JP2008502610A - 3−アミノインダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性、特に医薬の製造のために用いることができる特性を有する、新規な化合物を見い出すという目的を有した。
本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が、特に細胞容量調節性ヒトキナーゼh−sgk(ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼ、またはSGK)により役割を果たす化合物、さらに前記化合物を含む医薬組成物、およびSGK誘発性疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。
他の非放射性ELISAアッセイ法は、特定のリン酸抗体(リン酸AB)を用いる。リン酸ABは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、化学発光により、第二過酸化結合抗ヒツジ抗体(second peroxidase-conjugated antisheep antibody)を用いて検出することができる(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981)。
他のインダゾール誘導体が、WO 03/064397にプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
WO 00/62781には、細胞容量調節性ヒトキナーゼH−SGKの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。キナーゼ阻害剤の抗感染療法における使用は、C. DoerigによりCell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。キナーゼ阻害剤の肥満における使用は、N. PerrottiによりJ. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12): 9406-9412に記載されている。
本発明は、式I:
Wは、
Xは、H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2またはSO2NR2を示し、
R2は、H、A、−[C(R3)2]n−Ar’、−[C(R3)2]n−Het’、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、−[C(R3)2]n−OR3、−[C(R3)2]n−COOAまたは−[C(R3)2]nN(R3)2を示し、
R3は、HまたはAを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、S(O)mA、−[C(R3)2]n−COOR2もしくは−O[C(R3)2]o−COOR2により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、−[C(R3)2]n−COOR3もしくは−O[C(R3)2]o−COOR3により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これはR3、Hal、A、OR2、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA、=S、=NR3および/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示す、
で表わされる化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物に関する。
a)式中、
Wが、i)−[C(R3)2]nCONH[C(R3)2]n−または
ii)−[C(R3)2]nCONHNH[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式II:
X、R3およびnは、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたOH基を示す、
で表わされる化合物を、
H2N[C(R3)2]n−R1 IIIa
式中、
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
または、
H2N−NH[C(R3)2]n−R1 IIIb
式中、
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
反応させること、
または、
Wが、−[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式IV:
で表わされる化合物を、式V:
L−CO−[C(R3)2]n−R1 V
式中、
Lは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたOH基を示し、および
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、
Wが、−[C(R3)2]n−、−[C(R3)2]nO[C(R3)2]n−、−[C(R3)2]nNR3[C(R3)2]n−または−[C(R3)2]nNR1[C(R3)2]n−、
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式VI:
R1、WおよびXは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物を、ヒドラジンと反応させること、
または、
Wが、−[C(R3)2]nNHCONH[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、式IVで表わされる化合物を、式VII:
O=C=N−[C(R3)2]n−R1 VII
式中、R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、
および/または
式Iで表わされる塩基もしくは酸が、その塩の1つに変換されること。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Iで表わされる化合物であって、生体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を形成する、前記化合物を意味する。これらはまた、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体も含み、これらは例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
「治療的な有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増加させるために有効な量も包含する。
1回以上現れる全ての基、例えば、R2、R3またはnについては、これらの意味は互いに独立である。本明細書において、基およびパラメータW、XおよびR1は、他に明示されていない限り、式Iに対して示された意味を有する。
Aは非常に特に好ましくは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Wは、非常に特に好ましくは、結合、CONHCH2、NHCOCH2、CONHNH、O、OCH2、NHCO、CONH、CONH(CH2)2、CO、NHCH2、N(CH2R1)CH2、NHCO−CH2NH、NHCONH、NHCO(CH2)2、CONHCHR3、−CH=CH−CONH(CH2)nまたは−CH=N−NHCO(CH2)nを示す。
Xは好ましくは、Hを示す。
飽和炭素環は、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。不飽和炭素環は好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、特に好ましくはフェニルを示す。
さらなる態様において、R1は特に好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよい。
または、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されている。
R2は好ましくは、HまたはAを示し、さらにはフェニル、ベンジルまたは[C(R3)2]nCOOA、例えばCH2COOCH3を示す。
−COA(アシル)は好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにはブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えばベンゾイルもまた示す。
Arは特に好ましくは、例えばフェニルを示し、これは無置換か、またはHal、A、OA、フェノキシ、SO2A、SO2NH2、COOR2もしくはCNにより一置換もしくは二置換されており、例えば、フェニル、2−メチルスルホニルフェニル、2−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、2−、3−もしくは4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルである。
さらなる置換とは関係なく、Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−インノリニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、または2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルを示す。
従ってHetはまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、または3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イルもまた、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示してもよい。
従ってHet’はまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、または3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イルもまた、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示してもよい。
Iaにおいて、Wは、
Icにおいて、XはHを示し;
Ieにおいて、R1は、単環式または二環式不飽和炭素環を示し、これは、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく;
Igにおいて、R1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されており;
R1は、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これは、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R3は、HまたはAを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
nは、0、1または2を示し;
Xは、Hを示し、
