＴＲ変異体については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照）。
「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用する場合、測定可能な量だけ増加または減少することを意味する。
「正常なＣＦＴＲ」または「正常なＣＦＴＲ機能」という用語は、本明細書で使用する場合、環境因子、例えば喫煙、汚染、または肺に炎症を起こすあらゆる因子によるいかなる機能障害もない、野生型と同様のＣＦＴＲを意味する。
「ＣＦＴＲの減少」または「ＣＦＴＲ機能の低下」という用語は、本明細書で使用する場合、正常なＣＦＴＲより低いこと、または正常なＣＦＴＲ機能より低いことを意味する。
本発明の目的のため、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その全体の内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本明細書中に記載されているように、本発明の化合物は、例えば一般的に上に図示されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されているように、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。「場合によって置換されている」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能なように使用されることを認識されたい。一般的に、「置換された」という用語は、「場合によって」という用語が先行するかしないかにかかわらず、所与の構造内の水素ラジカルが、特定された置換基のラジカルで交換されることを指す。特に指定しない限り、場合によって置換されている基は、基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、この置換基は、すべての位置において、同一または異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、安定した、または化学的に実行可能な化合物が結果として生成されることになるようなものが好ましい。「安定した」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物が、それらの産生、検出、および好ましくは回収、精製、および本明細書中に開示されている１つまたは複数の目的のための使用を可能とする条件に曝された場合、実質的に変質しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定した化合物または化学的に実行可能な化合物とは、４０℃以下の温度で、水分の不在下、または他の化学反応条件下で、少なくとも１週間保たれた場合、実質的に変質しないものである。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖状の鎖（すなわち、非分枝の）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するもの、または単環式炭化水素または二環式炭化水素であって、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するもので、しかも芳香族でないもの（本明細書中で「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味し、分子の残りの部分と単一の結合点を有する。特に指定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８〜Ｃ１４炭化水素であって、完全に飽和した、または１つまたは複数の不飽和単位を含有するもので、しかも芳香族ではないものを指し、分子の残りの部分と単一の結合点を有し、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員環である。適切な脂肪族基として、直鎖もしくは分枝状の、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限らない。適切な脂環式基として、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋されたビシクロアルキル、例えばノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル、または架橋された三環式、例えばアダマンチルなどが挙げられる。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用する場合、１または２個の炭素原子が、独立して、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素で置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環状または非環状であってよく、「複素環」「ヘテロシクリル」「ヘテロ脂環式」または「複素環」基を含む。
「複素環」「ヘテロシクリル」「ヘテロ脂環式」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の環員が、独立して、ヘテロ原子から選択される、非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」「ヘテロシクリル」「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が独立して、酸素、硫黄、窒素、またはリンから選択されるヘテロ原子である、３から１４の環員を有し、この系内の各環は、３〜７の環員を含有する。
「ヘテロ原子」という用語は、１つもしくは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（任意の酸化型の窒素、硫黄、リン、またはケイ素、任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の四級化された形態、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）、ＮＨ（ピロリジニル中の）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中の）を含む）を意味する。
「不飽和」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の不飽和単位を有する部分を意味する。
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して、炭素主鎖に結合している、以前に定義されたアルキル基を指す。
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１つまたは複数のハロ原子で置換されている、脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはパーハロアルキル、例えば、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
「アリール」という用語は、単独で、またはより大きい部分「アラルキル」「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」中の一部として使用され、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、この環系内で、少なくとも１つの環は芳香族であり、この系内の各環は、３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能なように用いられてもよい。「アリール」という用語はまた、本明細書中で以下に定義されているヘテロアリール環系を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、またはより大きい部分「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中の一部として使用され、合計５〜１４環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、この環系内で、少なくとも１つの環は芳香族であり、この系内の少なくとも１つの環は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、この系内の各環は、３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能なように用いられてもよい。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有してもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ°で場合によって置換されているフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で場合によって置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ°で場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２：−ＮＲ℃（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ℃（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ℃Ｏ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ℃（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ℃（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ℃Ｏ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、式中のＲ°は、独立して存在するたびに、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上の２つの独立して存在するＲ°は、各Ｒ°基が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ°の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、前述のＲ°の各Ｃ１〜４脂肪族基は非置換である。
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１個または複数の置換基を含有してもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上に列挙したものから選択され、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊をさらに含み、各Ｒ＊は、独立して、水素または場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族の基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、前述のＲ＊の各Ｃ１〜４脂肪族基は非置換である。
非芳香族複素環式環の窒素上の場合による置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され、式中のＲ＋は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環式環であり、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上の２つの独立して存在するＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する。脂肪族基またはＲ＋のフェニル環上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、前述のＲ＋の各Ｃ１〜４脂肪族基は非置換である。
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和であっても、または１つまたは複数の不飽和単位を有していてもよく、分子の残りの部分と２つの結合点を有する、直鎖または分枝の炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和であっても、または１つまたは複数の不飽和単位を有していてもよく、同じ環炭素原子から分子の残りの部分への２つの結合点を有する炭素環を指す。
「保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、多官能化合物における１つまたは複数の所望の反応部位を一時的にブロックするために一時的に使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）好収率で選択的に反応することによって、１つまたは複数の他の反応部位で起こっている反応に対して安定している、保護された基質を提供すること、およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬によって、好収率で選択的に取り除くことができること。代表的な保護基は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年において、およびこの本の他の版において詳述されている。
上で詳述されているように、一部の実施形態では、２つの独立して存在するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義された任意の他の可変部）は、各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。２つの独立して存在するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義された任意の他の可変部）が、各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になる場合に形成される代表的な環として、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成する、２つの独立して存在するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義された任意の他の可変部）、例えば、Ｎ（Ｒ°）２、式中の両方の存在するＲ°が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するもの、およびｂ）異なる原子と結合し、これら両原子と一緒になって環を形成する、２つの独立して存在するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義された任意の他の可変部）、例えば、フェニル基が、２つの存在するＯＲ°で置換されているものが挙げられるが、これらに限らない。
Figure 2012514038
 これら２つの存在するＲ°は、これらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素含有環：
Figure 2012514038
 を形成する。２つの独立して存在するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義された任意の他の可変部）は、各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になった場合、他の様々な環を形成することができ、上に詳述された例は、制限的であることを意図しないことを理解されたい。
置換基結合、例えば、二環式環系は、以下に示す通り、置換基は、この二環式環系のいずれかの環上の任意の置換可能な環原子に結合できることを意味する。
Figure 2012514038
 特に明記しない限り、本明細書中に表されている構造は、この構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何学的（または立体配置的）形態、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配置異性体を含むことも意図する。したがって、単一の立体化学異性体ばかりでなく、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何学的（または立体配置的）異性体の混合物も本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態は本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在してもよい。
さらに、特に明記しない限り、本明細書中に表されている構造は、１つまたは複数の同位体富化された濃縮原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムに交換されていること以外、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素に交換されていること以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的なアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
３．代表的化合物の記載：
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＡの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＢの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２である）を提供する。
本発明の一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2012514038
 （式中、環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式環であるか、または
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、８〜１４員の芳香族の、二環式または三環式のアリール環であり、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する）
から選択される。
一部の実施形態では、Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する６員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ａ１はフェニルである。または、Ａ１はピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルである。または、Ａ１は、場合によって置換されているピラジニルもしくはトリアジニルである。
一部の実施形態では、Ａ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する、場合によって置換されている５員の芳香環である。
一部の実施形態では、Ａ２は、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている６員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである。または、Ａ２は、場合によって置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
一部の実施形態では、Ａ２は、０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する、場合によって置換されている５員の芳香環である。特定の実施形態において、Ａ２は、場合によって置換されているピロリルである。
一部の実施形態では、Ａ２は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環である。代表的なそのような環として、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
一部の実施形態では、Ａ２は、場合によって置換されている５〜１０員の飽和したまたは不飽和の炭素環である。一実施形態では、Ａ２は、場合によって置換されている５〜１０員の飽和した炭素環である。代表的なそのような環として、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
一部の実施形態では、環Ａ２は、
Figure 2012514038
Figure 2012514038
 から選択され、環Ａ２は、２つの隣接する環原子を介して環Ａ１に縮合している。
他の実施形態では、Ｗは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、ＲＷは、Ｒ’またはハロである。
さらなる他の実施形態では、ＷＲＷは、存在するたびに、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜Ｃ３パーハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている５〜７員のヘテロ環式環、場合によって置換されている５〜７員の脂環式基、場合によって置換されている単環式または二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一部の実施形態では、ｍは０である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。さらに他の実施形態では、ｍは４である。
一部の実施形態では、ｋは０である。または、ｋは１である。または、ｋは２である。または、ｋは３である。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
本発明の別の実施形態では、ｋは１または２であり、各Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
一実施形態では、Ｒ２はハロである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
一実施形態では、Ｒ３はメチルである。別の実施形態では、Ｒ３はエチルである。
一部の実施形態では、Ｘは結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、１または２つの隣接しないメチレン単位は、場合によっておよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＯＯ、ＣＯで置き換えられており、ＲＸは、Ｒ’またはハロである。さらなる他の実施形態では、ＸＲＸは、存在するたびに、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ハロ、またはＣ３〜Ｃ６脂環式である。
一部の実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−ｙｌ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。
一実施形態では、Ｒ’は水素である。
一実施形態では、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で場合によって置き換えられている。
一実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で場合によって置き換えられている。
一実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環式環系であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で場合によって置き換えられている。
一実施形態では、２つの存在するＲ’は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で場合によって置き換えられている。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＡの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＢの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＡ−１の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＡ−２の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＡ−３の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＢの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＣの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＤの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、Ｘ５は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６はＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＥの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、Ｘ５は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６はＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）を提供する。
式ＩＩＩＡの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれはＣＨである。
式ＩＩＩＡの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される、場合によって置換されている環である。
式ＩＩＩＢまたは式ＩＩＩＣの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ５は、環Ａ２と一緒になって、
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
 から選択される、場合によって置換されている環である。
一部の実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
一部の実施形態では、ＸおよびＲＸは、一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）、またはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＦの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＦ−１の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＦ−２の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＦ−３の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＧの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＨの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択される）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＪの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２であり、
Ｘ５は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６はＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）を提供する。
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＫの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２であり、
Ｘ５は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６はＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）を提供する。
式ＩＩＩＦの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれはＣＨである。
式ＩＩＩＦの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される、場合によって置換されている環である。
式ＩＩＩＧまたは式ＩＩＩＨの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ５は、環Ａ２と一緒になって、
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
 から選択される、場合によって置換されている環である。
一部の実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
一部の実施形態では、ＸおよびＲＸは、一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）、またはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＡの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＢの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＣの化合物
Figure 2012514038
 を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣの化合物を提供し、ここでは、ｋは１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅまたはハロである。別の実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の７員環である。代表的な環として、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の６員環である。代表的な環として、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の５員環である。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、１個の窒素原子を有する、場合によって置換されている５員環、例えば、ピロリルまたはピロリジニルである。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＤの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２である）を提供する。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＥの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２である）を提供する。
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＦの化合物：
Figure 2012514038
 （式中、ｎは、０、１、または２である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＤ、式ＩＶＥ、または式ＩＶＦの化合物を提供し、ここでは、ｋは１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅまたはハロである。別の実施形態では、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＥまたは式ＩＶＦの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の７員環である。代表的な環として、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＥまたは式ＩＶＦの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の６員環である。代表的な環として、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＥまたは式ＩＶＦの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の５員環である。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＥまたは式ＩＶＦの化合物を提供し、ここで、環Ａ２は、１個の窒素原子を有する、場合によって置換されている５員環、例えば、ピロリルまたはピロリジニルである。
式ＩＶＡの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ａの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、各ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＯＲ’、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ａの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ａの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、または３〜１２員の脂環式である。
式ＶＡ−１Ａの一部の実施形態では、ＷＲＷ５は、−ＯＨまたはＯＲ’である。
式ＶＡ−１Ａの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
式ＩＶＡの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｂの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ｂの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式である。
式ＶＡ−１Ｂの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
式ＩＶＡの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｃの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ３は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
ＷＲＷ４は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｃの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ｃの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式である。
式ＶＡ−１Ｃの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
式ＩＶＡの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｄの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ａは、５〜７員の、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
ＱはＷであり、
ＲＱはＲＷであり、
ｍは０〜４であり、
ｐは０〜４であり、
およびＲ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは上に定義された通りである）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｄの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
別の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、複素環式環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的な複素環式環として、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
別の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式の、ヘテロアリール環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的なそのような環として、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
式ＩＶＤの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｅの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、各ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＯＲ’、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｅの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ｅの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、または３〜１２員の脂環式である。
式ＶＡ−１Ｅの一部の実施形態では、ＷＲＷ５は、−ＯＨまたはＯＲ’である。
式ＶＡ−１Ｅの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
式ＩＶＤの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｆの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｂの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ｆの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式である。
式ＶＡ−１Ｆの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｆの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
