JP2012524108A - モノアミン再取り込み阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
連邦政府支援による研究または開発
本発明は、国立衛生研究所により認められたDA18815および国立薬物乱用研究所により認められたDA12970の下、米国政府の支持により行われた。米国政府は、本発明において確実な権利を有する。
R1−R5は各々独立して、H、OH、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−3アルコキシ、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13;C1−3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2から選択され;
R6およびR7は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択される、またはR6とR7とは一緒になって=Oまたは=CH2を構成し;
R8およびR9は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;
R10、R11、R12およびR13は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;および
ここで、R1とR8は結合して環式環を形成してよい;
ただし、R8およびR9の一方がCH3である場合、R10およびR11の少なくとも一方は置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルである。)
または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはそれらの異性体を提供する。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、飽和した直鎖、分岐または環式の炭化水素基(即ち、シクロアルキル)を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、1から10個の炭素原子を含む基(C1−10アルキル)を意味する。さらなる実施形態において、アルキルは、1から8個の炭素原子を含む基(C1−8アルキル)、1から6個の炭素原子を含む基(C1−6アルキル)または1から4個の炭素原子を含む基(C1−4アルキル)を意味する。他の実施形態において、アルキルは、3から10個の炭素原子を含む基(C3−10アルキル)、3から8個の炭素原子を含む基(C3−8アルキル)または3から6個の炭素原子を含む基(C3−6アルキル)を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルを意味する。
本発明は、以下の構造:
R1−R5は各々独立して、H、OH、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−3アルコキシ、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1−3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2から選択され;
R6およびR7は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択される、またはR6とR7とは一緒になって=Oまたは=CH2を構成し;
R8およびR9は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;
R10、R11、R12およびR13は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;および
ここで、R1とR8は結合して環式環を形成してよい;
ただし、R8およびR9の一方がCH3である場合、R10およびR11の少なくとも一方は置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルである。)
を有するブプロピオン類似化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。
R1−R5は各々独立して、H、OH、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−3アルコキシ、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1−3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2から選択され;
R8およびR9は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;
R10、R11、R12およびR13は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;および
ここで、R1とR8とは結合して環式環を形成してよい;
ただし、R8およびR9の一方がCH3である場合、R10およびR11の少なくとも一方は置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルである。)
を有する化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
R1−R5は各々独立して、H、OH、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−3アルコキシ、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR11R13、C1−3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2から選択され;
R8およびR9は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;
R12およびR13は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;および
ここで、R1とR8とは結合して環式環を形成してよい。)
を有する化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
ii)ラセミ化合物の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化させる、同時結晶化。ラセミ化合物が固体状態において集合体である場合にのみ可能である;
iii)エナンチオマーと酵素との異なる反応速度に基づいて、ラセミ化合物を部分的または完全に分離する、酵素的光学分割;
iv)合成の少なくとも1つのステップが、所望のエナンチオマーの鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得るために酵素的反応を利用する合成技術である、酵素的不斉合成;
v)キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る、生成物における非対称性(即ち、対掌性)を生じさせる条件下においてアキラル前駆体から所望のエナンチオマーが合成される、化学的不斉合成;
vi)ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させる鏡像異性的に純粋な試薬(キラル助剤)と反応させる、ジアステレオマー分離。得られるジアステレオマーを、次に、ここでより明確である構造的相違に基づいてクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、この後、キラル助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る;
vii)ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、または、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化により平衡が混乱して、このために、最終的に原理的には全ての材料が、所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに転化される、一次および二次不斉転換。次に、所望のエナンチオマーは、このジアステレオマーから離される;
viii)速度論的条件下におけるエナンチオマーとキラル非ラセミ試薬または触媒との不均一反応速度に基づく、ラセミ化合物の部分的または完全光学分割を含む(または、部分的に光学分割された化合物のさらなる光学分割による。)、速度論的光学分割;
ix)非キラル出発材料から所望のエナンチオマーが得られ、および、立体化学的完全性が、合成中に低下しないまたは最小限のみ低下する、非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成;
x)ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との異なる相互作用故に、液体移動相において分離される、キラル液体クロマトグラフィー。固定相をキラル材料から構成するかまたは移動相がさらなるキラル材料を含んで異なる相互作用を引き起こすことができる;
xi)固定非ラセミキラル吸着相を含むカラムを用いて、ラセミ化合物を揮発させ、エナンチオマーを気体移動相におけるこの異なる相互作用に基づいて分離する、キラルガスクロマトグラフィー;
xii)特定のキラル溶媒中への1つのエナンチオマーの選択的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する、キラル溶媒を用いる抽出;および
xiii)ラセミ化合物を薄膜障壁に接触させて配する、キラル膜通過輸送。障壁は典型的には2つの混和性流体を分離し、一方がラセミ化合物を含んでおり、濃度または圧力差のような駆動力が、膜障壁を通過する選択的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させる、膜の非ラセミキラル特性の結果として生じる。
アリール;ステロイド;炭水化物(糖類を含む。)、1,2−ジアシルグリセロール;アルコール類;アシル(低級アシルを含む。);アルキル(低級アルキルを含む。);スルホン酸エステル(メタンスルホニルおよびベンジルのようなアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含み、ここで、フェニル基は、本明細書に記載のアリールの定義において提供されたような1つ以上の置換基で場合により置換される。);置換されていてもよいアリールスルホニル;脂質(リン脂質を含む。);ホスホチジルコリン;ホスホコリン;アミノ酸残基または誘導体;アミノ酸アシル残基または誘導体;ペプチド;コレステロール;または、生体内に投与された場合に遊離アミンおよび/またはカルボン酸部分を提供する他の医薬的に許容される脱離基。これらの任意のものを、開示された活性薬剤と組み合わせて用いて、所望の効果を達成することができる。
本発明は、式I、式Iaおよび/または式Ibで表される構造を有する化合物を調製する方法も含む。スキーム1は、本発明の式Iaで示される化合物のために用いられる一般的合成を示す。一般的に、ブプロピオンを調製するために用いられおよびチェナード(Chenard)および共同研究者による修正された初期手順に従った。以下を参照されたい:Mehta,N.B.,The Chemistry of Bupropion,J Clin.Psychiat,1983,45(5(sec.2)),56−59およびChenard,B.L.et al.,(1S,2S)−1−(4−Hydroxyphenyl)−2−(4−hydroxy−4−phenylpiperidino)−1−propanol:A Potent New Neuroprotectant Which Blocks N−methyl−D−aspartate Responses,J.Med.Chem.1995,38,3138−3145。これらの両方を、ここで参照により援用する。簡単に説明すると、ベンゾニトリルを置換フェノンに転化し、これをカルボニルに対してα位の炭素において臭素化してブロモ中間体を形成し、これを次に、求核置換によりアミンと反応させてアミンを形成することができる。当業者は、必要に応じ、この方法を、合成の化学に影響を与え得る種々の官能基を含むように適合させることができる。