R1は、フェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
または、
1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
nは、0、1または2を示す;
およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物である。
必要に応じて、出発物質はその場で形成することも可能であり、これによりこれらは反応混合物から単離されず、代わりに、本発明による化合物にさらに直ちに変換される。
式Iで表わされる化合物であって、式中、
Wが、i)−[C(R3)2]nCONH[C(R3)2]n−または
ii)−[C(R3)2]nCONHNH[C(R3)2]n−
を示す前記化合物は、好ましくは式IIで表わされる化合物を、式IIIaまたはIIIbで表わされる化合物と反応させることにより、得ることができる。
反応は、一般に不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基例えばDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの存在の下で、または過剰な式IIのカルボキシル成分の存在の下で、行われる。
式Vで表わされる化合物において、Lは好ましくは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応的に修飾されたOH基を示し、例えば、活性化エステル、イミダゾライド、または1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)である。
式Iで表わされる化合物はさらに、式Iで表わされる化合物をこれらの機能的誘導体の1つから、加溶媒分解剤または水素添加分解剤を用いる処置により遊離させることにより、得ることができる。
出発物質の分子中に、複数の―同一または異なる―保護アミノ基および/またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合、選択的に除去することができる。
さらに、遊離のアミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60〜+30℃の温度において、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはCH3−C(=NH)−OEtと反応させることができる。
本発明による前記化合物は、それらの最終の非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物の、薬学的に許容し得る塩の形態における使用も包含し、該塩類は、当分野で知られた手順により、種々の有機および無機の酸および塩基から得られる。式Iで表わされる化合物の、薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分は従来方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を有する場合、その好適な塩の1つは、該化合物を好適な塩基と反応させることにより形成することができ、対応する塩基付加塩を得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類;アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;および種々の有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させて、従来様式で塩を生成させることにより調製される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させ、遊離酸を従来の様式で単離することにより、再生成することができる。遊離酸形態は、対応するそれらの塩形態と、例えば極性溶媒中での溶解性などのある物理特性に関し、一定の点について異なる;しかし本発明のためには、塩は、その他の点についてはそれらのそれぞれの遊離酸形態と共通している。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体の使用が好ましい場合がある。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に既知の化学的または物理的方法により、鏡像異性体化合物として分離することができ、さらには、合成においてそれら自体を用いることができる。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明による化合物、および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびすべての比率でのこれらの混合物、並びに、随意的に賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬に関する。
従って、例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与の場合、活性成分要素は、経口用の無毒性で薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な細かいサイズに粉砕して、同様の方法で粉砕された薬学的賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えばデンプンもしくはマンニトールと混合することにより、調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
本発明による化合物、およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、リポソーム送達系の形態で、例えば、小さな1枚膜リポソーム(small unilamellar vesicles)、大きな1枚膜リポソーム(large unilamellar vesicles)および多重層リポソーム(multilammelar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして、製剤化することができる。
眼への局所投与用に適合された医薬製剤は、点眼薬を含み、ここで活性成分は、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
口腔内での局所投与用に適合された医薬製剤は、ロゼンジ、香錠およびマウスウォッシュを包含する。
鼻腔投与用に適合された医薬製剤であって、担体物質が固体であるものは、例えば20〜500ミクロン範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは、嗅剤が取り込まれる様式で投与され、すなわち、急速な吸入により、鼻の近くに置かれた粉末を入れた容器から鼻腔を通って取り込まれる。鼻腔用スプレーまたは点鼻剤として投与するための好適な製剤であって、液体を担体物質とするものは、水または油中の活性成分溶液を包含する。
膣内投与用に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
言うまでもなく、上記の特に言及された成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤について当分野において通常用いられる他の剤も含んでよい;従って、例えば、経口投与に適した製剤は、香味を含んでよい。
(a)有効量の、本発明による化合物および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、
並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルとして、各々が、有効量の、本発明による化合物および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、並びに、溶解形態または凍結乾燥形態での、有効量の他の医薬活性成分を含むことができる。
本化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する、SGK誘発性疾患の処置において、薬学的活性成分として好適である。
本発明は従って、請求項1に記載の化合物およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための、使用に関する。好ましいのは、ここではSGKである。
本発明による化合物はさらに、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病B、スチュアート・プラウアー障害、プロトロンビン複合欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた、神経細胞の興奮性において、例えばてんかんの処置のために、用いられる。本発明による化合物はまた、緑内障または白内障の処置において治療的に用いることができる。本発明による化合物はさらに、細菌感染の処置および抗感染療法において用いることができる。本発明による化合物はまた、学習能力および注意を増加させるために治療的に用いることができる。
糖尿病は好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および糖尿病性細小血管症である。
腎臓病は好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害である。
線維症および炎症過程は好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リューマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、膵嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である。
例に記載された本発明による化合物は、以下に記載のアッセイにおいて試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。さらなるアッセイが文献から知られており、当業者により容易に実施することができる(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121;Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441;Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248;Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427;Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549を参照)。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に記載しない限り)
N−3−クロロベンジル−3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボキサミド(“1”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)塩酸アセトアミド(“3”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−3−塩酸クロロベンズアミド(“3.1”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
