NO338901B1

NO338901B1 - N-fenylfenylacetamid-forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC

Info

Publication number: NO338901B1
Application number: NO20065075A
Authority: NO
Inventors: James Patrick Dunn; Donald Roy Hirschfeld; Tania Silva; Harit Vora
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-04-23
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2016-10-31
Also published as: IL178182A0; KR100880066B1; EP1742908A1; PT1742908E; SG152263A1; NO20161397A1; RU2006141295A; RU2389719C3; CA2563180C; JP2007533682A; RU2389719C2; BRPI0510059A; TWI372619B; JP4810529B2; MXPA06012252A; NO20065075L; PL1742908T3; AU2005235692A1; DK1742908T3; AR051819A1

Description

Ikke- nukleoside reverstranskriptase- inhibitorer

Oppfinnelsen angår området antiviral terapi og spesielt ikke-nukleoside forbindelser som inhiberer HlV-reverstranskriptase og som er anvendelige for behandling av humant immunsviktvirus-medierte sykdommer (HIV). Oppfinnelsen tilveiebringer N-fenylfenylacetamid-forbindelser med formel I for behandling eller forebygging av HlV-medierte sykdommer, AIDS eller ARC, ved anvendelse av de nevnte forbindelser i monoterapi eller kombinasjonsterapi.

Humant immunsviktvirus (HIV) er det forårsakende agens ved ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), en sykdom som erkarakterisert vedødeleggelse av immunsystemet, spesielt av CD4<+>T-cellene, med medfølgende mottakelighet for opportunistiske infeksjoner. HIV-infeksjon er også relatert til et foregående AIDS-relatert kompleks (ARC), et syndrom som erkarakterisert vedsymptomer så som vedvarende generalisert lymfadenopati, feber og vekttap.

Som hos andre retrovirus koder HIV-genomet for proteinprekursorer som er kjent som gag og gag-pol og som blir prosessert av den virale protease, hvilket tilveiebringer proteasen, reverstranskriptase (RT), endonuklease/integrase og modne strukturproteiner i viruskjernen. Forstyrrelse av denne prosesseringen forhindrer dannelsen av normale infeksiøse virus. Det er gjort betydelige anstrengelser for å kontrollere HIV ved inhibering av viralt kodede enzymer.

Dagens tilgjengelige kjemoterapi retter seg mot to viktige virale enzymer: HIV-protease og HlV-reverstranskriptase. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: ' the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer og D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy ( HAART) for the treatment ofinfection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti- HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). To generelle klasser av RTI-inhibitorer er identifisert: nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer (NRTI) og ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer.

Det er typisk at NRTIs er 2',3'-dideoksynukleosid-analoger (ddN-analoger) som må være fosforylerte før de interagerer med viral RT. De korresponderende trifosfater fungerer som kompetitive inhibitorer eller alternative substrater for viral RT. Etter innføring i nukleinsyrer terminerer nukleosid-analogene kjede-forlengelsesprosessen. HlV-reverstranskriptase har DNA-kuttende egenskaper som gjør resistente stammer i stand til å overkomme blokkeringen ved å spalte nukleosidanalogen og fortsette forlengelsen. De NRTIs som for tiden anvendes klinisk, omfatter zidovudin (AZT), didanosin (ddl), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), lamivudin (3TC) og tenofovir (PMPA).

NNRTIs ble først oppdaget i 1989. NNRTI er allosteriske inhibitorer som bindes reversibelt til et bindingssete (ikke substrat) på HlV-reverstranskriptase og derved endrer formen til det aktive sete eller blokkerer polymerase-aktivitet (R. W. Buckheit, Jr., Non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8): 1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ( NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti- HIV Chemotherapy, Current Medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non- Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26). Selv om over tretti strukturelle klasser av NNRTIs er identifisert i laboratoriet, er bare tre forbindelser godkjente for HIV-terapi: efavirenz, nevirapin og delavirdin.

Forbindelsene ble første ansett som er en lovende klasse av forbindelser, men in vitro- og in wVo-undersøkelser avslørte raskt at NNRTIs hadde en lav barriere for opptreden av medikamentresistent HIV-stammer og klassespesifikk toksisitet. Medikamentresistens utvikles ofte ved bare én enkelt punktmutasjon i RT. Selv om kombinasjonsterapi med NRTIs, Pis og NNRTIs i mange tilfeller har gitt dramatisk redusert virusbelastning og har redusert hastigheten av sykdoms-progresjonen, gjenstår betydelige terapeutiske problemer. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193) Blandingene er ikke effektive hos alle pasienter, potensielt alvorlige bivirkninger forekommer og det raskt reproduserende HIV-viruset har vist seg å ganske smidig skape medikament-resistente mutantvarianter av villtype-protease og -revers-transkriptase. Det er fortsatt et behov for sikrere medikamenter med virkning mot villtype og vanlig forekommende resistente stammer av HIV.

Det er funnet at visse N-fenylfenylacetamid-forbindelser har en rekke farmakologiske egenskaper.

US 20030187068 (H. Miyachi et al.) beskriver N-fenylfenylacetamid-forbindelser som er ligander for peroksisom-proliferator-aktivert reseptor (PPARa).

US 20030220241 (D. Defoe-Jones et al.) beskriver N-fenylfenylacetamid-forbindelser som anvendes for å fremstille proteinkonjugater med en prenylproteintransferase som blir spaltet med et prostata-spesifikt antigen og som er anvendelige for behandling av kreft. W09917777 (J. S. Desolms et al.) beskriver prenylproteintransferase-forbindelser som omfatter N-fenylfenyl-acetamider.

N-(substituert)fenyl-3-fenoksy-fenylacetamid-forbindelser er beskrevet i WO01/21596 (A. A. Mortlock et al.) som inhibitorer av aurora 2-kinase, som er potensielt anvendelige ved behandling av proliferative sykdommer.

N-fenyl-3-(substituert)fenoksy-fenylacetamid-forbindelser er beskrevet i WO2000059930 som inhibitorer av prenylproteintransferase.

N-(substituert)fenyl-3-fenoksy-fenylacetamid-forbindelser er beskrevet i US2003011435 (K. Tani et al.) som EP4-reseptorantagonister som er potensielt anvendelige for undertrykking av TNF-a-produksjon og induksjon av IL-10-produksjon.

Benzanilid-forbindelser er beskrevet i W09965874 (Y. Ohtake et al.) som vasopressin-antagonister.

N-fenylfenylacetamid-forbindelser 1, hvor R<1>kan være substituert aryl, X kan være O, n kan være 0, R4 og R<5>kan være hydrogen, er beskrevet i WO9315043 (T. Oe et al.) som acetyl CoA kolesterol O-acyltransferase-inhibitorer som er anvendelige for reduksjon av blodlipidnivåer og for behandling av arteriosklerose.

N-fenylfenylacetamider har også vært brukt som syntese-mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. N-(2-karboalkoksy-5-klorfenyl)fenylacetamider (A. Kreimeyer et al., J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski et al., J. Med. Chem. 1994 37:1402-1405, K. Ackermann et al., WO 97/26244), N-(2-cyano-5-klor-fenyl)fenylacetamider (M. Rowley et al., J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068; R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1997 40:754-765, og N-(2-nitrofenyl)fenylacetamider (J. F. W. Keana et al., WO 96/22990) er beskrevet og anvendt som mellomprodukter ved syntetisering av ligander for glycinsetet på N-metyl-D-aspartat-reseptoren (NMDA-reseptoren). NMDA-ligander er studert med tanke på behandling av CNS-lidelser som er antatt å være relatert til nevrondød som er forårsaket av overstimulering av den postsynaptiske reseptor som er sensitiv overfor N-metyl-D-asparaginsyre. Slike lidelser omfatter Alzheimers sykdom, epilepsi og cerebral iskemi. Disse forbindelsene og indikasjonene er ikke relaterte til foreliggende oppfinnelse.

Det er vist at 2-benzoylfenyl-N-[fenyl]-acetamid-forbindelsene 2a og 2b inhiberer HIV-1-reverstranskriptase (P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665). Videre screening identifiserte beslektede forbindelser, f.eks. 2-benzoylfenyloksy-N-[fenyl]-acetamid, 3a, og et sulfonamid-derivat, 3b, som også inhiberte reverstranskriptase (J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster et al., WO01/17982). Ett formål med foreliggende oppfinnelse er: (i) Anvendelse av forbindelser med formel I

X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

C1-6alkyl, Ci-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, Ci-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro og cyano; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-;

R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6

halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano;

R<5>er valgt fra gruppen som består av fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, acylamino, acyl, C1-6alkoksy karbonyl, karbamoyl, C1-6N- alkylkarbamoyl, Ci-6N,N-dialkylkarbamoyl, alkynol, -C=CCH20H, -C=CCH2N(CH3)2, nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino;

Ar er fenyl som er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som i hvert enkelt tilfelle er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C3-8cykloalkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen, cyano, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, C1-6acyl, nitro, hydroksyl, -

X2(CH2)PS(0)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11,

-X<2>(CH2)PNHC(0)NHR<8>R<9>, X<2>(CH2)PCONR<8>R<9>,-S02R<13>, -NR<8>aR9<a>, X<2>(CH2)pNR1<1>S(0)2NR8R<9>, -X<2>(CH2)PNHCOOR10,-X<6>(CH2)PCOOR<10>,

-X<2>(CH2)pCN, -OR1<5>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; eller,

heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl, cyano og NR8bR9b;

R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)o- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl ogNR11aR11b;

R<8>a og R<9>a er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl,

C(=0)C02R11 og SO2R<10>eller (ii) er sammen (CH2)rS02, (CH2)2S(0)P(CH2)2;

R10 er C1-6alkyl;

R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl;

Riia Rib og R<iic>er uavhengig valgt fraR11;

R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre;

R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;

R14er C1-6alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3,

CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>;

R<15>er C1-6alkyl som er eventuelt substituert med én til tre hydroksylgrupper;

X<2>er -0- eller en binding;

X<4>er -0- eller -N Me-;

X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11;

X<6>er -0- eller -S(0)n-;

n er et helt tall fra 0 til 2;

0er et helt tall fra 4 til 6;

p er et helt tall fra 0 til 6;

r er et helt tall fra 3 til 4

s er et helt tall fra 1 til 2;

u er et helt tall fra 2 til 3; og,

hydrater, solvater og salter derav;

hvor

alkyl alene og i sammensatte grupper betyr C1-6alkyl;

aryl betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk gruppe som omfatter karbon og hydrogenatomer;

acyl eller alkylkarbonyl betyr en rest med formel C(=0)R, hvor R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet alkyl som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe;

alkynol er en C1-6alkyl inneholdende en trippelbinding og en alkoholgruppe;

heteroarylgruppe eller heteroaromatisk gruppe betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk ring som omfatter opptil 15 karbonatomer, hydrogenatomer og ett eller flere heteroatomer, fortrinnsvis 1 til 3 heteroatomer, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

heterocyklyl betyr en monovalent, mettet, cyklisk rest som består av én eller flere ringer, fortrinnsvis én til to ringer, på tre til åtte atomer pr. ring, som omfatter én eller flere ring-heteroatomer (valgt fra N,0 eller S(0)o-2);

acylamino betyr en rest med formel -NH-(acyl), hvor acyl er som definert her;

for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC.

Ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er: (ii) Anvendelse av forbindelser med formel I i henhold til (i), hvor

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor

X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro og cyano; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-;

halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano;

R<5>er valgt fra gruppen som består av fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, acylamino, acyl, C1-6alkoksy karbonyl, karbamoyl, C1-6N- alkylkarbamoyl, C1-6N,N-dialkylkarbamoyl, nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte

cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino;

X2(CH2)pS(0)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11,

^X<2>(CH2)pNHC(0)NHR<8>R<9>, X<2>(CH2)pCONR<8>R<9>,-S02R<13>,

-NR<8>aR9a, X<2>(CH2)pNR<11>S(0)2NR<8>R<9>, -X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)pCOOR10,-X<2>(CH2)PCN, -OR15 og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; eller,

heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl og NR8bR9b;

R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R<14>,

-C(=0)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, Ca-s cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)o- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b;

C(=0)C02R11 og SO2R<10>eller (ii) tatt sammen er (CH2)rS02, (CH2)2S(0)p(CH2)2;

R10 er C1-6alkyl;

R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl;

RnaRiibog R<iic>er uavhengig valgt fraR11;

R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre;

R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;

R14er C1-6alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3,

CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>;

X<2>er -0- eller en binding;

X<4>er-0-eller-N Me-;

X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11;

X<6>er 0- eller -S(0)n-;

n er et helt tall fra 0 til 2;

o er et helt tall fra 4 til 6;

p er et helt tall fra 0 til 6;

r er et helt tall fra 3 til 4

s er et helt tall fra 1 til 2;

u er et helt tall fra 2 til 3; og,

hydrater, solvater og salter derav;

(iii) Anvendelse av forbindelser med formel I i henhold til (i) eller (ii), hvor

X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

C1-6alkyl, C1-6alkoksy og halogen; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH-eller -O-CH2CH2-;

R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen;

R<5>er fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6halogenalkyl, C1-6 halogenalkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen,

-CECCH2OH, -CeCCH2N(CH3)2og cyano,

Ar er fenyl som er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C3-8cykloalkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, halogen, cyano, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, C1-6acyl, nitro, hydroksyl, -X<2>(CH2)PS(0)nNR<8>R<9>;

-(CH2)pCOOR<11>, -X2(CH2)pNHC(0)NHR8R9, X2(CH2)pCONR<8>R<9>,-S02R<13>, -NR<8>aR9a, -X<2>(CH2)PNR<11>S(0)2NR<8>R<9>, -X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)pCOOR10,-X<2>(CH2)PCN, -OR15 og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; eller, heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl, cyano ogNR8bR9b;

R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14,

-C(=0)CHR1<2>NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)o- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b;

C(=0)C02R11 og SO2R<10>eller (ii) er sammen (CH2)rS02, (CH2)2S(0)P(CH2)2;

R10 er C1-6alkyl;

R11 er hydrogen eller C1-6alkyl;

RnaRiiog Rue er uavhengig valgt fraR11;

R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre;

R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;

R14er C1-6alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3,

CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>;

X<2>er -0- eller en binding;

X<4>er-0-eller-N Me-;

X<5>er-0-, -S(0)n-eller NR11;

X<6>er 0- eller -S(0)n-;

n er et helt tall fra 0 til 2;

o er et helt tall fra 4 til 6;

p er et helt tall fra 0 til 6;

r er et helt tall fra 3 til 4

s er et helt tall fra 1 til 2;

u er et helt tall fra 2 til 3; og,

hydrater, solvater og salter derav;

(iv) Anvendelse av forbindelser med formel I i henhold til (iii), hvor

X<1>er valgt fra gruppen som består av -0-, -S -, -CH2-, -C(0)-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

metyl, etyl, i-propyl, metoksy, klor og brom; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-;

R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og fluor;

R<5>er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, CHF2, CF3, -CF2CH3,-OCHF2, klor, brom, fluor, -CECCH2OH, -CeCCH2N(CH3)2og cyano, eller pyridinyl, hvor nevnte pyridinyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl og cyano,

Ar er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3

substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, i-propyl,

-CF3, metoksy, klor, fluor, cyano, hydroksyl,

heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl, hvor nevnte heteroaryl er usubstituert eller substituert med én eller to

substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, metoksy, -SCH3og -NHCOOCH3;

R11c er hydrogen eller metyl; og

hydrater, solvater og salter derav.

(v) Anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til (i), hvor forbindelsen er: 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenylj-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylamino-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-2-fluor-3-(2,3,5-triklor-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-aætamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenyl^ acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-aætamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dibrom-2-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætam 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aæ N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetam 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetø 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-aæ

2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aæ 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-propionylsulfa fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenok 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fen acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetam 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fen

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fen acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-aceta N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5^cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyanometoksy-fenyl)-acetamid; 2- [4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid; 3- klor-4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-{4-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-sulfamoyl]-fenylj-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenylj-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-metyl-4-[(pyridin-3-karbonyl)-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fen^ acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfam fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(metyl-propion sulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acet^ 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-metylsulfam fenyl)-acetamid;

2- [4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- klor-4-{2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-aætylamin benzosyre;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-N-mety acetamid;

N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluoM metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoy^ fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(morfolin fenylj-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin sulfonyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tiomorfolin fenylj-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-cykloheksylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2- [3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 3- (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-propionsyre;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt;

N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tetrahydro-pyran-4-ylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-metylsulfanyl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-metylsulfanyl-propylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-cyano-etansulfonyO^ fenyl]-acetamid;

N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

N-[4-(butyryl-metyl-sulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[7-(3,5-diklor-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-aætam 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((R)-3,4-dihydroksy-butoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-eddiksyre;

N-[4-(3-amino-propionylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre;

N-[4-(2-amino-etansulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-metoksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-hydroksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propan-1-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-[1.2]tiazinan-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-{2-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-fenyl}-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(1-okso-1A4-tiomorfolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-tiomorfolin-4-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(metyl-propionyl-sulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-acetyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med trifluor-eddiksyre;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metoksy-propionylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoy acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfam fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulf^ fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-isotiazolidin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(2-metoksy-acetyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(3-metoksy-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-pentanoylsulfamoy fenyl)-acetamid; natriumsalt;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metyl-butyrylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-dietylamino-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(4-metyl-pentanoylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-morfolin-4-yl-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre;

N-(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenyl)-oksalamsyre-etylester;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenylj-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-{4-[(3-amino-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-2-klor-fenyl}-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fe^ acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-feny^ acetamid;

2-[3-(3-brom-5-cyano-fenoksy)-4-klor-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-hydroksy-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

4-(3-klor-4-{2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetylamino}-benzensulfonylamino)-4-okso-smørsyre;

2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-pyrrol-1-yl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-fluor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metoksy-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-isopropyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-o-tolyl-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-etyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2,3-dimetyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metoksy-2-metyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cykloheksyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-cyano-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-trifluormetyl-fenyl)-acetamid; 2-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzyl)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metyl-3-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2- [4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(3-metansulfonyl-fenyl)-aætam (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenoksy)-eddiksyre-metylester;

3- (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-propionsyre-metylester;

(4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenylsulfanyl)-edd metylester;

4- (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-smørsyre-metylester;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-fluor-5-metansulfonyl-fenyl^ acetamid;

(4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre-metylester;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyano-fenyl)-acetamid; 4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-hydroksy-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-metyl-pyridin-3-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(3-metyl-pyridin-2-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid; N-(6-acetylamino-4-metyl-pyridin-3-yl)-2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-5-metylsulfanyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-acetamid;

N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætam (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-feno eddiksyre;

(3-klor-4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre-metylester;

(3-klor-4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-metansulfonylamin fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(metansulfonyl-metyl^ metyl-fenyl]-acetamid;

4-{2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzamid;

2-[7-(4-klor-benzoyl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[7-(4-klor-benzoyl)-2,3-dihydro-benzo 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenylsulfanyl)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetam^ 2-[3-(2-brom-5-klor-fenylsulfanyl)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[3-(2-brom-5-klor-fenylsulfanyl)-4-klor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-fenyl-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid^ 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætam

2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-benzoyl)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fen acetamid;

2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(5-cyano-2-etyl-benzoyl)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; eller 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt.

(vi) En forbindelse med formel la

hvor

X<1>er -0-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoacyl, nitro og cyano; eller, (ii) R<1>og R<2>sammen er

-0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-, forutsatt at R<1>ikke er hydrogen; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano; R<5>er fenyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C=CCH20H, -CECCH2NMe2, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, , nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte cykloalkyl eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino;

Ar er en substituert fenylring med formel Ila, med det forbehold at R<7>a og R<7>c

ikke begge er hydrogen, eller dersom R<7>c er hydrogen, så er R<7>a klor:

R<7>a er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen og cyano; R<7b>er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, S02NR<11>aR<11b>, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, aminoacyl, acyl, CONR<8>R<9>, nitro, cyano, C1-6heteroalkoksy, -X<2>(CH2)pS(0)2NR8R9,-X<2>(CH2)pNHC(0)NHR<8>R<9>, -X<2>(CH2)pNHS(0)2NR<8>R<9>og -X<2>(CH2)pNHCOOR10;

R<7>c er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6heteroalkoksy, -

S(0)2NR<8>R<9>,

-X<2>CH2(CH2)pS(0)2NR8R<9>; -X<2>(CH2)PNHC(0)NHR8R9, X<6>(CH2)vCONR8R9, -S02R<13>, -NR<8>R<9>, X2(CH2)pNR11S(0)2NR8R9-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)vCOOR10,-X<6>(CH2)vCN, -OR<15>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, er sammen (CH2)2-X<5->(CH2)2, -(CH2)o- eller (CH2)rS(0)nsom er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b;R10 er C1-6alkyl;R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl;R11a ogR11b er uavhengig valgt fra R11;R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre;R13er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;R14er C1-10alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>;

R<15>er C1-6alkyl som er substituert med én til tre hydroksylgrupper;

X<2>er -0- eller en binding;

X<4>er -0- eller -N Me-;

X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11;

X<6>er 0- eller -S(0)n-;

m er et helt tall fra 0 til 2;

n er et helt tall fra 0 til 2;

o er et helt tall fra 4 til 6;

p er et helt tall fra 0 til 6;

r er et helt tall fra 3 til 4

s er et helt tall fra 1 til 2;

u er et helt tall fra 2 til 3;

v er et helt tall fra 2 til 6; og,

hydrater, solvater og syreaddisjonssalter eller salter av konjugatbasen av disse.

