TW200812942A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

200812942 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗病毒治療之領域，且尤其係關於抑制 HIV反轉錄酶且適用於治療人類免疫缺乏症病毒（HIV)介導 之疾病的非核苷化合物。本發明提供新穎之式I之N-苯基 苯氧基乙醯胺化合物，可使用該等化合物以單一療法或組 合療法治療或預防HIV介導之疾病（AIDS或ARC)。 【先前技術】 人類免疫缺乏症病毒HIV為後天免疫缺乏症候群（AIDS) 之病原體，AIDS是一種特徵為免疫系統遭破壞，尤其是 CD4+ T細胞遭破壞，伴隨易患機會性感染之疾病。HIV感 染亦與前兆AIDS相關症候群（ARC)有關，ARC是一種特徵 為諸如持續性全身淋巴結病、發熱及體重減輕之症狀的症 候群。 與其他反轉錄病毒一樣，HIV基因組編碼稱作gag及gag-pol之蛋白前驅體，該等蛋白前驅體經病毒蛋白酶處理產 生蛋白酶、反轉錄酶（RT)、核酸内切酶/整合酶及病毒核心 之成熟結構蛋白質。此處理之中斷可防止產生通常具感染 性之病毒。針對於藉由抑制病毒編碼之酶來控制HIV已付 出相當多的努力。 對於HIV-1化學療法已廣泛研究兩種酶：HIV蛋白酶及 HIV 反轉錄酶（J. S. G. Montaner 等人， therapy: ’the state of the art’，Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72 ； R. W. ShaferAD. A. Vuitton, Highly active 122579.doc 200812942 retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type， Biomed. &

Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy Curr· Med· Chem· 2QQ1 8Λ543-1572) 〇 已 鑑別兩種一般類別之RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑 - (NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。目前，CCR5辅助受體 - 已顯現為抗HIV化學療法之潛在目標（D. Chantry，

Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7 ； C. G. Barber, Curr.

O

Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):85 1-861 ； D. Schols, Curr. Γπία Md. 2004 4(9):883-893 ; N. A. Meanwell&J· F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461)。HIV-1整合酶抑制劑之N取代羥基嘧啶酮曱醯胺抑制 劑已由B· Crescenzi等人揭示於2003年5月1日公開之WO 2003/035077中，且MK-0518即將得到批准。 NRTI通常為2’，3^二去氧核苷（ddN)類似物，其在與病毒 () RT相互作用之前必須經磷酸化。相應三磷酸酯充當病毒 RT之競爭性抑制劑或替代性基質。在併入核酸中之後，該 等核苷類似物中止鏈延伸過程。HIV反轉錄酶具有DNA編 輯能力，其藉由裂解核苷類似物及使延伸繼續進行而使抗 ' 性病毒株能夠克服阻斷。目前臨床上使用之NRTI包括齊多 夫定（zidovudine)(AZT)、去經肌普（didanosine)(ddI)、紮西 他濱（zalcitabine)(ddC)、司他夫定（stavudine)(d4T)、拉米 夫定（lamivudine)(3TC)及田諾弗（tenofovir)(pMPA)。對於 HIV-1化學療法已廣泛研究兩種酶：HIV蛋白酶及HIV反轉 122579.doc 200812942 錄酶（J. S. G. Montaner 等人， state of the art’，Biomed & Pharmacother· 1999 53:63-72 ； R. W. Shafer 及 D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed· & Pharmacother· • 1999 53:73-86 ； E. De Clercq, New Developments in Anti- . i/TT Cwrr. Med· C/zd 2001 8:1 543-1572) 0 已鑑別兩種一般類別之RTI抑制劑··核苷反轉錄酶抑制劑 η (NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。目前，CCR5辅助受體 已顯現為抗HIV化學療法之潛在目標（D· Chantry,五xperi Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7 ； C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861 ； D. Schols, Curr, Jbpzcs 2004 4(9):883-893 ; N. A_ Meanwell及 J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461)。HIV-1整合酶抑制劑之N取代羥基嘧啶酮甲醯胺抑制 劑已由B. Crescenzi等人揭示於2003年5月1日公開之WO 2003/035077中，且MK-05 18即將得到批准。 NNRTI於1989年被首次發現。NNRTI為別位抑制劑，其 在HIV反轉錄酶上之非基質結合位點處可逆地結合，藉此 改變活性位點之形狀或阻斷聚合酶活性（R· W. Buckheit， Jr·， Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin· Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442 i E. De Clercq, The 122579.doc 200812942 role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179 ； E. De Clercq, New Developments in Anti- HIV Chemotherapy， Current medicinal Chem· 2001 8(13):1543-1572 ； G. Moyle, The Emerging Roles of Non-

Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral 77^"叩少，Drugs 2001 61 (1):19-26)。儘管在實驗室中已鑑 別超過30種結構類別之NNRTI，但僅三種化合物已得到批 准用於HIV治療：依法韋倫（efavirenz)、奈韋拉平 (nevirapine)及地拉韋定（delavirdine)。對於HIV-1化學療法 已廣泛研究兩種酶：HIV蛋白酶及HIV反轉錄酶（J· S. G· Montaner 等人，Antiretroviral therapy: ’the state of the art\ Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72 ； R. W. Shafer 反 Ώ. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother, 1999 53:73-86 ； E. De

Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Md. C/zem. 2001 8:1543-1572)。已鑑別兩種一般種類之 RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI)及非核苷反轉錄 酶抑制劑。目前，CCR5輔助受體已顯現為抗HIV化學療法 之潛在目標（D. Chantry，五χρπί Emerg. Drwgs 2004 9(1):1-7 ； C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861 ； D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893 ; N. A. Meanwell及 J· F· Kadow，Cwrr· (9/7z>2· 122579.doc 200812942

Drwg D/scov. Dev. 2003 6(4):451-461)。HIV-1 整合酶抑制 劑之N取代經基°密σ定酮甲醯胺抑制劑已由B. Crescenzi等人 揭示於2003年5月1日公開之WO 2003/035077中，且MK-05 18即將得到批准。 作為最初被視為一類有希望之化合物，活體外及活體内 研究很快顯示NNRTI呈現出對出現抗藥性HIV病毒株之低 阻障及類別特異性毒性。抗藥性僅經由RT中之單點突變頻 繁發展。儘管NRTI、PI與NNRTI之組合療法在許多狀況下 產生顯著降低之病毒負荷及減緩之疾病進程，但仍存在顯 著之治療問題（R· M. Gulick，五狀心(：· C7/m. M/crMz’o/· /<. Db. 2003 9(3):186-193)。雞尾酒（cocktail)並非對所有 患者皆有效，潛在嚴重不良反應經常出現且迅速再生之 HIV病毒已證實易於產生野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變 抗藥性突變體。仍然需要具有抗野生型活性及通常存在之 抗性HIV病毒株之活性的更安全藥物。 目前已發現某些N-苯基苯氧基乙醯胺化合物具有多種所 需藥理特性。 在 2002年 9月 12日公開之WO 2002070471 中，B. Cezanne 等人揭示了作為凝血因子Xa之抑制劑且適用於預防及/或 治療血栓栓塞性病症或適用於治療腫瘤之苯基衍生物。 在美國專利第6,531，291號中，C. Kabbash等人揭示了選 擇抑制烯醯基還原酶之酶活性之化合物的方法。 在 BE 854-683(Derwent 82937Y/47)中，K. G· Merckle揭 示了適用作（例如）消炎劑、抗過敏劑及肌肉鬆弛劑 122579.doc 200812942 之（Ν)-醢基-甲氧氯普胺（metoclopramide)衍生物。 在2002年9月12日公開之WO 93 16036中，R. Anderskewitz等人揭示了作為LTB拮抗劑且適用於治療過 敏性病症之新型脒衍生物。 在1997年8月27日公開之EP 0791576中，T· S. Abram等 人揭示了作為白細胞三烯拮抗劑且適用於治療呼吸道疾病 之新型苯甲酸化合物。 Ο 在 2003 年 9 月 10 日公開之 WO 2003075907 中，M.-P· DeBethune等人揭示了適用作治療（例如）人類免疫缺乏症病 毒感染或後天免疫缺乏症候群之病毒侵入抑制劑的新型N 取代苯胺衍生物。 在1998年4月21日公開之美國專利第5,741，926號中，0· E. Bierer及A. G. Dubenko揭示了顯示抗高血糖活性之苯胺 衍生物。

I 2-苄醯基苯基-N_[苯基]-乙醯胺化合物la及lb已顯示可 抑制 HIV-1反轉錄酶（P. G· Wyatt等人，J. Μ以· C/zem. 1995 3 8(10):1657-1665)。進一步篩檢而鑑別亦抑制反轉錄酶之 相關化合物，例如2-·苄醯基苯氧基-N-[苯基]-乙醯胺2a及 122579.doc -10- 200812942 磺醯胺衍生物2b(J. H. Chan等人，《/. Med (7心所· 2004 47(5):1 175-1182 等人，乂 MW. C/zem. 2006 K. R· Romines等人，J· Chem· 2006 49(2): 727-739 ； C. L.

Webster等人，WO 01/17982)。P. Bonneau 等人於 2006 年 3 月30曰公開之US 20060069261中揭示了作為HIV反轉錄酶 之抑制劑之4-{4-[2-(2-节酿基-苯氧基）·乙酿胺基]-苯基}_ 2,2-二曱基-丁-3-炔酸化合物3。 在2002年9月12日公開之WO 93 16036中，R. Anderskewitz等人揭示了作為LTB拮抗劑且適用於治療過 敏性病症之新型脒衍生物。 在1997年8月27曰公開之EP 0791576中，T· S· Abram等 人揭示了作為白細胞三烯拮抗劑且適用於治療呼吸道疾病 之新型苯曱酸化合物。 在 2003 年 9 月 10 日公開之 WO 2003075907 中，M.-P· DeBethune等人揭示了適用作治療（例如）人類免疫缺乏症病 毒感染或後天免疫缺乏症候群之病毒侵入抑制劑的新型N 取代苯胺衍生物。 在1998年4月21日公開之美國專利第5,741，926號中，D. E. Bierer及A. G. Dubenko揭示了顯示抗高血糖活性之苯胺 衍生物。 122579.doc -11 - 200812942

2-苄醯基苯基-N-[苯基]-乙醯胺化合物la及lb已顯示可 抑制 HIV-1反轉錄酶（P· G. Wyatt等人，J. Mei 1995

3 8(10):165 7-1665)。進一步篩檢而鑑別亦抑制反轉錄酶之 相關化合物，例如2-苄醯基苯氧基-N-[苯基]-乙醯胺2a及 磺醯胺衍生物2b(J. H· Chan等人，/· Med 2004 47(5):1 175-1182 等人，J. Md. CTzem. 2006 K. R.

Romines等人，J. Med· Chem. 2006 49(2): 727-739 ； C. L. Webster等人，WO 01/17982)。P. Bonneau 等人於 2006 年 3 月30曰公開之US 20060069261中揭示了作為HIV反轉錄酶 之抑制劑之4-{4-[2-(2-苄醯基-苯氧基）-乙醯胺基]-苯基}-2,2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3。

R =氫、鹵素 R·=氯、漠、院基、環院基、院氧基

達σ秦酮非核苷反轉錄酶抑制劑4已由J· P. Dunn等人描述 於2007年3月13日頒布之美國專利第7,18,718中且已由J. P. Dunn等人描述於2005年3月22日申請之美國公開案第 2005021554 號中。5_ 芳烷基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮、 122579.doc -12- 200812942 5 -芳烧基-311-[1，3,4]喔二唾-2-酮及5_芳烧基-311-[1,3,4]嗟 二唑-2-酮非核苷反轉錄酶抑制劑5已由j· ρ· 〇111111等人揭示 於2007年4月24日頒布之美國專利第7,2〇8,5〇9號中且已由 J· Ρ. Dunn等人揭示於2005年6月27曰申請之美國公開案第 20060025462號中。相關化合物由γ· D· sait0等人揭示於美 國專利第60/722,335號中。苯基乙醯胺非核苷反轉錄酶抑 制劑6已由J. P· Dunn等人揭示於2007年1月27日頒布之美國 專利第7,166,738號中且以苯基乙醯胺化合物治療反轉錄病 毒感染之方法已由J. P. Dunn等人揭示於2005年10月27曰公 開之美國公開案第20050239880號中，已由τ· Mirzadegan 及Τ· Silva揭示於2007年4月19日公開之美國公開案第 20070088053號中，且已由ζ· K· Sweeney及丁· Silva揭示於 2007年4月19日公開之美國公開案第20070088015號中。此 等申請案以全文引用之方式併入本文中。

在 2006 年 6 月 26 日公開之 W0 2006/067587 中，L· H·

Jones等人揭示了與酶反轉錄酶結合且為其調節劑（尤其是 抑制劑）之聯芳基醚衍生物7及含有其之組合物。在2〇〇7年 1月25日公開之美國專利公開案2007/0021442中，S· A. Saggar等人揭示了二苯醚Ha」反轉錄酶抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於式I，其中： 122579.doc -13 - 200812942

R1為氟或氫； r2為氫、氣、溴、Cw烷基、c3_5環烷基或(^_3烷氧基； X為0或S ;