式ＩＶＤの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｇの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、ＷＲＷ３は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
ＷＲＷ４は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｇの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
式ＶＡ−１Ｇの一部の実施形態では、ＷＲＷ４は、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式である。
式ＶＡ−１Ｇの一部の実施形態では、ＷＲＷ２は、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
式ＩＶＤの一実施形態に従い、式ＶＡ−１Ｈの以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ａは、５〜７員の、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
ＱはＷであり、
ＲＱはＲＷであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０〜４であり、
およびＲ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは上に定義された通りである）。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは０である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−Ｆである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは１であり、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１Ｈの化合物を提供し、ここで、ｋは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロである。
別の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、複素環式環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的な複素環式環として、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
別の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式の、ヘテロアリール環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的なそのような環として、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
別の実施形態では、式ＶＡ−２の以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ｂは、５〜７員の、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
ＱはＷであり、
ＲＱはＲＷであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０〜４であり、
およびＲ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは上に定義された通りである）。
一部の実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｐは０〜２である。または、ｐは０である。または、ｐは１である。
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、複素環式環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的な複素環式環として、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式の、ヘテロアリール環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的なそのような環として、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
別の実施形態では、式ＶＡ−３の以下の化合物が提供される：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ｂは、５〜７員の、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
ＱはＷであり、
ＲＱはＲＷであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０〜４であり、
およびＲ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは上に定義された通りである）。
一部の実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｐは０〜２である。または、ｐは０である。または、ｐは１である。
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、複素環式環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的な複素環式環として、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式の、ヘテロアリール環であり、ｐ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで、場合によって置換されている。代表的なそのような環として、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−１の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり
ＲＷ３のそれぞれは、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか、または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、前記環は、２個までのＷＲＷ置換基で、場合によって置換されており、
ｍは０〜４であり、
ｋ、Ｒ１、Ｗ、およびＲＷは、上で定義された通りである）
を提供する。
一実施形態では、ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
別の実施形態では、各ＲＷ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。または、両方のＲＷ３が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６脂環式環または５〜７員の複素環式環を形成し、前記脂環式または複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される３個までの置換基で場合によって置換されている。代表的なそのような環として、シクロプロピル、シクロペンチル、場合によって置換されているピペリジルなどが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−２の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ａ２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ２およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、ＷＲＷから独立して選択される、４個までの置換基を有し、
ｍは０〜４であり、
Ｗ、ＲＷ、ｋ、およびＲ１は、上で定義された通りである）
を提供する。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される５員環で場合によって置換されている。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルから選択される、場合によって置換されている５員環である。代表的なそのような環として：
Figure 2012514038
 （式中、前記環は、上に記載の通り場合によって置換されている）
が挙げられる。
別の実施形態では、環Ａ２は、場合によって置換されている６員環である。代表的なそのような環として、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態では、前記環は、場合によってピリジルである。
一実施形態では、環Ａ２はフェニルである。
別の実施形態では、環Ａ２はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。
式ＶＢ−２の代表的なＷとして、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。
式ＶＢ−２の代表的なＲＷとして、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜Ｃ６脂環式、アリール、５〜７員の複素環式環が挙げられ、前記脂肪族、フェニル、および複素環は、独立しておよび場合によって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３個までの置換基で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＢ−３の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、Ｇ４は、４個までのＷＲＷ置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられており、
Ｇ５は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、またはＣＮであり、
前記インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択される３個までの置換基で、場合によってさらに置換されている）
を提供する。
一実施形態では、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はＣ１〜Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、またはＣＮであり、前記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−，−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、前記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換されている。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−４の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ＲＷ３のそれぞれは、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか、または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、前記環は、２つまでのＷＲＷ置換基で、場合によって置換されており、
ｍは０〜４であり、
ｋ、Ｒ１、Ｗ、およびＲＷは、上で定義された通りである）
を提供する。
一実施形態では、ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
別の実施形態では、各ＲＷ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。または、両方のＲＷ３が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６脂環式環または５〜７員の複素環式環を形成し、前記脂環式または複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されている。代表的なそのような環として、シクロプロピル、シクロペンチル、場合によって置換されているピペリジルなどが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−５の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
環Ａ２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ２およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、ＷＲＷから独立して選択される、４つまでの置換基を有し、
ｍは０〜４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｗ、ＲＷ、ｋ、およびＲ１は、上で定義された通りである）
を提供する。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される５員環で場合によって置換されている。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルから選択される、場合によって置換されている５員環である。代表的なそのような環として：
Figure 2012514038
 （式中、前記環は、上に記載の通り場合によって置換されている）
が挙げられる。
別の実施形態では、環Ａ２は、場合によって置換されている６員環である。代表的なそのような環として、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態では、前記環は、場合によってピリジルである。
一実施形態では、環Ａ２はフェニルである。
別の実施形態では、環Ａ２はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。
式ＶＢ−５の代表的なＷとして、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。
式ＶＢ−５の代表的なＲＷとして、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜Ｃ６脂環式、アリール、５〜７員の複素環式環が挙げられ、前記脂肪族、フェニル、および複素環は、独立しておよび場合によって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３つまでの置換基で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式ＶＢ−６の化合物：
Figure 2012514038
 （式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、Ｇ４は、４つまでのＷＲＷ置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−，−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられており、
Ｇ５は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、またはＣＮであり、
前記インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択される３つまでの置換基で、場合によってさらに置換されている）
を提供する。
一実施形態では、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はＣ１〜Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、またはＣＮであり、前記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−，−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、前記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている。別の実施形態では、上のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換されている。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ−１、ＩＩＩＡ−２、ＩＩＩＡ−３、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＦ−１、ＩＩＩＦ−２、ＩＩＩＦ−３、ＩＩＩＧ、ＩＩＩＨ、ＩＩＩＪ、ＩＩＩＫ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＩＶＥ、ＩＶＦ、ＶＡ−１Ａ、ＶＡ−１Ｂ、ＶＡ−１Ｃ、ＶＡ−１Ｄ、ＶＡ−１Ｅ、ＶＡ−１Ｆ、ＶＡ−１Ｇ、ＶＡ−１Ｈ、ＶＡ−２、ＶＡ−３、ＶＢ−１、ＶＢ−２、ＶＢ−３、ＶＢ−４、ＶＢ−５またはＶＢ−６の一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ−１、ＩＩＩＡ−２、ＩＩＩＡ−３、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＦ−１、ＩＩＩＦ−２、ＩＩＩＦ−３、ＩＩＩＧ、ＩＩＩＨ、ＩＩＩＪ、ＩＩＩＫ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＩＶＥ、ＩＶＦ、ＶＡ−１Ａ、ＶＡ−１Ｂ、ＶＡ−１Ｃ、ＶＡ−１Ｄ、ＶＡ−１Ｅ、ＶＡ−１Ｆ、ＶＡ−１Ｇ、ＶＡ−１Ｈ、ＶＡ−２、ＶＡ−３、ＶＢ−１、ＶＢ−２、ＶＢ−３、ＶＢ−４、ＶＢ−５またはＶＢ−６のある実施形態において、Ｒ３は水素である。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ−１、ＩＩＩＡ−２、ＩＩＩＡ−３、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、ＩＩＩＦ−１、ＩＩＩＦ−２、ＩＩＩＦ−３、ＩＩＩＧ、ＩＩＩＨ、ＩＩＩＪ、ＩＩＩＫ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＩＶＥ、ＩＶＦ、ＶＡ−１Ａ、ＶＡ−１Ｂ、ＶＡ−１Ｃ、ＶＡ−１Ｄ、ＶＡ−１Ｅ、ＶＡ−１Ｆ、ＶＡ−１Ｇ、ＶＡ−１Ｈ、ＶＡ−２、ＶＡ−３、ＶＢ−１、ＶＢ−２、ＶＢ−３、ＶＢ−４、ＶＢ−５またはＶＢ−６のさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素である。
代表的な本発明の化合物は、以下の表１において以下に記載されている。
表１
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
 ４．一般的合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法で容易に調製される。本明細書中の以下の実施例に例示されているのは、本発明の化合物の調製のための代表的な方法である。
５．使用、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
本発明の一態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されている化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によって含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬を場合によってさらに含む。
本発明の化合物のある特定のものが、治療の自由形態で存在でき、または適切であれば、薬学的に許容されるその誘導体またはプロドラッグとして存在できることを認識されたい。本発明によると、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグとして、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはそれを必要とする患者への投与の際に、直接的もしくは間接的に、本明細書中で他に記載されている化合物、またはその代謝物もしくは残留物を提供することが可能な、他の任意の付加反応物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適している、妥当な利益／リスク比に釣り合っている塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的もしくは間接的に、本発明の化合物もしくは阻害的活性のあるその代謝物もしくは残留物を提供することが可能である、本発明の化合物の任意の無毒性の塩もしくはエステルの塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書に参照により組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の塩として、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される、無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などと共に、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸など共に形成される、または当技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換などを用いて形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これら担体、アジュバント、またはビヒクルとして、本明細書で使用する場合、所望される特定の剤形に適している場合、任意のおよびすべての溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体およびその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と相容性がない場合、例えば望ましくない生物学的作用を生じるか、またさもなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と、有害となるような相互作用を起こす場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが想定されている。薬学的に許容される担体として役立てることができる物質のいくつかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど、デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプンなど、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、添加剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックスなど、油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど、寒天、緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性の相容性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど挙げられるが、これらに限らず、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従いこの組成物中に存在し得る。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに別の態様では、本発明は、ＣＦＴＲ変異に関係している状態、疾患、または障害を治療する、またはこれらの重症度を低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠陥に関係する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物を含むこの組成物を、それを必要とする対象好ましくは哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異または環境因子（例えば、喫煙）が原因でＣＦＴＲの機能低下に伴う疾患を治療する方法を提供する。これらの疾患として、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮および膣欠損症（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、ならびに喘息が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患を治療するための方法を提供する。これらの疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、例えば慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎を含めた膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、消化器系の悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能を伴う疾患、例えば、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠陥症、例えば家族性高コレステロール血症など、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）など、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病を含めた疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
代替の好ましい実施形態に従い、本発明は、本発明の化合物を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物に組成物を投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
本発明によると、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」とは、上に列挙した疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を治療する、または重症度を低下させるのに有効な量である。
本発明の方法によると、化合物および組成物は、上に列挙した疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を治療する、または重症度を低下させるのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器の上皮の頂端膜に残留するＣＦＴＲ活性を示す患者において、嚢胞性線維症を治療する、または重症度を低下させるのに有用である。上皮表面において残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理的、生化学的、または組織化学的技術を用いて容易に検出することができる。このような方法は、インビボのまたはエキソビボでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度測定、または細胞表面密度をモニターするためのエキソビボの生化学的もしくは組織化学的技術を用いて、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を用いて、残留するＣＦＴＲ活性は、様々な異なる変異に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である患者、例えば、最も一般的な変異であるΔＦ５０８に対してホモ接合性またはヘテロ接合性である患者を含めて、容易に検出することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法もしくは遺伝子治療を用いて、残留するＣＦＴＲ活性が誘導されたまたは増大した患者における嚢胞性線維症を治療する、または重症度を低下させるのに有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大させ、これによって、患者にこれまでに存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘発させるか、または患者における残留するＣＦＴＲ活性の既存のレベルを高める。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、残留するＣＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型、例えば、クラスＩＩＩ変異（調節またはゲーティング障害）、クラスＩＶ変異（透過性の変質）、またはクラスＶ変異（合成の低下）（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ、Ｐａｍｅｌａ Ｌ．、Ｚｅｉｔｌｉｎ、Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻：５２１〜５２９頁、２０００年）の範囲内の患者における嚢胞性線維症を治療するまたは重症度を低下させるのに有用である。残留するＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型は、これらのクラスのうちの１つに対してホモ接合性であるか、またはクラスＩ変異、クラスＩＩ変異、または分類のない変異を含めた他の任意のクラスの変異とヘテロ接合性である患者を含む。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ある特定の臨床表現型、例えば、上皮の頂端膜における残留するＣＦＴＲ活性の量と通常相関する、中等度から軽度の臨床表現型などの範囲内の患者における嚢胞性線維症を治療するまたは重症度を低下させるのに有用である。このような表現型は、膵不全を示す患者または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者を含む。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身症状、感染の重症度、特定の薬剤、投与形式など応じて、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の一様性のためにも単位剤形に配合されるのが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の全使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることになることを理解されたい。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効量レベルは、様々な要因に依存することになるが、これらの要因として、治療している障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事、投与の時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度、治療継続時間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、および医療分野では周知の同様の要因が挙げられる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
薬学的に許容される本発明の組成物は、治療される感染の重症度に応じて、経口的、直腸、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、ドロップ剤またはパッチ剤などで）、口腔、例えば経口スプレーもしくは点鼻薬として、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、一日１回または複数回、対象の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与されてもよい。
経口投与のための液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限らない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性賦形剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、小麦麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに香料を含んでもよい。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤または油性懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従い配合してもよい。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、滅菌注射液剤、懸濁剤または乳剤であってよい。使用し得る、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されてきた。この目的のために、任意の不刺激性の不揮発性油を、使用することができるが、これらの油として、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを、注射用物質の調製に使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。このことは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁剤を使用することによって達成できる。よって、化合物の吸収速度は、溶解速度に応じて、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に応じて変異させることができる。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の後発性吸収は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸−ポリグリコリドなどの中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の割合および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御できる。他の生分解性のポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体組織と相容性のあるリポソームまたはマイクロエマルション剤中に捕捉することによって調製される。
直腸投与または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適切な非刺激性添加剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または周辺温度で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する坐剤ワックスなどと混合することによって調製できる坐剤が好ましい。
経口投与のための固形製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイなど、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形製剤は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を場合によって含有してもよく、有効成分（複数可）のみを、またはこれらを優先的に、腸管のある特定の部分で、場合によっては、遅延させた形で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟質填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
活性化合物はまた、上述のような１つまたは複数の添加剤を用いてマイクロカプセル化された形態とすることもできる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形製剤は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどを用いて調製できる。そのような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な賦形剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混和してもよい。このような剤形はまた、通常実施されているように、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を場合によって含有していてもよく、有効成分（複数可）のみを、またはこれらを優先的に、腸管のある特定の部分で、場合によっては、遅延させた形で放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所的投与または経皮投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の保存剤と、または必要な場合には緩衝剤と、滅菌条件下で混和する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内と想定されている。さらに、本発明は、経皮パッチ剤の使用を想定しており、経皮パッチ剤には、化合物の制御されたデリバリーを身体へ提供するという追加の利点がある。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
本発明においてＣＦＴＲのモジュレーターとして利用される化合物の活性は、当技術分野において、および本明細書中の実施例において一般的に記載されている方法に従いアッセイすることができる。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法で使用することができること、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の他の所望の治療剤または医学的処置と、同時に、またはその前に、またはその後に投与することができることも理解されよう。組合せレジメンで使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または手順ならびに達成されるべき所望の治療効果の相容性を考慮に入れることになる。使用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用されている別の薬剤と、同時に投与してもよい）か、またはこれらが異なる効果を達成し得ること（例えば、任意の有害作用の制御）も理解されている。本明細書で使用する場合、ある特定の疾患または状態を、治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療している疾患または状態に適している」として公知である。