3.ヒドラジン水和物4.86ml(100mmol)を、1−ブタノール50ml中の4−フルオロイソフタロニトリル3.30g(22.6mmol)の溶液に加え、混合物を110℃で1時間加熱する。反応混合物を冷却させ、水300mlを加える。形成された沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥する:3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニトリルを無色の固体として得る;ESI 159。
5.水で湿潤させたラネーニッケル1.8gを、メタノールアンモニア溶液中のtert−ブチル3−アミノ−5−シアノインダゾール−1−カルボキシレート3.70g(14.3mmol)の溶液に加え、混合物を40℃および4バールの圧力で水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮する:tert−ブチル3−アミノ−5−アミノメチルインダゾール−1−カルボキシレートを無色の固体として得る;ESI 263。
7.ジオキサン中の4NのHCl、10mlを、tert−ブチル3−アミノ−5−[(3−クロロベンゾイルアミノ)メチル]インダゾール−1−カルボキシレート100mg(0.249mmol)に加え、混合物を室温で18時間放置する。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、ジエチルエーテルで消化し、濾過する。残留物を減圧下で乾燥する:N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−3−塩酸クロロベンズアミド(“3.1”)を無色の固体として得る;ESI 301。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アセトアミド(“4”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
N−(3−クロロベンジル)−3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド(“4.1”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
3.125mg(0.65mmol)のDAPECIを、DMF1ml中の3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボン酸88.6mg(0.50mmol)および3−クロロベンジルアミン70.8mg(0.50mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物を濾別する:N−(3−クロロベンジル)−3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド(“4.1”)を無色の固体として得る;ESI 301。
N5−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3,5−ジアミン(“6.2”)およびN5,N5−ビス(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3,5−ジアミン(“6.2a”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−ベンジルオキシフェニル)ウレア(“6.3”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
(E)−3−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−N−(3−ヒドロキシベンジル)アクリルアミド(“162”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
5−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル−アミン(“164”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
N’−[1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)メト(E)イリデン]−(3−クロロフェニル)アセトヒドラジド(“165”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボン酸(“167”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−イルアミン(“170”)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
3.水酸化ヒドラジニウム120μl(2.4mmol)を、1−ブタノール1ml中の2−フルオロ−5−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル100mg(0.495mmol)の溶液に加え、混合物を100℃で12時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製する:5−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−イルアミン(“170”)を無色の固体として得る;ESI 215。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3l中の本発明による活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2N塩酸を用いて6.5に調整し、濾過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
例B:坐薬
本発明による活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
二回蒸留水940ml中の本発明による活性成分1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
例D:軟膏
本発明による活性成分500mgを、無菌条件下で、ワセリン99.5gと混合する。
本発明による活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を形成する。
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
本発明による活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例H:アンプル
二回蒸留水60l中の本発明による活性成分1kgの溶液を濾過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
Claims (26)
- 式I:
Wは、
Xは、H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2またはSO2NR2を示し、
R1は、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これは、R2、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−O−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、−[C(R2)2]nCOOR2、O−[C(R2)2]nCOOR2、−[C(R2)2]nCON(R2)2、−[C(R2)2]nCONR2N(R2)2、O−[C(R2)2]oCON(R2)2、O−[C(R2)2]oCONR2N(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、S(O)mA、=S、=NR3および/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R2は、H、A、−[C(R3)2]n−Ar’、−[C(R3)2]n−Het’、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、−[C(R3)2]n−OR3、−[C(R3)2]n−COOAまたは−[C(R3)2]nN(R3)2を示し、
R3は、HまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1個または2個のCH2基はOまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、さらに、ならびに/あるいは1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、S(O)mA、−[C(R3)2]n−COOR2もしくは−O[C(R3)2]o−COOR2により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、−[C(R3)2]n−COOR3もしくは−O[C(R3)2]o−COOR3により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これはR2、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、−[C(R2)2]nCOOR2、O−[C(R2)2]nCOOR2、−[C(R2)2]nCON(R2)2、−[C(R2)2]nCONR2N(R2)2、O−[C(R2)2]oCON(R2)2、O−[C(R2)2]oCONR2N(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、S(O)mAおよび/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これはR3、Hal、A、OR2、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA、=S、=NR3および/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示す、
で表わされる化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、Wが、(CH2)n、CONH(CH2)n、NHCO(CH2)n、CONHNH、O、O(CH2)n、NHCO、CONH、CO、NH(CH2)n、N[(CH2)nR1](CH2)n、NHCO−(CH2)nNH、NHCONH、CONHCHR3、−CH=CH−CONH(CH2)nまたは−CH=N−NHCO(CH2)nを示す、請求項1または2に記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。
- 式中、XがHを示す、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。