本発明の化合物を、原料のままの化学的形態で投与することができるが、本発明の化合物を、医薬製剤として送達することが好ましい。従って、本発明により、1種以上のモノアミンの再取り込みを阻害することができる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物が提供される。このようなものとして、本発明の組成物は、前述のような式Iで示される化合物または医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩または溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容されるキャリアと共に含み、場合により、他の治療成分を含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わされて用いられる活性薬剤は、本明細書に記載の症状を治療するのに有用であると一般的に認められている1種以上の化合物を含む。例えば、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と1種以上の既知の抗鬱薬とを組み合わせて投与することを含む、鬱病の治療方法を提供する。本発明で有用な抗鬱薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、三環系抗鬱薬、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤(5−HT−NE二重再取り込み阻害剤)、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI)を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、患者においてモノアミン再取り込みを阻害することにより軽減される疾患を治療するかまたはこの進行を遅延させるための方法であって、式Iで示される少なくとも1つの化合物を治療有効量患者に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、動物、特にヒトおよび他の哺乳動物における中毒症および抑鬱症状、およびこれらの症状の関連影響を治療する分野に関する。本発明は、モノアミン再取り込みの阻害により改善され得る他の症状の治療にも関する。本発明は、特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害の1つまたは2つ以上により改善され得る症状の治療に関する。一部の実施形態において、本発明の化合物は、1種以上のモノアミントランスポーターに選択的である。一部の実施形態において、化合物は、セロトニントランスポーターよりも、ドーパミンおよびノルエピネフリントランスポーターに、より強力に結合する。好ましい実施形態において、化合物は、ノルエピネフリンまたはセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに、より強力に結合する。
核磁気共鳴(1H NMRおよび13C NMR)スペクトルを、300MHz(Bruker AVANCE 300)または500MHz(Varian Unity ANOVA)スペクトロメーターにおいて記録した。プロトン共鳴についての化学シフトデータを、内部(CH3)4Si(δ 0.0)に対するppm(δ)で報告した。元素分析を、Atlantic Microlab,Norcross,GAにより行った。シリカゲルGHLF(250μM厚)を予め被覆したプレート上で、分析的薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。TLC視覚化を、UVランプを用いてまたはヨウ素チャンバー内で行った。全ての感湿反応は、窒素供給源からの直通により維持された窒素陽圧下に行った。無水溶媒は、Aldrich Chemical Co.またはVWRから購入した。本明細書に記載される化合物は、実施例2に提示されるデータと相互参照され得る数字−文字の組み合わせを用いて表される。
2−(N−tert−ブチルアミノ)−3−クロロブタノフェノン(2o)の合成
工程1.3’−クロロブタノフェノン(9o)
3−クロロベンゾニトリル8d(3.0g、0.022mol)およびTHF(75mL)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却した。塩化プロピルマグネシウム(26.2mL、Et2O中2M)をシリンジで10分間かけて注入した。反応液を窒素下に室温で攪拌した。96時間後、フラスコを0℃に冷却した.反応液を、0.1M塩酸(75mL)を加えることにより急冷した。室温で1時間攪拌した後、溶液を分液漏斗に移した。水(50mL)および水酸化アンモニウム(2mL)を加えて反応液を塩基性化し、および水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、9o 3.51g(88%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s,1H)、7.81−7.87(d,1H)、7.50−7.56(d,1H)、7.38−7.40(t,1H)、2.90−2.95(t,2H)、1.72−1.81(m,2H)、0.99−1.05(t,3H)。
中間体10o(3.90g、0.015mol)およびtert−ブチルアミン(7.84mL、0.075mol)を、磁気攪拌子を備える密封管中に配した。管を密封し、油浴を用いて75℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで抽出した(3×)。有機層を脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2o 3.51g(93%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s,1H)、7.84−7.89(d,1H)、7.53−7.58(d,1H)、7.40−7.48(t,1H)、4.04−4.10(m,1H)、2.04−2.24(m,2H)、1.02(s,9H)、0.92−0.99(t,3H)。
工程1.3’−クロロペンタノフェノン(9p)
3−クロロベンゾニトリル8d(3.0g、0.022mol)およびTHF(75mL)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却した。塩化ブチルマグネシウム(26.2mL、THF中2M)をシリンジで10分間かけて注入した。反応混合物を室温で窒素下に攪拌した。96時間後、フラスコを0℃に冷却し、0.1M塩酸(75mL)を加えることにより急冷した。室温で1時間攪拌した後、溶液を分液漏斗に移し、水(50mL)および水酸化アンモニウム(2mL)を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、9p 4.04g(94%)を淡黄色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s,1H)、7.85−7.80(d,1H)、7.56−7.51(d,1H)、7.45−7.38(t,1H)、2.98−2.91(t,2H)、1.80−1.68(m,2H)、1.49−1.38(m,2H)、1.01−0.92(t,3H)。
ケトン10p(4.04g、0.021mol)および塩化メチレン(75mL)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中に配した。溶液を窒素下に攪拌し、臭素(0.98mL、19.2mmol)をシリンジでフラスコに注入した。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を10分間かけて加えた。14時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×)。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物6.02gを得た。オレンジ色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製(5:1 ヘキサン−塩化メチレン)して、10p 3.69g(65%)を無色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.97(s,1H)、7.90−7.85(d,1H)、7.59−7.54(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、5.09−5.02(t,1H)、2.22−2.07(m,2H)、1.65−1.39(m,2H)、1.05−0.95(t,3H)。
中間体10p(3.60g、0.013mol)およびtert−ブチルアミン(6.86mL、65.3mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて75℃で加熱した。9時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで抽出した(3x)。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2p 3.25g(93%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.90−7.85(d,1H)、7.60−7.55(d,1H)、7.50−7.42(t,1H)、4.15−4.09(m,1H)、1.60−1.43(m,2H)、1.43−1.25(m,2H)、1.02(s,9H)、0.94−0.88(t,3H)。
分析値(C19H26NO5)C,H,N。
工程1.3’−クロロヘキサノフェノン(9q)
3−クロロベンゾニトリル8d(5g、0.036mol)および無水THF(110mL)を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却し、窒素下に攪拌した。臭化ペンチルマグネシウム(22mL、Et2O中2M)をシリンジで10分間かけて注入した。1時間後、反応混合物を室温まで温めた。6日後、フラスコを0℃に冷却し、冷たい1M塩酸(75mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。溶液を分液漏斗に移し、水酸化アンモニウムで塩基性化した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、9q 7.55g(99%)を淡黄色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.93(s,1H)、7.85−7.81(d,1H)、7.55−7.51(d,1H)、7.43−7.37(t,1H)、2.97−2.91(t,2H)、1.76−1.68(m,2H)、1.40−1.33(m,4H)、0.94−0.89(m,3H)。
ケトン9q(7.55g、0.036mol)をクロロホルム(200mL)に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素(1.9mL、36mmol)をシリンジでフラスコに注入した。フラスコをヒートガンで短時間加熱して反応を開始した(約1分間)。発生したHBrを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通して逃がした。5時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水層をクロロホルムで抽出した(3x)。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10q 10.66g(100%)を黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.91−7.86(d,1H)、7.60−7.55(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、5.08−5.02(t,1H)、2.21−2.09(m,2H)、1.55−1.34(m,4H)、0.96−0.90(t,3H)。
中間体10q(10.66g、0.037mol)およびtert−ブチルアミン(20mL)を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を60℃で窒素下に還流させた。26時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した(3x)。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物約10gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー[CMA 80(80%CH2Cl2,18%CH3OH,2%濃NH4OH)]で精製して、2q 2.75g(27%)を淡黄色油状物として得た。
1HNMR(CDCl3)δ7.96(s,1H)、7.88−7.84(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.47−7.41(t,1H)、4.12−4.08(m,1H)、1.60−1.45(m,2H)、1.39−1.25(m,4H)、1.02(s,9H)、0.92−0.87(t,3H)。
工程1.3’−クロロヘプタノフェノン(9r)
3−クロロベンゾニトリル8d(5g、0.036mol)および無水THF(100mL)を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却し、窒素下に攪拌した。臭化ヘキシルマグネシウム(22mL、Et2O中2M)をシリンジで10分間かけて注入した。1時間後、反応混合物を室温まで温めた。6日後、フラスコを0℃に冷却し、冷たい1M塩酸(75mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。溶液を分液漏斗に移し、水酸化アンモニウムで塩基性化した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、9r 7.74g(95%)を淡黄色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.93(s,1H)、7.85−7.81(d,1H)、7.55−7.51(d,1H)、7.43−7.37(t,1H)、2.97−2.91(t,2H)、1.78−1.67(m,2H)、1.43−1.23(m,6H)、0.92−0.87(t,3H)。