一実施形態では、追加の薬剤は、ムコ多糖溶解剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される。さらなる実施形態において、追加の薬剤は、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである。
一実施形態では、追加の薬剤は、抗生剤である。本発明で有用な代表的な抗生剤として、トブラマイシン、例えば、トブラマイシン吸入粉末（ＴＩＰ）など、アジスロマイシン、アズトレオナム、例えば、エアロゾル化形態のアズトレオナムなど、アミカシン、例えばそのリポソーム製剤など、シプロフロキサシン、例えば吸入投与に適したその製剤、レボフロキサシン、例えばそのエアロゾル化製剤など、ならびに２つの抗生剤の組合せ、例えば、ホスホマイシンとトブラマイシンなどが挙げられる。
別の実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解薬である。本発明で有用な代表的な粘液溶解薬として、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が挙げられる。
別の実施形態では、追加の薬剤は、気管支拡張剤である。代表的な気管支拡張剤として、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テルブタリン（ｔｅｔｒａｂｕｌｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）が挙げられる。
別の実施形態では、追加の薬剤は、肺気道表面の液体を修復するのに有効である。このような薬剤は、細胞の内外への塩の移動を改善し、肺気道内の粘液がより水和されるようにし、したがって、より簡単に取り除かれるようにする。代表的なこのような薬剤として、高張性の生理食塩水、デヌホソールテトラナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３、４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］水素ホスフェート）、またはブロンキトール（マンニトールの吸入製剤）が挙げられる。
別の実施形態では、追加の薬剤は、抗炎症剤、すなわち、肺の炎症を軽減できる薬剤である。本発明で有用な代表的なこのような薬剤として、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシムバスタチンが挙げられる。
別の実施形態では、追加の薬剤は、上皮ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ）の活性を、チャネルを直接遮断することにより、またはＥＮａＣ活性の増加をもたらすタンパク質分解酵素のモジュレーションにより間接的に（例えば、セリンプロテアーゼ（ｓｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ）、チャネル活性化プロテアーゼ）低下させる。このような代表的薬剤として、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、およびアミロライドが挙げられる。上皮ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ）活性を減少させる追加の薬剤は、例えば、その全体において本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０７４５７５号に見出すことができる。
本明細書中に記載されている他の疾患の中でも、ＣＦＴＲモジュレーターの組合せ、例えば式Ｉの化合物と、ＥＮａＣ活性を低下させる薬剤の組合せは、リドル症候群、炎症性またはアレルギー性の状態、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎、気道感染症（急性および慢性、ウイルス性および細菌性）ならびに肺癌などを治療するために使用される。
ＣＦＴＲモジュレーターの組合せ、例えば式Ｉの化合物と、ＥＮａＣ活性を低下させる薬剤のとの組合せもまた、上皮ナトリウムチャネルの封鎖により媒介される疾患を治療するのに有用であり、これらの疾患には、上皮を通過する流体の異常な調節に伴う疾患であり、その表面上の保護的表面液体の異常な生理機能がおそらく関与している、呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口内乾燥（口内乾燥）または乾性角結膜炎（ドライアイ）も含まれる。さらに、腎臓における上皮ナトリウムチャネルの封鎖は、多尿を促進するために使用し、これによって降圧効果を誘発することができる。
喘息には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方の喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支チック喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が含まれる。喘息の治療には、例えば、４才または５才未満の年齢の対象の治療も含まれるものと理解されているが、これらの対象は、喘息症状を示し、「喘鳴幼児」として診断されるか、またはそのように診断可能であり、これは主要な医学的関心の確立した患者カテゴリーであり、現在では初期または初期段階の喘息として識別されることが多い（便宜上、この特定の喘息の状態を「喘鳴幼児症候群」と呼ぶ）。喘息の治療における予防的効果は、症候性発作、例えば、急性の喘息発作または気管支収縮発作の頻度の減少または重症度の低下、肺機能の改善または気道過敏性の改善によって証明される。これは、他の対症治療、すなわち、発作が起こった場合、症候性発作を制限または中断させる、または制限または中断させることを意図する治療、例えば、抗炎症性（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張性の治療の必要性が減少したことによりさらに証明することができる。喘息における予防のメリットは、「早朝の喘息発作」を起こす傾向にある対象において特に明白である。「早朝の喘息発作」は、認識された喘息の症候群で、喘息のかなりのパーセンテージに共通し、例えば、約４〜６ａｍの時刻の間、すなわち、以前から行われている任意の対症喘息治療からは、通常かなりかけ離れた時間帯での喘息発作を特徴とする。
慢性閉塞性肺疾患には、慢性気管支炎またはこれに伴う呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬物治療、特に、他の吸入された薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化が含まれる。一部の実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターの組合せ、例えば式Ｉの化合物と、ＥＮａＣ活性を低下させる薬剤の組合せが、いかなる種類または起源の気管支炎、例えば、急性、アラキン酸誘発性、カタル性、クループ性、慢性または結核様気管支炎などの治療に有用である。
別の実施形態では、その追加の薬剤は、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、すなわち、ＣＦＴＲ活性をモジュレートする効果のある薬剤である。代表的なそのような薬剤として、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド（ｌａｎｃｏｖｕｔｉｄｅ）、デペレスタット（ヒト組換え型好中球エラスターゼ阻害剤）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）、または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が挙げられる。別の実施形態では、追加の薬剤は（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
別の実施形態では、追加の薬剤は、栄養剤である。代表的なこのような薬剤として、パンクレリパーゼ（パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎｇ）酵素代替物）、例えば、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前にＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入などが挙げられる。一実施形態では、追加の栄養剤は、パンクレリパーゼである。
本発明の組成物に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量にすぎない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療上活性薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量のうちの約５０％から１００％の範囲となる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物はまた、埋込み型医療装置、例えば人工器官、人工バルブ、人工血管、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に取り込むこともできる。したがって、本発明は、別の態様では、上で一般的に、および本明細書中でクラスおよびサブクラスにおいて記載されている、本発明の化合物、ならびに前記移植可能な装置をコーティングするのに適した担体を含む、移植可能な装置をコーティングするための組成物を含む。さらなる別の態様では、本発明は、上で一般的に、および本明細書中でクラスおよびサブクラスにおいて記載されている本発明の化合物、ならびに前記移植可能な装置をコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングした移植可能な装置を含む。適切なコーティングおよびコーティングした移植可能な装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通常、生体適合性ポリマー物質、例えばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、場合によっては、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートでさらに覆うことによって、組成物に制御放出特徴をもたらすことができる。
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者（例えば、インビトロのまたはインビボの）においてＣＦＴＲ活性をモジュレートすることに関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または前記生物学的試料に接触させるステップを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検物質またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限らない。
生物学的試料中のＣＦＴＲのモジュレーションは、当業者に公知の様々な目的のために有用である。このような目的の例として、生物学的現象および病理学的現象におけるＣＦＴＲの研究、およびＣＦＴＲの新しいモジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限らない。
さらに別の実施形態では、インビトロのまたはインビボのアニオンチャネルの活性をモジュレートする方法が提供され、この方法は、前記チャネルを、式Ｉの化合物に接触させるステップを含む。好ましい実施形態では、このアニオンチャネルは、クロライドチャネルまたは炭酸水素イオンチャネルである。他の好ましい実施形態において、上記アニオンチャネルは、クロライドチャネルである。
代替の実施形態に従い、本発明は、細胞膜における機能的ＣＦＴＲの数を増大させる方法であって、前記細胞を、式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
別の好ましい実施形態によると、ＣＦＴＲの活性は、膜貫通型電位差を測定することによって測定される。生物学的試料の膜全体の電位差を測定するための手段は、当技術分野で公知の方法のうちのいずれか、例えば光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法を使用してもよい。
この光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ．」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ、４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照）に記載の電位感受性のＦＲＥＴセンサーを、蛍光変化を測定するための機器、例えばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）と組み合わせて利用する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ、４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照）。
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性電位感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外側葉状器官に結合し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜全体にわたり再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量が、これに応じて変化する。蛍光放出の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレートにおける細胞ベースのスクリーニングを行うことを目的とする、一体化したリキッドハンドラーおよび蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターできる。
別の態様では、本発明は、生物学的試料中のＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定することに使用するためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式Ｉの化合物または上記実施形態のいずれかを含む組成物と、（ｉｉ）以下のための指示書：ａ）この組成物を、生物学的試料と接触させるステップ、およびｂ）前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定するステップ、とを含む。一実施形態では、このキットは、以下のための指示書：ａ）追加の組成物を、生物学的試料と接触させるステップ、ｂ）前記追加の化合物の存在下、前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定するステップ、およびｃ）追加の化合物の存在下でのＣＦＴＲの活性を、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較するステップ、をさらに含む。好ましい実施形態では、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
本明細書中に記載されている本発明が、より十分に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単なる例示目的にすぎず、いかなる方式においても本発明を制限すると解釈されるものではないことを理解されたい。
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野では公知の方法により容易に調製される。以下に例示されているのは、本発明の化合物を調製するための例示的方法である。
以下のスキームは、本発明の式Ｉの合成化合物を例示している。
Figure 2012514038
 ａ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦまたはプロピルホスホン酸環式無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｃ）アミン保護基が存在する場合、これの除去。ＰＧ＝保護基。
Figure 2012514038
 ａ）２，３‐ジブロモプロパン酸エチル、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、加熱、ｂ）場合によるアミン保護、例えばカルバメート保護（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃなど）またはベンジル保護（Ｂｎ、ＰＭＢなど）、ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨまたは水、加熱。
中間体１：７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2012514038
 ２−アミノ−５−メチルフェノール（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４．５ｇ、２４３．９ｍｍｏｌ）および２，３‐ジブロモプロパン酸エチル（２３．３ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流した。濾液を真空で濃縮することによって、油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製によって、エチル７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートを得た。（８．５ｇ、４７．３％収率）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J=0.8Hz,1H),6.60(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),6.19(d,J=8.0Hz,1H),4.78(t,J=3.6Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.23(s,3H),1.28(t,J=7Hz,3H)。
エチル７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（８．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の水中（６０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（３．８ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を１００℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌを用いて、ｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸を得た（５．１ｇ、６８．７％）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.51(s,1H),6.46-6.41(m,2H),5.60(brs,1H),4.73(t,J=3.6Hz,1H),3.33-3.31(m,2H),2.10(s,3H)。
中間体２：６−シアノ−４−（エトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2012514038
 ３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をアセトン（１．４ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＫ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）および２，３‐ジブロモプロパン酸エチル（３８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過し、真空で濃縮することによって、油を得た。この油をメタノール中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することによって、メチル６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。シリカ上への化合物の充填にメタノールを使用するので、メチルエステルを単離し、その結果エステル交換が生じた。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.98(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.34(s,1H),5.13(t,J=3.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.50-3.41(m,2H)。
メチル６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレート（６２９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１９５ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を０℃で冷却し、クロロギ酸エチル（０．７６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で３０時間加熱した。この反応物を冷却し、ジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、黄色の油として、生成物４−エチル２−メチル６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジカルボキシレートを得た（６７０ｍｇ、８０％収率）1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.53(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),5.36(t,J=3.3Hz,1H),4.39(dd,J=3.5,14.1Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.76(dd,J=3.2,14.1Hz,1H),3.71-3.67(m,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
４−エチル２−メチル６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジカルボキシレート（６６５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．３ｍＬの１Ｍ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。ｐＨが酸性になるまでｌＮ ＨＣｌの溶液をゆっくりと加えた。エタノールを取り除いた後、水層をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、６−シアノ−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（５９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.12(s,1H),7.50(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),5.20(s,1H),4.44-4.40(m,1H),4.20(dd,J=7.2,8.0Hz,2H),3.72(dd,J=3.3,14.0Hz,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 2012514038
 ａ）ＮＨの保護、例えばカルバメート保護（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ｅｔｃ）またはベンジル保護（Ｂｎ、ＰＭＢなど）、ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−５０℃、続いてアルキル化剤Ｒ２Ｘ、ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ｄ）アミドカップリング前の、場合によるＮＨ脱保護（例えば、ＰＭＢ除去のため、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２、９０ｂａｒ、１００℃）。
中間体３：２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2012514038
 エチル６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレート（７７５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１１０３ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した。１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１０７０ｍｇ、７７６μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を前記反応混合物にゆっくりと加えた。この混合物を６０℃で６時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけることによって（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）、白色固体として、４−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（６３９ｍｇ、１．５５３ｍｍｏｌ、５８．３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.6,2H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,1H),5.09(t,J=3.3Hz,1H),4.45(d,J=15.4Hz,1H),4.29(d,J=15.3Hz,1H),4.16-4.05(m,2H),3.73(s,3H),3.52-3.42(m,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル４−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１．６ｍＬの５Ｍ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１．６ｍＬの６Ｍ、９．６ｍｍｏｌ）でクエンチすることによって、白色沈殿物を形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色固体として、４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸を得た（２９０ｍｇ、９４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ２雰囲気下で−５０℃に冷却した、４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１．５ｍＬの２Ｍ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間−５０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（４３０ｍｇ、１８８μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、１Ｎ ＨＣｌで、この溶液をｐＨ約３に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、オレンジ色の油として、４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸を得た（３００ｍｇ、定量的収量）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),6.51(d,J=8.7Hz,1H),4.45(d,J=15.7Hz,1H),4.30(d,J=15.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(d,J=11.8Hz,1H),3.15(d,J=11.8Hz,1H),1.48(s,3H)。
４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２下（９０ｂａｒ）１００℃（Ｈ−Ｃｕｂｅ、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）で、Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。この生成溶液を褐色の残留物になるまで乾燥させた。残留物を、アセトニトリル中に再溶解し、濾過し、真空で濃縮することによって、褐色の固体として、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸塩酸塩を得た（２００ｍｇ、８５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンの合成
Figure 2012514038
 １，４−ジニトロヨードベンゼン（２．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、フェニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴加した。この暗赤色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いでメチルトリフルオロピルベート（０．７５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。この反応物を−１０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、メチル２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノエートを得た（１．３４ｇ、６０％）。
メチル２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノエート（１．３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）中溶液に、ｐＨ３ ＨＣｌ（５．２ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗製の残留物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、６−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（９２１ｍｇ、９９％）を得た。６−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＨ３ ．ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。ガスの放出が観察されなくなるまで、６Ｍ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を非常に注意深く加えることによって、この反応物をクエンチした。次いでこの混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、得た固体残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（３０ｍｇ、５４％、ＴＦＡ塩）を得た。
中間体５：５−アミノ−２−エチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ２−エチル−４−フルオロフェノール（２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（２．０２ｇ、１．６５ｍＬ、２１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたり室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２−エチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た（２．４ｇ、８５％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.17(m,2H),7.12-7.07(m,1H),5.76(s,1H),3.83(d,J=4.3Hz,2H),2.54-2.48(m,2H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)。
２−エチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネート（２．４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（７．２ｍＬ）に滴加することによって、黄色の均質溶液を生成した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＫＮＯ３（１．４６９ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２−エチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（１．７ｇ、５８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.64(d,J=12.1Hz,2H),3.88(s,3H),2.62(q,J=7.5Hz,1H),1.15(t,J=7.5Hz,3H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を充填したフラスコに、不活性雰囲気下、２−エチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１．７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を加えた。Ｈ２雰囲気下、この混合物を一晩撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮することによって、５−アミノ−２−エチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た（１．４００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.92(d,J=12.0Hz,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.81(s,3H),2.33(q,J=7.5Hz,2H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
中間体６：５−アミノ−４−クロロ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ４−クロロ−２−シクロペンチルフェノール（２．３６６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（９２０μＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたり室温まで温めた。この反応物を３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過、続いて真空での濃縮により、油が生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、無色の油として、４−クロロ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートが生じた。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.28(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),3.93(d,J=3.1Hz,3H),3.18-3.09(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。
４−クロロ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネート（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（２．９ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）に少しずつ加えることによって、無色の均質溶液を生成した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＫＮＯ３（４７６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−クロロ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（１０２１ｍｇ、８７％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.39(s,1H),5.23(s,1H),3.92-3.88(m,3H),3.13-3.06(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.81-1.62(m,2H),1.53-1.44(m,2H)。