(vii) Forbindelse med formel la ifølge (vi), hvor

X<1>er -0-;

R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

C1-6alkyl, C1-6alkoksy og halogen; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH-, forutsatt at R<1>ikke er hydrogen;

R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen;

R<5>er fenyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e alkyl, -C=CCH20H, -C=CCH2NMe2, Ci-e halogenalkyl, C1-6halogenalkoksy, cyano og halogen;

Ar er en substituert fenylring med formel Ila, med det forbehold at R<7>a og R<7>c ikke begge er hydrogen, eller dersom R<7>c er hydrogen, så er R<7>a klor:

R<7>a er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen og cyano; R<7b>er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, S02NR<11a>R<11b>, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, aminoacyl, acyl, CONR<8>R<9>, nitro, cyano, C1-6heteroalkoksy, -X<2>(CH2)PS(0)2NR<8>R<9>, -X2(CH2)PNHC(0)NHR<8>R9, -X<2>(CH2)pNHS(0)2NR8R9og -X2(CH2)PNHCOOR10;R<7c>er valgt fra gruppen som består av C1-6heteroalkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -X<2>CH2(CH2)pS(0)2NR8R<9>; -X<2>(CH2)PNHC(0)NHR8R9, X<6>(CH2)vCONR8R9, -SO2R<13>, -NR<8>R<9>, X<2>(CH2)PNR<11>S(0)2NR8R9,-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)vCOOR10,-X<6>(CH2)vCN, -OR<15>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R<14>, -C(=0)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller,

er sammen (CH2)2-X<5->(CH2)2, -(CH2)o- eller (CH2)rS(0)nsom er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b;

R10 er C1-6alkyl;

R11 er hydrogen eller C1-6alkyl;

R11a ogR11b er uavhengig valgt fraR11;

R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre;

R13 er Ci-e alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;

R14er C1-10alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>;

R<15>er C1-6 alkyl som er substituert med én til tre hydroksylgrupper;

X<2>er -0- eller en binding;

X<4>er-0-eller-N Me-;

X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11;

X<6>er 0- eller -S(0)n-;

m er et helt tall fra 0 til 2;

n er et helt tall fra 0 til 2;

0er et helt tall fra 4 til 6;

p er et helt tall fra 0 til 6;

r er et helt tall fra 3 til 4

s er et helt tall fra 1 til 2;

u er et helt tall fra 2 til 3;

v er et helt tall fra 2 til 6; og,

(viii) Forbindelse med formel la i henhold til (vi), hvor

X<1>er -0-;

R<1>og R2 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen,

metyl, etyl, i-propyl, metoksy, klor og brom; eller R<1>og R2 sammen er

-0-CH=CH-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og fluor; R<5>er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -OCHF2, klor, brom, fluor, -CECCH2OH,

-C=CCH2N(CH3)2og cyano,

Ar er fenyl, hvor nevnte fenyl er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra

gruppen som består av metyl, halogen,

-SO2NH2,

R11 er hydrogen eller metyl; og

hydrater, solvater og salter derav.

(xi) Forbindelse med formel la ifølge krav 7, som er

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksyH^ acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dibrom-2-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-

acetamid;

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid;

N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-kl^ cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyanometoksy-fenyl)-acetamid; 2- [4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid; 3- klor-4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester;

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-piperidin-1-sulfonyl)-fenylj-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenylj-acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(4-sulfamoyl-

fenyl)-acetamid;

2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-^ sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetø 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-N-metyl-acetamid;

N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-

fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-me fenylj-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tiomorfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2- [4-klor-3-(4-cyano-6-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-propionsyre;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-metylsulfanyl-

propylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-cyano-etansulfonyl)-2-m fenyl]-acetamid;

N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; natriumsalt;

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[7-(3,5-diklor-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((R)-3,4-dihydroksy-butoksy)-2-metyl-fenylj-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-metylsulfamoyl-

fenyl)-acetamid;

2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-su fenyl)-acetamid;

N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-acetamid;

N-{4-[(3-amino-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-2-klor-fenyl}-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-brom-5-cyano-fenoksy)-4-klor-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-

acetamid;

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-hydroksy-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-met^ 4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; eller

2-[4-klor-3-(3-klor-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid.

(x) Forbindelse med formel la ifølge (vi) til (ix), for anvendelse som et medikament.

(xi) Anvendelse av forbindelsen med formel la i henhold til hvilken som helst av (vi) til (ix), for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er mediert av humant immunsviktvirus (HIV).

(xii) Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i hvilken som helst av (i) til (xi), og en farmasøytiske inert bærer.

(xiiii) Farmasøytisk preparat i henhold til (xii), for anvendelse ved behandling av sykdommer som er mediert av humant immunsviktvirus (HIV).

Uttrykkene "en", "ei" og "et" foran en enhet, slik de blir anvendt her, viser til én eller flere av den enheten; en forbindelse viser for eksempel til én eller flere forbindelser eller minst én forbindelse. Som sådan kan betegnelsene "en" (eller "ei" eller "et"), "én eller flere" og "minst én" her anvendes om hverandre.

Uttrykket "som definert ovenfor" viser til første definisjon som er oppgitt i Oppsummering av oppfinnelsen.

Betegnelsene "valgfri" eller "eventuelt", slik de blir anvendt her, betyr at en deretter beskrevet hendelse eller omstendighet kan forekomme, men ikke trenger å forekomme, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendig-heten forekommer og tilfeller hvor den ikke forekommer. Som et eksempel betyr "eventuelt substituert" at gruppen kan være hydrogen eller en substituent.

Betegnelsen "C1-6alkyl", slik den blir anvendt her, betyr en uforgrenet eller forgrenet, mettet, monovalent hydrokarbonrest som inneholder 1 til 6 karbon-atomer. Eksempler på alkylgrupper omfatter lavere alkylgrupper, inkludert metyl, etyl, propyl, /-propyl, n-butyl,/-butyl, f-butyl eller pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl.

Betegnelsen "halogenalkyl", slik den blir anvendt her, betyr en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe som definert ovenfor, hvor 1, 2, 3 eller flere hydrogenatomer er substituert med et halogen. Eksempler er 1-fluormetyl, 1-klormetyl, 1-brommetyl, 1-jodmetyl, trifluormetyl, triklormetyl, tribrommetyl, trijodmetyl, 1-fluoretyl, 1-kloretyl, 1-brometyl, 1-jodetyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2-jodetyl, 2,2-dikloretyl, 3-brompropyl eller 2,2,2-trifluoretyl.

Betegnelsen "C3-8cykloalkyl", slik den blir anvendt her, betyr en mettet karbocyklisk ring som inneholder 3 til 8 karbonatomer, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.

Betegnelsen "aryl", slik den blir anvendt her, betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk gruppe som omfatter karbon og hydrogenatomer. Eksempler på egnede arylgrupper omfatter fenyl, tolyl, indenyl og 1- eller 2-naftyl, så vel som benzo-kondenserte, karbocykliske grupper så som 5,6,7,8-tetrahydronaftyl. En arylgruppe kan være usubstituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter, hvor substituentene omfatter C1-6alkyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino,

dialkylamino, aminoacyl, acyl, alkoksykarbonyl, karbamoyl,

N-alkylkarbamoyl, N,N-dialkylkarbamoyl, nitro og cyano.

En "heteroarylgruppe" eller "heteroaromatisk gruppe", slik det blir anvendt her, betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk ring som omfatter opptil 15 karbonatomer, hydrogenatomer og ett eller flere heteroatomer, fortrinnsvis 1 til 3 heteroatomer, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Det er velkjent for fagfolk på området at heteroarylringer har svakere aromatisk karakter enn lignende forbindelser med bare karbon. For formål ifølge oppfinnelsen behøver altså heteroarylgrupper å ha bare en viss grad av aromatisk karakter. Illustrative eksempler på heteroarylgrupper omfatter pyridinyl, pyridin N-oksid, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3,)- og (1,2,4)-triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, tienyl, isoksazolyl, indol, indol-N-oksid, kinolin, kinolin N-oksid og oksazolyl. En heteroarylgruppe kan være usubstituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter valgt fra hydroksy, okso, cyano, alkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkyltio, halogen, halogenalkyl, nitro, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoacyl, alkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl, N,N-dialkylkarbamoyl, acyl, såfremt ikke annet er angitt.

Betegnelsen "heterocyklyl" betyr en monovalent, mettet, cyklisk rest som består av én eller flere ringer, fortrinnsvis én til to ringer, på tre til åtte atomer pr. ring, som omfatter én eller flere ring-heteroatomer (valgt fra N,0 eller S(0)o-2) og som eventuelt kan være substituert med én eller flere, fortrinnsvis én til tre substituenter, valgt fra hydroksy, okso, cyano, alkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkyltio, halogen, halogenalkyl, nitro, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoacyl, alkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl, N,N-dialkylkarbamoyl, acyl, såfremt ikke annet er angitt. Eksempler på heterocykliske rester omfatter furanyI, tetrahydropyranyl og tetrahydrotiofenyl. Et nitrogenatom i heteroaryl-ringen kan eventuelt være et N-oksid.

Betegnelsen "alkoksygruppe", slik den blir anvendt her, betyr en -O-alkylgruppe, hvor alkyl er som definert ovenfor, så som metoksy, etoksy, n-propyloksy, /-propyloksy, n-butyloksy, /-butyloksy, f-butyloksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, inkludert isomerer av disse.

Betegnelsen "alkyltiogruppe", slik den blir anvendt her, betyr en -S-alkylgruppe, hvor alkyl er som definert ovenfor, så som metyltio, etyltio, n-propyltio,/'-propyltio, n-butyltio, /-butyltio, f-butyltio, pentyltio, inkludert isomerer av disse.

Betegnelsen "halogenalkoksygruppe", slik den blir anvendt her, betyr en

-O-halogenalkylgruppe, hvor halogenalkyl er som definert ovenfor. Eksempler på halogenalkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy og 1,1,1,3,3,3-heksafluor-/'so-propoksy. Betegnelsen "halogenalktiogruppe", slik den blir anvendt her, betyr en -S-halogenalkylgruppe, hvor halogenalkyl er som definert ovenfor. Et eksempel på en halogenalktiogruppe omfatter 2,2,2-trifluor-etantiol.

Betegnelsen "aryloksygruppe", slik den blir anvendt her, betyr en O-arylgruppe hvor aryl er som definert ovenfor. En aryloksygruppe kan være usubstituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter. Arylringen i en aryloksygruppe er fortrinnsvis en monocyklisk ring, hvor ringen omfatter 6 karbonatomer, her kalt "(C6) aryloksy". Betegnelsen "eventuelt substituert aryloksy" betyr at aryloksyguppen kan være substituert med én til tre grupper valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoacyl, acyl, alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl, N,N-dialkylkarbamoyl, nitro og cyano.

Betegnelsen "heteroaryloksygruppe", slik den blir anvendt her, betyr en 0-heteroarylgruppe, hvor heteroaryl er som definert ovenfor. Heteroarylringen i en heteroaryloksygruppe kan være usubstituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter 2-pyridyloksy, 3-pyrrolyloksy, 3-pyrazolyloksy, 2-imidazolyloksy,

3-pyrazinyloksy og 4-pyrimidyloksy.

Betegnelsene "acyl" eller "alkylkarbonyl", slik de blir anvendt her, betyr en rest med formel C(=0)R, hvor R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet alkyl som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe.

Betegnelsen "alkoksykarbonyl", slik den blir anvendt her, betyr en rest med formel C(=0)OR, hvor R er uforgrenet eller forgrenet alkyl som beskrevet ovenfor.

Betegnelsen "acylamino", slik den blir anvendt her, betyr en rest med formel

-NH-(acyl), hvor acyl er som definert her.

Betegnelsen "arylboronsyre", slik den blir anvendt her, betyr en rest med formelen ArB(OH)2, hvor Ar er en eventuelt substituert arylgruppe som beskrevet ovenfor.

Betegnelsen "alkylen", slik den blir anvendt her, betyr en divalent, lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbonrest som har fra ett til og med seks karbon-atomer, såfremt ikke annet er angitt. Eksempler på alkylenrester omfatter metylen, etylen, propylen, 2-metyl-propylen, butylen, 2-etylbutylen.

Betegnelsene "arylalkyl" eller "aralkyl", slik de blir anvendt her, betyr resten R'R"-, hvor R' er en arylrest som definert her og R" er en alkylenrest som definert her, og arylalkylgruppe er koblet via alkylenresten. Eksempler på arylalkylrester omfatter benzyl, fenyletyl, 3-fenylpropyl.

Betegnelsen "halogen", slik den blir anvendt her, betyr fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "hydrohalogensyre" viser til en syre som består av hydrogen og et halogen.

Betegnelsen "alkylsulfinyl", slik den blir anvendt her, betyr resten -S(0)R', hvor R' er alkyl som definert her. Eksempler på alkylaminosulfonyl omfatter, men er ikke begrenset til, metylsulfinyl og/so-propylsulfinyl.

Betegnelsen "alkylsulfonyl", slik den blir anvendt her, betyr resten -S(0)2R', hvor R' er alkyl som definert her. Eksempler på alkylaminosulfonyl omfatter metylsulfonyl og/so-propylsulfonyl.

Betegnelsene "amino", "alkylamino" og "dialkylamino", slik de blir anvendt her, viser til henholdsvis -NH2, -NHR og -NR2, hvor R er alkyl som definert ovenfor. De to alkylgruppene som er bundet til et nitrogen i en dialkylgruppe, kan være like eller ulike. Betegnelsene "aminoalkyl", "alkylaminoalkyl" og "dialkylaminoalkyl", slik de blir anvendt her, viser til henholdsvis NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- og R2N(CH2)n-, hvor n er 1 til 6 og R er alkyl som definert ovenfor.

Prefikset "karbamoyl", slik det blir anvendt her, betyr resten -CONH2. Prefikset "N-alkylcabamoyl" og "N,N-dialkylkarbamoyl" betyr henholdsvis resten CONHR' eller resten CONR'R", hvor R'- og R"-gruppene er uavhengig valgt fra alkyl som definert her.

Betegnelsen "aminosyre", slik den blir anvendt her, viser til naturlig forekommende aminosyrer, så vel som til optiske isomerer (enantiomerer og diastereomerer), syntetiske analoger og derivater derav, a-aminosyrer omfatter et karbonatom bundet til en karboksylgruppe, en aminogruppe, et hydrogenatom og en unik "sidekjede"-gruppe. Betegnelsen "naturlig forekommende aminosyrer" betyr L-isomerene av de naturlig forekommende aminosyrer. De naturlig forekommende aminosyrer er glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, metionin, treonin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, cystein, prolin, histidin, asparaginsyre, asparagin, glutaminsyre, glutamin, a-karboksyglutaminsyre, arginin, ornitin og lysin. Sidekjedene i naturlig forekommende aminosyrer omfatter: hydrogen, metyl,/so-propyl,/so-butyl, se/c-butyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -ChhChhSMe, -(CH2)PCOR, hvor R er -OH eller -NH2og p er 1 eller 2, -(CH2)q-NH2, hvor q er 3 eller 4, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -Chh-p-CehU-OH, (3-indolinyl)metylen, (4-imidazolyl)metylen.

Betegnelsen "konjugatbase", slik den blir anvendt her, betyr de kjemiske forbindelser som dannes når et proton fjernes fra en syre (som her omfatter en karbonsyre).

Forbindelser med formel I oppviser tautomerisme. Tautomere forbindelser kan foreligge som to eller flere interkonvertible forbindelser. Prototrope tautomerer er et result av at et kovalent bundet hydrogenatom migrerer mellom to atomer. Tautomerer foreligger vanligvis i likevekt, og forsøk på å isolere en separat tautomer gir vanligvis en blanding som har kjemiske og fysiske egenskaper som er i overensstemmelse med en blanding av forbindelser. Likevektens stilling er avhengig av kjemiske trekk ved molekylet. I for eksempel mange alifatiske aldehyder og ketoner, så som acetaldehyd, dominerer ketoformen, mens enol-formen dominerer i fenoler. Vanlige prototrope tautomerer omfatter keto/enol-tautomerer (-C(=0)-CH- «-► -C(-OH)=CH-), amid/imidsyre-tautomerer (-C(=0)-NH-~ -C(-OH)=N-) og amidin-tautomerer (-C(=NR)-NH- ~ -C(-NHR)=N-). De to sistnevnte er spesielt vanlige i heteroaryl og heterocykliske ringer, og foreliggende oppfinnelse omfatter alle tautomere former av forbindelsene.

Forbindelser med formel I som er basiske, kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, så som hydrohalogensyrer (f.eks. saltsyre og bromhydrogensyre), svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre og lignende, og med organiske syrer (f.eks. med eddiksyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, salicylsyre, sitronsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre).

Et "prodrug" av en forbindelse med formel (I) her viser til en hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt legemiddel i henhold til Formel I in vivo når et slikt prodrug blir administrert til en pattedyr-pasient. Prodrugs av en forbindelse med formel I blir fremstilt ved å modifisere én eller flere funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsen med formel I, på en slik måte at modifikasjonen(e) kan spaltes in vivo for å frigjøre forbindelsen med formel I. Prodrugs omfatter forbindelser med formel I, hvor en hydroksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe i en forbindelse med formel I, blir bundet til en hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo og danne henholdsvis den frie hydroksyl-, amino- eller sulfhydryl-gruppen. Eksempler på produgs omfatter N-acyl-benzen-sulfonamid som er beskrevet.

Betegnelsen "solvat", slik den blir anvendt her, betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav som videre omfatter en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av et løsningsmiddel som er bundet ved ikke-kovalente, intermolekylære krefter. Foretrukne løsningsmidler er flyktige, ikke-toksiske og/eller akseptable for administrering til mennesker i spormengder.

Betegnelsen "hydrat", slik den blir anvendt her, betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav som videre omfatter en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde vann som er bundet ved ikke-kovalente, intermolekylære krefter.

Betegnelsen "klatrat", slik den blir anvendt her, betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav, i form av et krystallgitter som inneholder hulrom (f.eks. kanaler) som rommer et innestengt gjestemolekyl (f.eks. et løsningsmiddel eller vann).

Betegnelsen "villtype", slik den blir anvendt her, viser til HIV-virus-stammen med den dominerende genotype som er naturlig forekommende i den normale populasjon som ikke er eksponert for reverstranskriptase-inhibitorer. Betegnelsen "villtype reverstranskriptase", slik den blir anvendt her, viser til reverstranskriptase som blir uttrykt av villtypestammen som er sekvensert og deponert i The SwissProt Database med aksesjonsnummer P03366.

Betegnelsen "redusert mottakelighet", slik den blir anvendt her, viser til en omtrent 10 ganger, eller større, endring i sensitivitet hos et spesielt virus-isolat, sammenlignet med sensitiviteten som oppvises av villtype-viruset i samme forsøkssystem.

Betegnelsen "nukleoside og nukleotide reverstranskriptase-inhibitorer-"

("NRTIs"), slik den blir anvendt her, betyr nukleosider og nukleotider og analoger derav som inhiberer aktiviteten til HIV-1-reverstranskriptase, enzymet som katalyserer omdanningen av viralt genomisk HIV-1-RNA til proviralt HIV-1-DNA.

Typisk egnede NRTIs omfatter zidovudin (AZT), tilgjengelig som varemerket RETROVIR; didanosin (ddl), tilgjengelig som varemerket VIDEX; zalcitabin (ddC), tilgjengelig som varemerket HMD; stavudin (d4T), tilgjengelig som varemerket ZERIT; lamivudin (3TC), tilgjengelig som varemerket EPIVIR; abakavir (1592U89), beskrevet i WO96/30025 og tilgjengelig som varemerket ZIAGEN; adefovir- dipivoksil [bis(POM)-PMEA] tilgjengelig som varemerket PREVON; lobukavir (BMS-180194), en nukleosid reverstranskriptase-inhibitor som er beskrevet i EP-0358154 og EP-0736533 og er under utvikling av Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, en reverstranskriptase-inhibitor (i form av en racemisk blanding av BCH-10618 og BCH-10619) som er under utvikling av Biochem Pharma; emitricitabin [(-)-FTC] lisensiert fra Emory University under US-patent nr. 5.814.639 og under utvikling av Triangle Pharmaceuticals; beta-L-FD4 (også kalt beta-L-D4C og beta-L-2',3'-dicleoksy-5-fluor-cytiden), lisensiert av Yale University til Vion Pharmaceutiacls; DAPD, purin-nukleosiden (-)-beta-D-2,6,-diamino-purindioksolan som er beskrevet i EP-0656778 og er lisensiert til Triangle Pharmaceuticals; og lodenosin (FddA), 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-b-D-treo-pentofuranosyl)adenin, en syrestabil, purinbasert reverstranskriptase-inhibitor som er oppdaget av NIH og er under utvikling av U.S. Bioscience Inc.

Betegnelsen "ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer" ("NNRTIs"), slik den blir anvendt her, betyr ikke-nukleosider som inhiberer aktiviteten til HIV-1-reverstranskriptase.

Typisk egnede NNRTIs omfatter nevirapin (BI-RG-587), tilgjengelig som varemerket VIRAMUNE; delaviradin (BHAP, U-90152), tilgjengelig som varemerket RESCRIPTOR; efavirenz (DMP-266), et benzoksazin-2-on som er beskrevet i WO94/03440 og er tilgjengelig som varemerket SUSTIVA; PNU-142721, et furopyridin-tio-pyrimid; AG-1549 (tidligere Shionogi # S-1153); 5-(3,5-diklorfenyl)-tio-4-isopropyl-1 -(4-pyridyl)metyl-1 H-imidazol-2-ylmetylkarbonat som er beskrevet i WO 96/10019; MKC-442 (1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion); og (+)-kalanolid A (NSC-675451) og B, kumarin-derivater som er beskrevet i US-patent nr. 5.489.697.