ケトン9r(7.74g、0.034mol)をクロロホルム(200mL)に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素(1.8mL、34mmol)をシリンジでフラスコに注入した。フラスコをヒートガンで短時間加熱して反応を開始した(約1分間)。発生したHBrを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通して逃がした。5時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、得られた水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10b 10.42g(100%)を黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.90−7.87(d,1H)、7.59−7.55(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、5.08−5.02(t,1H)、2.22−2.09(m,2H)、1.56−1.33(m,6H)、0.92−0.87(m,3H)。
中間体10r(10.42g、0.034mol)およびtert−ブチルアミン(18mL)を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を60℃で窒素下に還流させた。16時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物約10gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー[CMA 80(80%CH2Cl2,18%CH3OH,2%濃NH4OH)]で精製して、2r 3.08g(30%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.96(s,1H)、7.87−7.84(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.47−7.41(t,1H)、4.12−4.09(m,1H)、1.57−1.45(m,2H)、1.34−1.24(m,6H)、1.02(s,9H)、0.89−0.84(t,3H)。
工程1.3’−クロロオクタノフェノン(9s)
磁気攪拌子を備える火炎乾燥フラスコに、1−ヨードヘプタン(14.46g、0.064mol)を溶媒系100mL中で加えた。溶媒は、3:2体積比の無水n−ペンタン−無水Et2O(60mL:40mL)であった。溶液を−78℃に冷却し、窒素雰囲気下に攪拌し、tert−ブチルリチウム(2.2当量、75mL、ペンタン中1.7M)を、シリンジポンプを用いて2回、30分間で滴下して加えた。反応液が淡黄色に変化し、白色沈殿が形成された。添加完了後、溶液を室温まで温めた。30分間温めた後、反応混合物を−78℃に冷却し、3’−クロロベンゾニトリル8b(10g、0.073mol)を加えた。10分間攪拌後、反応混合物を室温まで温めた。反応液が黄色がかったオレンジ色に変化した。3時間後、窒素下に溶媒を除去し、1M塩酸(50mL)を加えた。30分間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物17gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、9s 15.8g(91%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.93(s,1H)、7.85−7.81(d,1H)、7.55−7.50(d,1H)、7.43−7.37(t,1H)、2.97−2.91(t,2H)、1.76−1.70(m,2H)、1.41−1.29(m,8H)、0.86−0.91(t,3H)。
磁気攪拌子を備えるフラスコ中で、ケトン9s(15g、0.063mol)をクロロホルム(200mL)に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素(3.23mL、63mmol)をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応混合物を窒素下に攪拌し、反応混合物中に発生した臭化水素ガスを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通してフード中に逃がした。2時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10s 19.95g(100%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.90−7.87(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.43−7.36(t,1H)、5.08−5.02(t,1H)、2.19−2.14(m,2H)、1.55−1.30(m,8H)、0.91−0.86(m,3H)。
中間体10s(19g、0.060mol)およびtert−ブチルアミン(63mL)を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を60℃で窒素下に還流させた。24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、2s 17.2g(93%)を暗いオレンジ色油状物として得た。オレンジ色油状物を、さらに精製することなく用いた。1HNMR(CDCl3)δ7.96(s,1H)、7.87−7.82(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.37−7.31(t,1H)、4.13−4.08(m,1H)、1.54−1.17(m,10H)、1.02(s,9H)、0.89−0.83(t,3H)。
工程1.3’−クロロフェニル−4−メチルペンタノフェノン(9t)
3’−クロロベンゾニトリル8a(4.5g、0.033mol)およびテトラヒドロフラン(無水、150mL)を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。グリニャール試薬(CH3)2CHCH2MgBr(5.8g、0.033mol)を加え、反応混合物を窒素下に72時間攪拌した。反応混合物はオレンジ色になった。1M塩酸の溶液(20mL)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。黄色溶液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物4.5gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(7:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、9t 2.20g(32%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.92(s,1H)、7.85−7.81(d,1H)、7.55−7.51(d,1H)、7.46−7.38(t,1H)、2.97−2.91(t,2H)、1.71−1.59(m,3H)、0.96−0.94(d,6H)。(注釈:グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン中で、臭化アルキルとマグネシウムとを一緒に添加することにより得た。)
ケトン9t(2.2g、0.01mol)および塩化メチレン(150mL)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中に配した。臭素(0.53mL、10.4mmol)をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応液を窒素下に攪拌し、反応中に発生した臭化水素ガスを逃がした。4時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物2.92gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(7:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、10t 2.42g(81%)を無色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.91−7.87(d,1H)、7.59−7.55(d,1H)、7.47−7.41(t,1H)、5.16−5.10(t,1H)、2.15−1.76(m,3H)、1.00−0.97(d,6H)。
中間体10t(2.42g、0.084mol)およびtert−ブチルアミン(8.82mL、84mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。白色沈殿が形成された。反応混合物を冷却し、分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物2.30gを得た。黄色を帯びた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー[7:1 ヘキサン−(9:l Et2O−Et3N)]で精製して、2q 800mg(34%)を無色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s,1H)、7.88−7.84(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.47−7.41(t,1H)、4.20−4.14(m,1H)、1.26−1.19(m,3H)、1.02(s,9H)、0.82−0.79(d,6H。)
工程1.1−ヨード−3−シクロヘキシルプロパン
1−クロロ−3−シクロヘキシルプロパン(6mL、37mmol)およびヨウ化ナトリウム(5.6g、0.037mol)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中で、アセトン(200mL)に溶解した。反応混合物を72時間還流させ、冷却した。白色沈殿を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。黄色溶液を分液漏斗に移し、1Mチオ硫酸ナトリウムを加えた。水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、生成物8.20g(85%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ3.20−3.14(t,2H)、1.89−1.65(m,7H)、1.34−1.24(m,6)、0.95−0.86(m,2H)。
火炎乾燥フラスコにて、1−ヨード−3−シクロヘキシルプロパン(8.20g、0.033mol)を、3:2体積比の無水n−ペンタン−無水Et2O(100mL)に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、磁気攪拌子で攪拌した。tert−ブチルリチウム(2.1当量、41mL、ペンタン中1.7M)を、シリンジポンプを用いて30分間かけて滴下して加えた。反応混合物は淡黄色に変化し、白色沈殿が形成された。添加完了後、反応混合物を5分間攪拌した。溶液を室温まで温め、45分間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、3’−クロロベンゾニトリル8a(4.5g、0.033mol)を加えた。10分間攪拌後、反応混合物を室温まで温めた。反応液はオレンジ色に変化した。16時間後、窒素下に溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム(20mL)を加えた。10分後、1M塩酸(35mL)を加えた。溶液を分液漏斗に移した。水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物10.78gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(11:1 ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、9u 4.1g(47%)を無色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.92(s,1H)、7.84−7.81(d,1H)、7.54−7.51(d,1H)、7.43−7.37(t,1H)、2.95−2.88(t,2H)、1.81−1.68(m,7H)、1.29−1.16(m,6H)、0.95−0.86(m,2H)。
ケトン9u(3.97g、0.015mol)および塩化メチレン(100mL)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中に配した。臭素(0.77mL、15mmol)をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応混合物を窒素下に攪拌し、反応中に発生した臭化水素ガスをフード中に逃がした。4時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。1Mチオ硫酸ナトリウム溶液の添加後、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物4.79gを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、10u 3.79g(74%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.98(s,1H)、7.91−7.86(d,1H)、7.59−7.54(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、5.04−4.98(t,1H)、2.23−2.10(m,2H)、1.74−1.68(m,5H)、1.34−1.18(m,6H)、0.93−0.89(m,2H)。