４−クロロ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（８７０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（３７６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、この反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。この反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空で濃縮することによって、５−アミノ−４−クロロ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートを得た。これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した（４００ｍｇ、５１％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.11(s,1H),6.57(d,J=11.4Hz,1H),5.38(s,1H),3.85-3.80(m,3H),2.89-2.80(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.75-1.56(m,2H),1.52(s,2H),1.46-1.37(m,2H)。
中間体７：２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
Figure 2012514038
 ２−シクロペンチルフェノール（７．９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、５０．４５ｍＬ、２９２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０分間にわたり、ＤＭＳＯ（３４．８ｇ、３１．６ｍＬ、４４５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、真空で濃縮することによって、ガスを取り除いた。残留物をエーテル（２００ｍＬ）中に取り出し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空で濃縮することによって油を生成した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、無色の油として、４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノールを得た（１０．５ｇ、８９％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.20(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.65-1.44(m,4H)。
４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノール（１０．０ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８２．９４ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４．８ｍＬ、６２．２０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間にわたり室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、層分離させ、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、油が生じた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートが生じた（１０．５ｇ、８５％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.44(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),3.84(s,3H),3.07-2.98(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.66-1.46(m,4H)。
濃縮したＨ２ＳＯ４（１１５ｍＬ）を４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネート（２６．０９ｇ、８７．２１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を撹拌し、−１０℃に冷却した。次いで、引き続き撹拌しながらＫＮＯ３（１３．２２ｇ、１３０．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで氷でクエンチした結果、オフホワイト色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによってこの生成物を得た。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、追加の４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（合わせて２１．７２ｇ、７２％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.88(s,1H),3.88(d,J=5.7Hz,3H),3.13(dd,J=9.4,17.2Hz,1H),1.96-1.92(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.68-1.54(m,4H)。
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で充填したマイクロ波用バイアルに、ＤＭＦ（５００μＬ）を加えた。マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間この反応物を加熱した。この反応物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、褐色の油が生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、淡黄色の固体として、５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリを得た（４０ｍｇ、５８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),3.29-3.24(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.66-1.57(m,4H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）を含有するフラスコを排気し、Ｎ２雰囲気下に置き、エタノール（２ｍＬ）中に懸濁させた。これに、エタノール（１．５ｍＬ）中溶液として５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＨ２下雰囲気下で２時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮することによって、黄色の油として２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを得た（３６ｍｇ、定量的収量）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：５−アミノ−４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（２１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。撹拌を促進するために追加の酢酸（１ｍＬ）を加えた。亜鉛末（４０１ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応物を１０分間撹拌した。この反応物をアセトニトリル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、薄オレンジ色の固体として、５−アミノ−４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートを得た（１８９ｍｇ、９８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替の手順：４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。この反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、分離させた。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、５−アミノ−４−ブロモ−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートを得た（４９ｍｇ、５４％収率）。
中間体９：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−メチルフェノールの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ−メチル−ホウ素（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射下、この反応物を１１０℃で３５分間加熱した。この反応物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、褐色の油が生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜６％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンチル−４−メチル−５−ニトロ−フェノールを得た（１６７ｍｇ、５２％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.22(s,1H),3.28-3.21(m,1H),2.43(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.80-1.51(m,6H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を充填したフラスコを、排気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。これに、メタノール（３ｍＬ）中溶液として、２−シクロペンチル−４−メチル−５−ニトロ−フェノール（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＨ２下雰囲気下で４時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮することによって、淡褐色固体として、５−アミノ−２−シクロペンチル−４−メチルフェノールを得た（１３０ｍｇ、９４％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),6.60(s,1H),6.08(s,1H),4.44(s,2H),3.02(dd,J=2.4,17.2Hz,1H),1.91(s,3H),1.84-1.77(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.44-1.39(m,2H)。
中間体１０：５−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１５．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８．２５ｍＬ、１３０．９ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（７．６ｍＬ、９８．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたり室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、層分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空で濃縮することによって、油が生じた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネートが生じた（１７ｇ、９０％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.47(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),3.86(s,3H),1.29-1.26(m,9H)。
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（９．３ｍＬ、１７４．１ｍｍｏｌ）に少しずつ加えることによって、無色の均質溶液を生成した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＫＮＯ３（２．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（４．４ｇ、７６％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.92(s,1H),3.90(s,3H),1.34(d,J=5.4Hz,9H)。
マイクロ波チューブに、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−シクロペンテニルボロン酸（９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）を不活性雰囲気下で充填し、８０℃で、４時間マイクロ波照射下で加熱した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンテニル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（７６ｍｇ、４０％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.57(s,1H),6.28(t,J=1.9Hz,1H),3.86(d,J=12.5Hz,3H),2.69(td,J=7.5,3.2Hz,2H),1.93(dd,J=7.6,15.0Hz,2H),1.36-1.33(m,11H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ）を充填したフラスコに、不活性雰囲気下で、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンテニル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌し、次いで濾過し、乾燥させることによって、オフホワイト色の結晶固体として５−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチルフェニルメチルカーボネートを得た（５５６ｍｇ、９２％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.97(s,1H),6.38(s,1H),4.81(s,2H),3.80(s,3H),2.84(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.32(s,9H)。
中間体１１：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 マイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１−シクロペンテニルボロン酸（２７３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した。この固体をアセトニトリル（７ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）中に溶解し、この混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で２０分間加熱した。この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、層分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンテニル−４−フルオロ−１−メトキシベンゼンを得た（２３１ｍｇ、４９％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J=3.1,10.0Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),6.54(dd,J=2.4,6.5Hz,1H),6.54(s,1H),3.87(s,3H),2.78-2.73(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.03-1.95(m,2H)。
２−シクロペンテニル−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１５００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を充填したフラスコに、不活性雰囲気下、メタノールを加えた。この反応物を、Ｈ２雰囲気下１６時間撹拌し、次いで濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンチル−４−フルオロ−１−メトキシベンゼンを得た（８００ｍｇ、８８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.96(dd,J=3.0,9.9Hz,1H),6.88-6.76(m,2H),3.83(s,3H),3.35(q,J=8.5Hz,1H),2.09-2.01(m,2H),1.86-1.66(m,4H),1.59-1.50(m,2H)。
２−シクロペンチル−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＢＲ３（７．２ｍＬの１Ｍ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間還流させ、次いで０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮することによって暗色の油として、生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけることによって、暗褐色の油として、２−シクロペンチル−４−フルオロフェノールを得た（１９８ｍｇ、７６％）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),6.81(dd,J=2.9,10.2Hz,1H),6.72-6.63(m,2H),3.15-3.07(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.70-1.35(m,6H)。
２−シクロペンチル−４−フルオロフェノール（１．７０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（１．０９ｍＬ、１４．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたり室温まで温めた。この反応物を３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過、これに続く濃縮により、油として、２−シクロペンチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートが生じた。これを、次のステップで精製なしに使用した。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.09-7.01(m,2H),6.92-6.87(m,1H),3.92(s,3H),3.13(dd,J=8.4,17.2Hz,1H),2.08-2.01(m,2H),1.86-1.66(m,4H),1.59-1.50(m,2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ＋）：２３９．５。
２−シクロペンチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネート（２．２４６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（６．９ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）に少しずつ加えることによって、無色の均質溶液を生成した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＫＮＯ３（１．１４３ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（２．０６３ｇ、７７％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=6.9Hz,1H),7.63(d,J=12.5Hz,1H),3.89(t,J=5.9Hz,3H),3.18-3.12(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.69-1.51(m,4H)。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８４．３。
２−シクロペンチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（２０２２ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（９２５ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃に冷却したＮａＢＨ４（８１０ｍｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、褐色の固体として５−アミノ−２−シクロペンチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た（１２３２ｍｇ、６８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J=12.6Hz,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.81(s,3H),2.84(dd,J=8.4,17.2Hz,1H),1.87-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.45-1.36(m,2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ＋）：２５５．１。
中間体１２および１３：５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネートおよび４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（６．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンおよびトリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２．８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応物を水で希釈し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、メチル２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネートを得た（７．１ｇ，９２％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.26(m,4H),3.93(s,3H)。
メチル２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネート（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（６００μＬ）に少しずつ加えることによって、無色の均質な溶液を生成した。内部温度を５℃より低く維持しながら、ＫＮＯ３（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２つの位置異性体、メチル５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネート（異性体Ａ、１２０ｍｇ）およびメチル４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネート（異性体Ｂ、７５ｍｇ）を得た。
異性体Ａ：1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.24-8.20(m,2H),7.52(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),3.98(s,3H)。異性体B:1HNMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.27-8.24(m,2H),7.54(dd,J=4.5,5.2Hz,1H),3.99(d,J=7.8Hz,3H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）の存在下、メチル５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネート（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。この反応物を、セライトのパッドを介して濾過し、真空で濃縮することによって、５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネートを得た（９０ｍｇ、８４％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J=1.1,8.7Hz,1H),6.54(d,J=2.7Hz,1H),6.51(dd,J=2.8,8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(brs,2H)。
１０％Ｐｄ（２７ｍｇ）の存在下、メチル４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーボネート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。この反応物を、セライトのパッドを介して濾過し、真空で濃縮することによって、４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネートを得た（４５ｍｇ、７２％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=8.7Hz,1H),6.62-6.60(m,1H),6.56(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(brs,2H)。
中間体１４：５−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−５−ニトロ−２−シクロペンチルフェノール（３０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を、５０℃でメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＫＯＨペレット（５．６ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）を加え、赤れんが色の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１７０ｍＬ、ｐＨ約７）でクエンチした。この反応物から真空でメタノールを取り除き、次いで水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、黄色の固体として、４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェノールを得た（２１．７ｇ、８７％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.39(s,1H),5.32(s,1H),3.28-3.20(m,1H),2.14-2.10(m,2H)および1.87-1.84(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.63-1.59(m,2H)。
４−ブロモ−５−ニトロ−２−シクロペンチルフェノール（２１．７ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９．７ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９０ｍＬ）中溶液に、室温でベンジルブロミド（１４．６ｇ、１０．１ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を１６時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロベンゼンを得た（２８．０ｇ、９８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J=10.6Hz,2H),7.51-7.37(m,5H),5.14(s,2H),3.44-3.35(m,1H),2.12-2.05(m,2H),1.86-1.55(m,6H)。
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロベンゼン（５．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下、室温でメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの反応物を２時間１０５℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、５０％飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、セライトのパッドを介して濾過することによって、固体を取り除いた。濾液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た（５．０６ｇ、８８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.49-7.38(m,6H),5.21(s,2H),3.49-3.40(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.87-1.58(m,6H)。
１−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の２５％水性エタノール（４０ｍＬ）中混合物に、濃縮ＨＣｌ（２．１ｇ、１．８ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応物を高温で濾過し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を約２０ｍＬの量まで濃縮し、この結果黄色の結晶固体を析出した。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、黄色がかった褐色の結晶固体として、５−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（３．０ｇ、９８％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,5H),7.25(d,J=6.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.06(s,2H),4.03(s,2H),3.28-3.20(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.58-1.54(m,2H)。
中間体１５：メチル２−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシフェニル）アセテートの合成
Figure 2012514038
 マロン酸ジエチル（１０５９ｍｇ、１．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（２６５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中懸濁液に滴加した。この反応混合物を３０分間６０℃に温めた。１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロ−ベンゼン（９９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を滴加し、この反応混合物を２時間１００℃に加熱した。冷却した溶液を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させてオレンジ色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、黄色の油として、ジエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロペンチル−２−ニトロフェニル）マロネートを得た（５３８ｍｇ、４５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジエチル２−（４−ベンジルオキシ−５−シクロペンチル−２−ニトロ−フェニル）プロパンジオエート（４６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、１００℃に加熱した。ＨＣｌ（１ｍＬの６Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでこの反応混合物を３時間１００℃に加熱した。この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテルをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて褐色の油を得た（２７０ｍｇ、定量的収量）。
２−（５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）酢酸（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、２５℃で、塩化チオニル（１４９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、透明の褐色の油として、２−（５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）酢酸メチルを得た（１８０ｇ、６３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２−（５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）アセテート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、室温で、亜鉛末（７ｍｇ、０．９８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、琥珀色の油として、２−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを得た（２５ｍｇ、９３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 （４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロ−フェニル）メチルカーボネート（８００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（２６６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で６時間加熱し、その結果カーボネート基を失った生成物が形成した。この反応物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、再濃縮した。粗生成物をトリエチルアミン（６４８μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１８０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を室温に温め、２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（６７２ｍｇ、７６％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.08-3.06(m,1H),2.88(s,4H),2.34-2.30(m,5H),1.93-1.90(m,3H),1.75-1.72(m,2H),1.65-1.63(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.00(t,J=7.1Hz,3H)。
２−シクロペンチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（６７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６８ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を、シリカのプラグを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮することによって、５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメチルカーボネートが生じた（５００ｍｇ、８０％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),4.86(s,2H),3.83(s,3H),2.93-2.82(m,5H),2.62(d,J=9.4Hz,2H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),2.23-2.20(m,2H),1.82-1.81(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