X2為氣、溴、氰基、 C 1-3 烷氧基、C 3-5環烧基或Ci_3鹵烧 基；

只係選自由（]1.6烧基、（1!1-3鹵烧基、〇1_6烧氧基、（1；1_6鹵 烧氧基、C3_5環烷基、鹵素及氰基組成之群；

〇 A2

X4為 OH或 NR5bR6b ; 、-C三CC(Me)2R8、A1 或 A2 ; 及R6a(i)獨立地選擇，RSa及Rea之一為氫或Ci_6烷基 且R及R6a中之另一者係選自由氫、Ci_6烷基及-C( = 0)R7 組成之群；或 、/、八所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌 或丫庚因％，该吖丁啶、吡咯啶、哌啶或吖庚因環視情 況=經基、胺基ϋ基胺或k二炫基胺取代；或 1U)一起為（CH2)2-X3-(CH2)2 ; RSb及R6b(im獨立地選自由氣 基、c16羧美栌| Cy烷基、Cl.6羥基烷 •燒基、（CH2)雁¥(其中r為2至6)及S〇2.Cl_6 122579.doc -14- 200812942 烧基組成之群； ⑻與其所連接之氮原子一起形成。丫丁咬、^各 咬或。丫庚因環，該竹^㈣、㈣^庚因環視情 況經规基、胺基、（^烧基胺或Ci 3二炫基胺取代；或 (出）一起為（CH2)2X3(Ch2)2 ; R及R6e⑴係獨立地選自由氫及Gw烧基組成之群，

(u)與其所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌 唆或口丫庚因環，該竹σ定“叫咬、㈣或σ丫庚因環視情 况、会二硿基、胺基、C1-s烷基胺或(^·3二烷基胺取代，或 (出)一起為(CH2)2X3(CH2)2 ; R5d&R6d在每次出現時獨立地為氫、Cw烷基、Ci 6羥基 烷基或Cm羧基烷基； X3為 0 ' S(0)p或 NR10 ; R7為氫或Cw烷基； R 為 OH 、 NR5dR6d 、 C02H 、 CONR5dR5d 或 C(=0)NR9aC(=NR9b)NR9cR9d ； R a、R9b、…。及R9d⑴獨立地為氫或C16烷基或（ii)R9a及 R9d獨立地為氫或Cw烷基且R9%R9e—起為c2_4伸烷基； R為氣、Ci_6烧基或Ci_6醯基； P為0至2 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 式I化合物抑制HIV反轉錄酶且提供用於預防及治療HIV 感染及治療AIDS及/或ARC之方法。HIV易於經歷遺傳密 碼突變而產生對目前治療選擇之療法敏感度降低之病毒 122579.doc -15- 200812942 株。本發明亦係關於適用於預防及治療HIV感染及治療 AIDS及/或ARC之含有式I化合物之組合物。本發明進一步 係關於適用於單一療法或與其他抗病毒劑之組合療法之式 I化合物。 在本發明之一實施例中，提供一種式I化合物，其中 Rl、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、R6b、r6c R6d、R7、R8、R9a、R9b、r9c、R9d、Rl0、χ1、χ2、炉、

X4、r及p係如上文所定義。短語，，如上文所定義，，係指如發 明内容所提供之各基團之最廣定義。在下文所提供之其他 實施例中，各實施例中所存在之未明確定義之取代基保留 發明内容所提供之最廣定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 R4為 S02NHR5aR6i^ COX4。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 X1為〇 ，R1為氟，R3為氣、溴或甲基且r4為 S02NHR5aR6a 〇 1在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 X為o’x為氯、漠、二氣甲基或氛基，Rl為氣，r2為甲 基、乙基、甲氧基、氣或溴，R3為氣、漠或甲基且 S02NHR5aR6a 〇 1在本發明之另-實施例中，提供—種式ι化合物，其中 X1為〇’ X2為氣、漠-、二氟甲基或氮基，R1為敗，r2為甲 基、乙基、甲氧基、氯或溴’ R3為氣、演或甲基， S〇2NHRaR6a，R5a為氫，R6a為氫或R7c(=o)mCl減 122579.doc -16- 200812942 基。 之/ 一實施例中’提供-種式1化合物，其中 R為⑨’ R3為氯、演或甲基且R4為CONRSbR6b。 :本發明之另一實施例中，提供一種式ι化合物，其中 :〇 X為鼠 '演、二氟曱基或I基，R1為，R2為甲 土乙基、甲氧基、氣或漠，R3為氣、漠或甲基且 CONRSbR6b。 馬 Γ t在本發明之另-實施例中，提供-種式I化合物，其中 x w ’ X2為氯、溴、二氟曱基或氰基，Rl為氟，r2為甲 基乙基、甲氧基、氣或溴，R3為氣、溴或甲基且R4為 S02NHRSaR“或 c〇x4。 在本發明之另一實施例中，提供一種式工化合物，其中 X2為二氟甲基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 X2為二氟曱基且R4為 S02NHR5aR6a*C0X4。 (; 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中 X為O’X為二氟甲基’R1為氟，R2為甲基、乙基、甲氧 基、氯或溴，R3為氯、溴或甲基且！^為s〇2NHR5aR6a。 在本發明之另一實施例中，提供一種式Ϊ化合 物’其中X1為〇，R1為氟，R3為氣、溴或甲基且 R4 為 _CECC(Me)2R8。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中 X1為〇，R1為氟，R3為氯、溴或甲基，R4為-C三CC(Me)2R8 且 R8為 C02H。 122579.doc -17- 200812942 在本發明之另一實施例中’提供一種式i化合物，其中 X1為〇 ’ R1為氟，R3為氯、溴或甲基，尺4為_CECC(Me)2R8 且 R8為 NR5cR5d。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 X1為〇 ’ R1為氟，R3為氯、溴或甲基且R4為A2。

在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中 X1為〇 ’ X2為二氟甲基，Rl為氟，R2為甲基、乙基、甲氧 基、氣或溴，R3為氯、溴或甲基且R4為c〇NR5bR6b。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療八11)8或八11(：之方法，其包含 將治療有效量之如請求項丨之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染’或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項2之化合物投予需要其之宿主。 、在本發明之另一實施财，提供一種用於治療感 木’或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項12之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HIV感 染，或預防HIV感染，或治療Ams或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項15之化合物投予需要其之宿主。 汰在本發明之另一實施例中，提供-種用於治療mv感 木或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 卷口療有效里之如凊求項】之化合物及至少一種選自由㈣ 蛋白酶抑制劑、核苦反轉錄酶抑制劑、非核苦反轉錄酶抑 122579.doc -18- 200812942 制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑組成之群的化合物 共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項2之化合物及至少一種選自由HIV 蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑 制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑組成之群的化合物 共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HTV感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項12之化合物及至少一種選自由 HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄 酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑組成之群的化 合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項15之化合物及至少一種選自由 HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄 酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑組成之群的化 合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項1之化合物及至少一種選自由齊 多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、瑞 122579.doc -19- 200812942 西比托（rescriptor)、希寧（sustiva)、維樂命（viramune)、依 法韋倫、奈韋拉平、沙奎那韋（saquinavir)、利托那韋 (ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、 安普那韋（amprenavir)、洛匹那韋（lopinavir)及恩夫韋地 (enfuvirtide)組成之群的化合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項2之化合物及至少一種選自由齊 多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、瑞 西比托、希甯、維樂命、依法韋倫、奈韋拉平、沙奎那 韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那 韋及恩夫韋地組成之群的化合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項12之化合物及至少一種選自由齊 多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、瑞 西比托、希甯、維樂命、依法韋倫、奈韋拉平、沙奎那 韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那 韋及恩夫韋地組成之群的化合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI V感 染，或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，其包含 將治療有效量之如請求項15之化合物及至少一種選自由齊 多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、瑞 西比托、希甯、維樂命、依法韋倫、奈韋拉平、沙奎那 122579.doc -20- 200812942 韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那 韋及恩夫韋地組成之群的化合物共同投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HI V 之宿主體内之HIV反轉錄酶之方法，其包含將治療有效量 之如請求項1之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HIV 之宿主體内之HIV反轉錄酶之方法，其包含將治療有效量 之如請求項2之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HIV 之宿主體内之HIV反轉錄酶之方法，其包含將治療有效量 之如請求項12之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HIV 之宿主體内之HIV反轉錄酶之方法，其包含將治療有效量 之如請求項15之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HIV 之宿主體内之與野生型HIV反轉錄酶相比具有至少一處突 變之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有效量之如請求 項1之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HI V 之宿主體内之與野生型HIV反轉錄酶相比具有至少一處突 變之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有效量之如請求 項2之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HI V 之宿主體内之與野生型HIV反轉錄酶相比具有至少一處突 122579.doc 21 · 200812942 變之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有效量之如請求 項12之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染HIV 之宿主體内之與野生型HIV反轉錄酶相比具有至少一處突 變之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有效量之如請求 項15之化合物投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染顯示 對依法韋倫、奈韋拉平或地拉韋定之敏感度降低之HIV病 毒株之宿主體内之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有 效量之如請求項1之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染顯示 對依法韋倫、奈韋拉平或地拉韋定之敏感度降低之HIV病 毒株之宿主體内之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有 效量之如請求項2之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染顯示 對依法韋倫、奈韋拉平或地拉韋定之敏感度降低之HIV病 毒株之宿主體内之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有 效量之如請求項12之化合物投予該宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制感染顯示 對依法韋倫、奈韋拉平或地拉韋定之敏感度降低之HIV病 毒株之宿主體内之HIV反轉錄酶的方法，其包含將治療有 效量之如請求項15之化合物投予該宿主。 在本發明之一實施例中，提供一種用於治療HIV感染， 或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之醫藥組合物，其包 122579.doc -22- 200812942 3 /D療有效量之如請求項1之化合物及至少一種載劑、賦 形劑或稀釋劑。 在本發明之一實施例中，提供一種用於治療mv感染， 或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之醫藥組合物，其包 含治療有效量之如請求項2之化合物及至少一種載劑、賦 形劑或稀釋劑。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於製備式][化合 物之方法，該方法包含以下步驟： (0使經取代3-氰基酚之鹽II與2,3,4-三氟硝基苯縮合以得 到聯芳基峻III ; (ii)使III與苯甲醛肟及鹼在惰性溶劑中反應以得到酚 IV ； (出）用溴乙酸烧酯鹽或同等之乙酸合成等效物使酚IV统 基化以得到V ; (iv) 藉由使硝基還原成胺、使胺重氮化及用氣化物或溴 化物置換重氮基之三步驟程序使V中之硝基轉化成氯化物 或溴化物VI(X=C1或Br)且視情況在鈀催化劑存在下用二烷 基鋅置換由此所形成之溴化物以得到VI(X=烷基）； (v) 使酯VI轉化成相應之4-胺磺醯基-苯胺VII (R4=S02NHR5aR6a)或 4-胺甲醯基-苯胺 VII (R4=CONRSbR6b) 〇 在本發明之另一實施例中，提供一種選自表1之I-1至I-3 2之化合物。 如本文所用之短語’’ 一 ”實體係指一或多個該實體；例 122579.doc -23- 200812942 種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 因而，術語”一，，、”一或多種”及，，至少一種，，在本文中可互 換使用。 除非另有規定，否則本文所用之技術及科學術語具有熟 習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文提及熟習此 項技術者已知之多種方法及物質。陳述藥理學一般原理之 標準參考著作包括Goodman及Gilman之％

Pharmacol〇glcal Basis Therapeutics，第 ό版，* HU1 Companies Inc.，New York (2001)。熟習此項技術者已 知之任何合適之物質及/或方法均可用於實施本發明。然 而，較佳物質及方法係所描述的。除非另外指明，否則以 下說明及實例中所提及之物質、試劑及其類似物可自商業 來源獲得。 如本說明書中所使用，申請專利範圍之連接詞或主體中 之術扣包含應解釋為具有開放式含義。亦即，該等術語 應解釋為與短語，，具有至少，，或，，包括至少，，同義。當在方法 之情形中使用時，術語"包含"意謂該方法包括至少所列舉 之步驟，但亦可包括額外步驟。當在化合物或組合物之情 开y中使用時，術浯包含”意謂該化合物或組合物包括至少 所列舉之特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組份。 術語”約’’在本文中用於意謂近似、在··左右、約略或大 約二當術語”約”與數字範圍一起使用時，其藉由使邊界擴 展高於及低於所列數值來調整該範圍。一般而言，術語 ’’約’’在本文中用於調整數值高於及低於規定值2(^之偏 122579.doc -24- 200812942 差。 預期本文所述之定義可作附加以形成化學相關組合，諸 如’’雜烷基芳基，，、，，鹵烷基雜芳基”、”芳基烷基雜環基，’、 Π烷基羰基”烷氧基烷基’’及其類似物。當術語”烷基，，用 作另一術語之後之字尾時，如在，，苯基烷基，，或”羥基烷基” • 中，其意欲指經一至兩個選自其他特定指定基團之取代基 取代的如上文所定義之烷基。因此，舉例而言，”苯基烷 基”係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且由此包括苄

C 基、本基乙基及聯本基。’’烧基胺基烧基’’為具有一至兩個 烷基胺基取代基之烷基。”羥基烷基"包括2-羥基乙基、2· 經基丙基、1-(羥基甲基）-2-曱基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3_羥基丙基等。因此，如本 文所用之術語，，羥基烷基”用於定義下文所定義之雜烷基之 子群。術語-(芳）烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語 (雜）方基係指芳基或雜芳基。 〇 如本文所用之術語，，可選用，，或，，視情況，，意謂隨後描述之 事件或情形可能但未必發生，且該描述包括事件或情形發 生之情況及其未發生之情況。舉例而言，"視情況經取代，， 意謂視情況經取代之部分基團可包括氫或取代基。 短語”可選用之鍵結”意謂該鍵結可存在或不存在，且該 描述包括單鍵、雙鍵或參鍵。若取代基被指定為一”鍵結，， 或”不存在"，則與該等取代基鍵聯之原子係直接連接。 當任何變數（例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描述本說明 書所使用或主張之化合物之任何部分基團或化學式中出現 122579.doc -25- 200812942

η： ，牛列而言，描述為視情況經，，1至5個取代基”取代之芳 基或雜芳基意欲包括作為其態樣之視情況經丨至4個取代 基、1至3個取代基、丨至2個取代基、2至5個取代基、2至4 個取代基、2至3個取代基、3至5個取代基、3至4個取代 基、4至5個取代基、〖個取代基、2個取代基、3個取代 基、4個取代基及5個取代基取代之任何芳基。 鍵結末之符號或穿過鍵結所畫之"——"各自係指官 能基或其他化學部分基團與分子其餘部分之連接點，該官 (/ 月b基或其他化學部分基團為該分子之一部分。因此，舉例 而言：

