JP2013063936A - N−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−スルホンアミド及び薬剤としてのその使用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Description
regulation)に基づいている。SGK−1を誘導して活性化するために、さまざまな刺激が知られている。それらには、ミネラルコルチコイド(Brennan 及び Fuller, 2000; Shigaev 等, 2000; Bhargava 等, 2001)、ゴナドトロピン(Richards 等, 1995; Gonzalez-Robayna 等, 2000)、1,25(OH)2D3(Akutsu 等, 2001)、p53、浸透性、低張性及び細胞体積変化(Waldegger 等, 1997; Klingel 等, 2000; Waldegger 等, 2000; Rozansky 等, 2002; Warntges 等, 2002a)、サイトカイン、例えばGM−CSF及びTNF−アルファ(Cooper 等, 2001)又はTGF−ベータ(Kumar 等, 1999; Waldegger 等; 1999; Lang 等, 2000)によるものが含まれる。さらなる増殖依存性シグナル伝達経路において、SGKは、血清(Webster 等, 1993a)、インスリン及びIGF−1(Kobayashi 及び Cohen, 1999; Park 等, 1999; Perrotti 等, 2001)、FSH(Alliston 等, 1997)、線維芽細胞及び血小板由来成長因子(Davies 等, 2000)、Erkシグナル伝達カスケードの活性化剤(Hayashi 等, 2001)並びにTPA(Mizuno 及び Nishida, 2001)によって誘導される。また、SGK−1は、病理学的変化、例えば虚血性脳損傷(Imaizumi 等, 1994)、ウイルス性肝炎(Fillon 等, 2002)、肺線維症(Warntges 等, 2002b)又は心筋線維症(Funder 2001)においても活性化されることが知られている。
Arは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nは、0、1及び2からなる系列より選ばれ;
R1は、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14、−C(O)−N(R16)−R17、−CN、(C1−C4)−アルキル及び−(C1−C4)−アルキル−O−R18からなる系列より選ばれ;
R2は、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
R10は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−O−(C3−C7)−シクロアルキル、−O−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル−、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2、−C(O)−N(R23)−R24及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜8員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12は、互いに独立して水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R14及びR15は、互いに独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R16は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R17は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており、
又はR16及びR17は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R16及びR17を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R18は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R19は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R20は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており、
又はR19及びR20は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R21は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R22は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R23及びR24は、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式4員〜7員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい]
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
それはメチルである。
Arが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nが、0、1及び2からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14、(C1−C4)−アルキル及び−(C1−C4)−アルキル−O−R18からなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2、−C(O)−N(R23)−R24及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、及び−CNからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R18が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
又はR19及びR20が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R23及びR24が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式4員〜7員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Arが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
又はR19及びR20が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Arが、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されたフェニルであり;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Arが、2,3−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−2−ヒドラジノ−フェニル、5−クロロ−2−シアノ−フェニル、2−シアノ−5−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、ナフタレン−1−イル、2,4,6−トリクロロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,4,5−トリクロロ−フェニル、5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル、2,3,4−トリクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、5−シアノ−2−フルオロ−フェニル、2−シアノ−5−メトキシ−フェニル、2−シアノ−5−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル、2−メチル−5−ニトロ−フェニル及び2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Arが、2,3−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−2−ヒドラジノ−フェニル、5−クロロ−2−シアノ−フェニル、2−シアノ−5−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、ナフタレン−1−イル、5−シアノ−2−フルオロ−フェニル、2−シアノ−5−メトキシ−フェニル、2−シアノ−5−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル、2−メチル−5−ニトロ−フェニル及び2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−シアノ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−フルオロ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−5−メトキシ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−シアノ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−5−クロロ−2−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−スルホンアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
2,3−ジクロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,6−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド)、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[4−[3−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホンアミド、
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−[3−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−5−シアノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−3−(3−ピリジル)尿素、
1−(4−クロロフェニル)−3−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イ
ル]尿素、