中間体１７：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェノールの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１０００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、大きなマイクロ波チューブに加え、これをＮ２でフラッシュし、蓋をした。別のフラスコ内に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（７２５ｍｇ、９２９μＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２バブルで脱気した（１０分間）。次いで、脱気した溶液を、Ｎ２雰囲気下、蓋をしたマイクロ波チューブへとカニューレ挿入し、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱し、その結果カーボネート基を失った生成物が形成した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、５０％炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて赤色の固体を得た。粗製の反応混合物を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１７ｇ、１．６２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で、クロロギ酸メチル（５４９ｍｇ、４４９μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、５０％炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、褐色／オレンジ色の固体として、２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.68(s,1H),3.89(d,J=3.9Hz,3H),3.54(s,2H),3.23(s,1H),3.14(dd,J=9.3,17.1Hz,1H),2.25(d,J=8.2Hz,6H),1.99-1.92(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.69-1.51(m,3H)。
２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。亜鉛末（１５１１ｍｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。この溶液を濃縮し、酢酸エチル中に再溶解した。酢酸エチル溶液を５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて薄オレンジ色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５〜１５％メタノール／ジクロロメタン）によって、薄オレンジ色の油として、５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニルメチルカーボネートを得た（４２０ｍｇ、５７％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.07(s,1H),6.47(s,1H),5.31(s,2H),3.83(d,J=5.7Hz,3H),3.48(d,J=4.6Hz,2H),2.86-2.81(m,1H),2.23(s,6H),1.87-1.80(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−（メトキシカルボニルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６２９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、Ｎ２雰囲気下、４時間９０℃に加熱した。この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（５９６ｍｇ、７７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５９６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３８８ｍｇ、５３５μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでクロロギ酸メチル（１７８μＬ、２．３０１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を室温で５分間撹拌し、次いで真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−（メトキシカルボニルオキシ）−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（６８０ｍｇ、９９％収率）。この物質を精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６２ｍｇ）で処理し、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−（メトキシカルボニルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（５２０ｍｇ、８２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（４−メチルペンタ−１−イニル）フェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６００μＬ）、トリエチルアミン（７５０μＬ）、および４−メチルペンタ−１−イン（７２ｍｇ、１０３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０分間撹拌し、その結果カーボネート基を失った生成物が形成した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカのプラグを介して濾過した。濾液を、トリエチルアミン（２９ｍｇ、４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸メチル（１４ｍｇ、１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで乾燥させ、酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、０．５Ｍ ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、オレンジ色の油として、２−シクロペンチル−４−（４−メチルペンタ−１−イニル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（７５ｍｇ、７５％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.77(s,1H),4.00(s,3H),3.25-3.18(m,1H),2.46(d,J=6.3Hz,2H),2.00-1.88(m,3H),1.79-1.75(m,2H),1.73-1.55(m,4H),1.06(d,J=6.6Hz,6H)。
２−シクロペンチル−４−（４−メチルペンタ−１−イニル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（９４０μＬ）および水（２３５μＬ）の混合物中に溶解した。亜鉛末（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応物を１０分間撹拌した。この反応物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過濃縮した。この生成物をジクロロメタン中に取り出し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、透明のオレンジ色の油として、５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（４−メチルペンタ−１−イニル）フェニルメチルカーボネートを得た（６８ｍｇ、９９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−４−フルオラン（fluoroan）の合成
Figure 2012514038
 Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（７３７ｍｇ、９４５μＬ、８．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１３００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、Ｎ２雰囲気下で、トリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で５時間加熱し、次いで水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンが生じた（８９５ｍｇ、６８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（８９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２６３５ｍｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中で、室温で２０分間撹拌した。この反応物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。この混合物を水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−フルオロアニリンが生じた（６１０ｍｇ、７９％収率）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：５−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−２−メチルフェニルメチルカーボネートの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−メチル−フェノール（３．６３ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）中に溶解したジクロロメタン（１８ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．４１ｍＬ、３８．８０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（２．２５ｍＬ、２９．１２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたり室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、層分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、油が生じた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、白色固体として４−ブロモ−２−メチルフェニルメチルカーボネートが生じた（４．１ｇ、８６％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.44(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.15(s,3H)。
４−ブロモ−２−メチルフェニルメチルカーボネート（４．０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１２．０ｍＬ）に少しずつ加えることによって、均質溶液を生成した。次いでこの溶液を内部温度０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながらＫＮＯ３（２．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（３．４ｇ、７１％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.95(s,1H),3.88(s,3H),2.25(s,3H)。
４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（７１７ｍｇ、９１９μＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、この反応混合物を１００℃で１５分間加熱し、その結果カーボネート基を失った生成物が形成した。この反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて赤色の油を得た。この油を、冷たい（０℃）ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３２μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでクロロギ酸メチル（１３２μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。５分後、この反応物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（１００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）および氷酢酸（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を水で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和した。この生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、５−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−２−メチルフェニルメチルカーボネートを得た（８５ｍｇ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：エチル３−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−（メトキシカルボニルオキシ）フェニル）プロパノエートの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−フェノール（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２４ｇ、９．９５ｍｍｏｌｎ）のＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（１．６ｇ、１．０９ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−シクロペンチル−ベンゼンを得た（１．８ｇ、６４％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.40(m,4H),7.35-7.28(m,3H),6.99(d,J=9.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.28-3.24(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.70-1.69(m,2H),1.61-1.52(m,4H)。
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−シクロペンチル−ベンゼン（１５００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．４ｍＬ）中撹拌溶液を−６５℃に冷却した。数分にわたりｎ−ＢｕＬｉ（３．１１ｍＬの１．６Ｍ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、ＤＭＦ（４９７ｍｇ、５２６．０μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴加した。−６５℃での撹拌を２０分間維持し、次いでこの反応物を、ＨＣｌ（９．０６ｍＬの１Ｍ、９．０６ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。水層と有機層を分離させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体、４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−ベンズアルデヒドを得た（８００ｍｇ、６３％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.76(dd,J=2.1,6.6Hz,2H),7.49-7.29(m,5H),7.26-7.20(m,1H),5.26(s,2H),3.37-3.26(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.73-1.50(m,6H)。
４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびエチル２−トリフェニルホスホラニリデンアセテート（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−フェニル）プロパ−２−エノエートを得た（１．２ｇ、８１％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.57(m,2H),7.52(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.46-7.39(m,4H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.49(d,J=16Hz,1H),5.18(s,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.32-3.27(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.65-1.58(m,4H),1.24(t,J=7Hz,3H)。
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を含有するフラスコを排気し、次いでＮ２雰囲気下でパージした。これに、エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−フェニル）プロパ−２−エノエート（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒を濾過除去し、溶媒を、減圧下で取り除いた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル３−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロパノエートを得た（８５７ｍｇ、９６％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),2.53-2.50(m、DMSOピークで不明確,2H),1.92-1.85(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル３−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロパノエート（８５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１１μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でクロロギ酸メチル（４６３ｍｇ、３７７μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、この反応混合物を、ジクロロメタン／水の間に分配し、分離させ、水層をもう１回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル３−（３−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロパノエートを得た（９２０ｍｇ、８８％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.03-2.96(m,1H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル３−（３−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（２．２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を内部温度−２℃に冷却した。ＫＮＯ３（３４８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を内部温度０℃で１時間にわたり少しずつ加えた。０℃で１時間後、この反応混合物を氷上に（３０ｍＬ）注ぎ、ジクロロメタン／水との間で分配し、分離させた。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル３−（５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−２−ニトロ−フェニル）プロパノエートを得た（８２７ｍｇ、７６％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d7.96(s,1H),7.53(s,1H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.11(t,J=7.6Hz,3H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル３−（５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−２−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２５８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を含有するフラスコを排気し、Ｎ２でフラッシュした。エタノール（３ｍＬ）を加え、Ｈ２雰囲気下でこの反応物を６時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、エチル３−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−（メトキシカルボニルオキシ）フェニル）プロパノエートを得た（１７５ｍｇ、７４％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.83(s,1H),6.33(s,1H),4.94(s,2H),4.06-4.01(m,2H),3.79(s,3H),2.88-2.79(m,1H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.55-2.50(m、DMSOピークで不明確,2H),1.84-1.77(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.17(td,J=7.1,3.4Hz,3H)。
中間体２３：５−アミノ−２−シクロプロピルフェノールの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の３：２トルエン／水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（５１４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。この固体を濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、褐色の固体として、４−シクロプロピル−３−メトキシアニリンを得た（２００ｍｇ、２５％）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.67(d,J=7.8Hz,1H),6.24-6.20(m,2H),3.82(s,3H),3.50(brs,2H),2.02-1.95(m,1H),0.85-0.79(m,2H),0.57-0.51(m,2H)。
ＢＢｒ３のジクロロメタン（４．４７ｍＬの１Ｍ、４．４７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、４−シクロプロピル−３−メトキシアニリン（２４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この生成物をＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ。０．０５％ＴＦＡ）で精製することによって、５−アミノ−２−シクロプロピルフェノールを得た（１１５ｍｇ、５２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリンの合成
Figure 2012514038
 ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２８３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５９μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、淡褐色の固体として、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（４５０ｍｇ、８４％収率）。これを次の反応にさらなる精製なしで使用した。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.96(m,2H),7.90(m,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),1.38(s,9H)。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（３８５ｍｇ、２８８μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（４２０ｍｇ、８９％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.72(m,2H),7.55(m,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),6.72(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),3.61(s,3H),1.15(d,J=3.4Hz,9H)。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２（２０７ｍｇ、２０３μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中スラリーを、３時間還流させた。この反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、淡褐色の油として、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−アニリンを得た（１９０ｍｇ、８２％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.17(m,2H),3.71(d,J=3.3Hz,3H),3.53(brs,2H),1.25(d,J=3.3Hz,9H)。
中間体２５：２−ブロモ−４−シクロペンチル−５−メトキシアニリンの合成
Figure 2012514038
 ４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロ−フェノール（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（７６９ｍｇ、３３７μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。不活性雰囲気下、この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、淡黄色の油として、１−ブロモ−５−シクロペンチル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンを得た（２８８ｍｇ、８９％収率）。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J=6.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.29-3.21(m,1H),1.99-1.91(m,3H),1.81-1.50(m,5H)。
１−ブロモ−５−シクロペンチル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）および水（２５０μＬ）中に溶解し、室温で、Ｚｎ（１０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機層を５０％飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、透明の褐色の油として、２−ブロモ−４−シクロペンチル−５−メトキシアニリンを得た（８５ｍｇ、９４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：２−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オールの合成
Figure 2012514038
 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２０．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（７．２ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間還流させ、次いで真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、メチル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエートを得た（２１．３ｇ、定量的収量）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（１５．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２３６ｇ、２２９ｍＬの１．４Ｍ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、２４時間にわたり室温まで温めた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。水相を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、黄色の固体として、２−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オールを得た（１０．０ｇ、６７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.34(s,1H),4.01(brs,2H),3.88(s,1H),3.84(s,3H),1.55(s,6H)。
中間体２７：２−ブロモ−４−エチルアニリンの合成
Figure 2012514038
 ４−エチルアニリン（１．７６ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．５８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６７ｍＬ）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、２−ブロモ−４−エチルアニリンを得た（２．７ｇ、９３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：２−ブロモ−４−シクロペンチルアニリンの合成
Figure 2012514038
 １−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼン（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、１−シクロペンテニルボロン酸（３９２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２５８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（８．４ｍＬ）およびエタノール（１．４ｍＬ）を加え、この反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。この反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、１−（１−シクロペンテニル）−４−ニトロ−ベンゼンを得た（５４５ｍｇ、８３％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.19-8.15(m,2H),7.58-7.52(m,2H),6.44-6.42(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.11-2.03(m,2H)。
メタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中１−（１−シクロペンテニル）−４−ニトロ−ベンゼン（２２５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮することによって、４−シクロペンチルアニリンを得た（１８０ｍｇ、９４％収率）。1H NMR(400.0MHz,MeOD)δ7.01(d,J=8.2Hz,2H),6.73-6.70(m,2H),2.88(dd,J=2.3,17.3Hz,1H),2.00-1.95(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.56-1.49(m,2H)。
４−シクロペンチルアニリン（２１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を冷たい（０℃）ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（２３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで１時間にわたり室温に温めた。この反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−ブロモ−４−シクロペンチルアニリンが生じた（２５１ｍｇ、８０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
Figure 2012514038
 （Ｓ）−２−メチルピロリジントシレート（１０．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）中溶液に、４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を８２℃で１６時間加熱した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンが生じた（８．７ｇ、定量的収量）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（１２．０ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下、この反応物を１６時間撹拌した。この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、褐色の油として、（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（１０．５ｇ、９８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−４−メチルピリジン−３−アミンの合成
Figure 2012514038
 ２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１６時間加熱した。この反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、黄色の固体として、６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−４−メチルピリジン−３−アミンを得た（１６０ｍｇ、７１％収率）。これを、次のステップで精製なしに使用した。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),6.37(s,1H),4.59(s,2H),2.59(d,J=0.4Hz,3H),1.83-1.80(m,4H),1.61-1.54(m,4H)。
６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−４−メチルピリジン−３−アミン（１４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸エチルの１：１混合物中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮することによって、黄色の固体として、６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−４−メチルピリジン−３−アミンを得た（１２０ｍｇ、９４％収率）。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),6.50(s,1H),4.34-4.31(m,2H),3.20(s,2H),2.14(s,3H),1.78-1.75(m,4H),1.44-1.39(m,4H)。
中間体３１：４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）アニリンの合成
Figure 2012514038