Betegnelsen "protease-inhibitor" ("Pl"), slik den blir anvendt her, betyr inhibitorer av HIV-1-protease, et enzym som er nødvendig for proteolytisk spalting av virale polyprotein-prekursorer (f.eks. virale GAG- og GAG-Pol- polyproteiner) til de forskjellige funksjonelle proteiner som finnes ved infeksiøs HIV-1. HIV-protease-inhibitorer omfatter forbindelser som har peptidomimetisk struktur, høy molekylvekt (7600 dalton) og betydelig peptid-karakter, f.eks. CRIXIVAN, samt ikke-peptidiske protease-inhibitorer, f.eks. VIRACEPT.

Typisk egnede Pis omfatter sakinavir som er tilgjengelig i harde gelatinkapsler under navnet INVIRASE og som myke gelatinkapsler under navnet FORTOVASE; ritonavir (ABT-538), tilgjengelig som varemerket NORVIR; indinavir (MK-639), tilgjengelig som varemerket CRIXIVAN; nelfnavir (AG-1343), tilgjengelig som varemerket VIRACEPT; amprenavir (141W94), AGENERASE, en ikke-peptidisk protease-inhibitor; lasinavir (BMS-234475; opprinnelig oppdaget av Novartis, Basel, Sveits (CGP-61755); DMP-450, en cyklisk urea-forbindelse som ble oppdaget av Dupont; BMS-2322623, et azapeptid som er under utvikling av Bristol-Myers Squibb, som en 2. generasjons HIV-1-PI;

ABT-378; AG-1549 et oralt aktivt imidazolkarbamat.

Andre antivirale midler omfatter hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project nr. 11607. Hydroksyurea (Droxia), en ribonukleosid trifosfatreduktase-inhibitor, enzymet er involvert i aktivering av T-celler. Det er vist at hydroksyurea har synergistisk effekt på aktiviteten til didanosin og er studert med stavudin. IL-2 er beskrevet i Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 og Chirons US-patent nr. RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585 og 4.949.314 og er tilgjengelig som varemerket PROLEUKIN (aldesleukin) i form av et lyofilisert pulver for IV-infusjon eller s.c. administrering etter rekonstituering og fortynning med vann; en s.c. dose på ca. 1 til ca. 20 million 1 U/dag er foretrukket; en s.c. dose på ca. 15 million 1 U/dag er mer foretrukket. IL-12 er beskrevet i W096/25171 og er tilgjengelig som en dose på ca. 0,5 mikrogram/kg/dag til ca. 10 mikrogram/kg/dag, s.c. er foretrukket. Pentafusid (DP-178, T-20), et syntetisk peptid på 36 aminosyrer som er beskrevet i US-patent nr. 5.464.933 og er tilgjengelig som varemerket FUZEON; pentafusid virker ved å hemme fusjonen av HIV-1 til målmembraner. Pentafusid (3-100 mg/dag) blir gitt som en kontinuerlig s.c. infusjon eller injeksjon sammen med efavirenz og 2 Pis, til HIV-1-positive pasienter som er refraktære overfor trippel kombinasjonsterapi; anvendelse av 100 mg/dag er foretrukket. Yissum Project nr. 11607, et syntetisk protein som er basert på HIV-1 Vif-proteinet. Ribavirin, 1-beta-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid er beskrevet i US-patent nr. 4.211.771.

Betegnelsen "terapi mot HIV-1", slik den blir anvendt her, betyr et hvilket som helst legemiddel mot HIV-1 som er funnet å være anvendelig for behandling av HIV-1-infeksjoner hos mennesker, alene eller som en del av kombinasjonsterapier med flere legemidler, spesielt kombinasjonsterapiene trippel og kvadruppel HAART. Typisk egnede og kjente terapier mot HIV-1 omfatter kombinasjonsterapier med flere legemidler så som (i) minst tre legemidler mot HIV-1 valgt fra to NRTIs, én Pl, en annen Pl og én NNRTI; og (ii) minst to legemidler mot HIV-1 valgt fra NNRTIs og Pis. Typisk egnede HAART kombinasjonsterapier med flere legemidler omfatter: (a) trippel-kombinasjonsterapier så som to NRTIs og én Pl; eller (b) to NRTIs og én NNRTI; og (c) kvadruppel-kombinasjonsterapier så som to NRTIs, én Pl og en annen Pl eller én NNRTI. Ved behandling av naive pasienter er det foretrukket å starte behandlingen mot HIV-1 med trippel-kombinasjonsterapien; anvendelse av to NRTIs og én Pl er foretrukket såfremt det ikke foreligger intoleranse overfor Pis. Legemiddel-etterlevelse er meget viktig. Plasmanivåene av CD4<+>og HIV-1-RNA må overvåkes hver 3. til 6. måned. Skulle virusbelastningen nå et stabilt høyt nivå, kan det i tillegg anvendes et fjerde legemiddel, f.eks. én Pl eller én NNRTI.

Forkortelser som blir anvendt i denne søknaden, omfatter: acetyl (Ac), eddiksyre (HOAc), azo-6/s-isobutyrylnitril (AIBN), 1-N-hydroksybenzotriazol (HOBT), atmosfære (atm), høytrykksvæskekromatografi (HPLC), 9-borabicyklo-[3.3.1 jnonan (9-BBN eller BBN), metyl (Me), fe/f-butoksykarbonyl (Boe), acetonitril (MeCN), di-fe/f-butylpyrokarbonat eller boc-anhydrid (BOC2O), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDCI), benzyl (Bn), m-klorperbenzosyre (MCPBA), butyl (Bu), metanol (MeOH), benzyloksykarbonyl (cbz eller Z), smeltepunkt (sm.p.), karbonyldiimidazol (CDI), MeS02(mesyl eller Ms), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), massespektrum (ms), dietylamino-svoveltrifluorid (DAST), metyl-f-butyleter (MTBE), dibenzylidenaceton (Dba), N-karboksyanhydrid (NCA), 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), N-brom-succinimid (NBS), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), N-metylpyrrolidon

(NMP), 1,2-dikloretan (DCE), pyridiniumklorkromat (PCC), N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid (DCC), pyridiniumdikromat (PDC), diklormetan (DCM), propyl (Pr), dietylazodikarboksylat (DEAD), fenyl (Ph), di-/'so-propylazodikarboksylat (DIAD), dietylisopropylamin (DEIPA), pyridin (pyr), di-/'so-butylaluminiumhydrid (DIBAL-H), romtemperatur (RT), N,N-dimetylacetamid (DMA), ferf-butyldimetylsilyl eller f-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), trietylamin (Et3N eller TEA), N,N-dimetylformamid (DMF), triflat eller CF3SO2(Tf), dimetylsulfoksid (DMSO), trifluoreddiksyre (TFA), 1,1'-/)/'s-(difenylfosfino)etan (dppe), 2,2,6,6-tetrametylheptan-2,6-dion (TMHD), 1,1'-6/s-(difenylfosfino)ferrocen (dppf), tynnsjiktskromatografi (TLC), etylacetat (EtOAc), tetrahydrofuran (THF), dietyleter (EbO), trimetylsilyl eller Me3Si (TMS), etyl (Et), p-toluensulfonsyre-monohydrat (TsOH eller pTsOH), litiumheksametyl-disilazan (LiHMDS), 4-Me-CeH4S02eller tosyl (Ts), /so-propyl (/-Pr), N-uretan-N-karboksyanhydrid (UNCA), etanol (EtOH). Konvensjonell nomenklatur som omfatter prefiksene normal { n), iso (/'-), sekundær { sek-), tertiær { tert-) og neo har den vanlige betydning når de anvendes i forbindelse med en alkylgruppe. (J. Rigaudy og D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

FORBINDELSER OG FREMSTILLING

Eksempler på representative forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse og som er innenfor oppfinnelsens omfang, finnes i Tabell 1. Forbindelsene i Tabell 1 og de følgende fremstillingseksempler er oppgitt for å gjøre foreliggende oppfinnelse klarere for fagfolk på området og gjøre dem i stand til å utføre foreliggende oppfinnelse. Vanligvis er nomenklaturen som blir anvendt i denne søknaden, basert på AUTONOM™ v. 4,0, et datasystem fra Beilstein Institute for generering av systematisk lUPAC-nomenklatur. Dersom det er avvik mellom en vist struktur og et navn på denne strukturen, skal den viste strukturen vektlegges mest. Dersom stereokjemien til en struktur eller en del av en struktur ikke er angitt med for eksempel fete eller stiplede linjer, skal dessuten strukturen eller delen av strukturen tolkes slik at den omfatter alle stereoisomerer av strukturen.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder som er skissert i de illustrative reaksjonsskjemaer for syntetisering som er vist og beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialene og reagensene som blir anvendt for fremstilling av disse forbindelsene, er vanligvis enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, så som Aldrich Chemical Co., eller blir fremstilt ved metoder som er kjente for fagfolk på området, etter prosedyrer som er angitt i referanser så som Fieserand Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, volum 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2. utgave, red. Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost og I. Fleming (red.), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky og C. W. Rees (red.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky og C. W. Rees (red), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; og Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volum 1-40. De følgende reaksjonsskjemaer for syntetisering illustrerer bare noen av metodene for syntetisering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og forskjellige modifiseringer av reaksjonsskjemaene for syntetisering kan utføres og vil være på det rene for fagfolk på området som kjenner til beskrivelsen i denne søknaden.

Utgangsmaterialene og mellomproduktene i reaksjonsskjemaene for syntetisering kan isoleres og om ønskelig renses ved anvendelse av konvensjonelle metoder, inkludert filtrering, destillering, utkrystallisering og kromatografering. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, inkludert fysiske konstanter og spektraldata.

Såfremt ikke det motsatte er spesifisert, blir reaksjonene som er beskrevet her, fortrinnsvis utført under inert atmosfære ved atmosfærisk trykk og ved en reaksjonstemperatur i området fra ca. -78 °C til ca. 150 °C, mer foretrukket fra ca. 0°C til ca. 125 °C og mest foretrukket og mest hensiktsmessig ved ca. rom-temperatur (eller omgivelsestemperatur), f.eks. ca. 20 °C.

Noen forbindelser i de følgende skjemaer er skissert med generaliserte substituenter; fagfolk på området vil imidlertid umiddelbart forstå at karakteren til R-gruppene kan variere, hvilket gir de forskjellige forbindelser som er tatt i betraktning med hensyn til foreliggende oppfinnelse. Videre er reaksjons-betingelsene eksempler, og alternative betingelser er velkjente. N-fenyl-3-fenoksy-fenylacetamid-forbindelser blir fremstilt fra fenyleddiksyre-derivater 4 (X<1>= 0, R<5>= eventuelt substituert fenyl) som vist i SKJEMA 1. Fremstilling av fenyleddiksyrer som er beslektet med de foreliggende forbindelser, er beskrevet i US-søknadene med serienr. 10/807.993 og 10/807.766, med tittelen Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, innlevert 23. mars 2004

4-alkyl-3-aryloksy-fenyleddiksyre-forbindelser er anvendelige prekursorer for noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse og kan fremstilles fra 4-hydroksy-3-metoksyfenylacetat ved Pd-katalysert kobling av dialkylsink-

forbindelser og etyl-3-metoksy-4-trifluorsulfonyloksy-fenylacetat (4b), hvilket gir den korresponderende 4-alkylforbindelse (SKJEMA 1). Negishi-koblingen av organosink-halogenider eller dialkylsink med halogenarener og aryltriflater er en effektiv måte å binding en alkylgruppe til et aren på (E.-l. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348). Reaksjonen blir katalysert av palladium Pd(0), og palladium blir fortrinnsvis ligert til en bidentat ligand, inkludert Pd(dppf)Cl2og Pd(dppe)CI2. (J. M. Herbert, Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819). Det er typisk at reaksjonen blir kjørt i et inert, aprotisk løsningsmiddel, og vanlige eteriske løsningsmidler, inkludert dioksan, DME og THF, er egnet. Reaksjonen blir vanligvis kjørt ved forhøyet temperatur.

Alternativt kan Friedel-Crafts-acylering av etyl-3-metoksy-fenylacetat gi 4-acetyl-3-metoksy-fenylacetat 8. Reduksjon av ketonet, hvilket gir 4-etyl-derivatet 12a, kan utføres under en rekke betingelser, inkludert trietylsilylhydrid/TFA, katalytisk hydrogenering og hydrogenolyse, Clemmenson- og Wolf-Kischner-prosedyrer. Alternativt kan sidekjeden videre opparbeides ved å underkaste ketonet en Wittig-kondensering og redusere det resulterende olefin. I foreliggende oppfinnelse blir trifenylfosfoniummetylid kondensert med 8, hvilket gir etyl-4-isopropenyl-3-metoksy-fenylacetat (14), som blir redusert til det korresponderende etyl-4-/so-propyl-3-metoksy-fenylacetat (16). Fagfolk på området kjenner til at det finnes mange nært beslektede, alternative prosedyrer for å tilveiebringe andre 4-alkylsubstituenter. Demetylering av metyleteren gir det korresponderende etyl-4-alkyl-3-hydroksyfenylacetat 18a, som er anvendelige syntese-mellomprodukterfor innføring av 3-aryloksygruppen.

3,4-dimetyl-5-aryloksy-fenyleddiksyre-forbindelser ble også fremstilt ved anvendelse av en dialkylsink-mediert kobling; før koblingen ble imidlertid den aktiverende effekt av hydroksylgruppen utnyttet for å formylere den aromatiske ringen og tilveiebringe 22a. Reduksjon av formyl-substituenten tilveiebringer metylforbindelsen 22c. (SKJEMA 2) Formylgruppen gir et allsidig mellom-produkt som kan modifiseres ytterligere ved å innføre en rekke substituenter i 3-stilling. Demetylering av metyleteren gir fenolen 24c som kan anvendes for å innføre biaryleter-bindingen.

En oversikt over fremstilling av diaryletere finnes i J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). Innføring av (hetero)aryloksy-eteren kan ofte utføres ved en direkte SNAr-substitusjons-reaksjon på en aromatisk ring som bærer en utgående gruppe og elektronegative substituenter. Det er kjent at fluoraromatiske forbindelser med elektronegative substituenter er sensitive overfor nukleofilt angrep med myke nukleofiler. Fluor-substituenter er vanligvis betydelig mer labile enn andre halogen-substituenter. Mens harde nukleofiler som vann og hydroksid, ikke kan fortrenge fluorid, gjennomgår myke nukleofiler som fenoler, imidazoler, aminer, tioler og noen amider, lett substitusjonsreaksjoner selv ved romtemperatur (D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement: The influence of the Nitro Group, VCH Publishers, New York, NY 1991). Fenoler, eksemplifisert ved 6b og 12a, kan behandles med hensiktsmessig substituerte arylfluor-forbindelser, hvilket gir diaryletere (se ovenfor,).

Aryletere kan også fremstilles effektivt ved Cu(OAc)2-katalysert kondensering av substituerte benzenboronsyrer og fenoler (D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940, og D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Denne protokollen kan også tilpasses fenoler så som 6b og 12a. Substituerte benzenboronsyrer med en rekke andre substituenter, er lett tilgjengelige.

Som alternativer er det også rapportert variasjoner av Ullmann-diaryleter-syntesen med Cu(l) salter (J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al, Org. Lett. 2002 4(9): 1623-1626) eller palladium-katalyserte koblingsprosedyrer (G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc, 1999 121:3224-3225). Fagfolk på området kjenner til at en optimal prosedyre vil variere avhengig av egenskapene til og plasseringen av substituentene på arylringene som skal kobles, og anvendelige betingelser for koblingen kan bestemmes uten unødvendig eksperimentering.

5-metyl- og 5-etyl-3-hydroksy-fenyleddiksyre-derivater ble fremstilt ved monometylering av 3,5-dihydroksy-fenyleddiksyre, hvilket gir 26a, fulgt av sekvensiell behandling med trifluormetansulfonsyre-anhydrid og dialkylsink/ Pd[P(Ph)3]4-mediert kobling, hvilket gir 28a og 28b. Reaksjonene er illustrert med metyl- og etylgrupper, men fagfolk på området vil forstå at en rekke substitutenter kan innføres, avhengig av det valgte reagens. Demetylering av metyleteren ble oppnådd som tidligere beskrevet, hvilket ga fenoler som kan anvendes for å innføre diaryleterne. 3-aryloksy-5-metoksy-fenyleddiksyre-forbindelsene kan fremstilles ved monoarylering av alkyl-3,5-dihydroksy-fenylacetater og påfølgende metylering, hvilket gir 34b (SKJEMA 3). Andre alkoksy-forbindelser blir enkelt fremstilt ved å erstatte metyljodid med andre alkyleringsmidler.

Selv om anvendelige og substituerte fenyleddiksyre-prekursorer noen ganger er tilgjengelige, har det vært anvendt en alternativ syntesevei hvor det anvendes metylsubstituenter for å danne eddiksyre-sidekjeden. Etyl-4-klor-3-hydroksy-fenylacetat (40) ble fremstilt fra 1 -klor-2-metoksy-4-metyl-benzen ved benzylisk bromering (trinn 1) og fortrengning av bromatomet med natriumcyanid (trinn 2). Hydrolyse av nitrilet (trinn 3 og 4) og demetylering av eteren under standard-betingelser, ga 40. Demetylering med BBr3eller Lil/syn-kollidin er effektive metoder for å omdanne metyletere til de korresponderende fenoler. Innføring av aryl- eller heteroaryleteren blir oppnådd ved én av metodene som er beskrevet tidligere.

4-klor-2-fluor-3-fenoksy-fenyleddiksyre-forbindelser (SKJEMA 5) kan fremstilles med utgangspunkt i 1-klor-3-fluor-2-metoksy-4-metylbenzen, som blir underkastet benzylisk bromering med NBS og AIBN, cyanidfortrengning, hydrolyse av nitrilet og forestring av karboksylsyren ved anvendelse av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i SKJEMA 4.

Alternativt kan syntesen av 2-fluor-substituerte forbindelser oppnås ved utnyttelse av enkel fortrengning i fluoraromatiske forbindelser. Behandling av 1,2,3-trifluor-4-nitro-benzen (46) med et alkalimetall-fenolat resulterte følgelig i fortrengning av 3-fluor-gruppen med god regioselektivitet, hvilket ga 48a (SKJEMA 6). Behandling av 48a med karbanion som er dannet ved deprotonering av tert-butyletylmalonat, resulterer i regioselektiv innføring av en malonsyreester (48b), som blir underkastet syrekatalysert hydrolyse av fe/f-butylesteren og dekarboksylering, hvilket gir 48c. Etter innføring av fenoksy- og eddiksyre-gruppene blir nitrogruppen lett omdannet til andre substituenter i 4-stilling. Reduksjon av nitro-substituenten gir det korrespondernde amin 50a, som kan underkastes Sandmeyer-reaksjoner. I dette tilfellet ble Sandmeyer-reaksjonen anvendt for å innføre en brom-substituent (50a) eller en klor-substituent (50e). Brom-substituenten kan omsettes videre med en dialkylsink-forbindelse (Negishi-reaksjonen), hvilket gir 4-alkyl-3-aryloksy-2-fluor-fenyleddiksyre-forbindelser som er eksemplifisert ved 50c og 50d.

Alternativt gir omsetning av ferf-butyletylesteren av malonsyre en 2:1 regioisomer-blanding av addukter, hvor fortrengning av fluor i 1-stilling (52a) dominerer. Hydrolyse og dekarboksylering av 52a gir fenyleddiksyren 52b, som også er et effektivt substrat for innføring av en aryleter og kjemi av Sandmeyer-type.

4-alkoksy-2-fluor-3-fenoksyfenyleddiksyre-forbindelser blir fremstilt ved en alternativ syntesevei. En blanding av orfo-difluorbenzen (54a) og trimetylsilyl-klorid ble behandlet med butyllitium, hvilket ga 2,3-difluor-1,4-6/s-trimetylsilanyl-benzen (54b), som ble bromert, hvilket ga 54c. Selektiv monometallering av 54c med /so-propylmagnesiumklorid-litiumklorid-kompleks og behandling av organo-magnesium-forbindelsen med DMF, ga 54d. Omsetning av 54d med en fenol i nærvær av K2CO3resulterte i fortrengning av fluoratomet i nabostilling til aldehydet, hvilket ga 56a. Aldehydet ble underkastet en Baeyer-Villiger-oksidasjon med trifluorpereddiksyre og ble underkastet medfølgende hydrolyse til fenolen 56b, som ble alkylert med CS2CO3og metyljodid, hvilket ga den metoksy-substituerte analog 56c. Metallering av den gjenværende brom-substituent med /so-PrMgCI/Lil/THF og alkylering av det resulterende Grignard-reagens, ga 58a, som ble oksidativt spaltet med Nal04/Ru(lll)Cl3for å danne fenyleddiksyren 58b, som ble omdannet til de korresponderende amider ved prosedyrer som er beskrevet tidligere.

De substituerte fenyleddiksyreestere som ble oppnådd på denne måten, ble omdannet til de korresponderende amider via en tre-trinns sekvens som omfatter hydrolyse av esteren, omdanning av den resulterende syre til et syreklorid og kondensering av syrekloridet med et arylamin eller heteroarylamin.

Fluorsubstituerte, aromatiske forbindelser som er anvendelige mellomprodukter for fremstilling av biaryleteren, er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles fra kommersielt tilgjengelig prekursorer. 3-klor-5-fluor-benzonitril (59a), 1-brom-3-klor-5-fluorbenzen, 1-brom-2-fluor-4-klor-benzen, 4-klor-3-fluorbenzonitril, 3-fluor-5-trifluormetyl-benzonitril (59b), 3,5-dibrom-fluor-benzen, 1,3-diklor-2-fluorbenzen (59c), 1,4-diklor-2-fluor-6-brom-benzen (59d), 1 -klor-2-fluor-4,6-dibrom-benzen (59e) og 1-klor-2,6-difluor-4-brom-benzen (59f) ble innkjøpt. Cyanid-substituenter kan innføres i en aromatisk ring ved Zn(CN)2/ palladium-katalysert fortrengning av et halogen med cyanid, og kan utføres enten etter danning av biaryleteren eller på en halogenert prekursor (SKJEMA 8 - reaksjon B).