中間体10u(2.56g、0.0075mol)およびtert−ブチルアミン(7.83mL、75mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、反応混合物を75℃で5時間攪拌した。白色沈殿が形成された。反応液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、2u 2.10g(84%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s,1H)、7.87−7.83(d,1H)、7.58−7.54(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、4.09−4.06(m,1H)、1.67−1.63(m,7H)、1.33−1.16(m,6H)、1.01(s,9H)、0.88−0.83(m,2H)。
2−(N−シクロプロピルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン(2x)塩酸塩
2−ブロモ−l−(3−クロロフェニル)プロパノール(14.7g、59.3mmol)およびシクロプロピルアミン(5.2mL、75.0mmol)をTHF(300mL)中に含む溶液を、テフロン(登録商標)キャップを用いてガラス反応器中に密封し、50℃に18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り入れ、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗い、脱水(MgSO4)し濃縮した。粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、オレンジ色油状物2.77g(21%)を得た。この材料をジエチルエーテル(250mL)に溶解し、ジオキサン中4N HCl(16mL、64mmol)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾過し、再結晶(メタノール/エーテル)して、純2x塩酸塩1.40g(43%)を得た。融点(分解):181−183℃;1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.10(s,1H)、8.03(d,1H,J=9Hz)、7.76(d,1H,J−3Hz)、7.62(t,1H,J=6Hz,9Hz)、5.30−5.27(m,1H)、2.85−2.77(m,1H)、1.62(d,3H,J=6Hz)、0.97−0.93(m,3H);13CNMR(CDCl3,75MHz)δ135.1,133.2,130.0,128.4,126.4,98.4,58.1,28.7,19.6,8.6,6.6,6.3;ESI−MS 計算値:C12H14ClNO(M+H)+ 224.7;実測値224.1。分析値(C12H15ClNO5・0.25H2O)C,H,N。
2−(N−シクロブチルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン(2y)塩酸塩
2−ブロモ−l−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オン(250mg、1.01mmol)を、無水エーテル(1mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次にシクロブチルアミン(0.19mL、2.22mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、10%HCl水溶液およびEtOAcを含むエルレンマイアーフラスコに注ぎ込み、10分間攪拌した。2相混合物を、分液漏斗において分けた。水層をEtOAcで2回抽出し、次に、飽和Na2CO3水溶液でpH8−9に塩基性化した。塩基性化された水溶液をエーテルで2回抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗い、Na2SO4で脱水し、濾過し、最初の体積の約半分まで濃縮した(注:乾燥するまで濃縮しないこと、さもなければ化合物が分解する。)。攪拌下のエーテル溶液に、溶液からの固形物の析出が止まるまで、1M HCl/Et2Oをゆっくり加えた(典型的には、0.5−1mLが必要であった。)。3時間攪拌後、固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥した。未反応シクロブチルアミン塩酸塩を除去するために、粗固形物を次にMeOH/エーテルから再結晶させ、冷凍庫内に一晩放置した。次に固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥して、2y塩酸塩60.1mg(収率22%)を白色フレーク状固形物として得た(融点:186−187℃)。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.09(s,1H)、8.02(d,J=9.0Hz,1H)、7.77−7.74(m,1H)、7.60(t,J=15.0,9.0Hz,1H)、5.08(q,J=21.0,15.0,6.0Hz,1H)、3.94−3.82(m,1H)、2.38−2.20(m,4H)、1.97−1.85(m,2H)、1.55(d,J=6.0Hz,3H);13CNMR(CD3OD,75MHz)ppm 196.1,136.7,135.9,132.1,129.7,128.4,57.7,51.7,28.1,27.8,16.5,15.8;分析値(C13H17Cl2NO・0.5H2O)C,H,N。
重炭酸ナトリウム(6.0g、0.071mol)を、アセトニトリル(30mL)中に2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)プロパノン(6.0g、0.024mol)を含む溶液中に懸濁させた。シクロペンチルアミン(3.88g、0.012mol)を加え、混合物を周囲温度で6時間攪拌した。混合物を注意深く10%塩酸(50mL)および酢酸エチル(50mL)に注ぎ込んだ。混合後、水層を分離し、酢酸エチル(25mL)で洗い、濃NH4OH−水(1:1)混合物でアルカリ性にした。混合物をEt2Oで抽出し(2x100mL)、併せたエーテル抽出物を脱水(K2CO3)し濾過した。溶媒を除去して、黄色油状物6.4gを得た。フマル酸塩である2zフマル酸塩が形成され、メタノール−Et2Oから再結晶して白色固形物を得た。融点:171−173℃(分解)。1HNMR(D6MSO)δ9.76(bs,1H)、8.10(s,1H)、8.03(d,1H,J=6Hz)、7.77(d,1H,J=6Hz)、7.61(t,1H,J=6Hz)、6.54(s,2H)、4.82(q,1H,J=Hz)、3.27(m,1H)、1.80−1.46(m,8H)、1.32(d,3H,J=9Hz)分析値(C18H22ClNO5)C,H,N。
工程1.3’,4’−ジクロロブチロフェノン(9aa)
0℃に冷却された無水テトラヒドロフラン40mL中に8e 3.00g(0.017mol)を含む溶液に、塩化プロピルマグネシウム21mL(Et2O中2.0M)を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、室温で窒素下に144時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、5%塩酸水溶液150mLを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色油状物3.87gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5:1 ヘキサン−塩化メチレン)により精製して、9aa 3.15g(83%)を黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.03(s,1H)、7.80−7.76(dd,1H)、7.54(d,1H)、2.91(t,2H)、1.84−1.69(m,2H)、1.00(t,3H)。
塩化メチレン70mL中に9aa 3.91g(0.018mol)を含む溶液に、臭素10滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素1mL(18.30mmol)の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で9.5時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および固体重炭酸ナトリウムを用いてpHを9にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、10aa 5.62g(>100%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.10(s,1H)、7.86−7.82(dd,1H)、7.57(d,1H)、4.95(t,1H)、2.30−2.07(m,2H)、1.09(t,3H)。
圧力管に、最少量の塩化メチレンと共に10aa 5.49g(0.019mol)を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、tert−ブチルアミン29mL(278.21mmol)を一度に加え、管を密封し、55℃に加熱された油浴中に配した。55℃で15時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを10にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色油状物5.55gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:50 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2aa 3.88g(73%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.08(s,1H)、7.85−7.80(dd,1H)、7.58(d,1H)、4.04−3.99(m,1H)、1.70−1.61(m,1H)、1.40−1.35(m,1H)、1.02(s,9H)、0.96(t,3H)。
工程1.3’,4’−ジクロロペンタノフェノン(9bb)
8e 4.0g(0.023mol)を0℃に冷却された無水テトラヒドロフラン75mL中に含む溶液に、塩化ブチルマグネシウム28mL(テトラヒドロフラン中2.0M)を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、窒素下に144時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、5%塩酸水溶液200mLを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色固形物5.71gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3:1 ヘキサン−塩化メチレン)により精製して、9bb 4.30g(80%)を淡褐色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.02(s,1H)、7.80−7.76(dd,1H)、7.54(d,1H)、2.92(t,2H)、1.77−1.63(m,2H)、1.48−1.33(m,2H)、0.95(t,3H)。
9bb 4.23g(0.018mol)を塩化メチレン70mL中に含む溶液に、臭素10滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素1mL(18.30mmol)の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で9.5時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および濃水酸化アンモニウムを用いてpHを9にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、10bb 5.70g(100%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.09(s,1H)、7.86−7.82(dd,1H)、7.55(d,1H)、5.02(t,1H)、2.19−2.10(m,2H)、1.60−1.42(m,2H)、0.99(t,3H)。
圧力管に、最少量の塩化メチレンと共に、10bb 5.56g(0.018mol)を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、tert−ブチルアミン28mL(269.01mmol)を一度に加え、管を密封し、70℃に加熱された油浴中に配した。70℃で3時間攪拌後、tert−ブチルアミンが反応管から逃げ出し始め、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを10にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、オレンジ色油状物5.0gを得た。このTLC(9:1:20 Et2O−Et3N−ヘキサン)は、出発材料/生成物の80/20混合物を示した。混合物を、tert−ブチルアミン19mL(179.30mmolを用いる24時間の最初の反応条件、および最初の処理条件に付して、オレンジ色油状物5.61gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:60 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2bb 2.44g(45%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.08(s,1H)、7.85−7.80(dd,1H)、7.58(d,1H)、4.10− 4.05(m,1H)、1.54−1.26(m,4H)、1.01(s,9H)、0.94−0.88(m,3H)。2bb 2.27g(0.0075mol)を塩化メチレン−メタノール中に含む溶液に、フマル酸0.87g(0.0075mol)を加えた。反応溶液を15分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して、白色固形物を得る。メタノール−Et2Oから再結晶することにより、2bbフマル酸塩1.86gを白色固形物として得た。融点:177−179℃。1HNMR(CD3OD)δ8.35(s,1H)、8.12−8.08(dd,1H)、7.81(d,1H)、5.17(t,1H)、1.96−1.90(m,2H)、1.34(bs,10H)、0.89(t,3H)。分析値(C19H25Cl2NO5)C,H,N。