MeC(=0)0R4 其中 R4= *—或 +<] => MeC(=0)0—<] 0 如本文所用之術語"醯基”表示式-C(=0)R之基團，其中R 為氫或如本文所定義之低碳烷基。Cu醯基表示其中r為 Ci-3烷基之如本文所定義之醯基。 如本文所用之術語”烷基”表示含有1至10個碳原子之未 分枝或分枝鏈、飽和、單價烴殘基。術語’’低碳烷基"表示 122579.doc -26- 200812942 含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。如本文所用之 nCl]G燒基’’係指包含1至10個碳之烷基。 如本文所用之術語”胺基”、”烷基胺基，，及”二烷基胺基，’ 分別係指-NH2、-NHR及-NR2，且R為如上文所定義之烷 基°在二烧基部分基團中與氮連接之兩個烷基可相同或不 • 同。如本文所用之術語，，胺基烷基，，、”烷基胺基烷基"及，，二 烧基胺基烷基，，分別係指NH2(CH2)n_、RHN(CH2)n-及 ρ R2N(CH2)n-，其中η為1至10且R為如上文所定義之烧基。 如本文所用之”Cl-6烷基胺基”係指其中烷基為Cl-6之胺基烷 基。如本文所用之術語，，苯基胺基"係指_NHPh，其中Ph表 示視情況經取代之苯基。 如本文所用之術語”環烷基，，表示含有3至8個碳原子之飽 和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 或環辛基。如本文所用之”〇：3·5環烷基"係指在碳環中包含3 至5個碳之環烷基。 U 如本文所用之術語，，烷氧基，，意謂_〇-烷基，其中烷基係 如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文所用之”低碳烷氧基”表示具有 如先前所定義之，，低碳烷基，，之烷氧基。，’Cl iG烷氧基，，係指 其中烷基為之_〇_烷基。 如本文所用之術語，，氰基”係指經由參鍵與氮鍵聯之碳， 亦即-CeN。如本文所用之術語"硝基，，係指基團-N〇2。 如本文所用之術語”鹵烷基，，表示其中i個、2個、3個或3 122579.doc -27- 200812942 個以上氫原經齒素取代之如±文所定義<未分枝或分枝 鏈烷基。如本文所用之"Cl_3齒烷基"係指包含1至3個碳及i 至8個齒素取代基之函烷基。實例為丨_氟甲基、卜氯甲基、 1- 溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氣甲基、三溴甲基、 三換甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、卜漠乙基、i•蛾乙基、 2- 氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、二氟甲基、 2,2-二氣乙基、3_溴丙基或2,2,2_三氟乙基。 如本文所用之術語"函烷氧基"意謂_〇_函烷基，其中鹵 烷基係如本文所定義。 如本文所用之術語"鹵素"或"鹵基"意謂氟、氯、溴或 破。 如本文所用之術語”經基烷基”及"烷氧基烷基，，表示其中[ 至3個在不同碳原子上之氫原子分別經羥基或烷氧基置換 之如本文所定義之烷基。CW羥基烷基係指其中1至3個在 不同叙原子上之氫原子經羥基置換之如本文所定義之C16 烷基。 如本文所用之術語”Ci 6羧基烷基”係指其中一或兩個在 不同％I原子上之氫原子經羥基置換之如本文所定義之6 烧基。如請求項1所用之其中Ra為羧基烷基之基團NRaRb包 括（但不限於）天然胺基酸甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺 酸及異白胺酸 # $吾。丫丁。定”、％比咯啶，，、"派啶"及"。丫庚因"分別係指 其中一個碳原子經氮原子置換之4員、5員、6員或7員環烷 烴。 122579.doc -28- 200812942 除非另有指示，否則如本文所用之術語，，芳基”表示可視 情況經一或多個，較佳一或三個獨立地選自以下各基團之 取代基取代的苯環：羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、 低碳i烷氧基、烷硫基、_素、_烷基、羥基烷基、硝 基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷 ' 基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、烷基磺醯基、芳基 - 亞磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯 p 基胺基、芳基磺醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及二 烷基胺曱醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基 fe基。或者，芳環之兩個相鄰原子可經亞甲二氧基或伸乙 二氧基取代。如本文所用之術語”芳氧基”表示視情況經取 代之盼。 術語”惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"意謂該溶劑在所述與 之相關之反應條件下呈惰性。在苯甲醛肟與鹼反應之狀況 下，惰性溶劑為既不具有酸性質子亦不會與三氟硝基苯反 (; 應之溶劑。惰性溶劑之實例包括醚溶劑及烴。術語"鹼，，係 指具有足夠強度以使酚II去質子化之有機或無機鹼。該等 鹼之實例眾多且在此項技術中為熟知的。 /臭乙酸烧酯之乙酸合成等效物為在α_碳上具有離去基之 乙酸衍生物，該離去基能夠經盼鹽置換。儘管在本文中以 與溴乙酸乙酯之反應例示，但亦可類似地使用其他酯。酯 亦可經包括本文所述之酿苯胺衍生物之酸胺置換。 如本文所用之術語’’野生型"係指尚未暴露於反轉錄酶抑 制劑之具有正常群體中天然存在之顯性基因型的HIV病毒 122579.doc -29- 200812942 株。本文所用之術語”野生型反轉錄酶”係指由已經定序且 以寄存編號P03366寄存於SwissProt資料庫中之野生型病毒 株表現之反轉錄酶。 如本文所用之術語’’敏感度降低’’係指與在相同實驗系統 中野生型病毒所顯示之敏感度相比特定病毒分離株之敏感 度約10倍或更大之變化。 如本文所用之術語’•核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑” ("NRTI")意謂抑制HIV-1反轉錄酶（催化病毒基因組HIV-1 RNA轉化成前病毒HIV-1 DNA之酶）活性之核苷及核苷酸及 其類似物。RTI及PI抑制劑發展之最新進展已有評述：F· M. Uckun 及 0· J. D’Cruz，TT/er. Ραί· 2006 16:265-293 ； L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother· 2006 94-96AS. RusconiAO. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88 〇 典型合適之NRTI包括齊多夫定（AZT ; RETROVIR®);去 羥肌苷（ddl ; VIDEX®);紮西他濱（ddC ; HIVID⑥）；司他夫 定（d4T ; ZERIT⑧）；拉米夫定（3TC ; EPIVIR®);阿巴卡韋 P(abacavir p)(ZIAGEN®);阿德福韋酿(adefovir dipivoxil)[雙（POM)_PMEA ; PREVON⑧];洛布卡韋 (lobucavir)(BMS-180194)，EP-0358154 及 EP-0736533 中所 揭示之核苷反轉錄酶抑制劑；BCH-10652，由Biochem Pharma開發之反轉錄酶抑制劑（呈BCH-1061 8與BCH-10619 之外消旋混合物形式）；由Triangle Pharmaceuticals開發之 美替他濱（emitricitabine)[(-)_FTC] •，授權予 Vion 122579.doc -30· 200812942

Pharmaceuticals 之 P_L-FD4(亦稱作 |3-L-D4C 且名稱為 β-L-2’，3’-二去氧-5-氟-胞嘧啶核苷）；DAPD，嘌呤核苷，（-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷，揭示於ΕΡ-0656778中且 授權予 Triangle Pharmaceuticals ; 及洛德腺普 (lodenosine)(FddA)，9-(2,3-二去氧-2_ 氟-β-D-蘇-異戊烯呋 喃聽基）腺嗓呤，由U.S. Bioscience Inc.開發之以酸穩定嗓 呤為主之反轉錄酶抑制劑。 典型合適之NNRTI包括奈韋拉平（BI-RG-587 ; VIRAMUNE®);地拉夫定（delaviradine)(BHAP，U-90152 ; RESCRIPTOR®)；依法韋倫（DMP-266 ; SUSTIVA®)； PNU-142721，由Pfizer開發之呋喃幷吡啶-硫基-嘧啶； AG-1549(先前為 Shionogi # S-1153); WO 96/10019 中所揭 不之碳酸5·(3,5-二氣苯基）-硫基-4-異丙基-1 -(4-11比咬基）甲 基-1Η-咪唑-2-基甲酯；ΜΚ0442(1·(乙氧基-甲基）-5-(1-甲 基乙基）-6-(苯基甲基）_(2,4(111，311)-嘴17定二酮）；及（+)-胡桐 素（calanolide)A(NSC-675451)及 B，美國專利第 5,489,697 號中所揭示之香豆素衍生物。 如本文所用之術語’’蛋白酶抑制劑”（"ΡΓ)意謂HIV-1蛋白 酶之抑制劑，HIV-1蛋白酶是病毒聚合蛋白質前驅體（例如 病毒GAG及GAG Pol聚合蛋白質）蛋白水解裂解成感染性 HIV-1中所發現之個別功能性蛋白質所需之酶。HIV蛋白酶 抑制劑包括具有擬肽結構、高分子量（7600道爾頓）及實質 狀特徵之化合物（例如CRIXIVAN®)以及非狀蛋白酶抑制劑 (例如 VIRACEPT⑧）。 122579.doc 31- 200812942 典型合適之ΡΙ包括沙奎那維（Ro 31-8959 ; INVIRASE® ; FORTOVASE®);利托那韋（ΑΒΤ·538 ; NORVIR®);茚地那 韋（MK-639 ; CRIXIVAN®);奈弗那韋（nelfnavir)(AG-1343 ; VIRACEPT®)；安普那韋（141W94 ; AGENERASE⑧）； TMC114(達如那韋（darunavir)，PREZISTA®);拉辛那韋 (lasinavir)(BMS-234475) ； DMP-450 ， 由 Triangle η