2−クロロ−N−[4−[3−[[2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル]スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−[4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
2,4,6−トリクロロ−N−[4−[3−[(2,4,6−トリクロロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−メチル−4−[[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]スルファモイル]フェニル]アセトアミド、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか1つである式Iの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−シアノ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−フルオロ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−5−メトキシ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−シアノ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
2,3−ジクロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[4−[3−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホンアミド、
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−[3−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−5−シアノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−3−(3−ピリジル)尿素、
1−(4−クロロフェニル)−3−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]尿素、
2−クロロ−N−[4−[3−[[2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル]スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−[4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
2,4,6−トリクロロ−N−[4−[3−[(2,4,6−トリクロロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−メチル−4−[[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]スルファモイル]フェニル]アセトアミド、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか1つである式Iの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,6−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の1つではなく、そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の1つではなく、
そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
US 2010/0029653;これは2−アルキニル−3−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの形成に関する。
Hajos 等, J. Org. Chem. 2008, 73, 3900; Maitte 等, J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1645;それらは2−アシル−ピラジン及びヒドラジンからの1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等, Monatshefte fur Chemie, 1982, 113, 731;それらは塩基存在下での3−アミノ−2−[1,2,4]オキサジアゾール−2−イルピラジンからの3−アシルアミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等 Monatshefte fur Chemie 1982,
113, 731; Augustynowicz-Kopec 等, Farmaco 2005, 60, 513; Otomasu 等, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3361;それらは2−シアノ−3−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンを形成に関する。
Guarneri 等, J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 585、それは1H−6−オキサ−1,2,4,7−テトラアザ−インデン−5−オンから1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンへの変換に関する。
US 2005/0070542;Sio 等, Farmaco Sci. 1982, 37, 116; Andaluz 等, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 949; Hofmann 等, Journal fuer Praktische Chemie 1990, 332, 584; Townsend 等, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4105;それらはジアミノ−ピラゾール及びアミノ−ニトロピラゾールと2−ケト−カルボン酸及び1,2−ジカルボニル化合物との反応による1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの形成に関する。
in Organic Synthesis, Wiley, 1991 又は P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994に記載されている。
実施例化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を使用したとき、例えばトリフルオロ酢酸を使用して酸に不安定なtert−ブチル基を含む保護基を除去するとき、又はいくつかの場合、処理方法、例えば凍結乾燥過程の詳細に応じて、このような酸を含む溶離液を用いてクロマトグラフィによって化合物を精製したとき、化合物は、使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩による塩の形態で部分的に又は完全に得られた。実施例化合物の名称及び構造式において、このように含まれるトリフルオロ酢酸又は酢酸は、明記されていない。
DCM ジクロロメタン
ジオキサン [1,4]ジオキサン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
iPrOH イソプロパノール
MeCN アセトニトリル
RT 室温(20℃〜25℃)
TFA トリフルオロ酢酸
磁気撹拌子を含む反応容器に2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(11.2g)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(10.0g)、続いて乾燥DCM200ml及びピリジン4.1mlを加えることによって表題化合物を製造した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を2M水性塩酸で酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として2,3−ジクロロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量:15.11g(77%)
MS(ES):m/e=426.1(M−H)
磁気撹拌子を含む反応容器に2,3−ジクロロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(5.78g)を3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルボニトリル(2.35g)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)2Cl2)(791mg)及び炭酸セシウム(13.2g)と共に加え、続いてジオキサン100ml及び水10mlを加え、そして混合物を撹拌下で100℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、薄茶色の泡状物として2,3−ジクロロ−N−[4−(6−クロロ−5−シアノ−ピラジン−2イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量:4.32g(73%)
MS(ES):m/e=436.0(M−H)
2,3−ジクロロ−N−[4−(6−クロロ−5−シアノ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(1.0g)を室温でiPrOH5ml及び水中35%ヒドラジン5mlの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下20分間マイクロ波照射によって120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせた。沈殿を水で濾過し、そして洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として表題化合物を得た。収量:536mg(54%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.67 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11
(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
MS(ES+):m/e=435.2(M+H),クロロパターン
DCM100ml及びピリジン4ml中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン10gの溶液に、2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド11.6gを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてn−ヘプタン/EtOAcの勾配で溶離してシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:17.9g