Fluoralkyl-substituerte forbindelser er anvendelige utførelsesformer av

oppfinnelsen, og 66 og 72c ble fremstilt ved fluorering av en karbonyl-forbindelse med etfluoreringsmiddel så som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller [ bis{ 2-metoksyetylamino)svoveldifluorid (Deoxo-fluor<®>). 1,3-dibrom-5-fluorbenzen (64a) ble følgelig mono-metallert og formylert, hvilket ga 64b. Fluorering av 64b med

DAST ga 64c, som eventuelt ble behandlet med Zn(CN)2og Pd[P(Ph)3]4for å innføre et nitril, før fremstilling av 6/s-aryleteren 68 ved kondensering av 66 og 52b. 1,1 ,-difluoretyl-substituenten ble innført ved anvendelse av en analog strategi, hvor et acetyl-derivat ble fluorert med Deoxo-fluor<®>. Acetylforbindelsen 72b ble oppnådd ved monometallering av 70 og behandling med N-metyl-N-(metoksy)acetamid. Den ferdig dannede fenyleddiksyren 74 ble oppnådd ved kondensering av 72c og 52b, fulgt av en Sandmeyer-reaksjon i nærvær av Cu(l)CI og HCI. Valgfri innføring av et cyanid i arylringen (trinn 7) ble utført som tidligere beskrevet.

Dicyano-substitusjon er et annet trekk ved noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, og aromatiske dicyano-forbindelser, f.eks. 80, kan enkelt fremstilles ved 6/s-cyanering av en dihalogen-prekursor 78. Fagfolk på området vet at denne omdanningen kan utføres med en rekke dihalogenerte substrater.

Rekkefølgen av omsetningene er meget fleksibel, og 6/s-cyanering kan utføres enten før eller etter fremstilling av biaryleteren, f.eks. omdanning av 82a til 82b.

I noen eksempler på foreliggende oppfinnelse blir biaryleteren innført ved omsetning av en hensiktsmessig substituert fenol og en fluor-substituert fenyleddiksyre eller prekursor av denne (se SKJEMA 6). Mange anvendelige fenoler er kommersielt tilgjengelige. 3-klor-5-hydroksy-benzonitril (81c) var et anvendelig mellomprodukt i syntesen av noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Det var praktisk å fremstille 81c fra 3,5-diklorbenzonitril (81a) ved fortrengning av én klor-substituent med natriummetoksid og Lil/kollidin-mediert demetylering av den resulterende arylmetyleter 81b. Fenolen ble omsatt med 46, hvilket ga 83a som ble videre omdannet til 83c som beskrevet tidligere.

Innføring av halogenalkoksy-substituenter utføres enkelt ved tilsetning av et dihalogenkarben til en fenol. 3,5-dihydroksy-benzonitril (84a) blir omdannet til den base-stabile mono-SEM-eter 84c, som blir omsatt med difluorkarben som er dannet ved dekarboksylativ eliminering av difluorkloreddiksyre (SKJEMA 10).

Avbeskyttelse og kondensering av den resulterende fenol 86b med etyl-2,3-difluor-4-nitro-fenylacetat 52b, gir 88, som kan omdannes videre til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Andre utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter N-acylsulfonamider (SKJEMA 11), som kan fremstilles ved acylering av det korresponderende sulfonamid. Acyleringen kan oppnås ved omsetning av sulfonamidet med acylhalogenider eller anhydrider, f.eks. propionylanhydrid, eller i tilfeller med acylering med N-beskyttede aminosyrer, ved midlertidig aktivering av karboksyl-syren, fulgt av kondensering med 90a og avbeskyttelse. Protokoller for aktivering, kobling og avbeskyttelse av aminosyrer er velkjente innen faget. Acylsulfonamidene i SKJEMA 11 er vist som nøytrale molekyler, men det sure protonet på acylsulfonamid-nitrogenet kan lett deprotoneres for å danne salter. Acylsulfonamider som er dannet fra aminosyrer, kan avbeskyttes ved hjelp av veletablerte prosedyrer, og den frie amingruppen kan omdannes til et syreaddisjonssalt.

Andre N-substituerte sulfonamider ble fremstilt ved amidering med et 4-amino-benzensulfonyl-fluorid (95), hvilket ga et sulfonylfluorid-mellomprodukt 114, som ble videre omsatt med et (di)alkylamin, hvilket ga de ønskede sulfonamid-derivater.

4-amino-benzen-sulfoner er anvendelige mellomprodukter ved syntetisering av noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse (SKJEMA 13). De ønskede aniliner ble fremstilt fra 4-fluor-2-metylnitrobenzen. Fortrengning av fluoridet med natriumsulfid, alkylering av den resulterende tiol med etylbrom-acetamid og oksidasjon av tiolen til det korresponderende sulfon med MCPBA, gir 98d. Reduksjon av nitro-substituenten og kondensering av det resulterende amin 100 med et aroylklorid, gir 122. Påfølgende modifisering av funksjonelle grupper, f.eks. hydrolyse av karboksylsyreesteren, er mulig ved anvendelse av tidligere beskrevet metodikk. Andre alkyleringsmidler som er anvendelige for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter halogenalkanoler, f.eks. brometanol og brompropanol, N-beskyttede halogenaminer, f.eks. (2-brom-etyl)-karbaminsyre-ferf-butylester og bromacetonitril. De korresponderende eter-analoger ble oppnådd ved alkylering av de analoge fenoler (se f.eks. P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). (7-aryloksy-benzofuran-5-yl)-eddiksyre-derivater ble fremstilt fra (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-eddiksyre-etylester (101a). Innføring av oksygen-substituenten ble utført ved Friedel-Crafts-acetylering og påfølgende Baeyer-Villiger-omleiring, samt hydrolyse av acetatet, hvilket ga 101d. Innføring av aryloksygruppen ble utført ved SNAr-fortrengning av et arylhalogenid eller ved Cu(OAc)2-katalysert kondensering av substituerte benzenboronsyrer og fenoler som beskrevet tidligere. Oksidasjon av dihydrofuranet ved allylisk bromering som spontant gjennomgikk dehydrobromering, ga 105a.

DOSERING OG ADMINISTRERING

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som en rekke oralt administrerbare doseformer og i en rekke bærere. Oral administrering kan skje i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner, siruper eller suspensjoner. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive når de blir administrert ved andre administreringsmetoder, inkludert kontinuerlig administrering (intravenøst drypp), topisk, parenteralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant, transdermalt (som kan omfatte et penetreringsfremmende middel), bukkalt, nasalt, ved inhalasjon og som suppositorium, blant annet. Den foretrukne administreringsmetoden er vanligvis oralt, ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseringsregime som kan reguleres i henhold til graden av plage og pasientens respons på den aktive bestanddel.

En forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som farmasøytisk anvendelige salter, sammen med ett eller flere konvensjonelle hjelpestoffer, bærere eller fortynningsmidler, kan presenteres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer. De farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan bestå av konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle forhold, med eller uten andre aktive forbindelser eller prinsipper, og enhetsdose-formene kan inneholde en hvilken som helst egnet og effektiv mengde av den aktive bestanddel, som er i overenstemmelse med det tilsiktede daglige dose-område. De farmasøytiske preparatene kan anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, formuleringer med forlenget frigjøring, eller væsker så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller fylte kapsler for oral anvendelse; eller i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering; eller i form av sterile, injiserbare løsninger for parenteral anvendelse. Et typisk preparat vil inneholde fra ca. 5% til ca. 95% aktiv forbindelse eller aktive forbindelser (vekt/vekt). Betegnelsene "preparat" eller "doseform" er ment å omfatte både faste og flytende formuleringer av den aktive forbindelse, og fagfolk på området vet at en aktiv bestanddel kan formuleres i forskjellige preparater, avhengig av målorganet eller målvevevet og av den ønskede dose og de farmakokinetiske parametre.

Betegnelsen "hjelpestoff', slik den blir anvendt her, viser til en forbindelse som er anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat, som er generelt sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uheldig, og omfatter hjelpestoffer som er akseptable for veterinær anvendelse, så vel som for farmasøytisk human anvendelse. Betegnelsen "hjelpestoff', slik den blir anvendt her, omfatter både ett og flere slike hjelpestoffer.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har den opprinnelige forbindelsens ønskede farmakologiske aktivitet. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter som er dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller som er dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksylsyre, glukoheptonsyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tert-butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftalen-karboksylsyre, salicylsyre, stearinsyre og mukonsyre; eller (2) salter som blir dannet når et surt proton som foreligger i den opprinnelige forbindelsen, enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminiumion; eller koordineres med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin og lignende. N-acylsulfonamider har et surt proton som kan fjernes for å danne et salt med et organisk eller uorganisk kation. Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen har et basisk nitrogen som kan danne syreaddisjonssalter.

De foretrukne farmasøytisk akseptable salter er saltene som er dannet fra eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, natrium, kalium, kalsium, sink og magnesium. Det er underforstått at alle referanser til farmasøytisk akseptable salter omfatter løsningsmiddel-addisjonsformer (solvater) eller krystallformer (polymorfer) som definert her, av samme syreaddisjonssalt.

Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler ("cachets"), suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, solubiliseringsmidler, glattemidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-desintegrasjonsmidler eller innkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren generelt et findelt, fast stoff som er i blanding med den findelte, aktive komponenten. I tabletter blir den aktive komponent generelt blandet med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede forhold og blir kompaktert til den ønskede form og størrelse. Egnede bærere omfatter, men er ikke begrenset til, magnesium karbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende voks og kakaosmør. Faste preparater kan i tillegg til den aktive komponent inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler og solubiliseringsmidler.

Flytende formuleringer er også egnet for oral administrering, og flytende formuleringer omfatter emulsjoner, siruper, eliksirer, vandige løsninger, vandige suspensjoner. Disse omfatter faste preparater som skal omdannes til flytende preparater rett før bruk. Emulsjoner kan fremstilles i løsninger, for eksempel i vandige propylenglykol-løsninger, eller kan inneholde emulgeringsmidler så som lecitin, sorbitanmonooleat eller akasiegummi. Vandige løsninger kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, for eksempel bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, for småvolum-infusjon eller i flerdose-beholdere med et tilsatt konserverings-middel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige vehikler, foreksempel løsninger i vandig polyetylenglykol. Eksempler på oljebaserte eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsnings-midler eller vehikler, omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer (f.eks. olivenolje) og injiserbare, organiske estere (f.eks. etyloleat) og kan inneholde formuleringsmidler så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning for rekonstituering før bruk med et egnet vehikkel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering til epidermis som salver, kremer eller lotions eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljebasert base med tilsetning av egnede fortykningsmidler og/eller geldannende midler. Lotions kan formuleres med en vandig eller oljebasert base og vil vanligvis også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargestoffer. Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen, omfatter sugetabletter som omfatter aktive midler i en smaksatt base, vanligvis sukrose og akasiegummi eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert base, så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie-gummi; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositorier. En lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, blir først smeltet, og den aktive komponent blir dispergert homogent i dette, for eksempel ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding blir deretter hellet i støpeformer av passende størrelse, får avkjøles og stivne.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering. Pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum- eller spray-preparater inneholder, i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som innen faget er kjent for å være egnede.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for nasal administrering. Løsningene eller suspensjonene blir applisert direkte i nesehulen ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray. Formuleringene kan administreres som en endoseform eller en flerdose-form. I det sistnevnte tilfellet, med en dråpeteller eller pipette, kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en dosert forstøvningspumpe.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for aerosol-administrering, spesielt til luftveiene og inkludert intranasal administrering. Forbindelsen vil vanligvis ha liten partikkelstørrelse, for eksempel i størrelses-området fem (5) mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved metoder som er kjente innen faget, for eksempel ved mikronisering. Den aktive bestanddel blir presentert i en pakning som er trykksatt med et egnet drivmiddel, så som et klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluor-metan eller diklortetrafluoretan eller karbondioksyd, eller annen egnet gass. Det er hensiktsmessig at aerosolen også inneholder et overflateaktivt middel, så som lecitin. Dosen av legemiddel kan reguleres med en doseringsventil. Alternativt kan de aktive bestanddeler gis i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase, så som laktose, stivelse, stivelsederivater så som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller i blisterpakninger, hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.

Når det er ønskelig, kan preparatene fremstilles med et enterisk overtrekk som er tilpasset forlenget eller kontrollert frigjøring av den aktive bestanddel. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel formuleres i transdermale eller subkutane anordninger for avlevering av legemiddel. Disse avleveringssystemene er fordelaktige når forlenget frigivning av forbindelsen er nødvendig og når pasientens etterlevelse med et behandlingsregime er viktig. Forbindelser i transdermale avleveringssystemer er ofte bundet til en hud-klebende, fast bærer. Den aktuelle forbindelsen kan også kombineres med en penetreringsforbedrer, f.eks. Azon (1-dodekylazacykloheptan-2-on). Avleveringssystemer med forlenget frigjøring blir innsatt subkutant i det subdermale lag ved kirurgi eller injeksjon. De subdermale implantater innkapsler forbindelsen i en lipidoppløselig membran, f.eks. silikongummi, eller en bionedbrytbar polymer, f.eks. polymelkesyre.

Egnede formuleringer med farmasøytiske bærere, fortynningsmidler og hjelpestoffer, er beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, red. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. utgave, Easton, Pennsylvania. En vitenskapsmann som er fagkyndig innen formulering, kan modifisere formuleringene innenfor det som beskrives i beskrivelsen, for å tilveiebringe en rekke formuleringer for en spesiell administreringsmåte, uten at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir ustabile eller at det går ut over deres terapeutiske virkning.

Modifisering av de foreliggende forbindelser for å gjøre dem mer oppløselige

i vann eller andre vehikler, kan for eksempel lett oppnås ved mindre modifiseringer (saltformulering, forestring osv.) som er godt innenfor den vanlige kompetanse på området. Det er også godt innenfor den vanlige kompetanse på området å modifisere administreringsmåten og doseregimet for en spesiell forbindelse for å takle farmakokinetikken til de foreliggende forbindelser og derved gi en maksimal fordelaktig effekt for pasientene.

Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde", slik den blir anvendt her, betyr en mengde som er nødvendig for å redusere symptomer på sykdommen hos et individ. Dosen vil reguleres i henhold til de individuelle krav i hvert bestemte tilfelle. Dosen kan variere innenfor brede grenser, avhengig av en rekke faktorer, så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, pasientens alder og generelle helsetilstand, andre medikamenter som pasienten behandles med, administreringsmåten og administreringsformen og den behandlende leges preferanser og erfaring. For oral administrering skulle en daglig dose på mellom ca. 0,01 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag være passende ved monoterapi og/eller kombinasjonsterapi. En foretrukket daglig dose er på mellom ca. 0,1 og ca. 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket 0,1 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt og mest foretrukket 1,0 og ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For administrering til en person på 70 kg, vil følgelig doseområdet være ca. 7 mg til 0,7 g pr. dag. Den daglige dosen kan administreres som en enkeltdose eller som oppdelte doser, typisk mellom 1 og 5 doser daglig. Vanligvis blir behandlingen oppstartet med mindre doser som er lavere enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter blir dosen øket med små tillegg, inntil den optimale effekt for den bestemte pasient er oppnådd. En fagmann innen behandling av sykdommer som er beskrevet her, vil uten unødvendig eksperimentering og i tillit til personlig kunnskap, erfaring og beskrivelsen i denne søknaden, være i stand til å fastsette en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for en gitt sykdom og en gitt pasient.

I utførelsesformer av oppfinnelsen kan den aktive forbindelsen eller et salt administreres i kombinasjon med et annet antiviralt middel, så som en nukleosid reverstranskriptase-inhibitor, en annen ikke-nukleosid reverstranskriptase-inhibitor eller en HIV-protease-inhibitor. Når den aktive forbindelsen, eller et derivat eller salt av denne, blir administrert i kombinasjon med et annet antiviralt middel, kan virkningen økes i forhold til den opprinnelige forbindelsen. Når behandlingen er kombinasjonsterapi, kan slik administrering skje samtidig eller sekvensielt med nukleosid-derivatene. "Samtidig administrering", slik det blir anvendt her, omfatter altså administrering av midlene samtidig eller på forskjellig tidspunkter. Administrering av to eller flere midler samtidig kan oppnås med én enkelt formulering som inneholder to eller flere aktive bestanddeler, eller ved hovedsakelig samtidig administrering av to eller flere doseformer med ett enkelt aktivt middel.

Det er underforstått at henvisning her til behandling omfatter forebygging, så vel som behandling av eksisterende tilstander, og at behandling av dyr omfatter behandling av mennesker, så vel som andre dyr. Videre omfatter behandling av en HIV-infeksjon, slik det blir anvendt her, også behandling eller forebygging av en sykdom eller en tilstand som er relatert til eller mediert av HIV-infeksjon eller kliniske symptomer på dette.

De farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis som enhetsdoseformer. I en slik form er formuleringen oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, hvor pakningen inneholder separate mengder av preparatet, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, pulverkapsel ("cachet") eller suge-tablett, eller den kan være et passende antall av hvilke som helst av disse i pakket form.

Eksempel 1

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-1)

Trinn 1 - En løsning av 4-klor-3-metoksytoluen (36; 0,5 g; 3,2 mmol), NBS (0,57 g; 3,2 mmol) og benzoylperoksid (0,031 g; 0,13 mmol) og 32 ml DCE ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med CH2CI2og vasket med vann og saltløsning. De organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga brommetyl-forbindelse 38b, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 2 - De 28 g (0,166 mmol) 38b fra foregående trinn, NaCN (28 g; 0,58 mmol; 3,5 ekv.) og 500 ml 90% vandig EtOH ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det rå residuet ble fordelt mellom EtOAc og H2O (359 ml av hver), vasket med saltløsning, tørket, filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (100 % heksan til 90% heksan), hvilket ga 21 g 38c.

Trinn 3 - Gassformig HCI ble langsomt boblet inn i en avkjølt løsning av 4-klor-3-metoksyacetonitril (38c) i toluen (10 ml), eter (10 ml) og EtOH (1 ml) i ca. 10 min. Reaksjonen ble korket og lagret ved -30 °C i én uke. Noe gjenværende utgangsmateriale kunne ikke påvises ved TLC. Løsningsmidlet ble avdampet, og det gule, faste stoffet ble omrørt med Et20, filtrert og vasket med Et20 og tørket i en vakuumovn, hvilket ga 0,57 g (90%) etyl-4-klor-3-metoksy-fenylmetylimidat (38d).

Trinn 4 - En løsning av 0,57 g 38d og 10 ml H2O ble oppvarmet ved 40 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc. Reaksjonen ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet, og det resulterende produkt 38e ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 5 - En løsning av etyl-4-klor-3-metoksyfenylacetat (38e; 36 g; 157 mmol) og DCM (2 L) ble avkjølt til -78 °C, og en løsning av BBr3(74 ml; 785 mmol; 1,0 M i CH2CI2) ble tilsatt i løpet av 30 min. Etter 1 time ved -78 °C fikk reaksjonen oppvarmes til romtemperatur. Når utgangsmateriale var forbrukt, ble reaksjons-blandingen avkjølt i et is/vann-bad, og reaksjonen ble behandlet med 200 ml vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2:EtOAc (4:1 volum/volum). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga 30 g (90%) 40.

Trinn 6 - En løsning av 40 (1,07 g, 5 mmol), 3,5-diklor-benzonitril (1,3 g, 7,56 mmol), K2CO3(2,07 g, 15,0 mmol) og NMP (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 110°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med hbO (50 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med EtOAc/heksan (10:90 ), hvilket ga 0,328 g 102a.

Trinn 7 - En løsning av 102a (0,80 g; 0,1,98 mmol) og LiOH (142,5 mg, 5,94 mmol) i EtOH (8 ml), ble tilsatt vann (2 ml) og ble omrørt ved RT. Blandingen ble konsentrert under vakuum, og residuet ble surgjort med 1 N HCI og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga 102b, som ble anvendt i trinn 8 uten ytterligere rensing.

Trinn 8 - En løsning av 102b (0,75 g, 1,994 mmol) og DCM (8 ml) ble tilsatt DMF (2 dråper) og 0,05 ml og oksalylklorid (0,348 ml, 0,505 g; 3,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. De flyktige reaktanter ble fjernet under vakuum, og det rå syrekloridet 102c ble anvendt direkte i neste trinn.

Trinn 9 - Syrekloridet 102c (0,092 g) ble oppløst i 3 ml aceton og spylt med nitrogen. 4-amino-benzensulfonamid (0,046 g; 0,270 mmol) ble hatt i en separat kolbe, og vann (1 ml) ble tilsatt for å oppløse sulfonamidet. NaHC03(0,050 g) ble tilsatt, acetonløsningen ble langsomt tilsatt og det ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med 10% HCI og saltløsning. EtOAc-løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, og det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med EtOAc:heksaner (60:40), hvilket ga 1-1: Sm.p. 211-213; ms = 476.

Forbindelse I-3 ble fremstilt ved en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzen ble erstattet med 3-(4-amino-3-metyl-fenoksy)-propan-1-sulfonsyreamid i trinn 9 (J. H. Chan et al., J. Med. Chem. 2004 47(5):1175-1182.)

Eksempel 2

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(1-4)

Trinn 1 - En løsning av fenol 59c (2,0 g, 9,32 mmol), 1-brom-2-fluor-4-klor-benzen (1,28 ml, 2,15 g, 10,25 mmol), K2CO3(3,84 g, 30 mmol) og NMP (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (50 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med (10% EtOAc/heksan), hvilket ga 0,328 g (% av teoretisk verdi) I-4.

Trinn 2- 4 ble utført som beskrevet i trinn 7 - 9 i Eksempel 1, hvilket ga I-4.