2−(N−tert−ブチルアミノ)プロピオフェノン(2b)の合成
工程1.2−ブロモプロピオフェノン(10b)
プロピオフェノン9b 5g(0.037mol)をCH2Cl250mL中に含む溶液に、Br2 1.92mL(37.3mmol)を15分間かけて加えた。溶液を15分間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3 40mL、1N Na2S2O3 40mLおよびブライン40mLで洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、10b 7.9g(90%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.08−8.02(d,2H)、7.63−7.58(t,1H)、7.56−7.47(t,2H)、5.40−5.24(q,1H)、1.97−1.90(d,3H)。
100mL丸底フラスコにおいて、10b 6.27g(0.027mol)をtert−ブチルアミン42.2mL(402mmol)に溶解した。フラスコをゴム隔壁で密封し、2時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を2N HCl 50mLに取り入れ、Et2O 50mLを加えた。酸性層を集め、5N NaOHでpH11まで塩基性化し、CH2Cl2の3×25mLで抽出した。併せた有機層をブライン50mLで洗い、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去して、2b 3.32g(43%)を淡黄色油状物として得た。フマル酸1当量を、2bのEt2O溶液に加えることによりフマル酸塩を調製した。塩をCH3OH−Et2Oから再結晶することにより、白色結晶性固形物を得た。融点:183−185℃。1HNMR(CDCl3)δ8.07−8.02(d,2H)、7.61−7.57(t,2H)、7.55−7.48(t,2H)、4.45−4.34(q,1H)、1.32−1.30(d,3H)、1.16−1.04(s,9H)。分析値(C17H23NO5)C,H,N。
工程1.2−ブロモ−3’−フルオロプロピオフェノン(10c)
3−フルオロプロピオフェノン9c 2.28g(0.015mol)をCH2Cl2 60mL中に含む溶液に、臭素10滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素0.7mL(15mmol)の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で11時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを9にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、透明油状物3.39gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5:1 ヘキサン−塩化メチレン)により精製して、10c 2.87g(83%)を透明油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.82−7.73(dd,1H)、7.69(d,1H)、7.52−7.43(m,1H)、7.33−7.29(m,1H)、5.30−5.18(q,1H)、1.91(d,3H)。
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に10c 2.87g(0.019mol)を加えた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、tert−ブチルアミン13mL(124.20mmol)を一度に加え、管を密封し、55℃に加熱された油浴中に配した。55℃で17時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させ、急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを10にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、淡黄色油状物2.74gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:50 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2c 1.94g(70%)を透明油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.80−7.77(dd,1H)、7.69(d,1H)、7.53−7.44(m,1H)、7.32−7.29(m,1H)、4.35−4.26(q,1H)、1.27(d,3H)、1.05(s,9H)。
工程1.2−ブロモ−3’−ブロモプロピオフェノン(10d)
磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中、3’−ブロモプロピオフェノン9d(8.0g、0.038mol)を室温でメタノール30mLに溶解した。臭素(9.05g、0.057mol)を10分間かけて加えた。48%臭化水素酸20滴を加え、反応混合物をN2下に攪拌した。72時間後、溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去して、油状物11.66gを得た。暗いオレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、10d 6.99g(64%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CD3OD)δ8.16(s,1H)、8.05−7.98(d,1H)、7.80−7.75(d,1H)、7.47−7.40(t,1H)、5.60−5.50(q,1H)、1.87−1.83(d,3H)。
中間体10d(6.99g、0.0024mol)およびtert−ブチルアミン(25.2mL、240mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて80℃に加熱した。2時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2d 6.42g(94%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CD3OD)δ8.20(s,1H)、8.10−8.05(d,1H)、7.83−7.78(d,1H)、7.50−7.45(t,1H)、4.55−4.45(q,1H)、1.28−1.23(d,3H)、1.06(s,9H)。
工程1.3’−メチルプロピオフェノン(9e)
3−メチルベンゾニトリル8a(3.25g、0.028mol)および無水THF(75mL)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム(33.3mL、THF中1M)を10分間かけて滴下して加えた。溶液を30分間攪拌し、室温まで温めた。N2下に72時間攪拌後、破砕氷30mLを加えた。混合物を分液漏斗に移し、水層をEt2Oで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、9e 3.86g(94%)を透明油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.78−7.71(m,2H)、7.50−7.32(m,2H)、2.40(s,3H)、3.05−2.95(q,2H)、1.25−1.19(t,3H)。
ケトン9e(3.5g、0.024mol)および塩化メチレン(200mL)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中に配した。溶液をN2下に攪拌し、臭素(1.21mL、23.6mmol)をシリンジでフラスコに注入した。(注:反応を開始するために少量の臭素を加えた;反応が生じると色が消えた;反応混合物の開始後、残りの臭素を10分間かけて加えた。)。針を隔壁内に配して、反応混合物中に形成された臭化水素ガスをフラスコから逃がした。10時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。混合物を濾過し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物5.38gを得た。暗いオレンジ色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン−塩化メチレン)により精製して、10e 3.14g(59%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.86−7.79(m,2H)、7.42−7.32(m,2H)、5.35−5.25(q,1H)、2.42(s,3H)、1.93−1.89(d,3H)。
化合物10e(3.0g、0.013mol)およびtert−ブチルアミン(13.88mL、130mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて70℃に加熱した。2時間後、混合物を分液漏斗に移した。水(50mL)および水酸化アンモニウム(5滴)を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、メタノールを減圧下に除去して、12e 2.83g(98%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.81−7.76(m,2H)、7.41−7.35(m,2H)、4.40−4.30(q,1H)、2.44(s,3H)、1.29−1.23(d,3H)、1.05(s,9H)。
工程1.2−ブロモ−4’−クロロプロピオフェノン(10f)
4’−クロロプロピオフェノン9f(4.58g、0.027mol)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコにおいて室温でメタノール30mLに溶解した。臭素(1.67mL、32.6mmol)を10分間かけて加えた。48%臭化水素酸7滴を加え、反応混合物をN2下に攪拌した。110時間後、溶液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10f 6.60g(98%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.00−7.94(d,2H)、7.50−7.44(d,2H)、5.27−5.19(q,1H)、1.92−1.89(d,3H)。
中間体10f(6.60g、0.027mol)およびtert−ブチルアミン(28.02mL、267mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて75℃で加熱した。1.5時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2f 6.21g(97%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CD3OD)δ8.10−8.04(d,2H)、7.59−7.53(d,2H)、4.55−4.46(q,1H)、1.27−1.25(d,3H)、1.06(s,9H)。
工程1.2−ブロモ−4’−ブロモプロピオフェノン(10g)
フラスコに、4’−ブロモプロピオフェノン(5.0g、0.023mol)およびジクロロメタン25mLおよび1M HClエーテル溶液(0.25mL、0.00025mol)を仕込んだ。臭素(7.6mL、0.148mol、先に滴下したものを含む合計)およびジクロロメタン(25mL)の溶液を加えた。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を30分間かけて加えた。18時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ込み、固体重炭酸ナトリウムを僅かにアルカリ性になるまで加えた。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、10g 35.1g(96%)を黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.91−7.86(d,2H)、7.65−7.60(d,2H)、5.26−5.19(q,1H)、1.92−1.89(d,3H)。
中間体10g(8.04g、0.028mol)およびtert−ブチルアミン(28.9mL、275mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて80℃に加熱した、2時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2g 7.53g(96%)を黄色油状物として得た。