ジオキサン3.4ml及び水0.6ml中の3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルバルデヒド100mg、2,5−ジクロロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド241mg及び炭酸セシウム552mgの溶液をアルゴンでパージした。次いで、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド33mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。40分後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。EtOAcで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。n−ヘプタン/EtOAcの勾配、そして最後にメタノールで溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:90mg
イソプロパノール0.7ml中の2,5−ジクロロ−N−[4−(6−クロロ−5−ホルミル−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド90mgの溶液にヒドラジン溶液(イソプロパノール中35%)0.7mlを加え、そしてマイクロ波照射(Biotage Initiator TM 装置)を用いることによって反応混合物を120℃に20分間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして分取HPLC(C18逆相カラム,0.1%TFA入り水/MeCN勾配で溶離)によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水/アセトニトリル混合物1ml中に溶解した。1M水性塩酸0.5mlを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して2,5−ジクロロ−N−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量:5.2mg
MS(ES+):m/e=420.2(M+H),クロロパターン
DCM17ml及びピリジン0.5ml中の2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン1.5gの溶液に、2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド1.5gを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてn−ヘプタン/EtOAcの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:2.2g
ジオキサン3.4ml及び水0.6ml中の3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルバルデヒド100mg、2,5−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド252mg及び炭酸セシウム552mgの溶液をアルゴンでパージした。次いで、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド33mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。EtOAcで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。n−ヘプタン/EtOAc、そして最後にメタノールの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:180mg
イソプロパノール0.9ml中の2,5−ジクロロ−N−[4−(6−クロロ−5−ホルミル−ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−フェニル]ベンゼンスルホンアミド120mgの溶液にヒドラジン溶液(イソプロパノール中35%)0.9mlを加え、そしてマイクロ波照射(Biotage InitiatorTM装置)を用いることによって反応混合物を120℃に20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、分取HPLC(C18逆相カラム,0.1%TFA入り水/MeCN勾配で溶離)によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水/アセトニトリル混合物1ml中に溶解した。1M水性塩酸0.5mlを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して2,5−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量:2.2mg
MS(ES+):m/e=438.2(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=438.1(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.75 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.13 (s,1H)
MS(ES+):m/e=434.9(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=437.0(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=452.9(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=431.0(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=452.9(M+H),クロロパターン
磁気撹拌子を備えた反応容器中、アルゴン雰囲気下で3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルバルデヒド(5.0g)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。溶液を氷浴上で冷却した後、反応容器中の内部温度を5℃より下に保ちながらメチルマグネシウムブロミド溶液(テトラヒドロフラン中3M)10.3mlをゆっくり添加した。添加後、冷浴を除去し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として1−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−エタノールを得た。
収量:5.23g(96%)
磁気撹拌子及びデス−マーチンペルヨージナン(1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン)溶液(DCM中15%)80.7mlを含む反応容器中、工程(i)で得た1−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−エタノール5gを、室温で乾燥DCM(100ml)に溶解し、そして混合物を30分間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の油として1−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−エタノンを得た。収量:1.9g(38%)
磁気撹拌子を含む反応容器に1−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−エタノン(200mg)及び実施例1中のように製造した2,3−ジクロロ−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(448.3mg)を、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(61mg)及び炭酸セシウム(1.0g)と共に加え、続いてジオキサン9ml及び水1mlを加え、そして混合物を撹拌下で100℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物としてN−[4−(5−アセチル−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量:230mg(48%)
N−[4−(5−アセチル−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(230mg)を室温でiPrOH2ml及び水中35%ヒドラジン2mlの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で20分間マイクロ波照射(Biotage Initiator TM装置)によって120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。アセトン−水混合物からの再結晶によって精製し、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。収量:81.6mg(38%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13.57 (s,1H)
MS(ES+):m/e=434.0(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.57 (br,1H)
MS(ES+):m/e=434.1(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J
= 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
MS(ES+):m/e=418.1(M+H),クロロパターン
磁気撹拌子を含む反応容器に、実施例10に記載されたように製造した1−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−エタノン(2.2g)、及び(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノフェニル)ボロン酸(2.7g)を、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(674mg)及び炭酸セシウム(11.2g)と共に加え、続いてジオキサン100ml及び水10mlを加え、そして混合物を撹拌下で100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として粗生成物を得た。溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として[4−(5−アセチル−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。収量:2.44g(61%)mg