Forbindelse I-3 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 3-(4-amino-3-metyl-fenoksy)-propan-1-sulfonsyreamid i trinn 4 (J. H. Chan et al., J. Med. Chem. 2004 47(5):1175-1182).

Eksempel 3

2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-55)

Trinn 1 - En løsning av 40 (0,600 g, 2,79 mmol), 3,5-dimetyl-4-fluorbenzo-nitril (41, 0,459 g, 3,07 mmol), K2CO3(1,157 g, 8,37 mmol) og NMP (6 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 6 timer. Når utgangsmaterialet var forbrukt, ble løsningen avkjølt, surgjort med 10% HCI og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi og eluert med en EtOAc/heksan-gradient (100% heksan til 50% heksan), hvilket ga 106a.

Trinn 2- 4 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-55.

Forbindelse 1-56 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-68 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-kloranilin i trinn 4.

Forbindelse 1-135 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 4.

Eksempel 4

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-2)

Trinn 1 - En løsning av 40 (1,335 g, 6,22 mmol), 5-fluor-isoftalonitril (1,0 g, 6,84 mmol), K2CO3(2,579 g, 18,66 mmol) og NMP (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (50 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 108a.

Trinn 2- 4 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-3.

Forbindelse 1-5 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-6 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med N,N-dimetyl-benzen-1,4-diamin i trinn 4.

Forbindelse 1-194 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-pyrrol-1-yl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-195 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-fluor-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-196 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-metoksy-fenylamin. i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-197 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-/'so-propyl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-198 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-metyl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-199 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-etyl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse I-200 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2,3-dimetyl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-201 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-metyl-4-metoksy-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse I-202 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-cykloheksyl-fenylamin i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-203 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-amino-benzonitril i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-204 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-trifluormetyl-fenylamin i trinn 4.

Forbindelse 1-205 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-amino-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester i trinn 4 i Eksempel 3.

Forbindelse 1-208 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med fenylamin i trinn 4.

Eksempel 5

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-88)

[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-eddiksyre-etylester-3-brom-5-trifluormetylfenol (109a) ble fremstilt ved kondensering av 40 og 3-fluor-5-trifluormetyl-benzonitril (59b) ved anvendelse av metoden som er beskrevet i trinn 6 i Eksempel 1. Trinn 2 til 4 ble utført ved metoden som er beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, hvilket ga I-88.

Forbindelse I-89 ble fremstilt ved samme prosedyre som I-88, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-90 ble fremstilt ved samme prosedyre som 1-88, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 4.

Eksempel 6

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-acetamid (1-116)

Trinn 1-3 er vist i SKJEMA 1 og Trinn 4-8 er vist i SKJEMA 12

Trinn 1 - En avkjølt løsning av etyl-4-hydroksy-3-metoksyfenylacetat (4a; 13,7 g; 65,2 mmol) og 260 ml CH2CI2ble under N2-atmosfære tilsatt trifluormetansulfonsyre-anhydrid (16 ml; 97,9 mmol) dråpevis, fulgt av dråpevis tilsetning av pyridin (8,9 ml; 8,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i et is/vann-bad i 3 timer. Løsningen ble overført til en skilletrakt og vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2SCM), filtrert og inndampet, hvilket ga 21 g (90%) 4b.

Trinn 2 - En løsning av etyl-3-metoksy-4-trifluorsulfonyloksyfenylacetat (4b) i 4 ml THF, avkjølt i et is/vann-bad, ble langsomt tilsatt en løsning av Pd(dppf)Cl2(0,024 g; 0,029 mmol) og DIBAL-H (6 ml; 0,058 mmol; 1,0M i PhMe) og litt THF, fulgt av dimetylsink (0,29 ml; 0,58 mmol; 2,0 M i PhMe). Etter fullført tilsetning ble isbadet fjernet, og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble forsiktig behandlet med litt vann og ble filtrert gjennom et sjikt av Celite®, og de faste stoffene ble vasket grundig med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning og tørket (MgS04), og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,240 g (85%) etyl-3-metoksy-4-metylfenylacetat (4c).

Trinn 3 - En løsning av 4c (2,2 g; 8,0 mmol) og 250 ml CH2CI2, avkjølt til -78 °C, ble tilsatt BBr3(9,8 ml; 0,104 mol) dråpevis ved hjelp av sprøyte. Etter 1 time ved -78 °C ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer i et is/vann-bad. Reaksjons-blandingen ble igjen avkjølt til -78 °C, reaksjonen ble stanset med vandig NaHC03og deretter oppvarmet til romtemperatur og den organiske fasen ble vasket med vann, mettet NaHC03og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,4 g etyl-3-hydroksy-4-metylfenylacetat (6).

Trinn 4 - En løsning av 3-klor-5-fluorbenzonitril (59a, 9,2 g, 59,14 mmol), 6 (10,44 g, 53,76 mmol), K2CO3(22,29 g, 161,3 mmol) og NMP (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, fortynnet med mettet NaHSCte (100 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan gradient (0 til 10% EtOAc), hvilket ga 9,28 g (48% av teoretisk verdi) 112a.

Trinn 5- 7 ble utført ved metoden som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid i trinn 7, hvilket ga 114.

Trinn 8 - En blanding av 114 (0,150 g, 0,317 mmol) og N-metyl-piperazin (0,176 ul, 0,159 g, 1,59 mmol) ble oppvarmet til 120°C uten noe løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (25 ml) og 10% HCI (ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (25 ml). Den vandige fasen ble gjort basisk med 10% NaOH og ekstrahert to ganger med EtOAc, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved kolonnekromatografi på Si02ved eluering med DCM:MeOH (95:5), hvilket ga 1-116.

Forbindelse 1-115 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med morfolin i trinn 8.

Forbindelse 1-117 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med tiomorfolin i trinn 8.

Forbindelse 1-118 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med 2-morfolin-4-yl-etylamin i trinn 8.

Forbindelse 1-119 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med 3-amino-propan-1-ol i trinn 8.

Forbindelse 1-121 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med fra/7S-4-amino-cykloheksanol i trinn 8.

Forbindelse 1-122 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-123 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-128 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med tetrahydro-pyran-4-ylamin i trinn 8.

Forbindelse 1-129 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med 1-amino-propan-2-ol i trinn 8.

Forbindelse 1-130 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med 2-metylsulfanyl-etylamin i trinn 8.

Forbindelse 1-131 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble erstattet med 3-metylsulfanyl-propylamin i trinn 8.

Forbindelse I-224 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 3-amino-4-metyl-pyridin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse I-225 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 2-amino-3-metyl-pyridin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-226 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-ylamin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-227 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 2-metyl-2H-pyrazol-3-ylamin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-228 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med N-(5-amino-4-metyl-pyridin-2-yl)-acetamid i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-229 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 3-amino-6-metoksy-2-metyl-pyridin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse 1-230 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med 2-metyl-5-metylsulfanyl-2H-[1.2.4]triazol-3-ylamin i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse I-235 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med (4-amino-3-metyl-fenyl)-eddiksyre-metylester i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt.

Forbindelse I-236 ble fremstilt ved basehydrolyse av I-235 med LiOH i EtOH/hhO.

Forbindelse I-237 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonylfluorid ble erstattet med N-(4-amino-3-metyl-fenyl)-metansulfonamid i trinn 7 og trinn 8 ble utelatt. N-(4-amino-3-metyl-fenyl)-metansulfonamid ble fremstilt ved mesylering av 3-metyl-4-nitro-fenylamin, fulgt av katalytisk hydrogenering av nitrogruppen.

Forbindelse I-238 ble fremstilt som beskrevet for I-237, bortsett fra at N-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-metansulfonamid (113a) ble N-metylert for å fremstille N-metyl-N-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-metansulfonamid (113b) før reduksjon og acylering.

NaH (0,057 g av en 60% dispersjon i mineralolje, 1,1 ekv) ble satt til en løsning av 113a (0,30 g, 1,3 mmol) i DMF (6 ml) avkjølt til 0°C . Løsningen ble omrørt i 10 min, og jodmetan (0,12 ml, 1,5 ekiv) ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt i 16 timer og hellet i en mettet NhUCI-løsning. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske lag ble vasket med vann og saltløsning og ble tørket (MgS04). Avdamping av flyktige stoffer ga 113b som en gul olje (0,30 g, 94%).

Eksempel 7

2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-43)

5-fluor-isoftalonitril ble fremstilt fra 3,5-dibrom-fluor-benzen (59b) ved Zn(CN)2/ Pd[P(Ph)3]4-mediert kobling.

Trinn 1 - En løsning av 5-fluor-isoftalonitril (0,3742 g), 6 (0,450 g, 2,55 mmol), K2CO3(0,962 g, 6,96 mmol) og NMP (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (25 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromato grafi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (100% til 75% heksan), hvilket ga 115a.

Trinn 2- 4 ble utført ved metoden som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-3-benzen-sulfonamid i trinn 4, hvilket ga I-43.

Forbindelse I-34 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 2-klor-fenylamin erstattet 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse I-44 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid erstattet 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Eksempel 8

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-30)

Trinn 1 - En løsning av 1-brom-4-klor-2-fluor-benzen (59c, 0,415 g, 1,98 mmol), 6 (0,350 g, 1,8 mmol), K2CO3(0,746 g, 5,4 mmol) og NMP (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (25 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med EtOAc/- heksan (100% til 75% heksan), hvilket ga 116a.

Trinn 2- 4 ble utført ved metoden som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga I-30.

Forbindelse 1-31 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-sulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-sulfonamid i trinn 4.

Forbindelse I-33 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-sulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin i trinn 4.

Eksempel 9

(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-eddiksyre (1-152)

Reaksjoner er skissert i SKJEMA 13.

Trinn 1 - En løsning av 98a (7,76 g, 50 mmol) og EtOH (15 ml) ble tilsatt en varm løsning av Na2S*9H20 (9,6 g, 40 mmol) porsjonsvis, pulverisert svovel (1,28 g, 40 mmol) og EtOH (50 ml). Etter ferdig tilsetning ble løsningen oppvarmet ved tilbakeløp i 10 min. Løsningen ble tilsatt NaOH (2 g, 50 mmol) porsjonsvis i løpet av 5 min, og løsningen ble omrørt i ytterligere 10 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble hellet i isvann (200 ml), omrørt og filtrert, og det faste stoffet ble vasket med vann. Filtratet ble surgjort med vandig HCI til pH 2, og den resulterende oransje utfelling ble vasket med vann og lufttørket. Det rå produktet ble kromatografert på Si02og eluert med 20% EtOAc/heksan, hvilket ga 3 g 98b som et oransje pulver. ;Trinn 2 - En løsning av 98b (0,508 g, 3 mmol) og MeCN (10 ml) ble tilsatt TEA (0,83 ml, 6 mmol). Den mørkerøde løsningen ble tilsatt metylbromacetat (0,31 ml, 3,3 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NH4CI og ekstrahert to ganger med EtOAc, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (20% til 30% EtOAc), hvilket ga 0,5 g 98c som en gul olje. ;Trinn 3 - En løsning av 98c (0,484 g, 2 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt MCPBA (1,44 g, 5 mmol, 60%), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rom-temperatur. Omrøringen ble fortsatt inntil reaksjonen var fullstendig, m-klorbenzosyre ble utfelt fra reaksjonen. Det utfelte faste stoff ble oppløst ved tilsetning av DCM inntil utfellingen var oppløst, og DCM-løsningen ble deretter vasket sekvensielt med mettet natriumbisulfitt og 5% NaHC03, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga 0,538 g 98d som en olje som stivnet ved henstand. ;Trinn 4 - En blanding av 98d (0,537 g, 1,96 mmol), jernpulver (0,55 g, 9,8 mmol, Fischer elektrolyttisk jernpulver), NhUCI (0,53 g, 9,8 mmol) og EtOH/vann (1:1, 40 ml) ble omrørt ved 85°C i 2 timer. Den røde løsningen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom et sjikt av Celite®, og sjiktet ble vasket med EtOAc. De organiske løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppslemmet i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket ga 0,449 g 100 som en brun olje som stivnet ved henstand. ;Trinn 5 - En løsning av 94b (0,140 g) i DCM (10 ml) og 1 dråpe DMF ble tilsatt oksalylklorid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og flyktige løsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvilket ga [3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylklorid. En løsning av 100 (0,113 g, 0,465 mmol), TEA (0,13 ml, 0,93 mmol) og EtOAc (6 ml) ble tilsatt en løsning av syrekloridet og EtOAc (4 ml) dråpevis i løpet av en periode på 2 timer. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket sekvensielt med fortynnet HCI, mettet NaHC03, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. De rå produktet ble oppløst i et minimalt volum varm EtOAc, og heksan ble tilsatt inntil løsningen ble litt uklar. Det hvite, utfelte pulveret ble frafiltrert og vasket med 20% EtOAc/heksan, hvilket ga 0,161 g 122. ;Trinn 6 - En løsning av 122 (0,161 g,0,036 mmol), THF (12 ml) og vann (6 ml) ble tilsatt LiOH*H20 (0,0384 g, 0,916 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, 1 N HCI ble tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med MeOH/DCM/HOAc (5:94,5:0,5), hvilkket ga 0,255 g 1-152 som et hvitt skum.

Forbindelse 1-137,1-154 og 1-157 ble fremstilt på lignende måte, bortsett fra at metylbromacetat ble erstattet med henholdsvis bromacetonitril, (2-brom-etyl)-karbaminsyre-ferf-butylester og 3-brompropan i trinn 3. Etter kondensering av [2-(4-amino-3-metyl-benzensulfonyl)-etyl]-karbaminsyre-ferf-butylester med 112c, ble Boc-gruppen fjernet ved behandling med TFA/DCM.

Eksempel 10

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-45)

(4-etyl-3-hydroksy-fenyl)-eddiksyre-etylester (12a) ble fremstilt som vist i SKJEMA 1. Alternativt kan 12a fremstilles ved metodene i trinn 1-3 i Eksempel 6, bortsett fra at dietylsink anvendes istedenfor dimetylsink i trinn 2.

En omrørt løsning av etyl-3-metoksyfenylacetat (16,0 g; 82,38 mmol) i CH2CI2(200 ml) ble ved romtemperatur tilsatt AcCI (9,88 ml; 138,9 mmol) dråpevis, fulgt av tinn(IV)klorid (16,9 ml; 169 mmol; 1,0 M løsning i CH2CI2). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og hellet i en is/vann-blanding. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2, de samlede ekstrakter ble vasket med vann og tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det rå produktet 8 ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med CH2CI2:EtOAc (20:1), hvilket ga 13,96 g (69,5%) av et hvitt, fast stoff.

En løsning av 8 (19 g; 80,42 mmol) og 200 ml TFA, avkjølt til 0°C, ble tilsatt et overskudd av Et3SiH, og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur i 3 timer. Overskudd av TFA ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og CH2CI2. Det rå produktet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med CH2CI2:heksan (3:1), hvilket ga 3,0 g (16%) 10.

En løsning av etyl-4-etyl-3-metoksyfenylacetat (10; 3,0 g; 13,50 mmol) og CH2CI2(80 ml) ble avkjølt til -78 °C, og en løsning av BBr3(5,10 ml; 53,94 mmol; 1,0 M i CH2CI2) ble tilsatt i løpet av 30 min. Etter 1 time ved -78 °C fikk reaksjonen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 12 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt i et is/vann-bad, og reaksjonen ble behandlet med 20 ml vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2:EtOAc (4:1 volum/volum), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved silikagel-kromatografi og eluert med en CH2Cl2:EtOAc-gradient (100:1 til 100:4), hvilket ga 12a (2,0 g; 71%): ms 209,2 (M+H)<+>.

Trinn 1 - En løsning av etyl-4-etyl-3-hydroksyfenylacetat (12a, 0,700 g; 3,36 mmol) og NMP (8 ml) ble tilsatt K2CO3(1,393 g; 10,08 mmol) og 1-brom-3-klor-5-fluorbenzen (59b, 0,774 g; 3,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble kromatografert med silikagel og eluert med en gradient av heksan/EtOAc (100 til 60% heksan), hvilket ga 124a.

Trinn 2 - En løsning av 124a (0,300 g; 0,754 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt Zn(CN)2(0,354 g; 3,017 mmol) og Pd(PPh3)4(0,131 g; 0,113 mmol). Løsningen ble spylt med N2og oppvarmet ved 85°C natten over. H2O og EtOAc ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min. Suspensjonen ble filtrert, og det samlede filtrat ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O og saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det rå produktet ble kromatografert med silikagel og eluert med en gradient av heksan/EtOAc (100 til 70% heksan), hvilket ga 124b.

Trinn 3 - 124b (0,380 g; 1,1 mmol) og THF (15 ml) ble hatt i en tørket, rundbunnet kolbe som ble spylt med nitrogen, og det ble omrørt under en strøm av nitrogen. Reaksjonsbeholderen ble tilsatt LiOH (0,079 g; 3,32 mmol), fulgt av avionisert vann (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time under nitrogen. Den homogene blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 10% vandig HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Den urensede blandingen ble ekstrahert med DCM og vasket med vann og saltløsning. De organiske lag ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, hvilket ga en rå olje som ble anvendt uten noen ytterligere rensing.

Trinn 4 - Karboksylsyre fra trinn 3 (1,1 mmol) og DCM (5 ml) ble hatt i en rundbunnet kolbe, og løsningen ble omrørt under nitrogen ved RT. Løsningen ble tilsatt SOCI2(0,192 ml; 2,2 mmol) dråpevis, fulgt av én enkelt dråpe DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Overskudd av løsningsmiddel og oksalylklorid ble fjernet under vakuum, hvilket ga syreklorid som en rå, gul olje, som ble anvendt uten noen ytterligere rensing.

Trinn 5 - Syrekloridet (0,15 mmol) fra foregående trinn ble oppløst i aceton (1 ml) og spylt med nitrogen. NaHC03(0,025 g; 0,3 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,026 g; 0,15 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-45.

Forbindelse I-46 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid.

Forbindelse I-47 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid.

Forbindelse I-207 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med fenylamin.

Forbindelse I-48 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3,N-dimetyl-benzensulfonamid.

Forbindelse 1-73 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 11

2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(1-11 )

Forbindelse 1-11 ble fremstilt ved kondensering av 6b med 1,3-dibrom-5-fluorbenzen som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 10, hvilket ga [3-(3-brom-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-eddiksyre-etylester. Fortrengning av bromidet med Zn(CN)2som beskrevet i trinn 2 i Eksempel 10, ga [3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-eddiksyre-etylester, som ble omdannet til 1-11 som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1.

Forbindelse 1-12 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 12

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid (1-150)

Trinn 1 - (R)-dioksolan (1,04 g, 7,86 mmol) ble satt til en suspensjon av NaH (0,35 g av en 60% dispersjon i mineralolje, 1,1 ekv) i DMF (30 ml) under N2-atmosfære ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 10 min, og 118a (0,96 ml, 1 ekv) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende røde løsningen ble omrørt natten over, hellet i en mettet løsning av NhUCI og ekstrahert med en 1:1 EtOAc/heksan-løsning. Den organiske løsningen ble vasket med vann, saltløsning og tørket (MgSCM). Løsningsmidlet ble avdampet, og det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (5:95 til 25:75), hvilket ga 1,10 g (52%) av nitroforbindelsen. Oljen ble oppløst i EtOH (40 ml), og 10% Pd/C (0,09 g) ble tilsatt. Løsningen ble ristet under 2,8 kg/cnri2hydrogen i 3 timer, filtrert og inndampet, hvilket ga 0,95 g (97%)of 126.

Trinn 2 - Kondensering av 94c og 126 ble utført som beskrevet i trinn 9 i Eksempel 1, hvilket ga 128.

Trinn 3 - Amidet 128 (0,23 g, 0,44 mmol) ble oppløst i en blanding av 2M HCI (2 ml) og dioksan (2 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. DCM ble tilsatt og de organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en MeOH/DCM-gradient (0% til 5% MeOH), hvilket ga 0,12 g (55%) 1-150.

Forbindelse 1-151 ble fremstilt som beskrevet ovenfor, bortsett fra at acetonetidet av 1,2,4-butantriol ble anvendt i trinn 1.

Eksempel 13

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-acetyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med trifluoreddiksyre (1-163)

Trinn 1 - Tionylklorid (7,55 g, 1,1 ekv) ble satt til en suspensjon av 130a (10,45 g, 57,7 mmol) i vannfri toluen (50 ml) under N2-atmosfære. DMF (0,44 ml, 0,1 ekv) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Løsningen ble homogen og ble oppvarmet 4 timer, avkjølt til romtemperatur og omrørt i 2 dager. Flyktige stoffer ble fjernet. Tørr benzen (40 ml) ble tilsatt, og flyktige stoffer ble igjen fjernet. Dette ble gjentatt to ganger til. NMR av den resulterende oljen (C6D6) viste dannelse av syrekloridet. Den resulterende oljen (11,3 g) ble delt i 3 porsjoner for omdanning til a-bromketonet. En løsning av syrekloridet i tørr Et20 (60 ml), som var avkjølt til -78°C, ble raskt tilsatt et overskudd av en nylaget, eterisk løsning av diazometan. Løsningen ble oppvarmet til 0°C og bobling ble observert. Reaksjonen ble overvåket ved TLC, og etter 20 min ved 0°C ble en løsning av 48% HBr (25 ml) tilsatt. Et presipitat ble dannet, og reaksjons-blandingen ble fortynnet med ytterligere 100 ml eter. De tre reaksjonsløsningene ble kombinert, og det vandige laget ble fraseparert og ekstrahert med eter. De organiske lag ble kombinert, vasket sekvensielt med vann, NaHC03og saltløsning og ble tørket (MgSCM). Løsningsmidlet ble fjernet, og stoffet ble utkrystallisert fra EtOAc/heksaner, hvilket ga 130b. NMR av det resulterende faste stoffet (oppviser et forhold på 8:1 mellom brommetyl-produkt og klormetyl-urenhet og ble anvendt i de påfølgende reaksjoner.