1HNMR(CD3OD)δ8.01−7.96(d,2H)、7.75−7.70(d,2H)、4.54−4.45(q,1H)、1.25−1.21(d,3H)、1.06(s,9H)。
工程1.2−ブロモ−4’−メチルプロピオフェノン(10h)
4’−メチルプロピオフェノン9h(4.0g、0.027mol)および塩化メチレン(100mL)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中に配した。溶液をN2下に攪拌し、臭素(1.38mL、27.0mmol)をシリンジでフラスコに注入した。(注:反応を開始するために少量の臭素を加えた;反応が生じると色が消えた;反応の開始後、残りの臭素を10分間かけて加えた。)。針を隔壁内に配して、反応中に発生した臭化水素ガスをフラスコから逃がした。10時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。pHが9になると、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10h 6.33gを白色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.94−7.89(d,2H)、7.30−7.25(d,2H)、5.33−5.23 (q,1H)、2.42(s,3H)、1.91−1.87(d,3H)。
化合物10h(6.0g、0.026mol)およびtert−ブチルアミン(27.76mL、260mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて80℃に加熱した。2時間後、混合物を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2h 5.60g(97%)を淡いオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.94−7.89(d,2H)、7.32−7.28(d,2H)、4.40−4.30(q,1H)、2.42(s,3H)、1.29−1.25(d,3H)、1.05(s,9H)。
工程1.2−ブロモ−3’,4’−ジフルオロプロピオフェノン(10i)
3,4−ジフルオロプロピオフェノン9i 2g(0.012mol)をメタノール20mL中に含む溶液に、N2下に、臭素0.73mL(14.2mmol)を滴下して加えた。48%臭化水素酸数滴を加えて反応を開始し、反応混合物を室温で117時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて急冷した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空ポンプで短時間乾燥して、10i 2.97g(101%)を透明油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.92−7.79(m,2H)、7.38−7.13(m,1H)、5.22−5.14(q,1H)、1.90(d,3H)。
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に10i 2.31g(0.0093mol)を入れた。溶液に、tert−ブチルアミン9.7mL(92.70mmol)を加え、管を密封し、油浴にて75℃に加熱した。3時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空ポンプで短時間乾燥して、2i 2.25g(100%)を黄色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:20 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2i 1.42g(52%)を黄色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.90−7.79(m,2H)、7.31−7.30(m,1H)、4.28−4.26(q,1H)、1.27(d,3H)、1.04(s,9H)。
工程2.2−ブロモ−3’,4’−ジクロロプロピオフェノン(10j)
磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中で、室温で、3’,4’−ジクロロプロピオフェノン9j(3.94g、0.019mol)をメタノール30mLに溶解した。臭素(1.19mL、23.0mmol)を10分間かけて加えた。48%臭化水素酸7滴を加え、反応混合物をN2下に攪拌した。110時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、10j 5.47g(100%)をオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.10(s,1H)、7.87−7.83(d,1H)、7.56−7.52(d,1H)、5.22−5.14(q,1H)、1.92−1.89(d,3H)。
中間体10i(5.47g、0.019mol)およびtert−ブチルアミン(20.39mL、19mmol)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて75℃に加熱した。1.5時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、2j 5.10g(96%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CD3OD)δ8.21(s,1H)、8.04−8.00(d,1H)、7.74−7.70(d,1H)、4.54−4.45(m,1H)、1.24−1.21(d,3H)、1.06(s,9H)。
工程1.3’−クロロ−4’−メチルプロピオフェノン(9k)
3−クロロ−4−メチルベンゾニトリル8b 2.5g(0.017mol)を0℃に冷却された無水THF100mL中に含む溶液に、N2下に、1M EtMgBr/THFの33.0mL(33.0mmol)をシリンジを介して5分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、72時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl 75mLをゆっくり加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、H2O 100mLで希釈し、3×75mLのEt2Oで抽出した。併せた有機層を、飽和NaHCO3溶液50mL、ブライン50mLで洗い、脱水(MgSO4)し濾過した。溶媒を除去して、9k 2.96g(98%)を淡黄色固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.21(s,1H)、7.87−7.3(d,1H)、7.39−7.20(d,1H)、3.00−2.91(q,2H)、2.43(s,3H)、1.28−1.13(t,3H)。
9k 1.5g(0.008mol)をCH2Cl2 40mL中に含む溶液に、Br2 1.31g(0.008mol)を15分かけて加えた。溶液を16時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液60mLで希釈し、有機層を分離した。水層を2×50mLのCH2Cl2で抽出した。併せた有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去してオレンジ色油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2 200g;石油Et2O、1:1 石油エーテル−Et2O)により、10k 1.4g(65%)を僅かにオフホワイトの固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.06−8.00(s,1H)、7.88−7.79(d,1H)、7.43−7.30(d,1H)、5.29−5.18(q,2H)、2.45(s,3H)、1.97−1.88(d,3H)。
攪拌子を備える25mL圧力管において、10k 1.25g(0.0048mol)をtert−ブチルアミン7.53mL(71.7mmol)に溶解した。管を密封し、油浴で80℃に加熱した。2.5時間後、反応混合物を冷却し、Et2O 20mLおよび飽和NaHCO3溶液20mLに取り込んだ。有機層を分離し、水層を2x10mLのEt2Oで抽出した。併せた有機層を、飽和NaHCO3溶液20mL、ブライン20mLで洗い、脱水(MgSO4)し濾過した。溶媒を除去して、僅かに不純な2k 1.2g(99%)を黄色油状物として得た。フマル酸塩を、2bについて記載したように調製した。MeOH−EtOAcから再結晶することにより、2kフマル酸塩1.24gを白色結晶性固形物として得た。融点:196−198℃。1HNMR(d6−DMSO)δ8.13(s,1H)、8.06−8.00(d,1H)、7.65−7.55(d,1H)、6.58(s,2H)、4.69−4.58(q,2H)、2.51(s,2H)、2.42(s,3H)、1.20−1.17(d,3H)、1.04(s,9H)。分析値(C18H24ClNO5)C,H,N。
工程1.2−ブロモ−4’−ブロモ−5’−メチルプロピオフェノン(10l)
4−ブロモ−5−メチルプロピオフェノン9l 1.5g(0.0082mol)をCH2Cl2 40mL中に含む溶液に、Br2 0.32mL(6.27mmol)を15分かけて添加した。溶液を15分間攪拌した。反応混合物を3×40mLの飽和NaHCO3溶液、ブライン40mLで洗い、脱水(Na2SO4)し、濃縮して、10l 1.9g(99%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.88(s,1H)、7.70−7.61(m,2H)、5.31−5.20(q,2H)、2.47(s,3H)、1.97−1.82(d,3H)。
攪拌子を備える25mL圧力管において、10l 1.90g(0.062mol)をtert−ブチルアミン9.79mL(93.2mmol)に溶解した。管を密封し、油浴で60℃に加熱した。2.5時間後、冷却された反応混合物をEt2O 50mL中に注ぎ込み、3×50mLの飽和NaHCO3溶液、ブライン50mLで洗い、脱水(MgSO4)し濾過した。溶媒を除去して、僅かに不純な2l 1.8g(97%)をオレンジ色油状物として得た。フマル酸塩を、2bについて記載したように調製し、MeOHから2回再結晶して、2lフマル酸塩1.05gを白色結晶性固形物として得た。融点:198−200℃。1HNMR(d6−DMSO)δ8.09(s,1H)、7.88−7.85(d,1H)、7.80−7.73(d,1H)、6.58(s,2H)、4.70−4.53(q,2H)、2.50−2.45(s,1H)、2.38−2.36(s,3H)、1.25−1.20(d,3H)、1.04(2,9H)。分析値(C18H24BrNO5)C,H,N。
工程1.2−ブロモ−3’,5’−ジフルオロプロピオフェノン(10m)
3,5−ジフルオロプロピオフェノン9m 3.00g(0.018mol)を塩化メチレン70mL中に含む溶液に、臭素10滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素0.9mL(17.63mmol)の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で一晩攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを9にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、10m 4.36g(99%)を透明油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.57−7.49(bdd,2H)、7.09−7.01(m,1H)、5.30−5.10(q,1H)、1.91(d,3H)。
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に10m 4.36g(0.018mol)を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、tert−ブチルアミン19mL(175.05mmol)を一度に加え、管を密封し、80℃に加熱された油浴中に配した。80℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させ、急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを10にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、オレンジ色油状物4.09gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:50 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2m 3.29g(78%)を黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.54−7.50(dd,2H)、7.08−7.01(m,1H)、4.27−4.22(q,1H)、1.27(d,3H)、1.05(s,9H)。
工程1.3’,5’−ジクロロプロピオフェノン(9n)