[4−(5−アセチル−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.18g)を室温でiPrOH 21ml及び水中35%ヒドラジン21mlの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で20分間マイクロ波照射によって120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。沸騰EtOAc中での摩砕及びその後の濾過によって精製して黄色固形物として[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。収量:1.42g(70%)
磁気撹拌子及び[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル179mgを含む反応容器にジオキサン溶液中の4N塩化水素3mlを加え、そして混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン3ml中に再溶解し、そして5−クロロ−2−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド131mgを加え、そして混合物を密閉容器中で100℃に加熱した。30分後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、DMF中に再溶解し、そして分取HPLC(C18逆相カラム,0.1%TFA入り水/MeCN勾配で溶離)によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量:24mg(10%)
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
MS(ES+):m/e=425.2(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
MS(ES+):m/e=405.3(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
MS(ES+):m/e=398.2(M+H)
2−クロロ−5−メトキシ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
MS(ES+):m/e=430.2(M+H),クロロパターン
磁気撹拌子を含む反応容器に(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(8.26g)を3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルボニトリル(5.0g)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(1.68g)及び炭酸セシウム(28.1g)と共に加え、続いてジオキサン100ml及び水10mlを加え、そして混合物を撹拌下で100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得、溶離液としてEtOAc及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによってそれを精製した。得られた生成物をメチル−tert−ブチルエーテルから再結晶させ、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として[4−(6−クロロ−5−シアノ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。収量:6.92g(73%)
[4−(6−クロロ−5−シアノ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g)を室温でiPrOH10ml及び水中35%ヒドラジン10mlの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で70分間マイクロ波照射によって120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして沈殿を濾過し、そして水で洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。収量:815mg(83%)
磁気撹拌子及び[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル180mgを含む反応容器にジオキサン溶液中の4N塩化水素3mlを加え、そして混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン3ml中に再溶解し、そして2−シアノ−5−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド131mgを加え、そして混合物を密閉容器中で100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、DMF中に再溶解し、そして分取HPLC(C18逆相カラム,0.1%TFA入り水/MeCN勾配で溶離)によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をその形態又はそのトリフルオロ酢酸塩との塩形態で得た。収量:58mg(20%)
MS(ES+):m/e=406.2(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.82 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 13.52 (br,1H)
MS(ES+):m/e=431.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=399.2(M+H)
MS(ES+):m/e=426.1(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.3 (br,1H)
MS(ES+):m/e=441.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=473.2(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.30 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
MS(ES+):m/e=419.1(M+H),クロロパターン
DCM4ml中の6−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イルアミン塩酸塩500mg及び2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド397mgの溶液にピリジン0.16mlを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてn−ヘプタン/EtOAcの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:220mg
ピリジン0.5ml中のN−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド70mgの溶液に2,3−ジクロロ−ベンゾイルクロリド13mgを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、分取HPLC(C18逆相カラム,0.1%TFA入り水/MeCN勾配で溶離)によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量:5mg。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.33 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.40 (br,1H)
MS(ES+):m/e=571.3(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=511.2(M+H)
MS(ES+):m/e=510.3(M+H)
MS(ES):m/e=493.4(M−H)
MS(ES+):m/e=467.3(M+H)
MS(ES+):m/e=509.4(M+H)
MS(ES+):m/e=517.4(M+H)
MS(ES+):m/e=509.3(M+H)
MS(ES+):m/e=417.2(M+H)
MS(ES+):m/e=470.1(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H),
7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)
MS(ES+):m/e=419.0(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=469.2(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=421.1(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
8.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
MS(ES+):m/e=469.0(M+H),クロロパターン
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
MS(ES+):m/e=437.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=470.9(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=421.2(M+H)
MS(ES+):m/e=647.1(M+H),クロロパターン。
MS(ES+):m/e=611.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=615.1(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m,
1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
MS(ES+):m/e=410.2(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.89 (s, 3H), 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
MS(ES+):m/e=422.3(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.71 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (m,
1H), 7.96 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.33 (s,1H)
MS(ES+):m/e=410.2(M+H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.79 (s, 3H), 5.68 (br s, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
MS(ES+):m/e=415.2(M+H)
MS(ES+):m/e=519.3(M+H)
MS(ES+):m/e=552.2(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=711.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=607.3(M+H)