- 式中、R1が、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これはHal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、R1が、単環式または二環式の不飽和炭素環を示し、これはHal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、R1が、フェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、R1が、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されている、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、R1が、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、または2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イル、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、または3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルを示し、これらの各々は、無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されている、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよい、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
Wが、
Xが、Hを示し、
R1が、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これはHal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2またはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R3が、HまたはAを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示す、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
Wが、
Xが、Hを示し、
R1が、フェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Hal、A、−(CH2)nOH、OA、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−4−イルメチル−、ピペリジン−4−オキシ−、NO2、CN、−(CH2)nCOOR3、O−(CH2)nCOOR3、SO2A、NHCOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、−[C(R2)2]nCONH2、(CH2)nCONHNH2もしくはO−(CH2)nCONHNH2により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか、
または、
1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはNH2、A、OH、CH2OH、COOHおよび/またはCOOAにより一置換もしくは二置換されており、
R3が、HまたはAを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示す、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。 - 以下の群:
N−(3−クロロベンジル)−3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボキサミド(“1”)、
[3−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フェノキシ]酢酸(“2”)、
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(“3”)、
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−3−クロロベンズアミド(“3.1”)、
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アセトアミド(“4”)、
N−3−クロロベンジル−3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド(“4.1”)、
6−(4−フェノキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミン(“5”)、
5−(3−メタンスルホニルフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミン(“6”)、
6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミン(“6.1”)、
N5−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3,5−ジアミン(“6.2”)、
N5,N5−ビス(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3,5−ジアミン(“6.2a”)、
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−ベンジルオキシフェニル)ウレア(“6.3”)、
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−(3−クロロフェニル)ウレア(“6.3a”)、
- 請求項1〜13に記載の式Iで表わされる化合物およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、以下を特徴とするもの:
a)式中、
Wが、i)−[C(R3)2]nCONH[C(R3)2]n−または
ii)−[C(R3)2]nCONHNH[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式II:
X、R3およびnは、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたOH基を示す、
で表わされる化合物を、
i)式IIIa:
H2N[C(R3)2]n−R1 IIIa
式中、
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
または、
ii)式IIIb:
H2N−NH[C(R3)2]n−R1 IIIb
式中、
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
反応させること、
または、
b)式中、
Wが、−[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式IV:
で表わされる化合物を、式V:
L−CO−[C(R3)2]n−R1 V
式中、
Lは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたOH基を示し、および
R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、
c)式中、
Wが、−[C(R3)2]n−、−[C(R3)2]nO[C(R3)2]n−、−[C(R3)2]nNR3[C(R3)2]n−または−[C(R3)2]nNR1[C(R3)2]n−、
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、
式VI:
R1、WおよびXは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物を、ヒドラジンと反応させること、
または、
d)式中、
Wが、−[C(R3)2]nNHCONH[C(R3)2]n−
を示す、式Iで表わされる化合物の製造のために、式IVで表わされる化合物を、式VII:
O=C=N−[C(R3)2]n−R1 VII
式中、R1、R3およびnは、請求項1に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、
e)それらが、その機能的な誘導体の1つから、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤を用いる処理により遊離化されること、
および/または
式Iで表わされる塩基もしくは酸が、その塩の1つに変換されること。 - 少なくとも1種の請求項1〜13に記載の化合物、および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、並びに、随意的に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 請求項1〜13に記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が役割を果たす疾患の、処置および/または予防のための医薬の製造のための、使用。
- キナーゼがSGKである、請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜13に記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物の、請求項1〜13に記載の化合物によるSGKの阻害に影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜13に記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム(異脂肪血症)、全身の高血圧症および肺高血圧症、循環器疾患および腎臓病、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染および抗感染療法における、処置または予防のための、並びに学習能力および注意を増加させるための、および耳鳴の処置のための、医薬の製造のための、請求項18に記載の使用。
- 糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および糖尿病性細小血管症である、請求項19に記載の使用。
- 循環器疾患が、心筋梗塞後の心線維症、心肥大、心不全および動脈硬化である、請求項19に記載の使用。
- 腎臓病が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項19に記載の使用。
- 線維症および炎症過程が、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リューマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項19に記載の使用。
- 少なくとも1種の請求項1〜13に記載の化合物、および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)有効量の、請求項1〜13に記載の化合物および/またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、
並びに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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