 ２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を８０℃で２４時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、７−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た（８６４ｍｇ、９８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（４２０ｍｇ、５３８μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、この反応物を１００℃で１０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって赤色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）によって、３−［５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−ニトロ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン−１−アミンを得た（４００ｍｇ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−ニトロ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン−１−アミン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（９４０μＬ）および水（２３０μＬ）の混合物中に溶解した。亜鉛末（１６４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を１０分間撹拌した。この反応物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて薄オレンジ色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５〜１５％メタノール／ジクロロメタン）によって、薄オレンジ色の油として、４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）アニリンを得た（２０ｍｇ、３０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルアニリンの合成
Figure 2012514038
 ５−メチル−２−ニトロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノ−アセテート（７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２５分間撹拌し、粘性のある白色沈殿物を生成した。この固体を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させることによって、白色固体として、エチル２−（ヒドロキシイミノ）−２−（５−メチル−２−ニトロベンズアミド）アセテートが生じた（１５０ｍｇ、９２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=0.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル２−（ヒドロキシイミノ）−２−（５−メチル−２−ニトロベンズアミド）アセテート（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、溶融するまで徐々に加熱し、加熱を約３分間継続することによって、エチル５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートを得た（６０ｍｇ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=1.2Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル５−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、室温で、水素化ホウ素リチウム（９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン中へ抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、（５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールを得た（３５ｍｇ、６９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中に溶解した。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２０分間撹拌することによって、メシレート中間体を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジメチルアミン（１．５９ｍＬの２Ｍ、３．１９ｍｍｏｌ）を、上記メシレート溶液に０℃で加え、この反応物を室温まで温めた。この反応物をジクロロメタンで希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濾過し、真空で濃縮することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミンを得た（２５ｍｇ、９０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、８０℃で、二硫化ナトリウム九水和物（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中高温溶液（８０℃）を加えた。この反応物を８０℃で３０分間加熱し、この結果、所望の生成物への不純物のない変換が生じた。この反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、薄オレンジ色の油として、２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルアニリンを得た（２９ｍｇ、８６％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロアニリンの合成
Figure 2012514038
 濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のＫＮＯ３（７．５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）に、−１０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。この混合物を−１０℃で１時間撹拌し、氷水上に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリンを得た（９．０ｇ、６３％）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.46(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),4.12(brs,2H),1.44(s,9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を観察後、この混合物を０℃に冷却し、続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を０℃でもう０．５時間撹拌した。次いでＨＰＦ６溶液（４０ｍＬ）を２つのバッチで加えた。濾過により沈殿物を得て、次いで赤外線下で、灰色の固体が暗色の粘性の油になるまでゆっくりと燃焼させながら、約１３０〜１５０℃で加熱した。この反応工程をＴＬＣでモニターした。得た暗色の油を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを得た（６００ｍｇ、１２．０％収率）1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.87(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),1.43(s,9H)。
ＮａＢＨ４（２８９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、−１５℃で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。添加後、この混合物を２分間撹拌し、水を加えることによって、この反応物をクエンチした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させることによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロアニリンを得た（４７０ｍｇ、７４％）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.02(m,1H),6.42-6.34(m,2H),1.32(s,9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールの合成
Figure 2012514038
 １−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびＣｕＩ（６５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の雰囲気下、７５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に加え、この固体を濾過で取り除いた。濾液を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油）で精製することによって、２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよび出発物質を１：１混合物（１６ｇ）として得た。さらなる精製なしで、この混合物を次のステップで引き続き使用した。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,1H),7.85(s,1H),7.77-7.69(m,4H),4.02(s,3H),4.00(s,3H)。
２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよび１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、粗製）の混合物に、塩酸ピリジン（１００ｇ、８６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２１０℃で４０分間撹拌した。次いでこの混合物を氷水中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって（溶出液として、石油中の５％ＥｔＯＡｃ）、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−ブロモ−５−ニトロフェノール（１０ｇ、粗製）を得た。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(m,3H),7.72-7.63(m,3H)。
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−ブロモ−５−ニトロフェノール（１０ｇ、粗製）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でラネーＮｉ（２ｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。セライトパッドを介して、触媒を濾過除去し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（１．７ｇ、３ステップで１１％の収率）。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.10(s,1H),6.01(d,J=8.4Hz,1H),5.58(brs,2H)。
中間体３５：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの合成
Figure 2012514038
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン：硫酸（９０％、５０ｍＬ）の冷却溶液に、０℃で２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で硝酸カリ（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を０〜５℃で５分間撹拌し、氷水上へと注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、７０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを用いた結晶化で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリンを得た（３．７ｇ、６４％）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),4.17(s,2H),1.46(s,9H);ＨＰＬＣ保持時間３．２７分間、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間作動；ＥＳＩ−ＭＳ １９５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１５％Ｈ２ＳＯ４中混合物に、ＮａＮＯ２（７６３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。生成した混合物を０〜５℃で５分間撹拌した。過剰なＮａＮＯ２を尿素で中和し、次いで５ｍＬのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ１：２）を加え、この混合物を５分間還流させた。加熱還流しながら、３つの追加の５ｍＬアリコートのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ１：２）を加えた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノールを得た（１．２ｇ、６２％）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),5.41(s,1H),1.45(s,9H);ＨＰＬＣ保持時間３．４６分間、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間作動
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中還流溶液に、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１４０ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。この反応混合物をさらに３０分間還流させ、室温に冷却し、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を濃縮乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１）を得た（１４４ｍｇ、８７％）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.93(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.67(s,2H),1.26(s,9H);ＨＰＬＣ保持時間２．２６分間、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間作動；ＥＳＩ−ＭＳ１６６．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
中間体３６：５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノールの合成
Figure 2012514038
 ５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネート、ステップ１：４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノールの調製
Figure 2012514038
 ４−フルオロフェノール（４１．８ｇ、３７３ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロヘキサノール（６３．８ｇ、５６０ｍｍｏｌ）中に、６００ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を溶解し、濃縮硫酸で処理した（９８％、２２．３ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で５０時間撹拌した。次いでこの反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ａｑ.ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、深緑色の油４７．６ｇとして、４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノールを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),6.62-6.59(m,1H),5.27(brs,1H),2.13-2.07(m,2H),1.70-1.37(m,8H),1.32(s,3H)。
４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネートの調製
Figure 2012514038
 ４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール（２３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロギ酸メチルを滴加した。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、希釈することによって（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）、赤褐色の油として、４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネートを得た（４３．９ｇ、７２．１％収率）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.93-6.88(m,1H),3.91(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.66-1.36(m,8H),1.23(s,3H)。
４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネートの調製
Figure 2012514038
 ４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネート（２１．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの濃縮硫酸中溶液に、０℃で、濃縮硫酸（１２０ｍＬ）およびＫＮＯ３（８．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物を滴加した。添加後、周囲温度に温めながら、この反応混合物を１５分間撹拌し、クラッシュアイス上に注ぎ、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）することによって、黄色の油として、４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを得た（４０．８ｇ、８１％収率）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.34(d,J=13.2Hz,1H),3.97(s,1H),2.02-1.96(m,2H),1.73-1.45(m,8H),1.39(s,3H)。
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネートの調製
Figure 2012514038
 ４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（２４．１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の２２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％、９．６ｇを加え、次いで、出発物質が消費されるまで、室温で、ギ酸アンモニウム（２６．７ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に少しずつ加えた。この混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１で希釈し、赤褐色の油として、５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニルメチルカーボネートを得た（１７．９ｇ、８２％収率）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=13.6Hz,1H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.43(brs,2H),1.96-1.91(m,2H),1.58-1.38(m,8H),1.18(s,3H):ＭＳ ｍ／ｚ：２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３７：５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの合成
Figure 2012514038
 炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル：クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃まで冷却した、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に滴加した。この混合物を一晩撹拌しながら室温まで温め、次いで１０％酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を溶出液として用いて、シリカゲルを介して（約１Ｌ）濾過した。合わせた濾液を濃縮することによって、黄色の油として、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルが生じた（１３２ｇ、定量的収量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.30(s,9H),1.29(s,9H)。
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル：水浴中で冷却し、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２ｍＬ）中撹拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）および硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を加えた。この反応物の温度が５０℃を超えないように、添加をゆっくりと行った。この反応物を、室温に温めながら、２時間撹拌させておいた。次いでこの反応混合物を氷水に加え、ジエチルエーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、黄色の固体として、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物が生じた（４．２８ｇ）。これを次のステップでそのまま使用した。
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解し、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物に濃ＨＣｌを加えることによって、酸性（ｐＨ２〜３）とし、水とジエチルエーテルの間で分配した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（２ステップにわたり１．３１ｇ、２９％）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,OH),7.34(s,1H),6.83(s,1H),1.36(s,9H),1.30(s,9H)。2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロフェノール:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.34(s,9H)。
Ｃ−９；５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）中還流溶液に、活性炭（９００ｍｇ）上のＰｄ−５％ｗｔを加えた。この反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを介して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮することによって、灰色の固体として、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールが生じた（１．６６ｇ、定量的収量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H,OH),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.39(s,2H,NH2),1.27(m,18H);ＨＰＬＣ保持時間２．７２分間、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間作動；ＥＳＩ−ＭＳ２２２．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
Ｃ−８；６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール：マイクロ波オーブン内で、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液を１００℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、セライトを介して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて取り除くことによって、６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（Ｃ−８）を得た。これをさらなる精製なしで使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．７４分間、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間作動；ＥＳＩ−ＭＳ２２２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
中間体３８：２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルアニリンの合成
Figure 2012514038
 ５−メチル−２−ニトロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中溶液に、エチル２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノ−アセテート（７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２５分間撹拌した結果、粘性のある白色沈殿物が生成した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として、エチル２−（ヒドロキシイミノ）−２−（５−メチル−２−ニトロベンズアミド）アセテートが生じた（１５０ｍｇ、９２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=0.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
純粋なエチル２−（ヒドロキシイミノ）−２−（５−メチル−２−ニトロベンズアミド）アセテート（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をバイアル中で溶融するまで加熱し、この溶融状態を約３分間維持し、この物質がエチル５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートに変換されるまでこれを続けた。これを冷却すると、白色固体が形成した。（６０ｍｇ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=1.2Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル５−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、室温で、水素化ホウ素リチウム（９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、（５−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールを得た（３５ｍｇ、６９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［５−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタノール（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化メシル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を０℃で２０分間撹拌し、メシレート中間体を形成した（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ジメチルアミン（１．６ｍＬの２Ｍ溶液、３．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温にもどした。この反応物をジクロロメタンで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタンアミンを得た（２５ｍｇ、９０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタンアミン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、８０℃で、二ナトリウム硫黄ジヒドリドアニオン九水和物（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の水中（１ｍＬ）の高温の溶液（８０℃）を加えた。この反応物を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルアニリンを得た（２９ｍｇ、８６％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９：４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）アニリンの合成
Figure 2012514038
 ＮａＨ（３．２２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中懸濁液に、マロン酸ジエチル（１２．９ｇ、１２．２ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約１）し、エーテル中に抽出した。この生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色の固体として、ジエチル２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）マロネートを得た（９．５０ｇ、９９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.22-4.14(q,1H),2.43(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,6H)。
ジエチル２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）プロパンジオエート（９．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）中に懸濁させ、溶解するまで温めた。塩酸（４０ｍＬの６Ｍ溶液、２４０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、この溶液を２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテルをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、薄オレンジ色の固体を得た。わずかな量のＣＨ３ＣＮ中に固体を溶解し、撹拌している０．０５Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に滴加し、ベージュ色の沈殿物が生成した。この懸濁液を氷浴内で冷却し、濾過し、水で洗浄することによって、ベージュ色の結晶固体として、２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）酢酸を得た（５．３０ｇ、８４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.36(m,2H),3.95(s,2H),2.40(s,3H)。
２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）酢酸（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１６２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を４０℃で１０分間加熱した。この反応物を、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により、白色固体として、２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１−モルホリノ−エタノンを得た（２６７ｍｇ、８７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.33(dd,J=1.3,8.3Hz,1H),7.27(s,1H),4.10(s,2H),3.66-3.64(m,2H),3.59-3.54(m,4H),3.43-3.41(m,2H),2.39(s,3H)。
２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−１−モルホリノ−エタノン（２６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、ボランジメチルスルフィド（９８３ｍｇ、１．２３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。この反応物を真空で濃縮し、次いで２Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中に再懸濁させ、３０分間加熱還流した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。この溶液を塩基性化し（５Ｎ ＮａＯＨ）、この生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、油として、４−［２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）エチル］モルホリンを得た（２００ｍｇ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２雰囲気下、４−［２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）エチル］モルホリン（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（１０％、湿性）（１２８ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に取り出し、４０℃で１時間激しく撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮することによって、琥珀色の油として、４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）アニリンを得た（１１０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ6.72-6.68(m,2H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.58(t,J=4.6Hz,4H),2.57-2.53(m,2H),2.44-2.40(m,6H),2.11(s,3H)。
中間体４０：（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチルアニリンの合成。上記の４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）アニリンと同じ合成経路を用いて、モルホリンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて、（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチルアニリンを合成した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2012514038
 ａ）金属仲介によるカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、など）またはＳＮＡｒ化学反応；ｂ）ニトロのアミンへの還元、ｃ）ＲＸおよび塩基を介したアルキル化、または還元的アミノ化、ｄ）アミド結合形成、ｅ）必要であれば、ベンゾオキサジン窒素の脱保護、ｆ）ＷＲＷ＝保護されたフェノールの場合、脱保護。ＷＲ２Ｗが第２の環式、または第１／第２の非環式アミンを含有する場合、必要であれば、これを脱保護し、アルキル化、アシル化などを介して、さらに合成することもできる。ＷＲ２Ｗがエステルまたはカルボン酸からなる場合、必要であれば、これを脱保護し、アミド結合形成、複素環の形成などを介して、さらに合成することもできる。ＷＲ２Ｗがヒドロキシアルキルからなる場合、必要であれば、これを脱保護し、対応するメシレート（またはトシレート、クロリドなど）への変換および求核試薬との置き換えを介して、さらに合成することもできる。
（実施例１）
Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物９８、表１）
Figure 2012514038