Pharmaceuticals 開發之環脲；BMS-2322623，由 Bristol-Myers Squibb作為第2代HIV-1 PI開發之氮雜肽 (azapeptide);由 Abbott 開發之 ABT-378 ;及 AG-1549，由 Agouron Pharmaceuticals，Inc. P幵1發之咪口全胺基甲酸酉旨。 潘它夫西地（Pentafuside)(FUZEON®)是一種抑制HIV-1與 目標膜融合之36-胺基酸合成肽。將潘它夫西地（3-100 mg/ 日）與依法韋倫及2種PI—起以連續皮下輸液或注射給予三 元組合療法難以治癒之HIV-1陽性患者，使用100 mg/曰為 較佳。FUZEON結合病毒外殼上之GP41且防止產生病毒衣 殼之入孔從而將其排斥於細胞之外。 HIV-1藉由利用病毒包膜醣蛋白（Env)與CD4抗原之高親 和力相互作用來感染單核細胞-巨嗤細胞系細胞及辅助T細 胞淋巴細胞。已發現CD4抗原是細胞侵入所必需的但並非 充分條件，且為感染細胞還需要至少一種其他表面蛋白 (E. A. Berger 等人，dm i?ev· /mwwwo/· 1999 17:657-700)。隨後發現兩種趨化激素受體（CCR5或CXCR4受體）為 輔助受體，其連同CD4是人類免疫缺乏症病毒（HIV)感染 細胞所需要的。已探索以CCR5結合之拮抗劑來防止病毒 122579.doc -32- 200812942 融合。馬拉維克（Maraviroc)(Pfizer)是即將得到FDA批准之 CCR5 拮抗劑。Pfizer 之韋瑞維克（Vicriviroc)(Schering)已 進入研發後期。許多其他公司亦有處於各發現及研發階段 之研究計劃（例如參見A· Palani及J_ R. Tagat, J. Med. C/zem. 2006 49(10):2851-2857 ; P. Biswas 等人’五印泛". Opin. Investig. Drugs 2006 15(5):451-464 ； W. Kazmierski 等人，2003 11:2663-76)。進入市場之 CCR5拮抗劑將很可能適用於與NNRTI、NRTI及PI組合。 黏附抑制劑有效阻斷病毒包膜蛋白與趨化激素受體或 CD40蛋白之間的相互作用。TNX-355為人源化IgG4單株抗 體，其與CD4結構域2上之構形抗原決定基結合（L· C· Burkly等人，《/· Immunol. 1992 149:1779-87)。TNX-355可 抑制CCR5-、CXCR4-及雙重/混合嗜性HIV-1病毒株之病毒 黏附（E· Godofsky 等人，h Fziro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355, against CCR5, CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergy with ，第45屆抗微生物劑及化療跨學科年會 2005 年 12 月 16 日-19 日，Washington DC·摘要編號 3 844 ； D. Norris 等人 TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment ExipaiencQd ，第45屆抗微生物劑及化療跨學科年 2005 年 12 月 16 曰-19 曰，Washington DC.摘要編 號 4020) 〇 122579.doc -33- 200812942 包括抗體、可溶性受體及其生物學活性片段之巨分子療 法已成為習知低分子量藥物之日益重要之佐劑（Ο. H. Brekke及 I· Sandlie iVaiwre Drwg D/scov· 2003 2:52_ 62 ; A. M. Reichert 2001 19:819-821)。具 有高特異性及親和性之抗體可定靶於病毒細胞融合所必需 之細胞外蛋白質。CD4、CCR5及CXCR4已成為抑制病毒 融合之抗體之目標。 V. Roschke 等人（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry，第以居技徵至#;f/及/6# 跨學存卒 2004 年 10月 29 曰，Washington DC· 摘要編號2871)已揭示與CCR5受體結合且抑制HIV進入表 現CCR5受體之細胞内的單株抗體。L. Wu及C· R MacKay 於2〇01年5月30日申請之美國專利第09/870,932號中揭示了 以能夠抑制HIV細胞感染之方式與CCR5受體結合之單株抗 體 5C7及 2D7。W. C. Olsen等人（J· Virol. 1999 73(5):4145-4155)揭示了能夠抑制（丨)111¥-1細胞侵入，出)111¥-1包膜介 導之膜融合，（iii)gpl20與CCR5結合及（iv)CC趨化激素活 性之單株抗體。抗CCR5抗體Prol40與低分子量CCR5拮抗 劑之間的協同作用已由Murga等人揭示（第3屆HIV發病機理 及治療IAS會議，摘要TuOa.02.06. 2005年7月24日-27日， Rio de Janeiro，Brazil)。已分離出抑制HIV· 1細胞侵入之抗 CCR5抗體，且其亦已由M· Brandt等人揭示於2006年3月31 曰申請之美國專利第11/394,439號中。 122579.doc -34- 200812942 可適用於HIV治療之其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑 (ribavmn)、IL_2、IL-12、潘它夫西地。羥基脲（Dr〇xia)是 一種二磷酸核糖核苷還原酶（該酶與τ_細胞活化有關）抑制 劑’其係發現於NCI且正由Bristol-Myers Squibb開發中； 在臨床前研究中，其顯示對去羥肌苷之活性具有協同效應 且已與司他夫定一起進行研究。IL-2揭示於Ajinoin〇t〇 EP- 0142268，Takeda EP-0176299 及 Chiron 美國專利第 re 33,653 號、第 4,530,787 號、第 4,569,790 號、第 4,604,377 號、第 4,748,234號、第 4,752,585 號及第 4,949,314號中， 且可以PROLEUKIN®(阿地白介素（aldesleukin))以用於靜脈 内輸液或皮下投藥之凍乾粉末形式自Chiron Corp.購得。 IL-12 揭示於 WO 96/25171 中且可講自 R〇che and Wyeth Pharmaceuticals。病毒唑，Ι-β-D-呋喃核糠基-1H-1，2,4-三 唑-3-曱醯胺描述於美國專利第4,211，771號中且可購自ICN Pharmaceuticals 〇 本申請案中所使用之縮寫包括··乙醯基（Ac)、乙酸 (HOAc)、偶氮-雙-異丁腈（AIBN)、1-N-羥基苯幷三唑 (HOBt)、大氣壓（Atm)、高壓液相層析法（HPLC)、9-硼雜 雙環[3.3·l]壬烷（9-BBN或BBN)、甲基（Me)、第三丁氧基 ^ 羰基（Boc)、乙腈（MeCN)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐 (B0C20)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽 酸鹽（EDCI)、苄基（Bn)、間氯過苯甲酸（MCPBA)、丁基 (Bu)、甲醇（MeOH)、苄氧基羰基（Cbz或Z)、熔點（mp)、羰 基二咪唑（CDI)、MeS02-(甲磺醯基或Ms)、1，4_二氮雜雙環 122579.doc -35- 200812942 [2·2·2]辛烷（DABCO)、質譜（ms)、二乙基胺基三氟化硫 (DAST)、甲基第三丁基醚（MTBE)、二亞苄基丙酮（Dba)、 N-甲酸酐（NCA)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、 N-溴代丁二醯亞胺（NBS)、N-氯代丁二醯亞胺（NCS)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（〇311)、：^-甲基嗎啉@1^]\4)、 N-甲基吡咯啶酮（NMP)、1，2-二氣乙烷（DCE)、氯鉻酸吡錠 (PCC)、N，N’-二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、重鉻酸吡錠 (PDC)、二氯甲烷（DCM)、丙基（Pr)、偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)、苯基（Ph)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、磅/平 方吋（psi)、二異丙基乙胺（DIPEA)、吡啶（pyr)、二異丁基 氫化鋁（DIB AL-H)、室溫（rt或RT)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMA)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4_ Ν,Ν-二曱基胺基吡啶（DMAP)、三乙胺（Et3N或TEA)、N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、二甲 基亞颯（DMSO)、三氟乙酸（TFA)、1，Γ-雙_(二苯基膦基）乙 烷（dppe)、2,2,6,6_四甲基庚烷·2,6·二酮（TMHD)、1，1，_雙-(二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、薄層層析法（TLC)、乙酸乙酯 (EtOAc)、四氫呋喃（THF)、乙醚（Et20)、三甲基矽烷基或 Me3Si(TMS)、乙基（Et)、單水合對甲苯磺酸（TsOH或 pTsOH)、六甲基二石夕氮烧經（LiHMDS)、4-Me-C6H4S02-或 甲苯磺醯基（Ts)、異丙基（i-Pr)、N-胺基甲酸酯-N-甲酸酐 (UNCA)、乙醇（EtOH)。包括字首正〇)、異（z·-)、第二 、第三（ieri-)及新（mo)之習知命名當與烧基部分基 團一起使用時具有其常用含義（J. Rigaudy及D. P· Klesney， 122579.doc -36- 200812942

NoTyienclature in O^San^c Chemistry^ IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford·) o 本發明之化合物可藉由下文所展示及描述之說明性合成 反應流程中所述之各種方法製得。用於製備此等化合物之 起始物質及試劑一般可構自供應商（諸如Aldrich Chemical Co.)，或藉由熟習此項技術者已知之方法按照以下文獻中 所述之程序來製備：諸如F/aer F/aer之及eagenis /br

Orgam.c Wiley & Sons: New York，第 1-21 卷； 〇 卜 R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations j 第 2版 Wiley-VCH，New York 1999 ; Co/wpre/zewzve

Synthesis, B. Trost 及 I. Fleming (編）第 1-9 卷 Pergamon，

Oxford, 1991 ； Comprehensive Heterocyclic Chemistry^ A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1984，第 U 卷·，Comprehensive Heterocyclic Chemistry //, A. R.

Katritzky及 C. W_ Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1- 11 卷；及 Organic Reactions，Wiley & Sons: New York, 1991，第卜40卷。以下合成反應流程僅說明可藉以合成本 發明之化合物的一些方法，且可對此等合成反應流程作出 各種修改，且熟習此項技術者參考本申請案所含之揭示内 容可清楚瞭解此等修改。 必要時，可使用包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層 析及其類似技術之習知技術來分離及純化合成反應流程之 起始物質及中間物。該等物質可使用包括物理常數及光譜 資料之習知方式來表徵。 122579.doc -37- 200812942 除非有相反規定，否則本文所述之反應較佳在惰性氣氛 下，在大氣壓下，在約_78。〇至約15〇〇C，更佳約〇。〇至約 125 C之反應溫度範圍内且最佳及適宜在約室溫（或周圍溫 度）（例如約20。〇下進行。 以下流程中之一些化合物經描述為具有一般化取代基； 然而’熟習此項技術者應立即瞭解可改變r基團之性質以 付到本發明所涵蓋之各種化合物。此外，反應條件為例示 性的且替代性條件為熟知的。以下實例中之反應程序並非 意欲限制如申請專利範圍所述之本發明之範疇。 下表中提供本發明所涵蓋且在本發明之範疇内之代表性 化合物之實例。提供以下此等實例及製備方法以使熟習此 項技術者能夠更清楚地瞭解及實施本發明。其不應視為限 制本發明之範疇，而僅為其說明及代表。 一般而言，本申請案中所使用之命名係基於 AUTONOMtm 4.0版，其係一種用於產生IUPAC系統命名之 Beilstein Institute電腦化系統。若所述結構與名稱給定之 結構之間存在差異，則偏重於以所述結構為準。 表1 化 合 物 編 號 MP MS [ΜΙ] hiv.rt IC5〇 (μΜ) R1 R2 R3 R厂 X1 X2 1-1 F Cl Cl so2nh2 0 Cl 233.3-247.6 ' 542 0.0162 1-2 F Cl Me so2nh2 0 Cl 209.9-212.0 522 0.0128 1-3 F Cl Br S02NH2 0 Cl 568 1-4 F Br Me S02NH2 0 Cl 226.0-228.8 566 0.0065 1-5 F Br Cl S02NH2 0 Cl 250.9-252.3 586 0.0187 122579.doc -38- 200812942 1-6 F Et Me SO2NH2 0 Cl 188.0-189.6 516 0.0084 1-7 F Et Cl SO2NH2 0 Cl 536 1-8 F c- C3H5 Cl SO2NH2 0 Cl 210.0-211.0 548 0.0183 1-9 F c- C3H5 Me SO2NH2 0 Cl 185.5-187.0 528 0.0077 1-10 Η Cl Cl SO2NH2 0 Cl 217.0-219.0 524 0.0074 1-11 F Cl Me SO2NH2 0 MeO 122.0-123.2 518 0.0031 1-12 F Cl Cl SO2NH2 0 MeO 211.0-212.0 538 0.0082 1-13 F Cl Me SO2NH2 0 CN 264.5-265.2 513 0.0038 1-14 F Cl Cl so2nh2 0 CN 258.0-260.0 533 0.0064 1-15 Η Cl Me SO2NH2 0 Cl 504 0.0065 1-16 F Br Me SO2NH2 0 MeO 220.0-223.3 562 0.0051 1-17 F Br Cl SO2NH2 0 MeO 213.9-217.9 584 0.0126 1-18 F Cl Me SO2NH2 0 Br 234.9-236.6 566 0.0066 1-19 F Cl Cl SO2NH2 0 Br 242.2-244.9 586 0.0149 1-20 F Cl Cl SO2NH2 0 Et 536 0.0317 1-21 F Br Cl so2nh2 0 CN 255.0-257.0 577 0.0191 1-22 F Br Me so2nh2 0 CN 253.5-255.0 577 0.0191 1-23 F Br Cl so2n_ COEt Na+ 0 Cl 261.0-264.0 642 0.0048 1-24 F Br Me so2n· COEt Na+ 0 Cl 268.1-270.0 622 0.0057 1-25 F Cl Me SO2NH2 0 C-C3H5 206.5-207.5 528 0.0184 1-26 F Cl Cl SO2NH2 0 C-C3H5 219.0-221.0 548 0.0665 1-27 F Cl Cl C02H 0 Cl 507 0.0061 1-28 F Br Me CONH2 0 Cl 250.6-252.5 532 0.0069 1-29 F Br Cl SO2NH2 0 chf2 226.5-228.3 0.0273 1-30 F Br Cl 0 Cl 260.8-262.8 591 [M+H] 0.0155 1-31 F Br Cl 0 Cl 590, 592 及594 0.0821 * 1-32 F Cl Cl 0 Cl 206.0-207.4 529 及 531 [M-NH2I 0.0214

本發明之化合物係自4-硝基-3-芳氧基酚（18)來製備（流程 A)，4-硝基-3-芳氧基酚可自2,3,4·三氟硝基苯或2,4-二硝 基苯在使N-O鍵斷裂之條件下藉由包含以經適當取代之酚 122579.doc -39- 200812942 親核芳族置換2-氟及隨後以苯甲醛肟置換4-氟之兩步驟方 法來製備（R· D· Knudsen 及 H· R. Snyder，J. Org· 1974 39(23):3343-3346)。熟習此項技術者應瞭解該反應可 使用具有不同取代及區域化學之多種酚。本文所揭示之硫 醚可藉由以烷基硫代乙醇酸直接置換氟來製備。

流程A

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已知氟硝基芳族化合物對電子雲密度較分散之親核試劑 之親核攻擊非常敏感。氟取代基一般比其他_素取代基明 顯更不穩定。儘管如水及氫氧化物之電子雲密度較集中之 親核試劑不能置換氟化物，但如酚、味嗤、胺、硫醇及一 些醯胺之電子雲密度較分散之親核試劑甚至在室温下即易 於經歷置換反應（D. Boger等人，扪vg·她乂 C/2em· 2000 10: 1471-75 ; F. Terrier Nucleophilic Aromatic

Displacement: The Influence of Group VCH

Publishers，New York，NY 1991)。在 1994年 3 月 8 日頒布之 122579.doc -40- 200812942 US 5,292,967中，Τ· Pap enfuhs等人揭示了一種藉由用驗金 屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物處理12以良好產率及高選 擇性來製備2,3-二氟-6-硝基-酚之方法。J· H. Marriott等人 (/. CT^m. 5W. Arhi I 2000 4265-4278)揭示在相轉移條件 (DCM/NaOH水溶液/Bu4N+HS047RT)下鹼金屬醇鹽主要加 成於五氟-硝基-苯之對位。2,4-二氟-硝基-苯非區域選擇性 地反應而得到對位與鄰位兩種置換。已報導甲醇鈉與 2,3,4-三氟硝基苯在曱醇中反應得到相應2-單甲氧基及4-單 甲氧基及2,4-二甲氧基衍生物之不可分離混合物（Ρ· M· O’Neill等人，Med. C/zem. 1994 37:1362-70)。亦已報導 以胺親核試劑置換2,4-二氟硝基苯之鄰位氟（W_ C. Lumma， Jr.等人，J· Μ以· 1981 24:93-1010) ° 本發明之化合物在苯氧基乙酸部分基團之4位上可具有 多種取代基且可利用硝基使用Sandmeyer&應引入其他取 代基。流程a描述藉由使硝基還原，使所得胺重氮化及以 鹵素置換來引入鹵素部分基團。當鹵素為溴時，鈀介導之 置換可引入烷基取代基。 瑣基還原可以多種熟知之還原劑來進行，例如活化金 屬，諸如活化鐵、鋅或錫（例如，藉由用諸如稀鹽酸之稀 酸溶液洗務鐵粉而製得）。還原反應亦可在氫氣氛下’在 惰性溶劑存在下，在有效催化氫化反應之金屬（諸如鉑或 鈀）存在下進行。已用於使硝基化合物還原成胺之其他試 劑包括 A1H3-A1C13 ;肼；及催化劑，TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸及Pd/C ;及硫化物，諸如NaHS、（NH4)2S或聚 122579.doc • 41 - 200812942 硫ϋ (亦即Zinn反應）。已在諸如NiCl2及CoCl2之催化劑存 在下用NaBH4或BH3使芳族硝基還原。因此，舉例而言， 還原可藉由在經充分活化之金屬（諸如Fe)及溶劑或稀釋劑 (諸如H20及醇，例如MeOH或EtOH)存在下，在50°c至150 °C範圍内之溫度下，適宜在約70 °C下加熱硝基來實現（J· March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York，NY，1992，第 1216 頁）。 芳基胺轉化成芳基鹵化物係藉由使胺重氮化來進行，且 以鹵化物置換所得重氮基係在標準條件下進行。藉由用亞 硝酸處理胺來完成芳基胺之重氮化，亞硝酸通常係在〇°C 至10 °C下在稀HC1中用亞硝酸鈉水溶液處理胺溶液來形 成。若氯平衡離子不合需要，則可使用諸如硫酸及磷酸之 其他無機酸。可在諸如HOAc、MeOH、EtOH、甲醯胺及 DMF之有機溶劑中在諸如亞硝酸丁酯及亞硝酸戊酯之亞硝 酸酯存在下進行胺的重氮化（K· Schank，Preparation of diazonium groups， The chemistry of diazonium and diazo growps，第 2部分；S. Patai，編；John Wiley & Sons: New York, NY，1978，第647-648頁中）。所得重氮鹽轉化成氣化 物或溴化物係在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中進行。亦可 自第一芳族胺藉由在65 °C下用亞硝酸第三丁酯及無水 CuCl2或CuBr2或在室溫下用硫代亞硝酸第三丁酯或硫代硝 酸第三丁酯及CuCl2或CuBr2處理胺來製備芳基溴及芳基氣 (J. March, Advanced Organic Chemistry^ John Wiley & Sons: New York，NY，1992，第 723 頁）。 122579.doc -42- 200812942 本發明之範疇内之其他化合物在苯氧基乙酸之4位上經 烧基或環烷基取代。可利用鹵化有機鋅、二烷基鋅或二烯 基鋅與鹵代芳烴之Negishi偶合引入烷基及烯基，且三氟甲 石黃酸芳s旨為使烧基與芳烴連接之有效方法（E._L Negishi，

