JP2018508592A - エチホキシンの重水素化類似体、それらの誘導体、およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2015年3月20日に出願された米国仮出願第62/135,979号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で他に述べない限り、使用される用語の定義は、有機合成および薬学科学の技術で使用される標準的な定義である。
一態様では、本発明は、式IAの化合物であって、
一実施形態では、式I〜IIの本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、GABAA受容体を調節するのに有効な量で対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される式I〜IIの化合物は、CNS障害または精神障害に有効な他の薬剤などの1つ以上の他の活性成分と組み合わせて投与される。そのような薬剤には、セロトニン受容体(5−HT1Aを含む)アゴニストおよびアンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、またはコルチコトロピン放出因子受容体(CRF1)アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、およびニコチンアゴニスト、ムスカリン性薬剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、およびドパミン受容体アゴニストが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の化合物は、約0.01mg/kg/用量〜約100mg/kg/用量、あるいは約0.1mg/kg/用量〜約10mg/kg/用量の合計1日用量で経口投与される。活性成分の放出速度を制御するための徐放性調製物の使用を採用してよい。その用量は都合のよい多くの分割用量で投与してよい。他の方法(静脈内投与を含む)が使用される場合、化合物は、0.05〜10mg/kg/時間、あるいは0.1〜1mg/kg/時間の速度で患部組織に投与される。そのような速度は、以下で論じるようにこれらの化合物を静脈内投与する場合には容易に維持される。
標準的な手順および化学的変換および関連する方法は、当業者に良く知られており、そのような方法および手順は、例えば、Fiesers’Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、New York、NY、2002、Organic Reactions、vols.1−83、John Wiley and Sons、New York、NY、2006、March J.and Smith M.:Advanced Organic Chemistry、6th ed.、John Wiley and Sons、New York、NY、およびLarock R.C.Comprehensive Organic Transformations、Wiley−VCH Publishers、New York、1999などの標準的参考文献に記載されている。
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−メチル−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成
1−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−1−フェニエタン−1−オールの合成:0℃で窒素雰囲気下でジエチルエーテル(10mL)中の2−アミノ−5−クロロベンゾフェノン(2.34mmol、541mg)にヨウ化メチルマグネシウム(3.12mL、ジエチルエーテル中3.0M)を滴下して添加した。反応混合物を撹拌し、放置して室温まで温めた。5時間後、混合物を0℃に冷却し、氷片を注意深く添加し、続いて冷水を添加した。ブラインを添加して相を分離させた。エーテル層を分離させた。水層を等量のエーテルで抽出した。組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、第3級アルコール(2.14mmol、530mg)を生じさせた。MS:(M+H)248。
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成
tert−ブチル(4−クロロ−2−(ヒドロキシ(フェニル−d5)メチル)フェニル)カルバメートの合成:52mLの−78℃の乾燥THFに溶解したtert−ブチル(4−クロロフェニル)カルバメート(2.03g、8.92mmol)の溶液を、シクロヘキサン中1.4Mのsec−ブチルリチウムの溶液16mL(22.4mmol、2.5当量)でシリンジを介して25分間かけて処理した。反応混合物を−25℃に温め、d6−ベンズアルデヒド(900μL)(98%の重水素取り込み)で処理した。添加の際に反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、26mLの飽和NH4Cl水溶液および50mLの水で急冷した。水層をEtOAc(50mL)で洗浄した。プールした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3.4gの黄色油を得た。残留油をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、tert−ブチル(4−クロロ−2−(ヒドロキシ(フェニル−d5)メチル)フェニル)カルバメートを黄色油(2.45g、7.24mmol)として生じさせた。MS:(M+H)339。
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成例2に記載したものと同じ工程に従い、ヨウ化メチルマグネシウムをd3−ヨウ化メチルマグネシウム(d3−ヨードメタンから調製、99.5%の重水素組み込み)と置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。MS:(M+H)314。
6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−メチル−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成例1に記載したものと同じ工程に従い、d5−エチルアミン塩酸塩を1,1−d2−エチルアミン塩酸塩(98%の重水素組み込み)と置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−メチル−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。MS:(M+H)303。
6−クロロ−N−エチル−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例2に記載されたものと同じ工程に従い、d5−エチルイソチオシアネートをエチルイソチオシアネートに置き換え、ヨウ化メチルマグネシウムをd3−ヨウ化メチルマグネシウムで置き換えて、6−クロロ−N−エチル−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。MS:(M+H)309。
6−クロロ−N−エチル−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例2に記載されたものと同じ工程に従い、d5−エチルイソチオシアネートをエチルイソチオシアネートに置き換えて、6−クロロ−N−エチル−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。MS:(M+H)306。
6−クロロ−N−エチル−4−(メチル−d3)−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例2に記載されたものと同じ工程に従い、d5−エチルイソチオシアネートをエチルイソチオシアネートに置き換え、ヨウ化メチルマグネシウムをd3−ヨウ化メチルマグネシウムで置き換え、d6−ベンズアルデヒドをベンズアルデヒドに置き換えて、6−クロロ−N−エチル−4−(メチル−d3)−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。MS:(M+H)304。
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−(メチル−d3)−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例1に記載されたものと同じ工程に従い、ヨウ化メチルマグネシウムをd3−ヨウ化メチルマグネシウムで置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−(メチル−d3)−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。