 ６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（４９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および（５−アミノ−４−ブロモ−２−シクロペンチル−フェニル）メチルカーボネート（５８５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（３７６μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２９６０ｍｇ、２．８ｍＬの５０％ｗ／ｗ溶液、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間室温で撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネートが生じた（８０２ｍｇ、７７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（８１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（３２６ｍｇ、３３８μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中で合わせ、８０℃で１時間加熱した。この混合物を３００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に加え、次いでジクロロメタンで抽出した（３×７０ｍＬ）。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−シクロペンチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネートが生じた（４１０ｍｇ、５３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−シクロペンチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。１ｍＬのジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（４．３ｍｇ、２．９μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応物にゆっくりと加えた。メシレートへの変換が１０分後に完了した。次いで、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中１００μＬの２Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０３５％ＴＦＡ）で精製することによって、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（２１ｍｇ、９７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,MeOD)δ7.65(s,1H),7.28(s,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),4.78(dd,J=3.0,7.0Hz,1H),4.14(dd,J=16.6,27.1Hz,2H),3.67(dd,J=3.0,12.1Hz,1H),3.49-3.44(m,1H),3.24(m,1H),2.79(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.54-1.51(m,2H)。
（実施例２）
Ｎ−（４−メチル−２−（３−モルホリノプロパ−１−イニル）フェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物１００、表１）
Figure 2012514038
 ６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチル−アニリン（４２４ｍｇ、２８６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびピリジン（４６１μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｔ３Ｐ（２９０２ｍｇ、２．７ｍＬの５０％ｗ／ｗ溶液、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（７４３ｍｇ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
プロパ−２−イン−１−オール（１９５ｍｇ、２０２μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．８８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、７５℃で１８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（２０４ｍｇ、７２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−４−メチル−フェニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、３３４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、７４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。メシレート中間体への変換は、約１０分後に完了し、この生成物を単離せず、次の反応に使用した。
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍｍｏｌ）中の３−（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、モルホリン（３６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、次いでメタノール中に取り出した。ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）を介した精製により、Ｎ−（４−メチル−２−（３−モルホリノプロパ−１−イニル）フェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（bis-hydrochloride）を得た（５ｍｇ、２２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物５２、表１）
Figure 2012514038
 （４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−（トリフルオロ）ボラン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（０．３ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ／水（１０：１、６００μＬ）中の４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を滴加した。マイクロ波照射下、この反応物を１００℃で４５分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨで処理した。１０分後、この混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）で精製することによって、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートを得た（１．６ｍｇ、１４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
６−シアノ−Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物５１、表１）
Figure 2012514038
 ６−シアノ−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（５５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（５−アミノ−４−ブロモ−２−シクロペンチル−フェニル）メチルカーボネート（６９１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液に、室温でピリジン（４０４μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴ３Ｐ（３１８１ｍｇ、２．９８ｍＬの５０％ｗ／ｗ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）の飽和水性溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機抽出物を濾過することによって、白色固体を得た。残っている濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、クリーム状の固体を得た。合わせた固体をヘキサン（５×５ｍＬ）で粉砕し、酢酸エチル（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄することによって、白色固体として、エチル２−（２−ブロモ−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（４０３ｍｇ、９９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（２−ブロモ−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（５３．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルボラニルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０：１、４００μＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波照射下で、１００℃で１時間加熱した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製することによって、エチル２−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１５．０ｍｇ、２４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ６９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノールおよび１Ｍ ＮａＯＨ中に溶解し、この反応物を５分間加熱還流した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）による精製によって、６−シアノ−Ｎ−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミドを得た（３ｍｇ、２４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
６−シアノ−Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物１１１、表１）
Figure 2012514038
 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５７０ｍｇ、５３３μＬの５０％ｗ／ｗ溶液、１．７９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１４２ｍｇ、１４５μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、３０分間室温で撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）アミノ］−５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３３３ｍｇ、７７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ６０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）アミノ］−５−シクロペンチル−４−メトキシカルボニルオキシ−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中に取り出し、室温で１０分間撹拌させた。この混合物を真空で濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解した。パラホルムアルデヒド（５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１０分間加熱した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに１０分間撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、固体ＫＯＨ（９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣｌ）によって、６−シアノ−Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（６ｍｇ、７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,MeOD)δ7.09(d,J=1.8Hz,3H),7.02(s,1H),6.63(d,J=1.6Hz,1H),5.11(dd,J=3.2,4.6Hz,1H),3.64(dd,J=4.7,12.0Hz,1H),3.49-3.38(m,3H),3.26(q、溶媒ピークにより不明確,J=9.2Hz,1H),2.95(s,3H),2.74-2.64(m,3H),1.98-1.93(m,2H),1.84-1.58(m,10H)。
（実施例６）
６−シアノ−Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１、表１）
Figure 2012514038
 エチル２−（２−ブロモ−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で合わせ、９０℃で４時間加熱した。この反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートが生じた（１００ｍｇ、５６％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−シクロペンチル−５−（メトキシカルボニルオキシ）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、５：１メタノール／水（３．６ｍＬ）中に溶解し、６０℃で２時間加熱した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。化合物をジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）中に溶解することで、Ｂｏｃ保護基の除去を達成し、１０分間撹拌し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）によって、６−シアノ−Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（７ｍｇ、１９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,MeOD)δ9.56(s,1H),9.15(s,1H),7.16(s,1H),7.01(m,3H),6.90(s,1H),6.45(s,1H),5.56(s,1H),4.89(q,J=3.0Hz,1H),3.61(s,2H),3.56-3.53(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.33(m、H2Oピークにより不明確,1H),3.23-3.16(m,3H),2.44(s,2H),1.93(m,1.97-1.90,2H),1.78-1.71(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.56-1.45(m,2H)。
（実施例７）
２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネートおよびＮ−（４−シクロペンチル−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物１０６および３８、表１）
Figure 2012514038
 ５−アミノ−２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニルメチルカーボネート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびＴ３Ｐ（７５４ｍｇ、７０５μＬの５０％ｗ／ｗ、１．１８ｍｍｏｌ）中に溶解した。６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少しずつ加えた。３時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、乾燥させてオレンジ色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％メタノール／ジクロロメタン）によって、無色の油として、２−シクロペンチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−（６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネートを得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この油をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．５ｍＬの５Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。白色沈殿物が形成するまで、水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。この生成物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、Ｎ−（４−シクロペンチル−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを得た（９０ｍｇ、３４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d10.72(s,1H),10.16(s,1H),9.25(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=2.0Hz,1H),6.52-6.49(m,1H),4.91(dd,J=3.0,6.3Hz,1H),4.32(t,J=3.8Hz,2H),3.54(dd,J=3.0,12.2Hz,1H),3.42(dd,J=6.3,12.3Hz,1H),3.14(五重線,J=8.4Hz,1H),2.85(d,J=4.4Hz,6H),1.91(m,2H),1.72(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.48(m,2H)。
Ｎ−（４−シクロペンチル−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−５−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）で処理した。Ｈ２雰囲気下でこの反応物を３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理し、真空で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、Ｎ−（４−シクロペンチル−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドニ塩酸塩を得た（１５ｍｇ、８５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.31(s,1H),9.27(s,1H),6.95(s,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(m,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),4.86(dd,J=3.3,5.4Hz,1H),3.53-3.49(d、H2Oピークにより不明確,2H),3.14(q,J=7.7Hz,1H),2.91-2.87(m,2H),2.71-2.67(m,6H),2.36-2.32(m,2H),1.90(s,2H),1.73(d,J=4.3Hz,4H),1.61(d,J=5.1Hz,2H),1.57-1.52(m,2H)。
（実施例８）
Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの調製（化合物４３、表１）
Figure 2012514038
 ６−シアノ−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）アニリン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３００μＬ）中溶液に、ピリジン（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＴ３Ｐ（１７３μＬの５０％ｗ／ｗ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水性１０％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、エチル２−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（３５ｍｇ、６１％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.16(s,1H),7.56(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),5.17(t,J=4.5Hz,1H),4.23(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.10(d,J=4.4Hz,2H),3.44(d,J=2.2Hz,2H),2.23(s,6H),1.62(d,J=7.0Hz,4H),1.38(d,J=6.8Hz,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル２−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニルカルバモイル）−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０μＬ）中溶液に、０℃で、固体ＫＯＨ（７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃に加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）で精製することによって、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）フェニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートを得た（４ｍｇ、１０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製（化合物１１５、表１）
Figure 2012514038
 エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、０℃で、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２３ｍｇ、１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣによる精製（２０〜９９％ＭｅＯＨ／水）によって、エチル２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１８ｍｇ、３２％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.57(d,J=6.9Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.00(t,J=7.1Hz,1H),6.88-6.79(m,4H),4.79(brs,1H),4.21-4.11(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.65(d,J=13.4Hz,1H),3.10(s,3H),1.35(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
エチル２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のメタノール（９００μＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる精製（２０〜９９％ＭｅＯＨ／５ｍ ＭＨＣｌ）によって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た（６ｍｇ、３４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),6.76(d,J=1.4Hz,2H),6.66(m,2H),6.52-6.48(m,2H),4.36(d,J=6.2Hz,1H),4.07(brs,2H),3.32(d,J=11.4Hz,1H),3.21(m,4H),1.33(s,9H)。
（実施例１０）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボキサミド、およびＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボキサミドの調製（化合物１２０、１２５、および１２１、表１）。
Figure 2012514038
 マイクロ波チューブ内で、２−（２−アミノフェニル）ジスルファニルアニリン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびエチルプロパ−２−イノエート（７９０ｍｇ、８１６μＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を合わせ、１５０℃で３０分間加熱した。この反応物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により、オレンジ色の固体として、エチル４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、２３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=6.6Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.79-6.74(m,2H),6.27(d,J=7.9Hz,1H),5.68(brd,J=4.2Hz,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
エチル４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１８１μＬの５Ｍ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４０分間加熱還流した結果、出発物質が完全に消費された。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、この生成物をエーテル中に抽出した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、残留物を得た。これを、次のアミドカップリングステップでそのまま引き続いて使用することによって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボキシアミド生成物を得た。
Figure 2012514038
 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中、６１０μＬの５０％ｗ／ｗ、１．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（９９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。この反応物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製（２０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）によって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキサミドを得た（５１ｍｇ、３６％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d10.07(s,1H),9.38(s,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.93(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),6.88-6.83(m,2H),6.58(d,J=7.5Hz,1H),6.51-6.47(t,J=7.5,1H),3.92(dd,J=3.0,8.0Hz,1H),3.72(dd,J=3.0,12.3Hz,1H),3.53(dd,J=8.1,12.3Hz,1H),1.31(s,9H)。
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の酢酸（５００μＬ）中溶液を、過酸化水素（１２μＬのａｑ．３０％ｗ／ｗ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。この反応物をＤＭＦで希釈し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）で精製することによって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボキサミドを得た（８ｍｇ、３８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の酢酸（５００μＬ）中溶液を、過酸化水素（３０μＬのａｑ．３０％ｗ／ｗ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによる精製（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）によって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボキサミドを得た（４ｍｇ、１８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１の化合物の解析データを以下に示す：
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
Figure 2012514038
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Figure 2012514038
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Figure 2012514038
Figure 2012514038
 化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための光学的膜電位法
このアッセイは、蛍光電位感受性色素を利用して、ＮＩＨ３Ｔ３細胞における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増加の読み取りとして、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ）を用いて、膜電位の変化を測定する。反応に対する推進力は、その細胞を、化合物で予め処置し、続いて電位感受性色素を添加した後に、単一の液体の添加ステップによるチャネル活性化と関連してクロライドイオン勾配が生成することである。
増強因子化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。このＨＴＳアッセイは、蛍光電位感受性色素を利用して、温度較正したΔＦ５０８ ＣＦＴＲ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８ ＣＦＴＲのゲーティング（透過性）の増加に対する測定として、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ上で膜電位の変化を測定する。反応に対する推進力は、細胞を増強因子化合物（またはＤＭＳＯビヒクル制御）で予め処理し、続いて再分布色素を添加した後に、蛍光プレートリーダー、例えばＦＬＩＰＲ ＩＩＩなどを用いて、単一の液体添加ステップで、フォルスコリンでのチャネル活性化と関連して生じるＣｌ−イオン勾配である。
溶液
槽溶液＃１：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
クロライドを含まない槽溶液：槽溶液＃１中のクロライド塩を、グルコネート塩で置換する。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ内で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏの改質Ｅａｇｌｅ培地中、５％ＣＯ２および９０％湿度で、３７℃で維持した。すべての光学アッセイに関しては、細胞を３８４ウェルマトリゲル−コーティングプレート中、約２０，０００／ウェル上に播種し、増強因子アッセイ用に、２７℃で２４時間培養する前に、２時間にわたり３７℃で培養した。較正アッセイに関しては、細胞を２７℃または３７℃で、化合物ありおよびなしで、１６〜２４時間にわたり培養する。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、光学アッセイで同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴づけるために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性化した気道上皮細胞上で実施した。非ＣＦ気道上皮およびＣＦ気道上皮を、気管支組織から単離し、以前に記載の通り培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ， Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｌａｎｔｅｒｏ， Ｓ．、Ｇａｚｚｏｌｏ， Ａ．、Ｓａｃｃｏ， Ｏ．、Ｒｏｍａｎｏ， Ｌ．、Ｒｏｓｓｉ， Ｇ．Ａ．， ＆ Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ， Ｏ．（１９９８年）、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ． Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．３４巻、４７８〜４８１頁）、ＮＩＨ３Ｔ３順化培地で予めコーティングしたＣｏｓｔａｒ（（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上にプレートした。４日後、先端培地を除去し、空気液体界面において、使用前＞１４日間にわたって細胞を増殖させた。これにより、繊毛性である、完全に分化した円柱細胞の単分子膜が生成した。繊毛性であることは気道上皮の特徴である。いかなる公知の肺疾患も有さない非喫煙者から非ＣＦ−ＨＢＥを単離した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに対してホモ接合性の患者からＣＦ−ＨＢＥを単離した。
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養挿入物上で増殖させたＨＢＥを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）にマウントし、側底部から頂端部のＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下、経上皮抵抗および短絡回路電流を、電位−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ、ＩＡ）を用いて測定した。簡潔に言うと、３７℃において電位−クランプ記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、ＨＢＥを試験した。側底溶液は、以下を含有し：（ｍＭ単位）１４５ ＮａＣｌ、０．８３ Ｋ２ＨＰＯ４、３．３ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ ＭｇＣｌ２、１．２ ＣａＣｌ２、１０グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３５に調整）、先端溶液は、以下を含有した（ｍＭ単位）１４５ グルコン酸Ｎａ、１．２ ＭｇＣｌ２、１．２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３５に調整）。
増強因子化合物の同定
典型的プロトコルは、側底部から頂端部への膜Ｃｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル液を側底膜上に使用し、その一方で頂端部のＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換えることによって、上皮全体にわたり大きなＣｌ−濃度勾配が生じた。フォルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養挿入物の頂端部側に添加した。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子の効力を、公知の増強因子ゲニステインの効力と比較した。
２．パッチクランプ記録
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、以前に記載の通り、穿孔パッチ記録配置を用いてモニターした（Ｒａｅ， Ｊ．、Ｃｏｏｐｅｒ， Ｋ．、Ｇａｔｅｓ， Ｐ．、＆ Ｗａｔｓｋｙ， Ｍ．（１９９１）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、１５〜２６頁）。電位クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて、２２℃で実施した。ピペット溶液は、以下を含有した（ｍＭ単位）：１５０ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、および２４０μｇ／ｍｌのアムホテリシン−Ｂ（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。細胞外培地は、以下を含有した（ｍＭ単位）：１５０ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ）と共に、Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２０Ａ／Ｄインターフェイスを備えたＰＣで実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭフォルスコリンおよび２０μＭゲニステインを槽に加え、電流−電位関係を３０秒ごとにモニターした。