Trinn 2 - Morfolin (1,35 ml, 5 ekv) ble satt dråpevis til en 0°C løsning av 130b (0,80 g, 3,1 mmol) i tørr THF (10 ml) under N2-atmosfære. Løsningen ble oppvarmet til 10°C. Etter 30 min ble løsningen satt dråpevis til en blanding av EtOAc og mettet NaHC03-løsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, flyktige stoffer ble fjernet og residuet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (25% til 75% EtOAc), hvilket ga 0,51 gram (62%) 130c.

Trinn 3 - Nitroforbindelsen 130c (0,50 g, 1,9 mmol) ble oppløst i EtOH (10 ml), og Pt02(21 mg, 0,05 ekv) ble tilsatt. Løsningen ble avgasset og plassert under H2-atmosfære (ballongtrykk). Etter 1 time ble et grått, fast stoff utfelt. Løsningen ble omrørt i 2 timer og filtrert, og presipitatet ble vasket med EtOAc og MeCN. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en MeOH/DCM-gradient (2% til 5% MeOH), hvilket ga 0,21 g (47%) 132.

Trinn 4 - Kondensering av 94c og 132 ble utført som beskrevet i trinn 9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-163.

Forbindelse 1-159 ble fremstilt på lignende måte, bortsett fra at N-metyl-piperazin ble anvendt istedenfor morfolin. 1-161 og 1-163 ble fremstilt på lignende måte, bortsett fra at tiomorfolin ble anvendt istedenfor morfolin. Svovelatomet ble oksidert til det korresponderende sulfoksid og sulfon med HI04og MCPBA.

Eksempel 14

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-isotiazolidin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid (1-170)

Trinn 1 - NaH (0,40 g av en 60% dispersjon, 3 ekv) ble satt til en løsning av 134 (0,50 g, 3,29 mmol) i DMF (18 ml) ved 0°C. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 30 min ble det tilsatt en DMF-løsning (4 ml) av 3-klor-propan-1-sulfonylklorid (0,81 g, 1,4 ekv). Løsningen ble omrørt ved rom-temperatur i 45 min og ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med isvann. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske lag ble tørket (MgS04). Filtrering og avdamping av flyktige stoffer ga en olje som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (50% til 70% EtOAc), hvilket ga sulfonamidet som et gult, fast stoff (0,49 g, 59%). Dette sulfonamidet ble oppløst i EtOH (20 ml). 10% Pd/C (0,05 g) ble tilsatt, løsningen ble plassert under H2-atmosfære (3,5 kg/cnri2) og løsningen ble ristet i 3 timer. Filtrering av reaksjons-blandingen og avdamping av flyktige stoffer ga 0,44 g 136.

Trinn 2 - Kondensering av 94c og 136 ble utført som beskrevet i trinn 9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-170.

Forbindelse 1-158 ble utført ved en lignende prosedyre, bortsett fra at 3-klor-propan-1-sulfonylklorid ble erstattet med 3-klor-butan-1-sulfonylklorid.

Eksempel 15

N-(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenyl)-oksalamsyre-etylester (1-178)

Trinn 1 - TEA (1 ml, 1,1 ekv) og klor-okso-eddiksyre-etylester (0,9 ml, 1,2 ekv) ble satt sekvensielt til en 0°C løsning av 134 (1,0 g, 6,57 mmol) i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT, inndampet til tørrhet og oppløst i DCM. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0% til 30% EtOAc), hvilket ga 0,847 g (51 %) av amidet som et gult, fast stoff. Amidet (500 mg) ble oppløst i EtOH (20 ml), 10% Pd/C (50 mg) ble tilsatt og reaksjonen ble plassert under H2(3,5 kg/cnri2) og ristet i 2 timer. Filtrering av katalysatoren og konsentrasjon av filtratet ga 0,320 g (73%) 138 som en lysegul olje (0,320 g, 73<%>)

Trinn 2 - Kondensering av 94c og 138 ble utført som beskrevet i trinn 9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-178.

Eksempel 16

2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-15)

Trinn 1 - [3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-eddiksyre-etylester (124a (eksempel 10, 0,200 g; 0,5 mmol) og THF (6 ml) ble hatt i en tørket, rundbunnet kolbe som ble spylt med nitrogen, og dette ble holdt under en strøm av nitrogen. Reaksjonsbeholderen ble tilsatt LiOH (0,036 g; 1,5 mmol) og avionisert vann (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under N2. Den homogene blandingen ble avkjølt til 0°C, og 10% vandig HCI ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Den urensede blandingen ble ekstrahert med DCM og vasket med vann og saltløsning. De organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga [3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-eddiksyre som en rå olje som ble anvendt uten noen ytterligere rensing.

Trinn 2 - Syrekloridet ble fremstilt fra syren i trinn 1 som beskrevet i trinn 8 i Eksempel 1.

Trinn 3 - Syrekloridet (0,25 mmol) fra trinn 2 ble oppløst i aceton (3 ml) og spylt med nitrogen. NaHCCte (0,042 g; 0,5 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,043 g; 0,25 mmol) og vann (6 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-22.

Forbindelse 1-16 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 17

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-15)

Trinn 1 - En løsning av etyl-4-etyl-3-hydroksyfenylacetat (12a, 1,000 g; 4,8 mmol) og NMP (10 ml) ble tilsatt K2CO3(1,99 g; 14,4 mmol) og 1-brom-4-klor-2-fluorbenzen (1,106 g; 5,28 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til rom-temperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble kromatografert med Si02og eluert med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga [3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-eddiksyre-etylester.

Trinn 2 og 3 - Hydrolyse og fremstilling av syrekloridet ble utført som beskrevet i trinn 7 og 8 i Eksempel 1, og det ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 4 - [3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-eddiksyre-etylester (0,5 mmol) ble oppløst i aceton (2 ml), og kolben ble spylt med N2. NaHC03(0,084 g; 1,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,086 g; 0,5 mmol) og vann (6 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga 1-15.

Eksempel 18

2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-17)

Trinn 1 - En løsning av 140b (trinn 1 i Eksempel 17, 0,629 g; 1,58 mmol) i DMF (14 ml) ble tilsatt Zn(CN)2(0,929 g; 7,9 mmol) og Pd(PPh3)4(0,366 g; 0,32 mmol). Løsningen ble spylt med N2og oppvarmet ved 85°C natten over. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H2O og EtOAc, og blandingen ble omrørt i 30 min. Suspensjonen ble filtrert, og det samlede filtrat ble ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi og eluert med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 70:30), hvilket ga 140b.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,29 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml) og spylt med nitrogen. NaHC03(0,049 g; 0,58 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,050 g; 0,29 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga 1-17.

Forbindelse 1-18 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 19

2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-19)

Trinn 1 - En løsning av 12a (0,200 g; 0,960 mmol) og NMP (4 ml) ble tilsatt K2CO3(0,398 g; 2,88 mmol) og 1,4-diklor-2-fluor-benzen (0,124 ml; 1,056 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 142.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,415 mmol) ble oppløst i aceton (2 ml), og kolben ble spylt med nitrogen. NaHC03(0,070 g; 0,83 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,072 g; 0,415 mmol) og vann (4 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga 1-19.

Forbindelse 1-21 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 20

2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-20)

Trinn 1 - En løsning av 12a (0,200 g; 0,960 mmol) og NMP (4 ml) ble tilsatt K2CO3(0,398 g; 2,88 mmol) og 1,3-diklor-2-fluor-benzen (0,174 g; 1,056 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 144.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,14 mmol) ble oppløst i aceton (2 ml), og kolben ble spylt med nitrogen. NaHCCh(0,024 g; 0,28 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,024 g; 0,14 mmol) og vann (4 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-20.

Forbindelse I-23 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 21

2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(I-35)

Trinn 1 - En løsning av 12a (0,450 g; 2,160 mmol) og NMP (5 ml) ble tilsatt K2CO3(0,896 g; 6,48 mmol) og 1-brom-2,5-diklor-3-fluor-benzen (0,580 g; 2,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 146.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,112 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml), og kolben ble spylt med nitrogen. NaHCCh(0,019 g; 0,224 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,019 g; 0,112 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-35.

Forbindelse I-36 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid.

Forbindelse I-37 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin.

Eksempel 22

N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dibrom-2-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid

(I-38)

Trinn 1 - En løsning av 12a (0,500 g; 2,4 mmol) og NMP (5 ml) ble tilsatt K2CO3(0,995 g; 7,2 mmol) og 2-klor-1,5-dibrom-3-fluor-benzen (0,762 g; 2,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 148.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,155 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml) og spylt med nitrogen. NaHCCte (0,026 g; 0,31 mmol) ble tilsatt, fulgt av (0,027 g; 0,155 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-38.

Eksempel 23

2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(I-52)

Trinn 1 - En løsning av ester 148 (0,660 g; 1,43 mmol) i THF (7 ml) ble tilsatt Zn(CN)2(0,673 g; 5,73 mmol) og Pd(PPhi3)4 (0,248 g; 0,215 mmol). Løsningen ble spylt med N2og oppvarmet ved 85°C natten over. Reaksjons-blandingen ble fordelt mellom H2O og EtOAc, og blandingen ble omrørt i 30 min. Suspensjonen ble filtrert og det samlede filtrat ble ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 70:30), hvilket ga 150.

Trinn 4 - Syrekloridet fra trinn 3 (0,12 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml), og kolben ble spylt med nitrogen. NaHC03(0,020 g; 0,24 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,021 g; 0,12 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-52.

Forbindelse I-53 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse I-54 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse I-60 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin i trinn 4.

Forbindelse I-208 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med fenylamin i trinn 4.

Eksempel 24

2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-49)

Trinn 1 - En løsning av 12a (0,400 g; 1,920 mmol) og NMP (5 ml) ble tilsatt K2CO3(0,796 g; 5,76) og 5-brom-2-klor-1,3-difluor-benzen (0,481 g; 2,11 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 152a.

Trinn 2 - En løsning av 152a (0,420 g; 1,01 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt Zn(CN)2(0,475 g; 4,04 mmol) og Pd(PPhi3)4 (0,175 g; 0,152 mmol). Løsningen ble spylt med N2og oppvarmet ved 85°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom H2O og EtOAc, og blandingen ble omrørt i 30 min. Suspensjonen ble filtrert, og det samlede filtrat ble ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 70:30), hvilket ga 152b.

Trinn 3 og 4 - Hydrolyse og fremstilling av syrekloridet ble utført som beskrevet i trinn 7 og 8 i Eksempel 1, og det ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 5 - Syrekloridet fra trinn 4 (0,1 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml), og kolben ble spylt med nitrogen. NaHC03(0,017 g; 0,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,017 g; 0,1 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga I-49.

Forbindelse I-50 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid.

Forbindelse I-59 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin.

Eksempel 25

2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-39)

1-39 ble fremstilt som beskrevet i forrige eksempel, bortsett fra at cyanidfortrengning av arylbromidet (trinn 2) ble utelatt.

Forbindelse 1-40 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-41 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin i trinn 4.

Eksempel 26

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-91, se SKJEMA 8)

Trinn 1 - En løsning av 64a (25,39 g, 0,1 mol) og vannfri Et20 (125 ml), avkjølt til -78°C og holdt under Ar-atmosfære, ble tilsatt n-BuLi (40 ml, 0,1 mol, 2,5M i heksan) dråpevis i løpet av 30 min. Den gule løsningen ble omrørt ved -78°C i 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilsatt tørr DMF (8,52 ml, 2,2 mmol) dråpevis i løpet av 5 min, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min før kjølebadet ble fjernet og reaksjonen fikk oppvarmes til -30°C i løpet av 30 min. Reaksjonsbeholderen ble plassert i et is/vann-bad og ble oppvarmet til -10°C. Blandingen ble langsomt satt til en iskald, mettet, vandig NhUCI-løsning (400 ml). Det organiske laget ble fraseparert, og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med Et20. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSCM), filtrert og inndampet, hvilket ga en olje som stivnet ved henstand. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en heksan/EtOAc gradient (97:3 til 95:5), hvilket ga 15 g 64b.

Trinn 2 - En løsning av 64b (32,4 g, 0,15 mol) og DCM (160 ml), avkjølt til

-10°C i et is/MeOH/vann-bad under Ar-atmosfære i en septum-lukket I L Nalgene smalhalset flaske, ble tilsatt DAST (35,85 ml. 0,27 mol) dråpevis. Reaksjons-blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig NaHC03(400 ml), avkjølt til 0°C, dråpevis i løpet av 30 min. Mer mettet NaHC03ble tilsatt for å holde reaksjonen ved svakt basisk pH. Fasene ble separert, den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med Et20 og de samlede ekstrakter ble

tørket (MgS04) og konsentrert ved 30°C under vannstrålevakuum, hvilket ga 36 g av en oransje olje som ble renset ved kolbe-til-kolbe-destillering i en Kugel-Rohr ved 100°C under vannstrålevakuum, hvilket ga 30,65 g 64c.

Trinn 3 - En løsning av 64c (41,6 g, 0,182 mol), Pd[P(Ph)3]4(0) (15 g, 13 mmol) og sinkcyanid (12,82 g, 0,109 mol) i tørr DMF (400 ml) ble under nitrogen oppvarmet til 80°C i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rom-temperatur, det gule faste stoffet ble filtrert og filtratet ble hatt i vann (500 ml). Filtratet ble ekstrahert tre ganger med Et20, og de samlede ekstrakter ble vasket to ganger med vann, tørket (MgSCM), filtrert og inndampet ved 30°C. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en heksan/EtOAc-gradient (100:0 til 95:5 til 90:10), hvilket ga 26,3 g 66 som en fargeløs olje som delvis utkrystalliserte.

Trinn 4 - En løsning av 12a (0,400 g; 1,920 mmol) og NMP (4 ml) ble tilsatt K2CO3(0,796 g; 5,76) og 3-fluor-5-(difluormetyl)-benzonitril (66, 0,362 g; 2,11 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og overvåket ved TLC. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02kromatografert ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 154.

Trinn 5 og 6 - Hydrolyse og fremstilling av syrekloridet ble utført som beskrevet i trinn 7 og 8 i Eksempel 1, og det ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 7 - Syrekloridet fra trinn 6 (0,25 mmol) ble oppløst i aceton (1 ml) og spylt med nitrogen. NaHC03(0,042 g; 0,5 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-amino-benzensulfonamid (0,043 g; 0,25 mmol) og vann (2 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 5 min og omrørt i 12 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det rå produktet ble vasket sekvensielt med vann og dietyleter, hvilket ga 1-91.

Forbindelse 1-101 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-140 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 7.

Eksempel 27

N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid (I-25)

Trinn 1 - Kobling av 5-fluorisoftalonitril og 12a ble utført som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 7.

Trinn 4 - En løsning av syrekloridet fra trinn 3 (0,15 mmol), TEA (22,7 ul, 0,225 mmol) og DCM (4 ml), avkjølt i isbad og holdt under nitrogenatmosfære, ble tilsatt en løsning av 2-klor-fenylamin (15 ul, 0,0182 g; 0,1425 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved RT. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble sekvensielt vasket med 1 N HCL, mettet NaHC03og saltløsning. De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med Et20 og filtrert, hvilket ga I-25.

Eksempel 28

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-62)

Trinn 1 - En løsning av etyl-4-metoksy-3-hydroksyfenylacetat (156, 1,0 g; 4,46 mmol) og NMP (10 ml) ble tilsatt K2CO3(1,85 g; 13,38) og 4-klor-3-fluor-benzenonitril (0,0,763 g; 4,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rom-temperatur, og 10% HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med H2O og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en gradient av heksan/EtOAc (100:0 til 60:40), hvilket ga 158.

Trinn 4 - En løsning av syrekloridet fra trinn 3 (0,36 mmol), TEA (75,2 ul, 0,0546 g, 0,54 mmol) og DCM (3 ml), avkjølt i isbad og holdt under nitrogenatmosfære, ble tilsatt 2-klor-fenylamin (36 ul, 0,0436 g; 0,342 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved RT. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble sekvensielt vasket med 1 N HCI, mettet NaHC03og saltløsning. De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med Et20 og filtrert, hvilket ga I-62.

Forbindelse I-65 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble erstattet med 4-amino-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-66 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-67 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 4.

Eksempel 29

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-61)

Forbindelse 1-61 ble fremstilt etter prosedyrene som er beskrevet i forrige eksempel, bortsett fra at 4-klor-3-fluor-benzenonitril ble erstattet med 3-klor-5-fluor-benzonitril i trinn 1.

Forbindelse I-57 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble erstattet med 4-amino-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse I-64 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 4.

Forbindelse 1-210 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klorfenylamin ble erstattet med fenylamin i trinn 4.

Eksempel 30

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-92)

Trinn 1 - Kobling av 66 og 156, hvilket ga 68, ble utført som beskrevet i trinn 4 i Eksempel 26.

Trinn 4 - ble utført som beskrevet i trinn 4 i Eksempel 26, hvilket ga I-92.

Forbindelse I-93 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-aminobenzensulfonat ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse I-94 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-aminobenzen-sulfonat ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 7.

Eksempel 31

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-42)

Trinn 1 - (Trinn 1-5 er vist i Skjema 9) 3,5-diklorbenzonitril (81a, 7,0 g, 40,69 mmol) og vannfri DMF (75 ml) ble hatt i en 100 ml rundbunnet kolbe under en strøm av nitrogen. Løsningen ble tilsatt natriummetoksid (2,26 g, 44,76 mmol), og den resulterende løsningen ble videre omrørt ved RT i 24 timer. Når reaksjonen var fullstendig, ble vandig 10% saltsyre satt dråpevis til reaksjons-beholderen. Den urensede blandingen ble ekstrahert med EtOAc og sekvensielt vasket med vandig syre, vann og saltløsning. EtOAc-ekstraktene ble tørket (Na2S04) og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan/aceton, hvilket ga 5,9 g (86%) 81b.

Trinn 2 - 81b (7,0 g, 41,766 mmol) og 2,4,6-kollidin (100 ml) ble hatt i en 250 ml kolbe. Blandingen ble oppvarmet til 170°C, Lii (16,76 g, 125,298 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer. Når 81b var forbrukt, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 10% vandig HCI. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. EtOAc-ekstraktet ble tørket med Na2S04og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en gul olje som ble renset ved silikagel-kromatografi ved eluering med EtOAc/heksan (10:90), hvilket ga 6,0 g (94%) 81c.

Trinn 3 - 81c (6,0 g, 39,070 mmol) og vannfri THF (100 ml) ble hatt i en 250 ml rundbunnet kolbe, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Den avkjølte løsningen ble tilsatt natrium-fe/f-butoksid (46,89 g, 4,51 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt i 1 time. 2,3,4-trifluor-nitro-benzen (6,92 g, 39,070 mmol) ble tilsatt dråpevis mens reaksjonen ble holdt ved 0°C, inntil fenolen var fullstendig forbrukt. Blandingen ble behandlet med 10% vandig HCI, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. EtOAc-laget ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en gul olje som ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (92:8), hvilket ga 10 g (82%) 83a.

Trinn 4 - En løsning av ferf-butyletylmalonat (10,31 g, 54,80 mmol) og vannfri NMP (200 ml) ble avkjølt til 0°C og omrørt under nitrogenatmosfære. Denne løsningen ble tilsatt 40% NaH i mineralolje (1,84 g, 76,70 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time. S/s-aryleter 83a (15,00 g, 49,80 mmol) ble deretter satt til reaksjonsbeholderen og omrørt under nitrogen ved RT inntil reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble behandlet med vandig 10% HCI ved RT. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. EtOAc-laget ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 83b som en lysegul olje, som ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing.

Trinn 5 - Diesteren 83b (24,0 g, 50,117 mmol) ble oppløst i dikloretan (300 ml) og TFA (6,29 g,55,13 mmol) og ble oppvarmet til 75°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmiddel og overskudd av TFA ble fjernet under vakuum. Den rå oljen ble oppløst i DCM og avkjølt til 0°C, og vandig NaHCChble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM og vasket med vann og saltløsning. DCM-laget ble tørket (Na2S04) og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en gul olje. Den rå oljen ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (90:10), hvilket ga 15,0 g (80%) 83c

Trinn 6 - 83c (8,0, 21,12 mmol) og absolutt EtOH ble hatt i en 250 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsbeholderen ble tilsatt ammoniumklorid (2,26 g, 42,244 mmol), vann (30 ml) og jern (1,17 g, 21,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Når 83c var forbrukt, ble den heterogene blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite<®>, og filterkaken ble vasket med EtOAc. Det vandige filtratet ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. De samlede EtOAc-ekstrakter ble tørket med Na2S04og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en svakt farget olje som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksan:EtOAc (85: 15), hvilket ga 6,0 g (87%) 160a.

Trinn 7 - Vannfri MeCN (15 ml) ble hatt i en 100 ml rundbunnet kolbe under en kontinuerlig strøm av nitrogen. Denne blandingen ble tilsatt Cu(ll)Cl2(0,083 g, 0,624 mmol) og ferf-butylnitritt (0,064 g, 0,624 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 70°C i 30 min. Denne blandingen ble tilsatt 160a (0,100 g, 0,624 mmol) i én porsjon, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Etter at utgangsmaterialene var forbrukt, ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og reaksjons-blandingen ble behandlet med vandig 10% HCI. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning. EtOAc-ekstraktet ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en lysebrun olje som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (96:4), hvilket ga 0,080 g (76%) 160b.