6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例2に記載されたものと同じ工程に従い、d5−エチルイソチオシアネートを1,1−d2−エチルイソチオシアネート(1,1−d2−エチルアミン塩酸塩から調製(98%の重水素組み込み))に置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。
6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−2−d)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成:例1に記載されたものと同じ工程に従い、ヨウ化メチルマグネシウムをd3−ヨウ化メチルマグネシウムに置き換え、d5−エチルアミン塩酸塩を1,1−d2−エチルアミン塩酸塩(1,1−d2−ヨードエタン(98%の重水素組み込み))に置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d2)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。
6−クロロ−N−(エチル−d2)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンの合成例3に記載したものと同じ工程に従い、d5−エチル−イソチオシアネートを1,1−d2−エチルイソチオシアネートに置き換えて、6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンを提供する。
A.代謝安定性の評価
Eurofins/Cerep(St.Charles、MO)で肝ミクロソームの代謝安定性について化合物を評価した。Obach et al.によってJ.Pharmacol、Exp、Ther、283、46、1997に記載されているようにCerep肝ミクロソーム安定性アッセイについての標準的条件を使用した。試験化合物を0.1μMの濃度で最大で60分間繰り返してインキュベートした。ミクロソームタンパク質濃度は0.1mg/mLであった。親化合物をHPLC−MS/MS分析によって検出した。残りのパーセント化合物は、各時点での親化合物のピーク面積を時間ゼロと比較することによって計算した。半減期は、一次動力学を仮定して、時間に対する親化合物の対数曲線の初期線形範囲の傾きから推定した。見かけの内因性クリアランスは、ミクロソームを用いたアッセイの半減期値から更に計算した。
Shanghai Chempartner、Shanghai、Chinaの雄Sprague−Dawleyラットにおける薬物動態プロフィールについて化合物を評価した。エチホキシン塩酸塩および例1に記載された化合物の塩酸塩を、経口強制投与(PO)によってSprague−Dawleyラットに投与した。各化合物を50mg/kgの用量で3匹のラットに投与した(N=3匹のラット/化合物、研究では合計で6匹のラット)。5mg/mL(10mL/kgの注射容量/ラット)の濃度で70/30生理食塩水/PEG400に各化合物を製剤化した。各ラットから、投与後10、20、30、45分、ならびに1、2、4、および12時間後に血液サンプルを集めた。血液サンプル氷上に置き、遠心分離して血漿を得た。AB−Sciex API−400質量分析計を使用して、LC−MS/MSによって各時点での投与された化合物の濃度について血漿サンプルを分析した。各化合物の定量の下限は1ng/mLであった。薬物動態パラメータは、WinNonlin6.2ソフトウェアを使用して非コンパートメント分析によって決定した。
Claims (22)
- 式Iの化合物であって、
式中、各X1、X2、およびX3は独立して、水素および重水素から選択される、化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。 - 式IIの化合物であって、
式中、各X1は独立して、水素および重水素から選択される、化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。 - 前記化合物は、
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−メチル−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミン、
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−メチル−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミン、
6−クロロ−N−(エチル−d5)−4−(メチル−d3)−4−(フェニル−d5)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミン、または
6−クロロ−N−(エチル−1,1−d2)−4−メチル−4−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−アミンから選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。 - 前記化合物は、鏡像異性的に純粋なS−エチホキシン類似体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
- 重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- GABAA受容体複合体の調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 内因性神経ステロイドおよび/または神経活性ステロイドのレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 中枢神経系障害、末梢神経系障害、および炎症状態の治療を、それ必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記中枢系障害は、多発性硬化症、網膜変性および網膜に対する光誘発損傷、痙性脊髄麻痺における筋弛緩、脊髄性筋萎縮症、脳性麻痺、三叉神経痛、片頭痛、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、フリードライヒ病、せん妄、認知症、健忘障害、認知障害、脳卒中および外傷性脳損傷(TBI)を含む虚血性または出血性脳血管事態、母斑症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、気分障害、うつ病、薬物離脱症状、吃音、自閉症スペクトラム障害、痙攣性障害、てんかん、不安障害、睡眠障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、および薬物関連障害から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は、認知障害、せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病による認知症、および健忘障害から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は多発性硬化症である、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害はてんかんである、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は、網膜変性および網膜に対する光誘発損傷から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は、不安障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、医学的状態による不安障害、物質誘発不安障害、および特に特定されない不安障害(NOS)から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は不安である、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害は、気分障害、大うつ病性障害−単一エピソードまたは再発性、気分変調性障害、うつ病性障害NOSを含むうつ病性障害、双極性I障害、双極性II障害、気分循環性障害、双極性障害NOSを含む双極性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発気分障害、および気分障害NOSから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記末梢神経障害は、糖尿病性神経障害、薬物誘発神経障害、炎症性神経障害、酵素欠乏誘発神経障害、遺伝性運動感覚神経障害、末梢神経障害、HIV誘発神経痛、およびヘルペス後神経痛から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記炎症状態は関節リウマチである、請求項9に記載の方法。
- 前記炎症状態は腸運動障害である、請求項9に記載の方法。
- 前記腸運動障害は過敏性腸症候群である、請求項21に記載の方法。
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