3,5−ジクロロベンゾニトリル8c 5.24g(0.031mol)を0℃に冷却された無水テトラヒドロフラン100mL中に含む溶液に、塩化エチルマグネシウム35mL(Et2O中2.0M)を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、窒素下に室温で74時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、5%塩酸水溶液250mLを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、濃水酸化アンモニウムでpHを11にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色固形物6.21gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5:1 ヘキサン−塩化メチレン)により精製して、9n 4.94g(80%)を白色非結晶性固形物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.81(s,2H)、7.54(s,1H)、3.00−2.92(q,2H)、1.23(t,3H)。
9n 5.59g(0.028mol)を塩化メチレン90mL中に含む溶液に、臭素10滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素1.40mL(27.53mmol)の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で9.75時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりpHを8にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、10b 8.73g(>100%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.86(s,2H)、7.56(s,1H)、5.19−5.11(q,1H)、1.90(d,3H)。
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に10n 4.00g(0.014mol)を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、tert−ブチルアミン15mL(141.86mmol)を一度に加え、管を密封し、65℃に加熱された油浴中に配した。65℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを10にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、2n 4.20gをオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.86(s,2H)、7.58(s,1H)、4.27−4.19(q,1H)、1.25(d,3H)、1.05(s,9H)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、9:1:40 Et2O−Et3N−ヘキサン)により精製して、2n 2.67g(69%)を黄色油状物として得た。
2−(N−プロピルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン(2v)フマレート
2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オン(250mg、1.01mmol)を無水エーテル(1mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次にn−プロピルアミン(0.18mL、2.22mmol)を一度に加え、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水およびエーテルで希釈し、5分間攪拌した。2相混合物を分液漏斗に分けて入れた。水層をエーテルで2回抽出し、併せた有機抽出物を1M HCl水溶液で2回洗った。併せた酸性水層を、次に、飽和Na2CO3水溶液でpH8−9に塩基性化した。塩基性化された水層をエーテルで2回抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗い、Na2SO4で脱水し、濾過し、最初の体積の約半分まで濃縮した。(注:以下の全ての濃縮工程において、乾燥するまで濃縮してはならない。さもなければ、化合物が分解する。)。未反応プロピルアミンを除去するために、MeOH(〜20mL)を加え、溶液を〜5−10mLまで濃縮した。この方法を2回以上繰り返し、エーテル30mLを加え、続いて、1M HCl/エーテルを、溶液からの固形物の析出が停止するまで滴下して加えた(典型的には、0.5−1mLが必要であった。)。1時間攪拌後、固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥して、2vの塩酸塩67.1mg(収率25%)を白色フレーク状固形物として得た。融点:188−189℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.07(s,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,1H)、7.76(d,J=12.0Hz,1H)、7.61(t,J=12.0,6.0Hz,1H)、5.17(q,J=21.0,15.0,6.0Hz,1H)、3.13−3.04(m,1H)、3.02−2.92(m,1H)、1.86−1.73(m,2H)、1.58(d,J=9.0Hz,3H)、1.05(t,J=15.0,9.0Hz,3H);13CNMR(CD3OD,75MHz)ppm 196.1,136.0,135.9,132.1,129.7,128.4,59.6,49.0,20.9,16.3,11.2。分析値(CI2HI7Cl2NO・0.25H2O)C,H,N。
重炭酸ナトリウム(4g、0.048mol)を、10g(6.00,0.024mol)をアセトニトリル(30mL)中に含む溶液中に懸濁させた。懸濁液を、氷−ブライン浴において冷却し、イソプロピルアミン(0.69g、0.012mol)をアセトニトリル(10mL)中に含む溶液を10分間かけて滴下して加えた。添加完了後、混合物を冷たい状態で4時間攪拌し、塩酸(10%、50mL)と酢酸エチル(50mL)との混合物中に注ぎ込んだ。水層を分離し、酢酸エチル(25mL)で洗い、水酸化アンモニア:水(1:1)でアルカリ性にした。混合物をEt2O(2×100mL)で抽出し、併せたエーテル抽出物を脱水(K2CO3)し、濾過し、濃縮して、黄色油状物1.26gを得た。フマル酸塩を、2bについて記載したように形成し、メタノール/Et2Oから再結晶した。融点:174−178℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ7.88(t,1H,J=1.6Hz)、7.78(dd,1H,J=2.1Hz,J=1.2Hz)、7.48(d,J=2.1Hz)、7.37(t,J=7.8Hz)、4.30(q,1H,J=7.2Hz)、2.67(p.1H,J=6.3Hz)、1.23(d,2H,J=15Hz)、1.00(t,6H,J=6.3Hz)。分析値(C16H20ClNO5・0.25H2O)C,H,N。
工程1.2−ブロモ−3’−クロロプロピオフェノン(10cc)
3’−クロロプロピオフェノン(10.0g、0.059mol)および塩化メチレン(100mL)を、磁気攪拌子を備える500mLフラスコ中に配した。溶液を窒素下に攪拌し、臭素(3.04mL、59mmol)をシリンジでフラスコに注入した。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を10分間かけて加えた。発生した臭化水素ガスを0.1N水酸化ナトリウム溶液に吹き込んだ。16時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物14.06gを得た。暗いオレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン−塩化メチレン)で精製して、10cc 13.90g(95%)を淡いオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.93−7.88(d,1H)、7.61−7.56(d,1H)、7.49−7.40(t,1H)、5.29−5.19(q,1H)、1.94−1.89(d,3H)。
化合物10cc(5.0g、0.02mol)および塩化メチレン(50mL)を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。N−メチル−N−tert−ブチルアミン(4.97mL、41mmol)を管に加えた。管を密封し、攪拌し、75℃で6時間還流した。管を室温まで冷却し、開封した。8日間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。溶媒を減圧下に除去して、2cc 3.65g(71%)を緑色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.09(s,1H)、7.94−7.89(d,1H)、7.50−7.45(d,1H)、7.40−7.32(t,1H)、4.66− 4.56(q,1H)、2.16(s,3H)、1.30−1.25(d,3H)、1.19(s,9H)。
化合物10cc(2.7g、0.011mol)および塩化メチレン(40mL)を磁気攪拌子を備える密封管中に配した。管をアセトン/ドライアイス浴を用いて−78℃に冷却した。ジメチルアミン(約5mL、沸点−7℃)を凝縮して管に入れた。管を密封し、氷水浴中に配し、攪拌した。12時間攪拌後、管を再びアセトン−ドライアイス浴を用いて−78℃に冷却し、開封した。管を室温まで温めさせた。室温で4時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。水(75mL)および水酸化アンモニウム(10滴)を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物3.14g(99%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ8.05(s,1H)、7.99−7.93(d,1H)、7.56−7.50(d,1H)、7.44−7.36(t,1H)、4.05−3.95(q,1H)、2.30(s,6H)、1.22−1.28(d,3H)。
化合物10cc(4.3g、0.017mol)を、磁気攪拌子を備える250mLフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却した。ジエチルアミン(3.77mL、36mmol)を加え、反応液を窒素下に攪拌した。12時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層をEt2Oを用いて3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。溶媒を減圧下に除去して、2ee 3.98g(95%)を淡緑色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.03−7.98(d,1H)、7.51−7.46(d,1H)、7.40−7.32(t,1H)、4.42−4.32(q,1H)、2.69−2.42(m,4H)、1.24−1.19(d,3H)、1.07−0.99(t,6H)。
化合物10cc(4.5g、0.018mol)を、磁気攪拌子を備える100mLフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて0℃に冷却した。ピペリジン(3.78mL、38mmol)を加え、反応液を窒素下に攪拌した。12時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層をEt2Oを用いて3回抽出した。続いて、さらなるピペリジン(4mL)を加えた。24時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を脱水(Na2SO4)し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。パックをヘキサンで洗った。溶媒を減圧下に除去した。過剰ピペリジンの全てが除去されたことを確保するために、メタノールおよびトルエンを加え、減圧下に除去して、2ff 3.32g(72%)を淡いオレンジ色油状物として得た。1HNMR(CDCl3)δ8.11(s,1H)、8.05−8.00(d,1H)、7.52−7.47(d,1H)、7.42−7.32(t,1H)、4.02−3.92(q,1H)、2.56−2.42(m,4H)、1.58−1.47(m,4H)、1.47−1.39(m,2H)、1.25−1.20(d,3H)。
表記化合物は、以前に報告(Musso,D.L.et al.,Synthesis and Evaluation of the Anticonvulsant Activity of a Series of 2−amino−1−phenyl−1−propanols Derived from the Metabolites of the Antidepressant Bupropion Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,1−6)されているように調製し、ヘミフマル酸塩であると特性評価された。融点:178−180℃。分析値(C15H23NO3)C,H,N。
a)モノアミントランスポーター結合および取り込み研究