Ae· CT^m· 7^· 1982 15:340-348)。該反應係由鈀 Pd(〇)催 化且把較佳接合至包括Pd(dPPf)Cl2及Pd(dPPe)Cl2之雙牙配 位體（J. M· Herbert TWra/zdrow L州· 2004 45:817-819)。通 p 常’該反應係在惰性非質子性溶劑中進行且包括二噁烷、 DME及THF之常用醚溶劑為合適的。該反應通常係在高溫 下進行。利用Negishi反應引入甲基及乙基取代基。 以兩個步驟藉由乙烯基三甲基錫介導之溴化物置換及使 所得稀烴環丙烧化來引入4-環丙基取代基。藉由Pd(〇Ac)2 催化之重氮甲烷環加成反應來達成環丙烧化。其他環丙烧 化條件在此項技術中為熟知的且可適用於此基質。 藉由在鹼存在下用市售_代乙酸烷酯使酚烷基化而易於 U 完成乙酸之引入。使所得乙酯水解，轉化成酸氯化物及與 苯胺縮合均係使用標準方法來進行。 醯胺可藉由此項技術中已知之任何適當之醯胺化方法自 相應酯或羧酸形成。一種製備該等化合物之方式為使酸轉 化成酸氯化物，且接著用氫氧化銨或適當之胺處理該化合 物。舉例而言，在室溫下用諸如乙醇K〇H4Li〇H之含醇 鹼溶液（約1〇莫耳％過量）將醋處理約3〇分鐘。移除溶劑且 將殘餘物溶解於諸如乙醚之有機溶劑中，用二烷基甲醯胺 及過量乙二醯氣處理。此操作皆在約_1(rc至1〇它之間的 122579.doc -43 - 200812942 適度低溫下實施。接著將所得溶液在低溫下攪拌1 -4小 時。移除溶劑得到殘餘物，將其溶解於例如DCM、 EtOAc、THF或曱苯之惰性有機溶劑中，冷卻至約〇°〇且用 濃氫氧化銨或適當之胺處理。由於反應產生形成非反應性 錢鹽之HC1，因此必須提供過量之胺。或者，將三烧基胺 或吼啶作為鹼併入反應中以與反應期間所形成之HC1反 應。將所得混合物在低溫下攪拌1-4小時。或者，熟習此 項技術者應瞭解醯基鹵化物之醯胺化可在含水有機溶劑中 ζ) 在驗金屬碳酸鹽及適當之胺存在下（Schotten-Bauman條件） 進行。 或者，可將酸以1當量之合適之偶合劑或脫水劑（例如 EDCI、CDI或DCC)活化。已鑑別改良偶合效率之多種添 加劑，包括1-羥基苯幷三唑及3-羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1，2,3·苯幷三嗪（W. K6nig 及 R. Geiger C/zem. 1970 788:2024 及 2034)、Ν_ 羥基丁二醯亞胺（E. Wunsch 及 F. Drees, C/ze 所· 1966 99:110)、1_ 經基 _7·氮雜苯幷三口坐 (J (L. A. Carpino J· dm. C/zem. Soc· 1993 115:4397-4398)。脫 水偶合方案已在肽合成技術中經廣泛改進，且此等方案可 用於本文中。此等方案已有評述，例如參見M. Bodanszky， Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993 ; P. Lloyd-Williams及 F· Albericio for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton，FL 1997 〇 L· H. Jones等人描述了 2005年1月6日公開之美國公開案 第20050004129號之實例6-8中所用之3-氣-5-羥基-苯甲腈 122579.doc -44- 200812942 的製備。可用於製備本發明之化合物之其他酚的製備可見 於實例中（見下文）。

本發明之化合物可調配成多種口服投藥劑型及載劑。口 服技藥可為錠劑、包衣鍵劑、糠衣丸、硬質及軟質明膠膠 囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。當藉由尤其包括 連續（靜脈滴注）非經腸、肌肉内、靜脈内及栓劑投藥之其 他投藥途徑投藥時，本發明之化合物有效。較佳之投藥方 式一般為使用便利的每日給藥方案口服，可根據病痛程度 及患者對活性成份之反應來調整給藥方案。 可將本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽與一或多 種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起置於醫藥組合物及單位 劑里之形式中。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之 習知成份，具有或無額外活性化合物或成份，且單位劑型 可含有與待使用之目標日劑量範圍相對應之任何合適之有 效量的活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用··固體， 諸如錠劑或填充膠囊；+固體；散劑；持續釋放調配物； 或=體諸如溶液、懸浮液、乳液、醜劑或口服使用之填 充膠囊’或用於直腸或陰道投藥之栓劑形式；或非經腸使 用之無菌Μ溶液形式。典型製劑可含有約5%至⑽％之 活性化合物（w/w)。術語,，製劑”或”劑型”意欲包括活性化合 物之固體與液體調配物，且孰羽 ^ 且热白此項技術者應瞭解視目標 器g或組織及所要劑量及藥物 未物動力學參數而定，活性成份 可存在於不同製劑中。 如本文所用之術語”賦形劑 係指適用於製備醫藥組合 122579.doc -45. 200812942 物，一般情況下女全、無毒且在生物學上及其他方面皆適 宜之化合物，且包括獸醫使用以及人類醫藥使用可接受之 賦形劑。如本文所用之術語"賦形劑”包括一種與一種以上 該賦形劑。 短語化合物之”醫藥學上可接受之鹽”意謂為醫藥學上可 接受且具有母化合物之所要藥理學活性之鹽。該等鹽包 括·（1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸形成之 酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙 酸、乙醇酸、丙_酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、 (4-羥基苄醯基）苯甲酸 '肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙 烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2_羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4_ 氣苯磺酸、2-萘磺酸、4_甲苯磺酸、樟腦磺酸、4_曱基雙 環[2·2·2]-辛-2·烯-1-甲酸、葡庚糖酸、弘苯基丙酸、三甲 基乙酸、第二丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、 羥基奈甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或當 存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子（例如鹼金屬離 子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換時所形成之鹽；或與有 機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、ν· 甲基葡萄胺及類似鹼）配位時所形成之鹽。Ν_醯基磺醯胺 具有可經提取以與有機或無機陽離子形成鹽之酸性質子。 較佳醫藥學上可接受之鹽為自乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷 石尹、酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、 122579.doc •46- 200812942 鈣、辞及鎂形成之鹽。應瞭解所有提及醫藥學上可接受之 鹽均包括上述酸加成鹽之如本文所定義之溶劑加合形式 (溶劑合物）或結晶形式（多晶型）。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑一般

為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在錠劑 中，一般將活性組份與具有必需黏合力之載劑以合適之比 例混合且壓製成所要形狀及尺寸。合適之載劑包括（但不 限於）碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、果膠、糊 精、；殿粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、叛曱基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可脂及類似載劑。除活性組份以外，固 體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、 人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似 物0 液體調配物亦適用於口服投藥，液體調配物包括乳液、 糖漿、_、水溶液及水性懸浮液。此等調配物包括意欲 在即將使μ轉化成液體形式製社固體形式㈣。乳液 可在溶液中(例如丙二醇水溶液中)製備，或可含有諸如印 麟脂、脫水山梨糖醇單油酸醋或阿拉伯膠之乳化劑。水溶 ^猎由將活性組份輯於水巾且添加合適u色劑、調 劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由使用諸 如天然或合成膠、樹脂、甲美 f w基纖維素納及 122579.doc -47- 200812942 其他熟知懸浮劑之黏性物質將細粉狀活性組份分散於 來製備。 '7 τ 本發明之化合物可調配成用於非經腸投藥（例如藉由注 射，例如快速注射或連續輪液），且可以單位劑量^式存 在於已添加防腐劑之安瓶、預填充注射器、小容量輸= - 巾或多劑量容器中。組合物可採用諸如以下之形式：油性 • &水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如含水聚乙1醇 fs 巾之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實 職括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及注射用 有機醋（例如油酸乙醋），且可含有調配劑，諸如防腐劑、 濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者， 活性成份可為藉由將無菌固體無菌分離或藉由自溶液凍乾 而獲得用以在使用前用合適之媒劑（例如無菌、無熱原質 之水）組構之粉末形式。 本發明之化合物可調配成用於以油膏、乳膏或洗液形式 U 或以經皮貼片形式局部投予表皮。舉例而言，油膏及乳膏 可使用水性或油性基劑添加合適之增稠劑及/或膠凝劑來 凋配。洗液可使用水性或油性基劑來調配，且一般亦可含 有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或 著色劑。適用於口中局部投藥之調配物包括口含劑，其包 含凋味基劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠）中之活性 劑；片劑，其包含惰性基劑（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿 拉伯膠）中之活性成份；及漱劑，其包含合適液體載劑中 之活性成份。 122579.doc •48- 200812942 本發明之化合物可調配成用於以栓劑形式投藥。首先將 諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物的低溶點蝶炼融，且 將活性組份（例如）藉由攪拌均勻分散。接著將熔融均質混 合物傾入適宜尺寸之模型中，使其冷卻且固化。 本發明之化合物可調配成用於陰道投藥。除活性成份以 外含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、 凝膠劑、糊劑、泡沫劑或喷霧劑為適當的。 本發明之化合物可調配成用於經鼻投藥。藉由習知方 式’例如以滴管、吸管或喷霧器將溶液或懸浮液直接施用 於鼻腔。可以單劑量或多劑量形式提供調配物。在滴管或 吸管之後者狀況下，此可藉由患者投予適當預定體積之溶 液或懸浮液來達成。在喷霧器之狀況下，此可（例如）藉助 於計量霧化噴射泵來達成。 本發明之化合物可調配成用於氣霧劑投藥，尤其投予呼 吸道且包括鼻内投藥。化合物一般將具有較小粒度，例如 約5微米或更小。該粒度可藉由此項技術中已知之方式， 例如藉由微粉化來獲得。將活性成份提供於具有諸如氟氣 碳化物（CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烧）或二氧化破或其他合適氣體之合適推進劑的加壓包 裝中。氧霧劑亦可適宜地含有諸如卵填脂之界面活性劑。 某物Μ里可由計量閥控制。或者，活性成份可以乾粉形式 提供，例如化合物於合適粉末基質（諸如乳糠、澱粉、諸 如I丙基甲基纖維素之殿粉衍生物及聚乙烯σ比略咬（PVP)) 中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組 122579.doc •49- 200812942 合物可以單位劑量形式存在於（例如）明膠膠囊或藥筒或發 泡包裝中，可自彼處藉助於吸入器投予粉末。 必要時，調配物可製備成具有適於活性成份之持續或控 制釋放投藥之腸溶衣。舉例而言，本發明之化合物可在穿 皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時 • 且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統 . 係有利的。穿皮傳遞系統中之化合物常附著於皮膚黏附性 固體支撐物。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑，例如 氮酮（Azone)(l·十二烷基氮雜-環庚-2-酮）組合。藉由手術 或注射將持續釋放傳遞系統皮下插入真皮下層中。真皮下 植入物將化合物囊封於例如聚;5夕氧橡膠或生物可降解聚合 物（例如聚乙酸）之脂質可溶膜中。 合適之調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E W· Martin 編，Mack Publishing Company，第 19 版， U Easton，Pennsylvania中。熟習調配技術者可在本說明書之 教示下改質調配物以提供用於特定投藥途徑而不會造成本 發明之組合物不穩定或損害其治療活性之多種調配物。 舉例而言，改質本發明之化合物以使其更易溶於水或其 他媒劑可易於藉由少量改質（鹽調配、酯化等）來完成，該 等改質為一般技術者所熟知。一般技術者亦熟知對特定化 合物之投藥途徑及給藥方案進行修改以操控本發明化合物 之藥物動力學在患者體内達成最大有益效果。 如本文所用之術語"治療有效量"意謂減輕個體之疾病症 122579.doc -50- 200812942 狀所需之量。請感染狀況可藉由量測病毒負荷(rna)或 監控τ細胞含量來監控。在各特定狀況下根據個別需要來 調整劑量。視諸如待治療疾病之嚴重性、患者之年齡及一 般健康狀況、患者接受治療之其他藥物、投藥途徑及形式 以及相關醫師之偏好及經驗之眾多因素而定，該劑量可在 較寬界限内變化。對於口服投藥而言，在單一療法及/或 組合療法中’曰劑量在每曰約〇 〇1與約i〇〇mg/kg體重之間 〇 應為適當的。較佳日劑量在每日約(U與約500 mg/kg體重 之間，更佳在每日0.1與約1〇〇 mg/kg體重之間，且最佳在 每曰1.0與約10 mg/kg體重之間。因此，對於投予7〇 ^之 個人而σ d里範圍應為每日約7叫至Ο.? g。日劑量可以 單次給藥或：分次給藥投予，通常每曰在i次與5次給藥之 間 叙而〇，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始 ⑺療其後’以較小增量增加劑量直至對於個別患者達成 最佳效果。-般熟習治療本文所述疾病之技術者可不經過 D i實驗而依賴個人知識、經驗及本申請案之揭示内容即能 夠確定本&明之化合物對於既定疾病及患者之治療有效 量。 在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒 劑（諸如核苷反轉錄醢知& Μ t鰣抑制劑、另一非核苷反轉錄酶抑制 齊J或請蛋白酶抑制劑）組合投藥。當活性化合物或其衍生 物或I /、另抗病I劑組合投藥時，活性可增加超過母化 合2。當治療為組合療法時，該投藥可關於核普衍生物之 才又藥並仃進<了或依序進行。因此，如本文所用之"並行投 122579.doc _51- 200812942 藥"包括在相同時間或不同時間投予藥劑。在相同時間投 予兩種或兩種以上藥劑可以含有兩種或兩種以上活性成份 之單一調配物或藉由大體上同時投予兩種或兩種以上具有 單一活性劑之劑型來達成。 應瞭解本文提及治療延伸為預防以及治療現有病狀，且 動物之治療包括人類以及其他動物之治療。此外，如本文 所用之治療HIV感染亦包括治療或預防與刪感染相關或 由其所介導之疾病或病狀或其臨床症狀。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑經細分成 含有適當量之活性組份的單位劑量。單位劑型可為諸如小 瓶或安瓶中之包裝錠劑、膠囊及散劑之包裝製劑，該包裝 含有不連續量之製劑。另外，單位劑型可為膠囊、錠劑p 爲囊劑或口含劑本身’或其可為呈包裝形式之適當數目之 任何此等劑型。 【實施方式】 〇 ⑮供以下此等實例及製備方法以使熟習此項技術者能夠 更清楚地瞭解及實施本發明。其不應視為限制本發明之範 疇，而僅為其說明及代表。 實例1 2-[4_氣-3-(3-氣_5_氰基_苯氧基敗苯氧基叫仏氣· 4-版石頁醯基-苯基）_乙酿胺（ι_ι) 122579.doc -52· 200812942