Trinn 8 - 160b (2,0 g; 5,43 mmol) ble hatt i en 100 ml tørket, rundbunnet kolbe, spylt med nitrogen, ble oppløst i THF (20 ml) og omrørt under en strøm av nitrogen. Reaksjonsbeholderen ble tilsatt LiOH (0,46 g; 10,86 mmol), fulgt av 5 ml avionisert vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under en kontinuerlig strøm av nitrogen. Den homogene blandingen ble behandlet ved 0°C med 10% vandig HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. Den urensede blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og salt-løsning. De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og den rå syren 162a ble anvendt uten noen ytterligere rensing.

Trinn 9 - 162a (0,200 g, 0,520 mmol) og 5 ml DCM ble hatt i en 100 ml rundbunnet kolbe, og løsningen ble omrørt under nitrogen ved RT. Løsningen ble tilsatt tionylklorid (0,061 g, 0,520 mmol) dråpevis, fulgt av én enkelt dråpe DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Overskudd av løsningsmiddel og tionylklorid ble fjernet under vakuum, hvilket ga karboksyl-syren 162b som en rå gul olje som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing.

Trinn 10 - 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid (0,260 g, 1,40 mmol) ble hatt i en 100 ml rundbunnet kolbe og ble oppløst i 5 ml aceton og NaHC03(0,117 g, 1,40 mmol) under nitrogen. Den omrørte blandingen ble dråpevis tilsatt 162b (0,500 g, 1,40 mmol), oppløst i 7 ml aceton, og den resulterende blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Når utgangsmaterialet var forbrukt, ble reaksjons-blandingen avkjølt til 0°C og behandlet med 10% vandig HCI. Reaksjons-blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vandig 10% HCI, vann og saltløsning. De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med DCM/MeOH (93:7), hvilket ga 0,64 g (90%) I-42: ms (MW: 508), (M-H) = 507; Sm.p.. :250,1-252,3°C; Elementanalyse: beregnet; C 51,98, H 3,17, N 8,27; funnet: C 51,20, H 3,01, N 8,10 (med 0,4M H2O).

Forbindelse I-98 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin i trinn 10.

Forbindelse 1-100 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 10.

Forbindelse 1-108 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3,N-dimetyl-benzensulfonamid i trinn 10.

Forbindelse 1-239 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzamid i trinn 10.

Forbindelse 1-111 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 3-metyl-4-metylamino-benzensulfonamid i trinn 10.

Forbindelse 1-168 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-N-metyl-benzensulfonamid i trinn 10.

Eksempel 32

N-[4-(3-amino-propionylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre (1-153)

Trinn 1 - En løsning av 1-100 (0,100 g, 0,189 mmol) og Boc-(3-alanin (0,05 g, 0,264 mmol) og DCM (10 ml) ble tilsatt EDCI-hydroklorid (0,04 g, 0,21 mmol) og DMAP (0,01 g, 0,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 25 ml is ble tilsatt. Reaksjons-blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble ekstrahert med DCM. De organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med 10% HCI, vann og saltløsning. DCM-løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under vakuum. Det faste stoffet ble renset ved omkrystallisering med EtOAc/aceton, hvilket ga 90c.

Trinn 2 - 90c ble oppløst i Et20 (10 ml), 1 N HCI (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt inntil avbeskyttelsen av Boc-beskyttelsesgruppen var fullført. Løsningsmidlene ble avdampet under vakuum, og det resulterende faste stoffet ble utgnidd i toluen, hvilket ga 1-153.

Forbindelse 1-77 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-42) erstattet 1-100 og BOC-NH-Val-OH erstattet BOC-p-ala.

Forbindelse 1-127 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at BOC-NH-Val-OH erstattet BOC-p-ala.

Forbindelse 1-181 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-168) erstattet 1-100.

Eksempel 33

2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-pentanoyl-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt (1-173)

En løsning av sulfonamidet 1-100 (0,166 g, 0,314 mmol), THF (2 ml) og DCE (2 ml) ble tilsatt valeriansyreanhydrid (0,064 g, 0,345 mmol), fulgt av én enkelt krystall av DMAP. Løsningen ble omrørt i 24 timer og ble fordelt mellom vann og DCM. Den organiske fasen ble vasket sekvensielt med 10% HCI, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og løsnings-midlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble utgnidd med Et20 og filtrert, hvilket ga 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-pentanoylsulfamoyl-fenyl)-acetamid (164).

Acylsulfonamid 164 ble oppslemmet i THF og omrørt inntil løsningen var homogen. Løsningen, som var avkjølt til 0°C, ble tilsatt 1 ekvivalent 1M NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min, fikk deretter oppvarmes til rom-temperatur og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det resulterende materialet ble utgnidd med Et20 og EtOAc, hvilket ga 1-173 som et krystallinsk, fast stoff, som ble tørket ved 100°C i 24 timer.

Forbindelse 1-51 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-42) erstattet 1-100 og propionsyreanhydrid erstattet valeriansyreanhydrid.

Forbindelse I-87 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-42) erstattet 1-100 og nikotinoylklorid-hydroklorid erstattet valeriansyreanhydrid. Forbindelsen ble isolert som hydrokloridsaltet istedenfor natriumsaltet.

Forbindelse I-99 ble fremstilt ved alkylering av natriumsaltet av 1-126 i DMF. Natriumsalter av acylsulfonamidene blir fremstilt ved å sette 1 ekvivalent vandig NaOH til en THF-løsning av I-99 og inndamping av løsningsmidlet.

Forbindelse 1-126 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at valeriansyreanhydrid ble erstattet med propionsyreanhydrid.

Forbindelse 1-138 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at valeriansyreanhydrid ble erstattet med smørsyreanhydrid.

Forbindelse 1-139 ble fremstilt ved alkylering av natriumsaltet 1-138 med metyljodid i DMF.

Forbindelse 1-155 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 1-100 metoksyeddiksyre erstattet valeriansyreanhydrid. EDIC-koblingen fra forrige eksempel ble anvendt.

Forbindelse 1-156 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at acetoksyacetyl-klorid erstattet valeriansyreanhydrid og acetoksyesteren ble deretter spaltet ved basisk hydrolyse.

Forbindelse 1-162 ble fremstilt ved alkylering av natriumsaltet av 1-126 med metyljodid i DMF.

Forbindelse 1-171 ble fremstilt ved alkylering av natriumsaltet av 1-155 med metyljodid i DMF.

Forbindelse 1-172 ble fremstilt ved alkylering av natriumsaltet av 1-164 med metyljodid i DMF.

Forbindelse 1-174 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at isovaleriansyre erstattet valeriansyreanhydrid. EDIC-koblingen fra forrige prosedyre ble anvendt.

Forbindelse 1-175 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at N,N-dietylglycin-hydroklorid erstattet valeriansyreanhydrid. EDIC-koblingen fra forrige prosedyre ble anvendt.

Forbindelse 1-176 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-metyl-valeriansyre erstattet valeriansyreanhydrid. EDIC-koblingen fra forrige prosedyre ble anvendt.

Forbindelse 1-177 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at morfolin-4-yl-eddiksyre erstattet valeriansyreanhydrid. EDIC-koblingen fra forrige prosedyre ble anvendt.

Forbindelse 1-188 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at ravsyre erstattet valeriansyreanhydrid.

Eksempel 34

2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-9)

Trinn 1

En løsning av vannfri THF (100 ml) og 5-hydroksyisoftalonitril (166, 10,00 g, 69,38 mmol), avkjølt til 0°C, ble behandlet med natrium-fefr-butoksid (7,34 g, 76,32 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C, deretter ble 52b (17,01, 69,38 mmol) tilsatt og det ble omrørt i ytterligere 3 timer. Reaksjonen ble stanset med 10% vandig HCI. Den urensede blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksaner: EtOAc (90:10), hvilket ga 20 g (78%) 168a.

Innføring av klor-substituenten (trinn 2) ble utført som beskrevet i trinn 6 og 7 i Eksempel 31. Trinn 3-5 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga I-9.

Forbindelse I-28 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Forbindelse I-32 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble anvendt i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Eksempel 35

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-13)

Trinn 1 - En løsning av BBfa (29,1 ml aven 1,0 M løsning i DCM, 29,1 mmol) ble langsomt satt til en løsning av 170a (2,5 g, 11,62 mmol) i vannfri DCM (25 ml) som ble holdt under N2ved -78°C. Den oransje løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og hellet i is. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(100 ml), og det organiske laget ble vasket med H2O (50 ml) og saltløsning (50 ml). Løsningsmidlene ble avdampet, og den gjenværende oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med en EtOAc/ heksaner-gradient (0% til 20% EtOAc), hvilket ga den ønskede fenol. En løsning av denne fenolen i pyridin (10 ml) ble under argon langsomt tilsatt eddiksyre-anhydrid (0,6 ml, 6,33 mmol). Etter 2 timer ble flyktige stoffer fjernet, hvilket ga 3-brom-5-formyl-fenylacetat (170b, 1,02 g, 40 %).

Trinn 2 - DAST (1,02 ml, 7,69 mmol) ble satt til en løsning av 3-brom-5-formyl-fenylacetatet (170b, 1,1 g, 4,52 mmol) i DCM (5 ml) i en NALGENE<®->flaske under nitrogen. EtOH (0,013 ml, 0,23 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter satt langsomt til en vandig løsning av mettet NaHC03. Etter at boblingen var opphørt, ble DCM (50 ml) tilsatt, og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltløsning (30 ml) og tørket med vannfri MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga en gul olje, som ble hatt i en blanding av THF (15 ml) og H2O (4 ml). LiOH-monohydrat (474 mg, 11,3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble deretter satt dråpevis til 5% vandig HCI (50 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De samlede organiske fraksjoner ble vasket med saltløsning (30 ml) og tørket med vannfritt MgS04. Avdamping av flyktige stoffer ga en olje som ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (0% til 25% EtOAc/heksaner), hvilket ga 800 mg (79%) 3-brom-5-difluormetylfenol (172).

Fenolen 172 ble kondensert med etyl-2,3-difluor-4-nitro-fenylacetat (52b, trinn 3) som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 34. Reduksjon av nitrogruppen og diazotering og fortrengning av diazoniumsaltet med klorid (trinn 4 og 5) ble utført som beskrevet i trinn 6 og 7 i Eksempel 31, hvilket ga 174c.

Trinn 6 - En løsning av 174c (757 mg, 1,73 mmol), Pd[P(Ph)3]4(0) (300 mg, 0. 26 mmol) og sinkcyanid (122 mg, 1,04 mmol) i DMF (8 ml) ble oppvarmet til 80°C under nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt til 2 M vandig NH4OH. Løsningen ble ekstrahert med 1:1 EtOAc/ heksaner (3 x 30 ml), og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med H2O (3 x 20 ml) og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende oljen ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksaner-gradient (0% til 25% EtOAc), hvilket ga 580 mg (87%) [4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-eddiksyre-etylester (176).

Trinn 7- 9 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-13.

Forbindelse 1-14 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klorfenyl-amin ble anvendt i trinn 9 i foreliggende eksempel.

Forbindelse I-75 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble anvendt i trinn 9 i foreliggende eksempel.

Eksempel 36

2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)acetamid (1-166)

Trinn 1-4 er vist i SKJEMA 10

Trinn 1 - Eddiksyreanhydrid (30 ml, 4 ekv) ble satt til en løsning av 3,5-dihydroksybenzonitril (84a, 10,36 g, 77 mmol) i vannfri pyridin (60 ml), avkjølt til 0°C og dekket med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og den gjenværende oljen ble oppløst i EtOAc, vasket med vann, 5% HCI-løsning, saltløsning og tørket (MgS04). Flyktige stoffer ble fjernet, hvilket ga 14,5 g (86%) av diacetatet. Diacetatet (14 g, 64 mmol) ble oppløst i en blanding av EtOH (100 ml) og benzen (100 ml) og ble avkjølt til 0°C. En løsning av KOH (3,6 g, 1 ekv) i EtOH ble tilsatt dråpevis. Etter 1 time ble løsningen satt til en iskald løsning av mettet ammoniumklorid, ekstrahert med eter og vasket med saltløsning. Et20-ekstraktene ble konsentrert og renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en heksan/EtOAc-gradient (0% til 25% EtOAc), hvilket ga 10 av 84b (88%).

Trinn 2 - (2-trimetylsilyl-etoksy)-metyl-klorid (2,2 ml, 1,1 ekv) ble satt til en løsning av 84b (2,0 g, 11,3 mmol) og DIPEA (2,4 ml, 1,2 ekv) i DCM (50 ml), avkjølt til 0°C. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 16 timer og hellet i en mettet natriumbikarbonat-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med DCM, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og salt-løsning og ble tørket (MgSCU). Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og det acetylerte produktet ble oppløst i en blanding av vann (8 ml) og THF (32 ml). LiOH»H20(0,71 g, 1,5 ekv) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer, surgjort til pH 5 og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket (MgSCM) og inndampet, hvilket ga 2,5 g (80%) 84c.

Trinn 3 - F2CICC02Na (2,84 g, 2,3 ekv) ble satt til en løsning av CS2CO3(3,69 g, 1,4 ekv), 84b (2,26 g, 8,09 mmol), DMF (32 ml) og vann (2 ml).

Løsningen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i en løsning av ammoniumklorid. Løsningen ble ekstrahert med en blanding av EtOAc og heksaner, og det organiske laget ble vasket med saltløsning og tørket (MgS04). Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/- heksan-gradient (0% til 10%), hvilket ga 1,83 g (70%) 86a. Difluormetyleter 86a ble oppløst i MeOH (30 ml), og 5,6 ml av en 1,0 M løsning av HCI ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 50°C i 5 timer og ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Flyktige stoffer ble inndampet, og det vandige residuet ble fordelt mellom DCM og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med DCM, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, hvilket ga 780 mg (73%) 86b.

Trinn 4 - Kalium-f-butoksid (4,29 ml av en 1 M løsning, 1 ekv) ble satt til en løsning av 86b (795 mg, 4,3 mmol) i THF (10 ml), avkjølt til 0°C og under nitrogenatmosfære. Løsningen ble omrørt i 10 min, og en løsning av 52b (1,05 g, 1 ekv) i THF (8 ml) ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt natten over og hellet i mettet ammoniumklorid-løsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann og saltløsning og tørket (MgS04). Løsningsmidlene ble avdampet, og det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0% til 25%), hvilket ga 1,6 g (93%) 178a.

Trinn 5 - En løsning av 178a (1,59 g, 3,98 mmol), jernspon (0,93 g, 4,2 ekv), NH4CI (0,89 g, 4,2 ekv) i EtOH (25 ml) og vann (15 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid og filtrert gjennom et sjikt av Si02. Avdamping av flyktige stoffer ga 1,43 g (94%) 178b.

Trinn 6 - En løsning av 178b (1,43 g, 3,76 mmol) i tørr MeCN (15 ml) ble langsomt satt til en raskt omrørt løsning av C11CI2 (1,01 g, 2 ekv) og ferf-butylnitritt (0,89 ml av en 90% løsning, 1,8 ekv) som var oppvarmet til 60 °C under N2-atmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 5 ml 5% HCI ble tilsatt. Løsningen ble fordelt mellom EtOAc og saltløsning. De organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi og eluert med en EtOAc/heksan gradient (0% til 35%), hvilket ga 1,04 g (69%) 178c.

Trinn 7 til 9 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-166.

Forbindelse 1-167 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-choro-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid i trinn 9 i foreliggende eksempel.

Eksempel 37

2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-95)

Trinn 1-7 er vist i reaksjon C i skjema 8.

Trinn 1 - n-BuLi (13,4 ml aven 1,6 M løsning, 1,1 ekv) ble langsomt satt til en løsning av fe/f-butyl-(3,5-dibrom-fenoksy)-dimetyl-silan (70, 7,16 g, 19,5 mmol) i Et20 (60 ml), avkjølt til -78°C under et dekke av N2. Løsningen ble omrørt i 25 min, og N-metoksy-N-metyl-acetamid ble tilsatt med sprøyte. Løsningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, satt til mettet ammonium-klorid og ekstrahert med eter. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCh), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble oppløst i THF (50 ml), og en løsning av BU4NF (omtrent 1,2 ekv) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom EtOAc og saltløsning. Det organiske laget ble vasket med vann, saltløsning og tørket (MgS04), hvilket ga 3,35 g (80%) 72a.

Trinn 2 - Eddiksyreanhydrid (1,1 ml, 1,2 ekv) ble satt til en løsning av 72a (2,0 g, 9,3 mmol) i pyridin (30 ml), avkjølt til 0°C. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, og flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i eter og vasket med 5% HCI-løsning, vann, saltløsning og ble tørket (MgS04). Løsningsmidlene ble avdampet, hvilket ga 2,3 g (98%) 72b.

Trinn 3 - En suspensjon av 72b (2,35 g, 9,1 mmol) og Deoxy-fluor<®>(2,9 ml, 1,7 ekv) (Advarsel: EKSPLOSIVT REAGENS) ble oppvarmet til 85°C under N2-atmosfære i en Teflon-flaske. Løsningen ble omrørt i 20 timer ved 85°C og deretter i 24 timer ved RT. Den resulterende løsningen ble langsomt satt til en avkjølt løsning av mettet NaHC03. Den vandige løsningen ble ekstrahert med DCM, og det organiske laget ble vasket med saltløsning. Avdamping av flyktige stoffer ga rå 72c, som ble oppløst i THF (22 ml) og vann (6 ml). LiOH»H20 (1,12 g, ca. 3 ekv) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble deretter hellet i en 5% vandig HCI-løsning og ekstrahert med eter, og det organiske laget ble vasket med saltløsning. Inndamping av flyktige løsningsmidler ga et rått residu, som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (3% til 10%), hvilket ga 0,95 g (44%) 72c.

Trinn 4 til 6 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 4 og 6 i Eksempel 36, hvilket ga 74c.

Trinn 7 - En løsning av 74c (0,78 g, 1,73 mmol), Zn(CN)2 (0,12 g, 0,6 ekv) og (Ph3P)4P (0,30 g, 0,15 ekv) i DMF (7 ml) ble oppvarmet til 80°C i 4 timer. Løsningen ble avkjølt, satt til 2 M ammoniumhydroksid-løsning og ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0% til 25%), hvilket ga 0,55 g (80%) 76.

Trinn 8 til 10 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksemplet 1, hvilket ga I-95.

Forbindelse I-96 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid i trinn 10 i foreliggende eksempel.

Forbindelse I-97 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid i trinn 10 i foreliggende eksempel.

Eksempel 38

2-[3-(3-brom-5-cyano-fenoksy)-4-klor-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-185)

Trinn 1 - n-BuLi (2,6 ml av en 1,6 M løsning, 1,1 ekv) ble langsomt satt til en løsning av 180a (1,0 g, 3,8 mmol) i Et20 (20 ml), avkjølt til -78°C under N2-atmosfære. Løsningen ble omrørt i 45 min og DMF ble tilsatt med sprøyte. Løsningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, satt til mettet ammonium-klorid og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM), filtrert og inndampet, hvilket ga 0,80 g (98%) 180b.

Trinn 2 - En løsning av aldehydet 180b (12,0 g, 56 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (19,4 g, 5 ekv), EtOH (100 ml) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet til 65°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom 50% EtOAc/heksaner og vann. Det organiske laget ble vasket med saltløsning og tørket (MgS04). Flyktige stoffer ble inndampet, hvilket ga 12,4 g (97%) av oksimet. Dette materialet ble oppløst i vannfri dioksan (100 ml) og pyridin (26 ml, 6 ekv). Løsningen ble avkjølt til 0°C, TFAA (15 ml, 2 ekv) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningen ble omrørt i 2 dager og ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble satt forsiktig til isvann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og de samlede organiske lag ble vasket med vann, 1 M HCI og saltløsning. Det organiske laget ble tørket (MgSCM) og inndampet, hvilket ga 10,4 g (90%) 180c

Trinn 3 - Vannfri kollidin (100 ml) ble satt til en tørr kolbe som inneholdt 180c (10,4 g, 49 mmol) og Lii (19,6 g, 3 ekv). Løsningen ble oppvarmet under nitrogen til 150°C natten over, ble avkjølt til romtemperatur og hellet i iskald 1 M HCI-løsning. Blandingen ble ekstrahert med løsning av EtOAc/heksaner 1:1, vasket med vann og tørket (MgSCM). Konsentrasjon under vakuum ga 8,7 g (89%) 182.

Trinn 4 - Kondensering av 182 og 52b ble utført som beskrevet i trinn 4 i Eksempel 36. Trinn 5 til 7 ble utført som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at i foreliggende tilfelle erstattet 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid 4-amino-benzensulfonamid.

Eksempel 39

2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-189)

Fenyleddiksyre 160a ble fremstilt som beskrevet i trinn 1-6 i Eksempel 31.

Trinn 1 - MeCN (50 ml), CuBr (2,8 g, 12,61 mmol) og f-butylnitritt (1,4 g, 13,76 mmol) ble hatt i en 150 ml tre-halset, rundbunnet kolbe, og kolben ble avgasset, holdt under Ar-atmosfære og oppvarmet til 70°C. Blandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 160a (4,0 g, 11,47 mmol) oppløst MeCN (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til 0°C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 % HCI (30 ml) og ble ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble sekvensielt vasket med 10% HCI og saltløsning. Det organiske ekstraktet ble tørket (Na2S04) og filtrert, og flyktige løsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvilket ga en sort olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel (heksaner:EtOAc 95:5), hvilket ga 2,5 g (52,8% av teoretisk verdi) 184.

Trinn 2 og 4 ble utført som beskrevet i trinn 7 og 8 i Eksempel 1.

Trinn 5 - 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid (0,092 g, 0,495 mmol) ble hatt i en 100 ml rundbunnet kolbe, ble oppløst i 2 ml aceton og NaHC03(0,040 g, 0,495 mmol) ble tilsatt. Den omrørte suspensjonen ble under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av syrekloridet fra trinn 4 (0,200 g, 0,495 mmol) oppløst i 3 ml aceton, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 10% vandig HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble vasket med vandig 10% HCI, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket med Na2S04og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med DCM/MeOH (93:7), hvilket ga 0,240 g (87%) 1-189: ms (M-H) = 551, Sm.p. 244,0-245,1, CHN; beregnet C 47,80, H 2,92, N 7,60; funnet C 47,51, H 2,80, N 7,49.