増強因子化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子が、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において、巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大させる能力も、穿孔処理したパッチ記録技術を用いて調査した。光学アッセイから同定した増強因子は、光学アッセイにおいて認められた同様の有効性および効力と共に、ＩΔＦ５０８における用量依存性の増加を誘発した。試験したすべての細胞において、増強因子適用前および適用中の逆転電位は約−３０ｍＶであり、これは、計算されたＥＣ１（−２８ｍＶ）である。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録に対して使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコ内で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改質Ｅａｇｌｅ培地中、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度の中で細胞を維持する。全細胞記録には、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、増強因子の活性試験に使用する前に、２７℃で２４〜４８時間にわたり培養し、３７℃で、較正化合物ありまたはなしで、較正因子の活性を測定するためにインキュベートした。
３．単一チャネル記録
ｗｔ−ＣＦＴＲおよびＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現される温度較正した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのゲーティング活性を、以前に記載の通り、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ）を用いて、切り出した中表にした膜パッチ記録を用いて観察した（Ｄａｌｅｍａｎｓ， Ｗ．、Ｂａｒｂｒｙ， Ｐ．、Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ， Ｇ．、Ｊａｌｌａｔ， Ｓ．、Ｄｏｔｔ， Ｋ．、Ｄｒｅｙｅｒ， Ｄ．、Ｃｒｙｓｔａｌ， Ｒ．Ｇ．、Ｐａｖｉｒａｎｉ， Ａ．、Ｌｅｃｏｃｑ， Ｊ−Ｐ．、Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ， Ｍ．（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ、３５４巻、５２６〜５２８頁）。ピペットは、以下を含有した：（ｍＭ単位）：１５０ ＮＭＤＧ、１５０ アスパラギン酸、５ ＣａＣｌ２、２ ＭｇＣｌ２、および１０ ＨＥＰＥＳ（トリス塩基でｐＨを７．３５に調整）。槽は以下を含有した：（ｍＭ単位）：１５０ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、５ ＥＧＴＡ、１０ ＴＥＳ、および１４ トリス塩基（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。切除後、ｗｔ−ＣＦＴＲおよび△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの触媒ユニット７５ｎＭ（ＰＫＡ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、および１０ｍＭ ＮａＦを添加して、タンパク質フォスファターゼを阻害する（これにより、電流停止が防止された）ことによって活性化した。ピペット電位を、８０ｍＶで維持した。チャネル活性を、≦２の活性チャネルを含有する膜パッチから解析した。同時開口の最大数が、実験の過程で活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流の振幅を求めるために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒から記録したデータを、１００Ｈｚで「オフライン」でフィルターにかけ、次いでこれを使用して、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ分析ソフトウエア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ． Ｆｒａｎｃｅ）を用いて多重ガウス関数と適合させた全点振幅ヒストグラムを構築した。全微視的電流および開確率（Ｐｏ）を、チャネル活性の１２０秒から求めた。Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウエアを用いて、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）という関係（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおける活性チャネル数）からＰｏを求めた。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチクランプ記録に使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコ内で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改質Ｅａｇｌｅ培地中、３７℃で、５％ＣＯ２および９０％湿度の中で、細胞を維持する。単一チャネル記録には、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に２７℃で２４〜４８時間にわたり培養した。
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用である。式Ｉの化合物の活性および効力の例を、以下の表３に示す。化合物活性は、活性が５．０μＭ未満と測定された場合には「＋＋＋」、活性が５μＭ〜２０．０μＭと測定された場合には「＋＋」、活性が２０．０μＭを超えると測定された場合には「＋」、および利用できるデータなしの場合には「−」と表示する。効力が１００％を超えると計算された場合には「＋＋＋」、効力が１００％〜２５％と計算された場合には「＋＋」、効力が２５％未満と計算された場合には「＋」、および利用できるデータなしの場合には「−」と表示する。１００％効力は、４−メチル−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールで得られた最大反応であることに注意されたい。
Figure 2012514038
Figure 2012514038
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Claims (87)

  1. 式Ｉ
    Figure 2012514038
     （式中、
    Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、前記置換基のそれぞれが−ＷＲＷから独立して選択され、
    Ｗは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    ｍは、０〜５であり、
    ｋは、０〜３であり、
    各Ｒ１は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
    Ｘは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＸは、独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    Ｒ２は、水素、ハロであるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ３は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ’は、独立して、水素であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは２つの存在するＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
    ただし、
    Ｒ２が水素であり、ｍが０の場合、Ａｒ１は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルのいずれでもなく、
    Ｒ２が水素であり、ｍが１であり、Ａｒ１がフェニルまたはピリジルの場合、−ＷＲＷは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ３脂肪族、−ＳＭｅ、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＣＯＮＨ２のいずれでもなく、
    Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が水素であり、ｍが２であり、Ａｒ１がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、−ＷＲＷの一例が、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３の場合、−ＷＲＷの第２の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、またはハロのいずれでもなく、ならびに
    Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、ｍが３であり、Ａｒ１がフェニルの場合、−ＷＲＷのすべての例が同時には、ハロまたはＣ１〜Ｃ３脂肪族のいずれでもない）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ａｒ１が、
    Figure 2012514038
     （式中、環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であるか、または
    Ａ１およびＡ２は、一緒になって、８〜１４員の芳香族の、二環式もしくは三環式の芳香環となり、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する）
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ１が、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている６員の芳香環であり、前記ヘテロ原子が窒素である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａ１がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ａ２が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている６員の芳香環である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ａ２が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５員の芳香環である、請求項２に記載の化合物。
  7. Ａ２が１〜２個の窒素原子を有する、５員の芳香環である、請求項２に記載の化合物。
  8. Ａ２が、
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
     （式中、環Ａ２は、２つの隣接する環原子を介して環Ａ１に縮合している）
    から選択される請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ハロ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
    Figure 2012514038
     を有する、請求項２に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式ＩＩＩＡ
    Figure 2012514038
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれは、ＣＨまたはＮから独立して選択される）
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  16. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、式ＩＩＩＡの化合物の中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される環である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式ＩＩＩＡ−１：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）
    を有する、請求項１５に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、式ＩＩＩＡ−２：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）
    を有する、請求項１５に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式ＩＩＩＡ−３：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）
    を有する、請求項１５に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥ：
    Figure 2012514038
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれが、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ’である）
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  21. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ５が、式ＩＩＩＢまたは式ＩＩＩＣの化合物の中で環Ａ２と一緒になって、
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
     から選択される、場合によって置換されている環である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式ＩＶＡ
    Figure 2012514038
     を有する、請求項２に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
    Figure 2012514038
     を有する、請求項２に記載の化合物。
  24. 式ＩＶＢまたはＩＶＣの環Ａ２が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の５〜７員環である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ａ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、
    ＷＲＷ５は、ハロ、−ＯＨ、ＯＲ’、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される）
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
  26. ＷＲＷ４が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、または３〜１２員の脂環式であり、ＷＲＷ５が、−ＯＨまたはＯＲ’であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項２５に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｂ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
  28. ＷＲＷ４が、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項２７に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｃ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ３は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
    ＷＲＷ４は、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている）
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
  30. ＷＲＷ４が、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項２９に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｄ：
    Figure 2012514038
     （式中、
    環Ａは、ｎ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、５〜７員の単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
    Ｑは、Ｗであり、
    ＲＱは、ＲＷであり、
    ｍは、０〜４であり、
    ｎは、０〜４である）
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、式ＶＡ−２：
    Figure 2012514038
     （式中、
    環Ｂは、ｎ個まで存在する−Ｑ−ＲＱで場合によって置換されている、５〜７員の単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
    Ｑは、Ｗであり、
    ＲＱは、ＲＷであり、
    ｍは、０〜４であり、
    ｎは、０〜４である）
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、式ＶＢ−２：
    Figure 2012514038
     （式中、
    環Ａ２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ２およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、ＷＲＷから独立して選択される４個までの置換基を有し、
    ｍは、０〜４である）
    を有する、請求項２３に記載の化合物。
  34. 環Ａ２が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、場合によって置換されている５員環である、請求項３３に記載の化合物。
  35. 環Ａ２が、
    Figure 2012514038
     （式中、前記環は、場合によって置換されている）
    から選択される、請求項３３に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、式ＶＢ−３：
    Figure 2012514038
     （式中、
    Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、Ｇ４は、４個までのＷＲＷ置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−，−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられており、
    Ｇ５は、水素、ＣＮ、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
    前記インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択される３個までの置換基で場合によってさらに置換されている）
    を有する、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｇ４が水素であり、Ｇ５がＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記脂肪族が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｇ４が水素であり、Ｇ５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｇ４が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で場合によって置き換えられている、請求項３６に記載の化合物。
  40. Ｇ５が、水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｇ４が、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、請求項３５に記載の化合物。
  41. Ｒ２が水素である、請求項１４から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ３が水素である、請求項１４から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１４から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
    Figure 2012514038
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  45. 請求項１から４４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
  46. 粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 前記追加の薬剤が、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. ＣＦＴＲを、式Ｉの化合物：
    Figure 2012514038
     （式中、
    Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、Ａｒ１は、ｍ個の置換基を有し、前記置換基のそれぞれが−ＷＲＷから独立して選択され、
    Ｗは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    ｍは、０〜５であり、
    ｋは、０〜３であり、
    各Ｒ１は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
    Ｘは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＸは、独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    Ｒ２は、水素、ハロであるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ３は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ’は、独立して、水素であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは２つの存在するＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する）
    または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、ＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法。
  49. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症など、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）など、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病から選択され、前記患者に、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  50. 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項４９に記載の方法。
  51. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異または環境因子によるＣＦＴＲ機能の低下に伴い、前記方法は、前記患者に、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  52. 前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮および膣欠損症（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患、および喘息である、請求項５１に記載の方法。
  53. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、正常なＣＦＴＲ機能に伴い、前記方法は、前記患者に、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  54. 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、再発性の気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、消化器悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記疾患が、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントンなど、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病である、請求項５３に記載の方法。
  56. ＣＦＴＲを、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、生物学的試料におけるＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法。
  57. 生物学的試料におけるＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性のインビトロまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
    （ｉ）請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物と、
    （ｉｉ）以下
    ａ）前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
    ｂ）前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること
    のための指示書と
    を含むキット。
  58. 以下：
    ａ）追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
    ｂ）前記追加の化合物の存在下、前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
    ｃ）前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲの活性を、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較すること、
    のための指示書
    をさらに含む、請求項５７に記載のキット。
  59. 式ＩＶＤ
    Figure 2012514038
     （式中、
    Ｗは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    ｍは、０〜５であり、
    ｋは、０〜３であり、
    各Ｒ１は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
    Ｘは、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｘの２つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
    ＲＸは、独立して、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
    Ｒ２は、水素、ハロであるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ３は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
    Ｒ’は、独立して、水素であるか、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは２つの存在するＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  60. Ｒ１が、ハロ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅである、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ２が水素である、請求項５９に記載の化合物。
  62. Ｒ２がメチルである、請求項５９に記載の化合物。
  63. Ｒ３が水素である、請求項５９に記載の化合物。
  64. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項５９に記載の化合物。
  65. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｅ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、
    ＷＲＷ５は、ハロ、−ＯＨ、ＯＲ’、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される）
    を有する、請求項５９に記載の化合物。
  66. ＷＲＷ４が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、または３〜１２員の脂環式であり、ＷＲＷ５が、−ＯＨまたはＯＲ’であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である請求項６５に記載の化合物。
  67. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｆ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、３〜１２員の二環式、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているＣ３〜Ｃ７複素環から選択される３個までの置換基で置換されており、前記複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有する）
    を有する、請求項５９に記載の化合物。
  68. ＷＲＷ４が、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項６７に記載の化合物。
  69. 前記化合物が、式ＶＡ−１Ｇ：
    Figure 2012514038
     （式中、ＷＲＷ３は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
    ＷＲＷ４は、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ１〜Ｃ３脂肪族、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ４は、独立しておよび場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている）
    を有する、請求項５９に記載の化合物。
  70. ＷＲＷ４が、置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝の脂肪族、Ｃ３〜Ｃ７複素環、３〜１２員の脂環式、または３〜１２員の二環式であり、ＷＲＷ２が、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｒ２が水素である、請求項６５から７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ３が水素である、請求項６５から７０のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項６５から７０のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Figure 2012514038
     からなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物。
  75. 請求項５９から７４のいずれか一項に記載の式ＩＶＤの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む医薬組成物。
  76. 粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式ＩＶＤの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
  77. 前記追加の薬剤が、式ＩＶＤの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである、請求項７６に記載の医薬組成物。
  78. ＣＦＴＲを、請求項５９から７４のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、生物学的試料におけるＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法。
  79. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症など、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）など、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病から選択され、前記方法は、前記患者に、請求項５９から７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  80. 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項７９に記載の方法。
  81. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異または環境因子によるＣＦＴＲ機能の低下に伴い、前記方法は、前記患者に、請求項５９から７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  82. 疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮および膣欠損症（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患、および喘息である、請求項８１に記載の方法。
  83. 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、正常なＣＦＴＲ機能に伴い、前記方法は、前記患者に、請求項５９から７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  84. 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、消化器悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記疾患が、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントンなど、スピン脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病である、請求項８３に記載の方法。
  86. 生物学的試料におけるＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性のインビトロのまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
    （ｉ）請求項５９に記載の式ＩＶＤの化合物を含む組成物と、
    （ｉｉ）以下
    ａ）前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
    ｃ）前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること
    のための指示書と
    を含むキット。
  87. 以下：
    ａ）追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
    ｂ）前記追加の化合物の存在下、前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
    ｃ）前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲの活性を、式ＩＶＤの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較すること、
    のための指示書
    をさらに含む、請求項８６に記載のキット。
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