α 步驟9 步驟1〇口 Ι·1: R，= NH2 34: Rf = NHCOEt 1-24: R· = N COEt Na+ 步驟1-在0°C下將固體KOtBu(9.7 g，1.05當量）添加至 26(12.7 g，83 mmol)於THF(3 50 mL)中之溶液中。將混合 物攪拌20 min且添加2,3,4-三氟硝基苯（12，10 mL，1.05當 量）。將溶液溫至室溫且陳化2 h。將混合物傾入氣化銨水 溶液中且用EtOAc萃取。乾燥（MgS04)有機層，且蒸發揮 發性物質。使所得固體自MeOH再結晶得到28a。 步驟2-將NaH(3.6 g之55%懸浮液，2.1當量）添加至無水 DMSO(125 mL)中且將所得懸浮液加熱至70°C歷時30 min。將溶液自加熱浴短暫移除，且逐滴添加苯甲醛肟（9.5 g，2當量）。將混合物在70°C下再攪拌30 min。將稠黃色溶 液冷卻至室溫，且逐滴添加28a(12.2 g，39 mmol)及 DMSO(100 mL)之溶液。加熱混合物直至反應溶液變成均 質。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，接著傾入水中。將 所得混合物用Et20萃取，乾燥且蒸發以得到呈固體狀之 28b，可使其自MeOH再結晶（8_5 g，70%)。 步驟3-將無水K2C03(5.3 g，2當量）添加至溴乙酸乙酯 (4.85 g，1.5 當量）及 28b(6.0 g，19.4 mmol)於丙酮（60 mL) 122579.doc -53- 200812942 中之溶液中，且將所得溶液加熱至60°C歷時2 h。藉由蒸 發移除大部分丙酮，且將殘餘物質在EtOAc與水之間分 溶。乾燥（MgS04)有機相且蒸發揮發性物質以得到固體， 將其用10% Et20/己烷濕磨以得到7.2 g(95%)之28c。 步驟4-在用氣球維持之H2氣氛下攪拌28c(2.28 g，5.79 mmol)、乙酿基丙酮飢醯酯（0· 1 84 g，0· 12當量）及5% Pd/C(0.525 g，0.23重量/當量）於THF(23 mL)中之混合物。 將懸浮液攪拌36 h且經CELITE®過濾。蒸發溶劑且藉由 Si〇2層析法用30% EtOAc/己烧溶離來純化粗產物以得到 1.65 g(78%)之 30a ° 步驟5-將亞硝酸第三丁酯（0.674 mL，1.3當量）以及 30a(1.60 g，4.38 mmol)及 MeCN(8 mL)之溶液相繼添加至 加熱至 60°C 之 LiCl(0.371 g，2 當量）及 CuC12(0.765 g，1·3 當量）於MeCN(22 mL)中之溶液中。將反應混合物在6〇。〇 下維持2 h，接著用1 N HC1中止。用EtOAc萃取水層，且 將經組合之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。藉由 Si02層析法用17% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物以得到 1.06 g(63%)之 30b ° 步驟 6-將 LiOH.H2O(0.378 g，1.5 當量）及 H20(23 mL)之 溶液逐滴添加至30b(2.31g，6.01 mmol)及THF(39 mL)之冰 冷溶液中。30 min後，將1 N HC1水溶液逐滴添加至反應 混合物中且用EtOAc萃取水層。將經組合之有機萃取物乾 燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮以得到1.96 g(91%)之 32a ° 122579.doc -54- 200812942 步驟7·將乙二醯氯（0.47 mL，2當量）添加至32a(0.96 g， 2.7 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液中，隨後添加DMF(2 滴）。1 h後，移除溶劑且所得粗酸氣化物32b無需進一步純 化而用於下一步驟。 步驟8-將2-氯-4-胺磺醯基苯胺（1.12 g，2當量）添加至酸 氯化物32b( 1.01 g，2.71 mmol)於丙酮（1·3 mL)中之溶液 中。1 h後，用H20稀釋反應混合物且將所得固體濾出，用 丙酮洗滌且乾燥以得到1.27 g(86%)之1-1。 " 步驟9-將丙酸酐（0.172 1111^，1當量）添加至加熱至90°〇之 1-1(0.729 g，1.34 mmol)、DMAP(0.041 g，0.25 當量）及 DMF(1 mL)之溶液中且將反應混合物維持於90°C下。2 h 後，添加H20(4 mL)及/-PrOH(ll mL)且將反應混合物在60 °C下陳化1 h，接著冷卻且在添加H20(7 mL)後收集所得固 體。將固體用卜PrOH及H20洗滌，接著乾燥以得到0.713 g (89%)之 34。 ,, 步驟 10-將 34(0.666 g，1.11 mmol)及 2-乙基己酸鈉（0.3 68 L/ g，2當量）於THF(4 mL)中之溶液加熱至90°C。隨著蒸餾 THF，添加乙酸丁酯以替代所蒸發之THF。將溫度升至127 °C以便形成白色固體塊。將反應混合物冷卻至室溫，且將 ， 白色固體濾出且使其自THF再結晶以得到0.280 g(41%)之I- 24 〇 藉由類似途徑製備1-2，其例外為省略步驟9及10且在步 驟8中用所添加之2-甲基-4-胺磺醯基苯胺替代所添加之2-氯-4 -胺績酿基苯胺。 122579.doc -55- 200812942 藉由類似途徑製備ϊ_3,其例外為省略步驟9及1〇且在步 驟8中用2_漠_4_胺續醯基苯胺替代所添加之2·氯_4_胺績酿 基本胺。 除在步驟丨中用3·羥基-5-漠-笨甲腈替代3_羥基_5_氯_苯 甲腈以外，在步驟8中使用適當苯胺衍生物類似地製備卜 18 及 1_19 〇 除在步驟1中用3-羥基-5-甲氧基-苯甲腈替代3_羥基_5_ 氯-苯甲腈以外，在步驟8中使用適當苯胺衍生物類似地製 備1-11及1-12 。 實例2 2 [4溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）_2_氟-苯氧基]甲 基-4-胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（j-4)

藉由實例1之步驟5中所述之程序自30a(115 g，316 mmol)、LiBr(0.824 g , 3 當量）、CuBr2(0.707 g，1當量）、 亞硝酸第三丁酯（0·45〇 mL，l·2當量）及CH3CN(21 mL)來 製備邊衍生物，此得到單溴與二溴化合物之混合物，藉由

SlC>2層析法將其分離以得到0.663 g(49%)之36及〇_335 g (22%)之 38。 除在步驟8中用甲基-4-胺磺醯基苯胺替代2-氯-4-胺磺 醯基苯胺（1.12 g，2當量）以外，如實例1之步驟6_8所述獨 122579.doc -56 - 200812942 立地對單溴酯36a進行反應以得到。 除在v驟8中用所添加之2-氣-4-胺磺醯基苯胺替代2-甲 基4胺〜、醯基苯胺以外，藉由用於製備κ類似途徑自 36製備1-5。 ^除在實例1之步驟1中用3·羥基-5-甲氧基·苯甲腈替代3- 氯L基笨甲腈以外，自如實例1及2所述而製備之[3-(3_ 氰土甲氧基*笨氧基）_2-氟-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙酯類 似地製備1-17及1-18。 實例3 4-{2-[4-溴-3气3_氯_5_氰基-苯氧基）_2_氟_苯氧基]-乙醯胺 基}-3 -甲基-苯甲醯胺（j-28)

I·· _ 40: R = C1

--► 1-28: R = NH-2-Me-4-C〇NH2-C6H 除用甲醯胺基-2-甲基苯胺替代2 -氯-4-胺續酿基_苯胺 以外’如實例1之步驟8所述自40製備1_28。 藉由在標準條件下使4·胺基-3-氣苯甲酸第三丁酯與4〇縮 合且使所得酯水解來類似地製備3-氯-4- {2-[4_氯-3_(3_氣_ 5-氰基-苯氧基氟-苯氧基]•乙醯胺基}_苯甲酸（1_2乃。 實例4 2_[3·(3ϋ氰基-苯氧基）_4-乙基_2_氟-苯氧基]春甲 基-4-胺磺醯基_苯基）_乙醯胺（1_6) 122579.doc -57- 200812942

將（dppf)PdCl2CH2Cl2(0.127 g，0.10 當量）、ZnEt2(2.8 mL，2.00當量，1·1 M甲苯）及二甲基胺基乙醇（0.031 mL， 0·20 當量）相繼添加至 40(0.663 g，1.55 mmol)於 THF(5 mL) 中之溶液中。最初將反應混合物加熱至65°C，且接著冷卻 至50°C歷時3 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷NH4C1 飽和水溶液中止。用EtO Ac萃取水層，且將有機萃取物用 鹽水洗滌且乾燥（MgS04)且蒸發。藉由Si02層析法用15% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物以得到0.395 g(67%)之42。 如實例1之步驟6-8所述在醯胺化步驟（步驟8)中分別使用 2-甲基-4-胺磺醯基苯胺及2-氯-4_胺磺醯基苯胺自42製備Ιό 及 I- 8 。 實例5 2-[3-(3·氯-5-氰基-苯氧基）-4-環丙基-2-氟-苯氧基] 氯-4 -胺績酿基-苯基）-乙酿胺（1-9)

步驟1 40

NC

OC^CO^t 44a:R=CH=CH2 44b:R = c-C3H5 步驟1-將三丁基乙烯基錫（0.749 mL，1.1當量）添加至 40(1.00 g，2.33 mmol)、Pd(PPh3)4(0.269 g，0·1 當量）及甲 122579.doc -58- 200812942 苯（10 mL)之溶液中。使反應混合物回流5 h，接著冷卻至 室溫，經CELITE®過濾。將溶離液在飽和NH4C1(水溶液） 與EtOAc之間分溶且將有機相乾燥（MgSCU)，過濾且蒸 發。藉由Si02層析法用EtOAc/己烷梯度（17-20% EtOAc)溶 離來純化粗產物以得到0.645 g(73%)之44a。 步驟2-將N-亞硝基-N-甲基脲（1.75 g，10當量）分成小份 - 添加至含有 KOH(4.45 g)之 Et20(27 mL)與 H20(15 mL)之冰 ^ 冷混合物中。將所得黃色混合物在〇°C下攪拌1 h。將Et20 相傾析至含有足夠KOH以覆蓋燒瓶底之錐形燒瓶中，接著 將溶液添加至 44a(0.638 g，1.69 mmol)及 Pd(OAc)2(19 mg，0·05當量）iDcM(15 mL)溶液中。將反應混合物在〇 C下擾拌2 h，經CELITE®過濾且濃縮以得到0.531 g(80%) 之 44b。 如實例1之步驟6-8所述在醯胺化步驟（步驟8)中分別使用 2氣4_胺續醯基苯胺及2_甲基_4_胺磺醯基苯胺自4化製備 I) 1-9及 Ι_ι〇。 實例6 2 [4_氯-3_(3-氰基_5_乙基-苯氧基）-2-氟-苯氧基] 氣胺續醯基-苯基）-乙醯胺（1-20) 122579.doc -59- 200812942