MS(ES+):m/e=710.1(M+H),クロロパターン
MS(ES+):m/e=437.2(M+H)
MS(ES+):m/e=425.2(M+H)
MS(ES+):m/e=479.1(M+H)
SGK−1を阻害する本発明の化合物の能力は、酵素活性アッセイにおいて、標識基質中でATPからセリン/トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす、単離SGK酵素の能力におけるその効果を測定することによって、そして細胞アッセイにおいて、細胞機能におけるその効果を測定することによって評価した。細胞アッセイの1つでは、U2OS細胞においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK3ベータ)のSGK−1依存性リン酸化を、別のもの、機能性電気生理学的アッセイでは、A6細胞単層中の上皮性Na+チャネル(ENaC)電流のSGK−1依存性活性化を、そして別のものでは、マウス軟骨形成のATDC5細胞における軟骨細胞肥大分化を測定した。
バキュロウイルス系中で産生された組換え型ヒトSGK−1酵素を用いて、フルオレセイン標識基質ペプチド中でATPからセリン/トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす単離酵素の能力を測定するように作られた基質リン酸化アッセイにおいて、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ1(SGK−1)阻害活性について化合物を試験した(Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4-331)。合成された蛍光標識ペプチド基質は、(5(6)−カルボキシフルオレセイン)−RPRAATF−NH2を含む。マイクロフルイディクス(micro fluidics)法に基づくキャリパーライフサイエンスのラボ−チップ技術(caliper life science's lab-chip technology)を用いてリン酸化基質ペプチド及び非リン酸化基質ペプチドを分離した。相互接続チャネルを通して種々の供給源から液体を輸送する排出ウェル(waste well)に数psiの真空を適用することによってチップ上ですべての液体流動を確立した。ホスホリル基は二重に負に荷電されているため、圧力駆動型流体力学的流動(pressure-driven hydrodynamic flow)及び電界内の電位駆動型流動(voltage-driven flow)下で、蛍光標識ペプチド基質及びそのリン酸化生成物は、検出ポイントまでの検出ウィンドウ中に異なる時間で現れる。従って、基質代謝回転は、生成物ピーク面積と基質ピーク面積及び生成物ピーク面積の合計との比率として測定することができる。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK3ベータ)は、SGK−1のリン酸化標的であることがわかっている(Sakoda,H., Gotoh,Y., Katagiri,H., Kurokawa,M., Ono,H., Onishi,Y., Anai,M., Ogihara,T., Fujishiro,M., Fukushima,Y., Abe,M., Shojima,N., Kikuchi,M., Oka,Y., Hirai,H., Asano,T.; Differing roles of Akt and serum- and glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism, DNA synthesis, and oncogenic activity. J. Biol. Chem. 278 (2003), 25802-25807)。組換え型BacMamウイルスでトランスフェクションした後に組換え型SGK−1及びGSK3ベータを過剰発現するU2OS細胞(ATCC HTB−96)のGSK3ベータのSGK−1依存性リン酸化を測定する細胞アッセイで、本発明化合物の血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ1(SGK−1)の酵素活性阻害能を測定した。
SGK−1は、低浸透圧性ショックの誘導に反応してA6細胞中で上方制御される(Alvarez de la Rosa 等; J. Gen. Physiol. 124 (2004), 395-407)。SGK−1誘導の結果、形質膜中のENaC機能は上方制御され、そして機能性ENaC表面発現におけるSGK−1阻害剤の効果は、Ussingチャンバー技術で研究することができる。
実施例1の化合物について、この試験で2.1μMのIC50値が測定された。
軟骨細胞肥大の特異的なマーカーとしてX型コラーゲン(Col10a1)の発現レベルをモニターすることによって軟骨細胞肥大分化における本発明の化合物の効果を測定するためのインビトロモデルとしてATDC5細胞アッセイを使用した。
mlヒトトランスフェリン、30nM亜セレン酸ナトリウム、50μg/mlカナマイシンで補充されたDMEM/ハムF12+5%FCS中に維持し、そして95%空気中の5%CO2中、37℃で増殖させた。細胞分化を開始するため、9.9×104細胞を24ウェルプレート中で培養し、そして2日間増殖させた。培地を10μg/mlヒトトランスフェリン、30nM亜セレン酸ナトリウム、50μg/mlアスコルビン酸及び1μg/ml BMP2で補充されたDMEM/ハムF12+5%FCSと交換した。アッセイは、三つ組一つで実施した。化合物を10%DMSO中に加え、そして化合物の補充を含めて培地を2〜3日毎に変えた。細胞分化の開始後7日目に、細胞培養物中のさらなる補充物として1μM T3を用いた。
実施例6の化合物では、この試験でX型コラーゲン発現の阻害について0.559μMのIC50値が測定された。
Claims (14)
- いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式I
Arは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nは、0、1及び2からなる系列より選ばれ;
R1は、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14、−C(O)−N(R16)−R17、−CN、(C1−C4)−アルキル及び−(C1−C4)−アルキル−O−R18からなる系列より選ばれ;
R2は、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
R10は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−O−(C3−C7)−シクロアルキル、−O−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル−、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2、−C(O)−N(R23)−R24及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜8員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12は、互いに独立して水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R13は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15は、互いに独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R16は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R17は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており、
又はR16及びR17は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R16及びR17を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R18は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R19は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R20は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており、
又はR19及びR20は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜7員飽和複素環を形成し;
R21は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R22は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R23及びR24は、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式4員〜7員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nが、0、1及び2からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14、(C1−C4)−アルキル及び−(C1−C4)−アルキル−O−R18からなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2、−C(O)−N(R23)−R24及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、及び−CNからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R18が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
又はR19及びR20が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる系列より選ばれ;
R23及びR24が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式4員〜7員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項1に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される5員又は6員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はR11及びR12が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R11及びR12を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