HEK293細胞において安定的に発現されている(h)DAT、(h)SERTおよび(h)NET、ならびに類似体2a−2ffおよび7のための非選択的放射性リガンド[125I]RTI−55を用いて、競合的結合アッセイを決めた(以下の表4を参照)。[3H]ドーパミン([3H]DA)、[3H]セロトニン([3H]5HT)および[3H]ノルエピネフリン([3H]NE)の再取り込みを遮断する化合物の性能を評価するために、HEK−(h)DAT、−(h)SERTおよび−(h)NET細胞も用いた(表4)。
各々が3回繰り返し測定した3種類の独立した試験の平均値±標準誤差値
b:
Mussoet al.,Synthesis and Evaluation of the Anticonvulsant Activity of a Series of 2−amino−1−phenyl−1−propanols Derived from the Metabolites of the Antidepressant Bupropion.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,(1),1−6から得られたデータ
c:
未検
既に報告されている方法により、マウスを用いて、まず1時間の研究、続いて8時間の研究において、ブプロピオン類似体の自発運動活性を評価した。この結果を、両研究においてコカインについて得られた自発運動活性と、および8時間の研究におけるブプロピオンについて得られた活性と比較した。コカインは、1時間の研究における複数の別々の実験において決められるように、IC50値が8.5−11mg/kgであった。ブプロピオンについてのED50値は6.5mg/kgであった。コカインの自発運動効果を100%とし、全ての類似体をコカインの最大効果と比較した。ED50値(mg/kg)、(1時間研究における)最初の30分間におけるコカインの最大効果に対する%としての化合物の最大効果、(8時間研究における)最大刺激が生じる30分の期間を基準に計算されたコカインの最大効果に対する%としての化合物の最大効果、および最大効果の期間、を以下の表6に示す。
化合物の最大効果の50%を発生させる投与量
b:
最初の30分間におけるコカインの最大効果に対する%としての化合物の最大効果
c:
最大刺激が生じる30分の期間に基づいて計算されるコカインの最大効果に対する%としての化合物の最大効果
d:
最大効果の期間
e:
幾つかの実験についてのED50の範囲
f:
自発運動活性がない、または抑鬱効果
腹腔内投与を用いるラットにおける薬物弁別タスクにおいて標準的2レバーオペラントチャンバーを用いるレバー選択によるコカインキューとの汎化について、化合物を評価した。表7は、レバー選択が75%になるED50値と共に、化合物の種々の投与量におけるコカインレバーを選択するラットの%を示す。既に報告されている経口投与による経時的研究を用いるコカインの汎化(以下の表8)についても類似体を評価した(Carroll,F.I.et al.,Effects of Dopamine Transporter Selective 3−Phenyltropane Analogs on Locomotor Activity,Drug Discrimination,and Cocaine Self−administration after Oral Administration.Eur.J.Pharmacol.2006,553,(1−3),149−156)。実験の45、90、180または360分前に1mL/kgの体積で化合物を経口投与した。化合物についての結果を、コカインレバーを選択する被験体の%として表に示した。
A=平均応答率は、5−25mg/kg投与後のビヒクル制御に対して増加し、5mg/kgにおいて最大効果を示した(ビヒクル制御127%)。平均応答率は、ブプロピオン50mg/kg投与後のビヒクル制御の30%に減少した。
B=応答率は著しい変化を示すことができなかった。
C=応答率は、100mg/kg投与後に低下した。
D=応答率は、25mg/kg投与後に増加した。
E=応答率は、5mg/kg投与後に増加した。
F=応答率は、25−100mg/kg投与後に低下した。
G=応答率は、50−100mg/kg投与後に低下した。
H=応答率は、25mg/kg投与後に低下した。
I=応答率は、10−25mg/kg投与後に低下した。
b:
50mg/kg投与において悪影響が見られた。
A=応答率において著しい変化がない。
B=応答率は50および100mg/kg投与において低下した。
C=応答率は200mg/kg投与において低下した。
D=ラット6匹のうちの4匹は、200mg/kg投与の180分後に第一固定比率を達成することができなかった。
E=応答率は、50mg/kg投与の90分後に低下した。
F=応答率は、2.5および5mg/kg投与の45分後に低下した。
G=応答率は、2s 10mg/kg投与の45分後のビヒクル制御に対して増加した。
H=応答率は、90分の予備処理間隔で2xに応じて著しい変化を示すことができなかった。2x 25mg/kg投与後に2/24匹のラットにおいて唾液分泌が観察された。
I=25mg/kg投与後に(1/24)匹のラットにおいて、および50mg/kg投与後に(1/24)匹のラットにおいて、摂餌量の低下が観察された。
b投与量=20mg/kg。
c投与量=40mg/kg。
d投与量=80mg/kg。
要約すれば、優れたDAT結合(低いKj値)および[3H]DA取り込み(低いIC50値)を示すブプロピオン類似体を、(a)ケトン基に対してα位にあるメチル基を、中位寸法アルキル基に置き換え、(b)3−クロロフェニル環上の置換基の種類および数を変え、および(c)N−tert−ブチル基を他のN−アルキル基に置き換える、ことにより得た。多くのブプロピオン類似体が、ブプロピオンよりも優れた間接的ドーパミン作動薬であることを示すモノアミン効果および動物挙動プロフィールを示した。類似体2o−2qおよび2xは、最適な全体的プロフィールを有しており、2xが最も興味深い。化合物2xは、DA取り込み阻害においてブプロピオンよりも効果的であり、NE取り込みと比較したDA取り込みの選択性が、ブプロピオンよりも高かった。ブプロピオンと異なり、2xは、5HT取り込み阻害剤としての効果も有する。本発明者らの研究所および他の研究所の研究は、コカイン自己投与の減少を、5HT取り込み阻害により高め得ることを示す動物挙動研究を報告した。最初の薬物弁別研究における2xの活性は、ブプロピオンの活性に非常に類似している。より重要なことに、2xは、経時的弁別研究においてブプロピオンよりも効果的であり、作用の発現が遅く、持続が長かった。コカイン、メタンフェタミンおよびニコチンの乱用を治療するための間接的ドーパミン作動薬薬物療法に必要であると考えられる試験管内効果および動物挙動特性は、いずれも、ブプロピオンよりも2xにおいて優れている。
Claims (25)
- 下記構造の化合物:
R1−R5は各々独立して、H、OH、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−3アルコキシ、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、ハロ、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1−3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2から選択され;
R6およびR7は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択される、またはR6とR7は一緒になって=Oまたは=CH2を構成し;
R8およびR9は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;
R10、R11、R12およびR13は各々独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−10アルキルから選択され;および
ここで、R1とR8は結合して環式環を形成してよい;
ただし、R8およびR9の一方がCH3である場合、R10およびR11の少なくとも一方は置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルである。)
または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。 - R10およびR11の一方はHであり、R10およびR11の他方は置換されていてもよいC3−10シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- C3−10シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
- R10およびR11の一方はHであり、R10およびR11の他方は置換されていてもよいtert−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9の一方または両方がC2−C7アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9の一方はC2−C7アルキルであり、R8およびR9の他方はHである、請求項5に記載の化合物。
- C2−C7アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルまたはイソブチルからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4またはR5の1つ以上がH以外の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- 置換基がハロを含む、請求項8に記載の化合物。
- ハロがクロロである、請求項9に記載の化合物。
- 2−(N−シクロプロピルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン、2−(N−シクロプロピルアミノ)−3’−クロロブチロフェノン、2−(N−シクロプロピルアミノ)−3’−クロロペンタノフェノン、2−(N−シクロブチルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン、2−(N−シクロペンチルアミノ)−3’−クロロプロピオフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロブチロフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’,4’−ジクロロブチロフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロペンタノフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’,4’−ジクロロペンタノフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロヘキサノフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロヘプタノフェノン、2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロオクタノフェノンおよび2−(N−tert−ブチルアミノ)−3’−クロロフェニル−4−メチルペンタノフェノンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10およびR11の一方はHであり、R10およびR11の他方は置換されていてもよいC3−10シクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- C3−10シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
- R8およびR9の一方または両方がC2−C7アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R8およびR9の一方はC2−C7アルキルであり、R8およびR9の他方はHである、請求項12に記載の化合物。
- C2−C7アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルまたはイソブチルからなる群より選択される、請求項16に記載の化合物。
- R8およびR9の一方または両方がC2−C7アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R8およびR9の一方はC2−C7アルキルであり、R8およびR9の他方はHである、請求項18に記載の化合物。
- C2−C7アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルまたはイソブチルからなる群より選択される、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 患者におけるモノアミン再取り込みの阻害に応答性のある疾患の進行を治療または遅延させるための方法であって、請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる方法。
- 疾患が、依存症、鬱病、肥満、双極性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、性的欲求低下障害、抗鬱薬−誘発性的機能不全、オルガズム機能不全、季節性情動障害/冬季鬱病、躁病、過食および他の摂食障害、パニック障害、強迫障害、統合失調症、分裂情動性障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 依存症が、コカイン、メタンフェタミンまたはニコチンへの依存症である、請求項24に記載の方法。
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