52

U 步驟1-將心BuLi(2.6 mL之1.6 M溶液，1.1當量）緩慢添加 至在Ν2氣氛下冷卻至-78 °C之46a(1.0 g，3.8 mmol)於 Et2O(20 mL)中之溶液中。將溶液攪拌45 min且經由注射器 添加DMF。將溶液緩慢溫至室溫，添加至飽和NH4C1中， 且用乙醚萃取。將有機相用鹽水洗滌且乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發以得到〇·80 g(98%)之46b。 步称 2-將酸 46b(12.0 g，56 mmol)、鹽酸經胺（19.4 g，5 當量）、EtOH(100 mL)及吡啶（10 mL)之溶液加熱至65°C歷 時16 h。將混合物冷卻至室溫，且在50% EtOAc/己烷與水 之間分溶。將有機層用鹽水洗滌且乾燥（MgS04)，過濾， 且蒸發揮發性物質以得到12.4 g(97%)之肟。將此物質溶解 於無水二嚼烧（100 mL)及ϋ比咬（26 mL，6當量）中。將溶液 冷卻至0°C，添加TFAA( 15 mL，2當量），且使混合物溫升 至室溫。將溶液攪拌2日，且溫至60°C歷時1 h。將混合物 冷卻至室溫，且小心添加至冰水中。用DCM萃取混合物， 且將經組合之有機層用水、1 M HC1及鹽水洗滌。將有機 層乾燥（MgS04)且蒸發以得到10.4 g(90%)之46c。 122579.doc -60- 200812942 步驟3-將無水三甲基u比唆（loo mL)添加至含有46c(10.4 g，49 mmol)及Lil(19.6 g，3當量）之乾燥燒瓶中。將溶液 在氮氣下加熱至150°C隔夜，冷卻至室溫，且傾入冰冷1 M HC1溶液中。將混合物用1:i EtOAc/己烷溶液萃取，用水 洗滌且乾燥（MgSCU)。在真空中濃縮得到8·7 g(89%)之48。

藉由實例1之步驟1-5所述之程序使3-溴-5-羥基-苯甲腈 (48)轉化成50b。藉由實例4所述之程序進行5〇b至52的轉 化（步驟4)。藉由實例1之步驟6-8所述之標準程序使醋水 解、形成酸氯化物及與芳基胺縮合，藉此使52最終轉化成 1-20 〇 實例7 2-[4-氯-3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-#-(2-曱基_ 4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-14)

將 50a(2.89 g，6.59 mmol)、Zn(CN)2(0.464 g，0.6 當 量）、Pd(PPh3)4(0.761 g，0.1 當量）及 DMF(33 mL)之溶液加 熱至90°C歷時16 h，將反應混合物冷卻且用} N Nh4qh(水 溶液）中止，添加EtOAc且將有機相分離，用h2〇洗滌且乾 燥（MgSCU)，過濾且在真空中濃縮。藉由si〇2層析法用 3 0% EtOAc/己烧溶離來純化粗產物以得到g(22%)之 54 〇 122579.doc -61 - 200812942 如實例6所述製備芳基溴5〇a。如實例1之步驟6_8所述在 醯胺化步驟（步驟8)中分別使用2-甲基-4-胺磺醯基笨胺及2_ 氣-4-胺確醢基苯胺使雙氰基酯54轉化成1-13及1_14。 如實例2所述使用san(jmeyer(漠化）反應，隨後以實例丄 之步驟6-8在步驟8中使用2-氯-4-胺磺醯基-苯胺及2_甲基_ 4_胺磺醯基-苯胺自54來製備1-21及1-22。 實例8 2-[4 -氣- 3-(3 -氣-5-氮基-苯乳基）-苯氧基]-甲基-4-胺 磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-15)

步驟1·將〖0^11(36 mL，1.1當量，於THF中之1.00 Μ溶 液）逐滴添加至冷卻至0 C之26(5.00 g ’ 32.6 mmol)於 THF(34 mL)中之溶液中，其後將溶液溫至室溫。1 h後， 將THF溶液再冷卻至〇°c，且添加2,4·二氟硝基苯（56，5.70 g，35.8 mmol)於THF(34 mL)中之溶液，且將反應物加熱 至50°C歷時3 h。將反應混合物冷卻至室溫且傾入冰冷h20 中且用EtOAc萃取。將經組合之萃取物用H20洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且在真空中濃縮。用DCM濕磨所得固體以 得到 6.65 g(70%)之 58a。 步驟2-藉由利用實例1之步驟2所述之程序使58a(6.65 g，22.7 mmol)、苯甲醛肟（4·95 mL，2當量）、NaH(1.9 g， 122579.doc -62- 200812942 2·1當量）及DMSO(136 mL)之混合物轉化成6.60 g(100%)之 58b ° 步驟3-利用實例1之步驟3所述之程序用溴乙酸乙酯（3.77 mL，1.5 當量）、K2C03(6.27 g，2.0 當量）及丙酮（91 mL)使 酚 58b(6.60 g，22.7 mmol)烷基化以得到 7.94 g(93%)之 60a ° 藉由實例1之步驟5-8之程序以氯化物置換硝基（步驟4)及 以適當苯胺使酯60b轉化成醯苯胺1-10及1-15。 實例9 2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-N-(2-氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-29)

步驟7 IZ^： 68a: R?f = Br 68b: R” = CN 1-29

U 步驟1-將BBr3之溶液（29·1 mL之於DCM中之1.0 M溶液， 29·1 mmol)緩慢添加至維持於-78°CN2下之62a(2.5 g， 11.62 mmol)於無水DCM(25 mL)中之溶液中。將橘黃色溶 液溫至室溫，攪拌2 h，且傾於冰上。用CH2C12(100 mL)萃 取混合物，且將有機層用H2O(50 mL)及鹽水（50 mL)洗 滌。蒸發溶劑，且藉由矽膠急驟層析法用EtOAc/己烷梯度 (0%至20% EtOAc)溶離來純化殘餘油狀物以得到所要酚。 122579.doc -63- 200812942 在氬氣下將乙酸酐（0·6 mL，6.33 mmol)缓慢添加至此酚於 °比咬（10 mL)中之溶液中。2 h後，移除揮發性物質以得到 乙酸3-溴-5-曱醯基-苯酯（62b，1_02 g，40%)。 步驟2-在NALGENE®瓶中所含之氮氣下將DasT(1.02 mL，7.69 mmol)添加至乙酸3-溴_5_甲醢基-苯醋（62b，1.1 g，4·52 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中。添加 EtOH(0.013 mL，0.23 mmol)，且將混合物攪拌16 h。接著將反應混合 物緩慢添加至NaHC〇3飽和水溶液中。在完成鼓泡後，添 加DCM(5 0 mL)且將層分離。將有機層用鹽水（3〇 mL)洗滌 且用無水MgSCh乾燥。移除溶劑以得到黃色油狀物，將其 置於THF( 15 mL)及H2〇(4 mL)之混合物中。添加單水合

LiOH(474 mg，11.3 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪 拌2 h。接著將溶液逐滴添加至5% HC1水溶液（50 mL)中， 且用EtOAc(3 X 30 mL)萃取混合物。將經組合之有機部分 用鹽水（30 mL)洗滌且用無水MgS〇4乾燥。蒸發揮發性物質 得到油狀物，藉由矽膠急驟層析法（0%至25% Et0Ac/己烧） 純化油狀物以得到800 mg(79%)之3_漠_5_二氟甲基酚 (64)。 可如實例1之步驟1所述使溴-5_二氟甲基酚與12縮 合（步驟3)。可如實例丨之步驟2所述達成以羥基置換氟（步 驟4)。可如實例丨之步驟3所述以溴乙酸乙酯使酚烷基化（步 驟5)。可如實例丨之步驟4及5所述使硝基取代基轉化為氣 化物（步驟6)。可藉由實例7所述之程序以氰化物置換芳基 溴（步驟7)。可如實例丨之步驟6_8所述進行酯水解、轉化成 122579.doc -64- 200812942 酸氯化物及與2-甲基-4-胺磺醯基苯胺縮合（步驟8)，此將 得到1-29。 實例10 2-[4 -演-3_(3 -氯-5-氮基-苯氧基）-2 -氟-苯氧基]-7V-[2 -氯-4 - ( 2，4 -二側乳基-味σ坐咬-1 -基）-苯基]-乙酿胺（I - 3 0 )

步驟1-在室溫下將異氰酸2·氯乙醯酯（82，CASRN 446Ι-ΒΟ] ， 0.51 mL ， 5.99 mmol) 添加至 80(CASRN 825-41-2 ， 1.03 g，5.97 mmol)及無水二鳴、烧之溶液中且將所得溶液 在室溫下攪拌3 h。約1 h後有棕褐色固體沈澱。將 DBU(1.78 mL)添加至混合物中且將懸浮液在室溫下攪拌隔 夜。再添加DBU之等分試樣（1 mL)，且將溶液再攪拌24 h。蒸發揮發性物質且將暗棕色殘餘物溶解於DCM(100 mL)中，用1 N HC1洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以得 到1.13 g橘黃色固體，將其在最少量DCM中超音波處理， 過濾且用DCM濕磨以得到0.5 g呈橘黃色粉末狀之84a。 步驟 2-將 84a(0.5 g，1095 mmol)、Fe 粉（0.54 g，9.75 mmo卜電解級，小於 100 目）、NH4C1(4.58 g，85.7 mmol) 122579.doc -65- 200812942 及Et0H/H20(l:l)之混合物快速攪拌且在85°C下加熱。1 h 後，經CELITE®襯墊過濾所得懸浮液且用沸騰EtOH洗滌襯 墊。將EtOH溶液冷卻至室溫且分批添加H20直至再無沈澱 物形成。將固體濾出，用H20洗滌，過濾且風乾以得到 0.29 g呈棕褐色固體狀之84b。藉由用EtOAc萃取濾液再獲 得 100 mg 〇 步驟3·在惰性氣氛下將86(0.1 g，0.26 mmol，使用實例1 之步驟6中之程序自36製備）、84b(0.065 g，0.28 mmol)、 EDCI(60 mg，0.3 12 mmol)及無水 DMF(2 mL)之溶液在室 溫下攪拌隔夜。將所得溶液用H20稀釋且用EtOAc萃取兩 次。將經組合之萃取物用H20洗滌，乾燥（MgS04)，過濾 且蒸發。將粗產物加熱且用MeOH超音波處理且過濾以得 到 0.020 g之 1-30。 實例11

N-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-2-氯-苯基]-2-[4-氯·3_ (3-氯-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-乙醯胺（1-32)

一 88a: R = I =ST88b:R = 步驟4["7 90: R' = Boc 1-32: R' =H L«^88c: R =

步驟1 步驟2 步驟 1-將 88a(CASRN 42016-93-3，10.7 g，54.1 122579.doc -66- 200812942 mmol)、Cul(0_8 g，0·1 當量）、二乙胺（10.9 mL，2.5 當 量）、1，1·二曱基-丙-2_炔基胺（CASRN 2978-58-7，3.5 g， 1·〇當量）及150 mL THF裝入圓底燒瓶中且在室溫下使氬氣 鼓泡穿過所得混合物歷時20 min。將Pd(PPh3)4(4.9 g，0.1 當量）添加至混合物中且將燒瓶用氮氣沖洗且加熱至70°C 歷時6 h。在真空中移除揮發性溶劑且藉由8丨〇2層析法用 MeOH/DCM梯度（0-15% MeOH)溶離來純化殘餘物以得到 7.0 g之 88b 〇 步驟 2-將 88b(0.23 g，1.08 mmol)、二破酸二第三丁酯 (0.26 g，1_1當量）、ΤΕΑ(0·224 mL，1.5 當量）於 THF(5 mL) 中之溶液攪拌16 h。在真空中蒸發溶劑且藉由Si02層析法 用EtOAc/己烷梯度（5-30% EtOAc)溶離來純化殘餘物以得 到 0.18 g(54%)之 88c。 步称 3 -將 R-23a(0.22 g，0.5 83 mmol)、乙二酸氣（0.1 mL，2當量）、DMF(2滴）於DCM(5 mL)中之溶液在室溫下 攪拌1 h，其後在真空中移除溶劑。 將32b及DCM之溶液添加至88c(0.18 g，1當量）及吼唆 (1.5 mL)於DCM(2 mL)中之冰冷溶液中且將所得混合物攪 拌16 h。將反應混合物用DCM稀釋且傾入5% HC1中。將有 機相用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由 Si02層析法用EtOAc/己烷梯度（5-30% EtOAc)溶離來純化 殘餘物以得到90。 步称4-將二噁烷中之4 M HC1(11 mL，10當量）添加至 90a(3 g，4.44 mmol)於二噁烷中之溶液中且將所得混合物 122579.doc -67- 200812942 攪拌20 h。將反應混合物傾入NaHC03飽和水溶液中且用 DCM萃取所得溶液。將經組合之萃取物用水及鹽水洗滌， 乾燥（Na2S04)，過濾，且蒸發溶劑以得到1-31。 實例12 2-[4 -溴-3-(3 -氯-5-氰基-苯氧基）-2 -氣-苯氧基]-N-[2 -氯-4-(3 -經基-3-曱基-丁-1-快基）·苯基]-乙酿胺（1-31)

Ar = 3-氮5-氰基-苯基 將92(0.6，1.1當量）及吡啶（5 mL)於DCM(5 mL)中之溶液 添加至32(2.6 mmol)及DCM之溶液中且將所得溶液攪拌20 h。將反應混合物傾入5% HC1水溶液中且用DCM萃取。將 經組合之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且 蒸發。藉由Si02層析法用EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物以 得到1-31。 實例13 HIV-1反轉錄酶檢定之抑制劑IC5G測定：