又はR19及びR20が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、R19及びR20を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる0又は1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式4員〜6員飽和複素環を形成し;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−CNからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されたフェニルであり;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R10が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、−O−(C1−C4)−アルキル、−N(R19)−R20、−N(R21)−N(R19)−R20、−N(R21)−C(O)−R22、−NO2及び−CNからなる系列より選ばれ、
そしてAr中の隣接環炭素原子に結合した2つの基R10が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、環ヘテロ原子として0、1又は2個の酸素原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された5員〜7員不飽和環を形成することができ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R19が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R20が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R21が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R22が、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、2,3−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−2−ヒドラジノ−フェニル、5−クロロ−2−シアノ−フェニル、2−シアノ−5−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、ナフタレン−1−イル、2,4,6−トリクロロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,4,5−トリクロロ−フェニル、5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル、2,3,4−トリクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、5−シアノ−2−フルオロ−フェニル、2−シアノ−5−メトキシ−フェニル、2−シアノ−5−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル、2−メチル−5−ニトロ−フェニル及び2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、2,3−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、5−クロロ−2−ヒドラジノ−フェニル、5−クロロ−2−シアノ−フェニル、2−シアノ−5−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、ナフタレン−1−イル、5−シアノ−2−フルオロ−フェニル、2−シアノ−5−メトキシ−フェニル、2−シアノ−5−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル、2−メチル−5−ニトロ−フェニル及び2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ;
nが、0及び1からなる系列より選ばれ;
R1が、水素、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15、−N(R13)−C(O)−NH−R14及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R2が、ハロゲン及び−(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R11及びR12が、互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ、
R13が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R14及びR15が、互いに独立して(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、−(C1−C4)−アルキル−フェニル、Het及び−(C1−C4)−アルキル−Hetからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びHetは、すべて、非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R30によって置換されており;
R30が、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
Hetが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式5員又は6員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく;
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る他のすべての置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R1が、−N(R11)−R12、−N(R13)−C(O)−R14、−N(R13)−S(O)2−R15及び−N(R13)−C(O)−NH−R14からなる系列より選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−フルオロ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−シアノ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−フルオロ−5−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−5−メトキシ−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−シアノ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−5−クロロ−2−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
2,3−ジクロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボキサミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,6−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,4,5−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2,3,4−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[4−[3−[(5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[4−[3−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホンアミド、
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−[3−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−5−シアノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]−3−(3−ピリジル)尿素、
1−(4−クロロフェニル)−3−[6−[4−[(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]尿素、
2−クロロ−N−[4−[3−[[2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル]スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−[4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
2,4,6−トリクロロ−N−[4−[3−[(2,4,6−トリクロロフェニル)スルホニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−メチル−4−[[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]スルファモイル]フェニル]アセトアミド、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
N−[4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)フェニル]−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載された式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式IIの化合物及び式IIIの化合物を反応させて式IVの化合物を得、そして式IVの化合物を式Iの化合物に変換することを含む、
請求項1〜9のいずれ1項に記載された式Iの化合物の製造方法。 - 薬剤として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物。
- 血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)の阻害剤として又は変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物における式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- 血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)を阻害する薬剤を製造するための又は変性関節障害、変性軟骨変化、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症性過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞を治療するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物における式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
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