使用經結合生物素之引子寡核苷酸及氚化dNTP基質量 測RNA依賴性DNA聚合酶活性。藉由在經抗生蛋白鏈菌素 塗覆之閃爍近似分析法（SPA)珠粒（Amersham)上捕捉經結 合生物素之引子分子來量化新合成之DNA。聚合酶檢定基 質之序列為：18nt DNA引子，5’-生物素/GTC CCT GTT 122579.doc -68- 200812942 CGG GCG CCA-3f ; 47nt RNA模板，5，-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC_3’。經結合生物素之DNA引子係自Integrated DNA Technologies Inc·獲得且 RNA模板係由 Dharmacon合 成。DNA聚合酶檢定（最終體積50 μΐ)含有於45 mM Tris-HCl(pH 8·0)、45 mM NaCl、2.7 mM Mg(CH3COO)2、 0.045% Triton X-100 w/v、0.9 mM EDTA 中之 32 nM 經結合 生物素之DNA引子、64 nM RNA基質、dGTP、dCTP、 dTTP(各 5 μΜ)、103 nM [3H]-dATP(比活性=29 pCi/mmol)。對於IC5〇測定而言，反應物含有5 μΐ於100% DMSO中之連續化合物稀釋液，且DMSO之最終濃度為 10%。藉由添加30 μΐ HIV-RT酶（最終濃度為1-3 nM)引發反 應。調整蛋白質濃度以提供線性產物形成並歷時至少30 min培育時間。在30°C下培育30 min後，藉由添加50 μΐ之 200 mM EDTA(pH 8.0)及 2 mg/ml SA-PVT SPA 珠粒 (Amersham，RPNQ0009，在 20 mM Tris-HCl(pH 8·0)、100 mM EDTA及1% BSA中重建）使反應中止。使珠粒靜置隔夜 且在96孔頂部計數器NXT(Packard)中對SPA信號進行計 數。使用 GraphPad Prism 3.0(GraphPad Software，Inc·)藉由 S形回歸分析獲得IC5G值。 實例14 用於經由數種途徑投藥之本發明化合物之醫藥組合物如 此實例中所述來製備。 122579.doc -69- 200812942 用於口服投藥之組合物（A)

；等成伤此合且分配至各含有約100 mg之膠囊中， 個膠囊近似於總日劑量。 用於口服投藥之組合物（B)

If—_nzn^__ 活性 2〇Τδ% f脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素2.0〇/〇 鈉 乳糖 _ZVP(聚乙烯吡咯啶）1·〇% _ 將該等成份組合且使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著將調 配物乾:1¾且使用適當壓錠機使其形成錠劑（含有約活 性化合物）。 成份 重董_/*量❶/c · 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇（70%溶液） 12.85 g Veegum K( Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 足量至100 ml V； 122579.doc -70· 200812942 將該等成份混合以形成用於 非經腸調配物（D) 口服投藥之懸浮液 成份 活性成份 氣化納 注射用水 0_25 g 足量以達成等張 至 100 ml 將

活性成份溶解於一部分注身 刀主射用水中。接著在 加足量之氣化鈉以使溶液等供 下添 專張將溶液用剩餘注射用水補 足重董，經0.2微米膜濾器料且在無菌條件下封裝。 栓劑調配物（Ε)

在蒸汽浴上將該等成份熔融在一起且混合 2.5 g總重量之模型中 且傾入含有 以上說明或以下巾請專㈣圍巾所揭示之特㈣以其特 定形式表示或根據用於執行所揭示功能之方式或用於獲得 所揭不結果之方法或過程來表示，其在適當時可單獨地或 以該等特徵之任何組合用於以不同形式實現本發明。 為達成/月楚及理解之目#，已藉助於說明及實例相當詳 細地描述以上發明。對於熟f此項技術者而言顯而易見可 在所附中請專利範圍之範•内實施變化及修改。因此，應 瞭解上述說明意欲為說明性的而非限制性的。因此，本發 明之靶疇不應參考上述說明來確定，而是應參考以下所附 122579.doc -71 - 200812942 申請專利範圍以及該等申請專利範圍授權<等效物之完整 範轉來確定。 本申請案中所引用之所有專利、專利申請 以全文引用之方式併入本”用於所有目/、幵案句 就如同個別表述各個專利、專财請目其引用程度 開案1。 122579.doc -72·

Claims (1)

1. 200812942 十、申請專利範圍： L 一種式I之化合物，

   其中： R1為氟或氫； R為氫、氣、漠’、Cm烧基、C3·5環烧基或cls燒氧 基； X1為Ο或S ; X2為氣、溴、氰基、Cw烷氧基、C3—5環烷基或^ 3 鹵烷基； R3係選自由C!-6烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、 鹵烷氧基、C3_5環烷基、鹵素及氰基組成之群；

   R4 為 S02NHR5aR6a、C0X4、-CECC(Me)2R8、A1 或 A2 ; X4為 OH或 NR5bR6b ; R5a及R6a(i)獨立地選擇，R5a及R6a之一為氫或 C!·6烷基且只“及R“中之另一者係選自由氫、ci 6 烷基及-C( = 〇)R7組成之群； (11)與其所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯 122579.doc 200812942 σ定、旅淀或°丫庚因環，該XJ丫 丁咬、u比p各唆、旅唆或 。丫庚因環視情況經羥基、胺基、d_3烷基胺或〇：1_3二 烷基胺取代；或 (iii)一起為（CH2)2_X3-(CH2)2 ; Rsb及R6b(i)係獨立地選自由氫、Gy烷基、Ci6羥 基烷基、Cle6羧基烷基、（CH2)rNR5cR6c(r為2至6)及 S〇2_Ci·6烧基組成之群； (ii) 與其所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯 咬、哌啶或吖庚因環，該吖丁啶、吡咯啶、哌啶或 吖庚因環視情況經羥基、胺基、Cl_3烷基胺或(：1-3二 烷基胺取代；或 (iii) 一起為（CH2)2X3(CH2)2 ; R5。及R6C(i)係獨立地選自由氫及Gy烷基組成之 群， (ii) 與其所連接之氮原子一起形成吖丁啶、吡咯 啶、哌啶或吖庚因環，該吖丁啶、吡咯啶、哌啶或 吖庚因環視情況經羥基、胺基、Ci3烷基胺或Cl3二 烷基胺取代，或 (iii) 一起為（CH2)2X3(CH2)2 ; R及尺6(1在每次出現時係獨立地為氫、C1-6烷基、 Cl·6經基烧基或Cw叛基烧基； X3為 Ο、S(0)p或 NR10 ; R7為氫或Cw烷基； R8 為 OH 、NR5dR6d 、 C〇2H 、 c〇NR5dR5d 或 122579.doc 200812942 C(=0)NR9aC(=NR9b)NR9cR9d ; R、R、R9lR9d(i)係獨立地為氫或院基或 (H)R9a及係獨立地為氫或Ci 6烧基且R9b與r9c一起 為C2-4伸烧基； R為氫、CN6烷基或CK6醯基； • P為0至2 ;或 -其醫藥學上可接受之鹽。 2_如"月求項1之化合物，其中R4為sonhrUcox4。 3.如請求項2之化合物，其中x、〇，Rl為氟，r3為氯、漠 或甲基，且R4為SONHR5aR6a。 4·如請求項3之化合物，其中R2為甲基、乙基、甲氧基、 氣或溴’且X2為氯、溴、二氟甲基或氰基。 5·如請求項4之化合物，其中RSa為氫，為氫或R?c(=〇) 且R為C1-1G烧基。 6·如請求項2之化合物，其中χΐ為〇，Rl為氟，r3為氯、溴 ^) 或甲基，且R4為CONR5bR6b。 Ί·如請求項6之化合物，其中R2為甲基、乙基、甲氧基、 氣或溴，且X2為氯、溴、二氟甲基或氰基。 8_如請求項2之化合物，其中X1為S，X2為氣、溴、二氟甲 基或氰基，R1為氟，R2為甲基、乙基、甲氧基、氯或 漠’且R3為氯、溴或甲基。 9·如清求項1之化合物，其中X2為二氟曱基。 1〇·如5月求項9之化合物，其中R4為S02NHR5aR6a4C〇X4。 U·如睛求項1〇之化合物，其中X1為Ο，R1為氟，R2為甲 122579.doc 200812942 基、乙基、曱氧基、氣或澳，R3為氯、漠或甲基，且r4 為 S02NHR5aR6a。 12·如請求項1之化合物，其中χ^〇， ！ 、 曷亂，R為氯、溴 或甲基，且 R4為 _C = CC(Me)2R8。 13·如請求項12之化合物，其中R8為c〇2h。 14·如請求項12之化合物，其中R8為NR5CRSd。 15.如請求項！之化合物，其中X、〇，Rl為氟，r3為氯、漠 或甲基，且R4為A1或A2。 16·如请求項9之化合物，其中义為〇, Rl為氟，R2為甲基、 乙基、甲氧基、氯或溴，R3為氣、溴或甲基，且…為 C〇NRsbR6b。 、、 17·如明求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群： [氣- 3-(3 -氣-5-氣基-本氧基）-2-1-苯氧基](2_氣_ 胺續醯基-苯基）-乙醯胺； 2_[4·氣_3-(3-氣_5-氰基_苯氧基）-2-氟-苯氧基]_尽(2_甲 I 4''膝續醯基-苯基）-乙醯胺； #_(2、溴-4-胺磺醯基-苯基）-2-[4_氣-3-(3-氣_5·氰基-苯 氟-苯氧基]-乙醯胺； 2"[4、填-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-#-(2-甲 基胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2_[4、溴_3_(3_氯_5_氰基-苯氧基）_2_氟-苯氧基]-Λ^(2_氣· 心胺續釀基-苯基）_乙醯胺； 2_[3彳3-氯-5-氰基-苯氧基）-4-乙基-2-氟-苯氧基]-，(2-甲基胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 122579.doc 200812942 2-[3-(3-氣-5-氧基-本乳基）-4-乙基-2 -氣-苯氧基]_ y_(2_ 氯-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[3·(3-氯-5-氰基-苯氧基）-4-環丙基-2-氟-苯氧基] (2-氯-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[3-(3-氯-5-氣基-苯乳基）-4-環丙基-2-氟-苯氧基]_^y_ (2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-氯-3-(3-氣-5-鼠基-苯氧基）-苯氧基]-#-(2-氣-4-胺 磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4 -氣- 3-(3 -氣基-5-甲氧基-苯氧基）-2 -氣·苯氧基] (2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4 -氣-3- (3_氣基_5_甲氧基-本氧基）-2-氣-苯氧基] (2-氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-氣-3-(3，5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-#-(2-甲 基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-氣-3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-#-(2-氯-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-氣-3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-苯氧基]-#-(2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基）-2-氟-苯氧基] (2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-7V-(2-氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基）-4·氯-2-氟·苯氧基]_尽(2_甲 基-4 ·胺石黃酿基-本基）-乙酿胺； 122579.doc 200812942 2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基）-4-氯-2-氟-苯氧基]-#-(2-氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-氣-3-(3-氰基-5-乙基·苯氧基）-2·氟苯氧基] 氯-4-胺石黃酿基-苯基）-乙醯胺； 2_[4_漠-3_(3,5-二氰基-苯氧基）·2 -氟-苯氧基]-氯-4 -胺石黃酿基-苯基）-乙酿胺； 2-[4·溴-3·(3,5-二氰基-苯氧基）_2_氟-苯氧基]K2-甲 基-4-胺石黃酿基-苯基）-乙酿胺； 2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-Ν-(2-氯-4-丙醯基胺磺醯基-苯基）-乙醯胺鈉鹽； 2-[4-溴-3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-Ν-(2-甲 基-4-丙醯基胺磺醯基-苯基）-乙醯胺鈉鹽； 2-[4-氣- 3-(3 -氰基-5·環丙基-苯氧基）-2 -氧-苯氧基]·Ί (2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2- [4-氣-3-(3-氰基-5-環丙基-苯氧基）-2-氟-苯氧基] (2·氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 3- 氯-4-{2-[4-氣-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-乙醯胺基}-苯甲酸； 4- {2-[4->臭-3-(3 -氣-5_氣基-苯氧基）·2 -敗-苯氧基]-乙酿 胺基}-3-甲基-苯甲醯胺； 2-[4-氣-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_2_氟-苯氧基]_ #-(2-氣-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺； 2-[4-溴-3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苯氧基]-ΛΓ-[2-氣-4-(2,4-二侧氧基-咪唑啶-1·基）-苯基]-乙醯胺； 122579.doc -6 - 200812942 2-[4_溴-3-(3-氣-5-氰基·苯氧基）_2|苯氧基]|[2备 4-(3-羥基-3-甲基-丁 _ι_炔基 > 苯基卜乙醯胺；及 ，[Μ3·胺基-3-甲基-丁小快基）_2_氣_苯基]_2_[4_氯_3_ (3氯-5·氰基-苯氧基）_2_氟_苯氧基]-乙醯胺。 18. 如請求項丨至17中任一項之化合物，其係用作藥劑。 19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係用 於製4用於冶療HIV感染或預防HIV感染或治療AIDS或 ARC之藥劑。 20- —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至17 中任一項之化合物及至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑。 21· —種用於製備如請求項1之式〗化合物之方法，該方法包 含以下步驟： (i)使經取代3-氰基酚之鹽Π與2,3,4-三氟硝基苯縮合以 得到聯芳基醚III ;

   (; (ii)使II與苯曱醛肟及鹼在惰性溶劑中反應以得到酚 IV ；

   (iii)用溴乙酸烧S旨鹽或同等之乙酸合成等效物使該盼 122579.doc 200812942 IV烷基化以得到V ;

   (iv)藉由使硝基還原成胺、使該胺重氮化及用氯化物 或溴化物置換重氮基之三步驟程序使V中之硝基轉化成 氯化物或溴化物VI(X = C1或Br)且視情況在鈀催化劑存 在下用二烷基辞置換由此所形成之溴化物以得到VI(X = 烷基）；

   VI: X = C1或Br (V)使該酯VI轉化成相應之4-胺磺醯基-苯胺VII(R4 = S02NHR5aR6a)或 4-胺甲醯基-苯胺 VII(R4 = CONR5bR6b)。 X = Cl、Br或院基

   VI 122579.doc 200812942 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ⑩ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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