Eksempel 40

2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-169)

Trinn 1 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 1 i Eksempel 39. Trinn 2 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7 i Eksempel 37. Trinn 3 til 5 ble utført etter prosedyrene som er beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at i trinn 9 ble 4-amino-benzensulfonamid erstattet med 4-amino-3-metyl-bezenesulfonamid, hvilket ga i 1-169.

Eksempel 41

2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-85) og 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-180)

Trinn 1a - En avgasset, iskald løsning av THF (15 ml), Pd(dppf)Cl2(0,09 g, 0,121 mmol) ble tilsatt DIBAL-H (0,012 mmol; 1M i toluen). Reaksjons-blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. En løsning av 184 (1,0 g, 2,42 mmol) ble tilsatt, fulgt av Me2Zn (1M i THF, 4,240 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med vandig NH4CI. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket sekvensielt med NH4CI og saltløsning. EtOAc-ekstraktet ble tørket (Na2S04) og filtrert, og det flyktige løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en mørkebrun olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med heksaner:EtOAc (95:5), hvilket ga 190a (0,50 g, 59% teori).

Trinn 1b - 190b ble fremstilt ved en prosedyre som er identisk med den som er beskrevet i trinn 1a, bortsett fra Me2Zn ble erstattet med Et2Zn. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med heksaner:EtOAc (95:5), hvilket ga 0,62 g (74%) 190b. I-85 og 1-180 ble fremstilt fra henholdsvis 190a og 190b ved å følge prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Forbindelse I-84 ble fremstilt på samme måte fra 1-190a, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Det rå produktet ble omkrystallisertfra EtOAc/heksan, hvilket ga 0,182 g (28%) I-84: MS: (M-H) = 522, Sm.p.. 218,0-218,7, Elementanalyse; Funnet: C: 52,54; 3,04; 7,99

Forbindelse I-86 ble fremstilt på samme måte fra 1-190a, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-110 ble fremstilt på samme måte fra 1-190a, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med metyl-4-amino-3-klor-benzoat i trinn 5 i foreliggende eksempel, og i et påfølgende trinn ble benzosyre-metylesteren omdannet til den korresponderende benzosyre nærværende i 1-110.

Forbindelse 1-112 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-4-metansulfonyl-fenylamin i trinn 8 i foreliggende eksempel.

Eksempel 42

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-83)

[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-eddiksyre-etylester (192) ble fremstilt fra 160 (eksempel 31) ved reduksjon av nitrogruppen, fulgt av diazotering/bromering og Negishi-metylering av 160 som beskrevet i trinn 1a i Eksempel 41. Trinn 1-3 i foreliggende eksempel ble utført som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at i foreliggende eksempel ble 4-amino-benzensulfonamid erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid, hvilket ga I-83. Eksempel 43 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-190)

Se SKJEMA 7 for trinn 1 til 7.

Trinn 1 - En løsning av di-/'so-propylamin (150 ml, 108,3 g,1,07 mol) i THF (500 ml), avkjølt til -78°C og holdt under N2atmosfære, ble tilsatt n-BuLi (100 ml, 1,00 mol, 10M i heksaner) i løpet av 15 min. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 min ved -78°C. En blanding av 54a (45 ml, 52,110 g, 0,457 mol) og klortrimetylsilan (130,0 ml, 111,28 g, 1,024 mol) ble tilsatt i en hastighet som holdt den indre reaksjonstemperaturen under -50°C. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved -78°C ved tilsetning av 1M H2SO4, fortynnet med MTBE, og blandingen ble mettet med fast NaCI. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med MTBE (300 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSCM) og filtrert, og løsningsmidlene ble avdampet, hvilket ga 118 g (100%) 54b som et hvitt, fast stoff.

Trinn 2 - Ren brom (76,9 ml, 1,50 mol), avkjølt til 0°C i et isbad, ble tilsatt fast 54b (126,23 g, 0,500 mol) porsjonsvis, mens den indre temperatur ble holdt mellom 20-45°C (advarsel: eksoterm reaksjon!). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 58°C i 2 timer. Etter 1 time ble mer brom (45,48 g) tilsatt, og tilsetningstrakten ble vasket med cykloheksan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og langsomt hellet i iskald, mettet NaHSCh-løsning. Etter tilsetningen ble den resulterende blandingen mettet med fast NaCI, ekstrahert med MTBE (500 ml og 200 ml), tørket (MgSCM) og konsentrert under vakuum, hvilket ga 191 g 54c. Reaksjonsblandingen ble destillert ved ca. 60 mbar, hvilket ga 161,53 g av en fargeløs væske som kokte ved 110°C og som inneholdt ca. 11% av monobrom-derivatet. Produktet ble destillert gjennom en "bubble ball"-kolonne ved ca. 50 mbar, hvilket ga 141,3 (78,5%) 54c, som hadde et kokepunkt på 93-94°C og som var >99,6 rent.

Trinn 3 - Fremstilling av /so-PrMgCI.LiCI - En prøve av LiCI (4,56 g, 107,6 mmol) ble tørket under høyvakuum i 10 min med en varmepistol. Det tørre, faste stoffet, under N2atmosfære og ved 23°C, ble tilsatt /so-PrMgCI (53,8 ml, 107,6 mmol, 2M løsning i THF), og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 3 dager.

En løsning av 54c (1,29 ml, 10 mmol) i THF (5 ml) ved -40°C ble tilsatt iso-PrMgCI.LiCI-løsningen (5,5 ml, 11 mmol, 2,OM i THF) i en hastighet som holdt reaksjonstemperaturen under -30°C. Omrøringen ble fortsatt ved -35 til -30°C i 1 time, og det ble deretter oppvarmet til -7°C i ytterligere 1 time. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til -30°C, DMF (1,00 ml, 13 mmol) ble tilsatt i én porsjon

(temperaturen steg til -23°C) og omrøringen ble fortsatt i 3,5 timer ved -25 til +15°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i 1M H2SO4og is, og den resulterende blandingen ble mettet med fast NaCI og ekstrahert to ganger med MTBE. De samlede ekstrakter ble tørket (MgSCM), filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2,17 g (98%) 54d som et hvitt, fast stoff.

Trinn 4 - En løsning av 3-klor-5-hydroksy-benzonitril (3,84 g), K2C03-pulver (4,2 g) og n-butynitril ble tilsatt 54d (5,57 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4,5 timer, hvoretter reaksjonen syntes å være fullstendig ifølge gc/ms. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i vann, og deretter ble EtOAc tilsatt. Den resulterende blandingen ble hensatt inntil lagene var separert. Noen krystaller som fantes ved grenseflaten og på veggene ved det øvre laget, ble frafiltrert og vasket med vann og heksaner. Filtratet ble inndampet under vakuum, og residuet ble tatt opp i I PA og inndampet. Det faste stoffet ble utgnidd med heksan og filtrert. Moderluten ble inndampet, og residuet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (80:20). Produktet ble utgnidd med I PA, filtrert og vasket med heksaner, og produktfraksjonene ble kombinert, hvilket ga 1,45 g (83%) 56a.

Trinn 5 - Trifluoreddiksyreanhydrid (8,88, 4,231 mmol) ble satt til en 100 ml rundbunnet kolbe, og det ble omrørt ved 0°C. 30% hydrogenperoksid (0,290, 8,46 mmol) ble deretter satt dråpevis til reaksjonsbeholderen, og det ble omrørt i 2 timer ved 0°C, hvilket ga trifluorpereddiksyre (TFPA).

En løsning av 56a (2,0, 5,64 mmol) i DCM (20 ml), omrørt ved 0°C, ble tilsatt KH2PO4(15,35 g, 112,82 mmol). Denne suspensjonen ble tilsatt TFPA dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Ettet at utgangsmaterialet var forbrukt, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, fortynnet med saltløsning og behandlet med vandig 10% natriumbisulfitt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med DCM og vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (92:8), hvilket ga 1,8 g (94%) 56b.

Trinn 6 - En løsning av 56b (1,8 g, 5,26 mmol) i DMF (15 ml) ble tilsatt CS2CO3(3,43,10,52 mmol) og jodmetan (0,74 g, 5,26 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 85°C i 12 timer. Når 56b var forbrukt, ble reaksjons-blandingen avkjølt til romtemperatur, den rå blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning. EtOAc-laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 56c som en gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn 7 - 56c (1,6 g, 4,50 mmol) og vannfri THF (20 ml) ble hatt i en 100 ml tørr, rundbunnet kolbe som ble spylt med nitrogen. Blandingen ble avkjølt til -20°C, og en løsning av /so-PrMgCI.LiCI (5,40 ml, 5,40 mol, 2M i THF, se trinn 3) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -20°C, en løsning av CuCN LiCI (0,100 ml, 0,100 mol 1 M i THF) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt ved -20 C. Denne blandingen ble tilsatt allylbromid (1,08 g, 9,0 mmol), og blandingen omrørt i ytterligere to timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vandig NH4CI. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en gul olje. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med heksan/EtOAc (95:5), hvilket ga 1 g (70%) 58a.

Trinn 8 - En løsning av 58a (0,100 g, 0,315 mmol), EtOAc (2 ml), MeCN (2 ml) og vann (3 ml) ble tilsatt Nal04(0,437 g, 2,050 mmol) og RuCb (0,001 g, 0,006 mmol). Når 58a var forbrukt, ble den urensede blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite<®>og vasket med EtOAc, og det samlede EtOAc-volum ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga 0,090 g (85%) 58b som et gult, fast stoff, som ble ekstrahert med etylacetat og vasket med saltløsning. Etylacetat-laget ble tørket med natriumsulfat og filtrert. Løsnings-middel ble fjernet under vakuum, hvilket ga 58b som et gult, fast stoff (0,090 g, 85%).

Trinn 9 og 10 ble utført som beskrevet i trinn 8 og 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 9, hvilket ga 1-190.

Forbindelse 1-191 ble utført ved en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i trinn 10.

Eksempel 44

2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-102)

Trinn 1 - En løsning av 4-klor-3-fluor-benzonitril (5,977 g, 38,42 mmol), metyl-3,5-dihydroksy-fenylacetat (7,0 g, 38,42 mmol), K2CO3(15,9 g, 0,115 mol) og NMP (70 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 12 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (150 ml), surgjort med 10% vandig HCI og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 25% EtOAc), hvilket ga 194a.

Trinn 2 - En løsning av 194a (0,500 g, 1,57 mmol), metyljodid (196 ul, 0,447 g, 3,15 mmol), K2CO3(0,594 g, 3,93 mmol) og NMP (5 ml) ble omrørt ved 85°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (25 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med EtOAc/heksan, hvilket ga 194b.

Trinn 3 til 5 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-102.

Forbindelse 1-103 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-113 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Eksempel 45

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-132)

Trinn 1 - En løsning av metyljodid (10,25 ml, 23,374 g, 0,165 mol), metyl-3,5-dihydroksy-fenylacetat (32a, 30,0 g, 0,165 mol), K2CO3(34,15 g, 0,247 mol) og NMP (300 ml) ble omrørt og oppvarmet til 85°C i 2 timer. Ytterligere 5 ml metyljodid og 10 g K2CO3ble tilsatt, og det ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (150 ml), surgjort med 10% vandig HCI og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 25% EtOAc), hvilket ga 32b.

Trinn 2 - En løsning av metyl-3-hydroksy-5-metoksy-fenylacetat (32b, 0,500 g, 2,55 mmol), 3-klor-5-fluorbenzonitril (0,3964 g, 2,55 mmol), K2CO3(1,057 g, 7,65 mmol) og NMP (5 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 120°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (35 ml), regulert til pH 11 med 1N NaOH og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonnekromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 25% EtOAc), hvilket ga 34.

Trinn 3 til 5 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-132.

Forbindelse 1-133 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-136 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 5 i foreliggende eksempel.

Eksempel 46

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(1-141)

Trinn 1 - En løsning av 26a (4,8 g, 024,46 mmol) ble oppløst i DCM (50 ml), og pyridin (3,957 ml, 3,896 g, 48,92 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, trifluormetansulfonsyre-anhydrid (4,83 g, 7,593 g, 26,9 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Den kalde reaksjons-blandingen ble overført til en skilletrakt og vasket raskt med iskald 1 N HCI, kald mettet bikarbonat, vann og saltløsning. Den resulterende DCM-løsningen ble tørket (Na2SCM) og filtrert, og flyktige løsningsmidler ble fjernet under vakuum. Det resulterende rå triflat 26b ble anvendt direkte i trinn 2.

Trinn 2 - En trehalset, rundbunnet kolbe ble flammetørket og spylt med Ar. Pd(dppf)Cl2(0,649 g, 7,95 mmol) og vannfri THF (30 ml) ble hatt i kolben. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og DIBAL-H ble tilsatt dråpevis (1,1 ml, 0,2261 g, 1,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. En løsning av 26a (5,22 g, 0,0159 mmol) og THF (30 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Me2Zn (7,95 ml, 0,159 mmol, 2,0 M løsning i toluen) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Reaksjonen ble forsiktig behandlet med litt vann, filtrert gjennom et sjikt av Celite® og de faste stoffene ble vasket grundig med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/ heksan-gradient (0 til 25% EtOAc), hvilket ga 26c.

Trinn 3 - Esteren 26c (2,64 g, 0,136 mmol) ble oppløst i DCM (20 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C. En løsning av BBr3(67,96 ml, 67,96 mmol, 1,0 M i DCM) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -78 °C, reaksjonen ble stanset med vandig NaHC03og ble deretter oppvarmet til romtemperatur, og den organiske fasen ble vasket med vann, mettet NaHC03og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 28a.

Trinn 4 - En løsning av 28a (0,500 g, 2,77 mmol), 3-klor-5-fluor-benzonitril (0,4316 g, 2,77 mmol), K2CO3(1,150 g, 8,32 mmol) og NMP (5 ml) ble omrørt og oppvarmet i 8 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (150 ml), surgjort med 10% vandig HCI og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med vann (6 ganger) og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kolonne kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 25% EtOAc), hvilket ga 30a.

Trinn 5 til 7 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-141.

Forbindelse 1-142 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 7 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-143 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 7 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-146 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-klor-3-fluorbenzonitril i trinn 7 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-147 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 3-klor-5-fluor-benzonitril ble erstattet med 4-klor-3-fluorbenzonitril i trinn 4 i foreliggende eksempel og 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-148 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 3-klor-5-fluor-benzonitril ble erstattet med 4-klor-3-fluorbenzonitril i trinn 4 i foreliggende eksempel og 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-105 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at dimetylsink ble erstattet med dietylsink i trinn 2 i foreliggende eksempel, hvilket ga 26 (R = Et), og 3-klor-5-fluor-benzonitril ble erstattet med 4-klor-3-fluorbenzonitril i trinn 4.

Forbindelse 1-106 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at dimetylsink ble erstattet med dietylsink i trinn 2 i foreliggende eksempel, hvilket ga 26 (R = Et), 3-klor-5-fluor-benzonitril ble erstattet med 4-klor- 3-fluorbenzonitril i trinn 4 og 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-107 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at dimetylsink ble erstattet med dietylsink i trinn 2 i foreliggende eksempel, hvilket ga 26 (R = Et), 3-klor-5-fluor-benzonitril ble erstattet med 4-klor-3-fluorbenzonitril i trinn 4 og 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-2-klor-benzensulfonamid i trinn 7.

Eksempel 47

2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-145)

Trinn 1 - En løsning av 101a (5,0 g; 24,2 mmol; SKJEMA 14) og vannfri DCM (75 ml) ble sekvensielt tilsatt acetylklorid (2,42 ml; 33,9 mmol) og SnCu (5,39 ml; 46,1 mmol; 1 M løsning i DCM). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter og ble hellet i en blanding av is og 2 N HCI (200 ml). Den organiske fasen ble fraseparert, fortynnet med ca. 50 ml CH2CI2og ble vasket tre ganger med vann (100 ml) og én gang med saltløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCM), filtrert og inndampet, hvilket ga 101b (6,0 g) som inneholdt ca. 10% 101a. Det rå produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 2 - En iskald løsning av 101b (6,01 g; 24,2 mmol) og DCM (100 ml) ble under nitrogenatmosfære sekvensielt tilsatt en løsning av MCPBA (11,9 g; 48,4 mmol) og DCM (12 ml), fulgt av TFA (2,14 ml; 27,8 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og en 5% vandig Na2S03-løsning (150 ml) ble langsomt tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 5 minutter etter fullført tilsetning, og utfelt m-klorbenzosyre ble frafiltrert. Det faste stoffet ble vasket med DCM, og de samlede filtrater ble vasket med 10% NaOH (2 x 250 ml), 2 N HCI (200 ml), vann og saltløsning. Den resulterende løsningen ble tørket (MgSCM), filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum, hvilket ga 101c (4,1 g).

Trinn 3 - En løsning av 101c (10,3 g; 39,3 mmol), EtOH (250 ml) og mettet NaHC03(100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og EtOH ble fjernet under vakuum. Is ble satt til den vandige løsningen, og reaksjonen ble forsiktig surgjort til omtrent pH 2 med 2 N HCI. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 300 ml), og den samlede organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (NaS04), filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje (8,8 g). Det rå produktet ble kjørt gjennom en silikagel-kolonne med 15% EtOAc:heksan, hvilket ga 101d (5,44 g; 62,9%) som et hvitt, fast stoff.

Trinn 4 -101 d (0,5 g, 2,27 mmol), 3-brombenzonitril (0,620 g, 3,4 mmol), CS2CO3(1,48 g, 4,54 mmol), Cu(l)CI (0,112 g, 1,14 mmol), 2,2,6,6-tetrametyl-3,5-heptandion (50 ul, 0,23 mmol) og NMP (10 ml) ble hatt i en tørr 50 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C under Ar-atmosfære i 55 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig HCI. De vandige ekstrakter ble fortynnet med heksan, og heksan-løsningen ble vasket grundig med vann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med 20% EtOAc/heksan, hvilket ga 0,373 g 103.

Trinn 5 - En løsning av 103 (0,350 g; 1,052 mmol) og CCu (15 ml) ble tilsatt NBS (0,197 g; 1,104 mmol) og AIBN (0,0035 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 50 min, ytterligere 5 mg AIBN ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med DCM og vasket med 10% NaHS04, vann og saltløsning. Den resulterende løsningen ble tørket, filtrert og inndampet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved flashkromatografi ved eluering med 5% EtOAc/heksan, hvilket ga 0,277 g 105a.

Trinn 6 til 8 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid, hvilket ga 1-145.

Forbindelse 1-144 ble fremstilt ved anvendelse av en lignende prosedyre, bortsett fra at 4-amino-2-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-benzensulfonamid i trinn 8 i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-149 ble fremstilt fra 107, som ble fremstilt ved Cu(ll)(OAc)2-mediert kobling av 101 d og 3,5-diklorbenzenboronsyre. Omdanning av 107 til I-149 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzen-sulfonamid.

Eksempel 48

2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-183)

Trinn 1 - En blanding av 4-hydroksy-3-metoksyfenyleddiksyre (20; 1,0 g; 5,49 mmol, SKJEMA 2) og heksametylentetramin (0,808 g; 5,76 mmol) og TFA (7 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, overskudd av TFA ble fjernet under vakuum og 35 ml is og vann ble satt til residuet. Den resulterende mørkebrune løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Den vandige løsningen ble ekstrahert med Et20 (40 ml), og ekstraktet ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga 0,70 g 22a (61%): ms (M+H)<+>= 211,13; mw = 210

Trinn 2 - En løsning av 22a (4,0 g; 19,03 mmol) i EtOH (80 ml) ble tilsatt kons. H2SO4(1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer. Omtrent 80% av EtOH ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc/H20 (1:1). Den resterende organiske fasen ble vasket med 10% NaHC03, vann (100 ml), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje 22b (88%): ms (M+H)+= 239,19; mw = 238,3.

Trinn 3 - En blanding av 22b (3,70 g; 15,53 mmol), 5% Pd/C (0,350 g), HOAc (45 ml) ble ristet under H2-atmosfære (2,8 kg/cnri2) i 8 timer. TLC viste produkt og den korresponderende benzylalkohol. Ytterligere 300 mg Pd/C i 25 ml HOAc ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 8 timer. En ny porsjon Pd/C (0,15 g) i HOAc (15 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 12 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom et sjikt av Celite®. Katalysatoren ble vasket med EtOAc, og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet. Produktet ble renset ved silikagel-kromatografi og eluert med CH2Cl2:heksan (4:1), hvilket ga 2,64 g 22c (75,8%).

Trinn 4 - En løsning av 22c (5,87 g; 26,175 mmol) i CH2CI2, avkjølt til 0 °C, ble tilsatt pyridin (3,60 ml; 44,51 mmol), fulgt av dråpevis tilsetning av trifluormetansulfonsyre-anhydrid (6,605 ml; 39,26 mmol)0løpet av ca. 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med fortynnet HCI og halvmettet NaHC03, tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga 9,41 g 24a som en brun olje (100%).

Trinn 5 - En suspensjon av PdCl2(dppf) (0,650 g; 0,785 mmol) i THF (40 ml), avkjølt til 0 °C, ble tilsatt en løsning av DIBAL-H (1,0 M i PhMe; 1,57 ml; 1,57 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 minutter, og en løsning av 24a i 5 ml THF ble tilsatt, fulgt av Me2Zn (23 ml; 46,0 mmol; 1,0 M i PhMe). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 min, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur i 30 m. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet HCI og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Det rå produktet ble renset ved silikagel-kromatografi og eluert med CH2CI2:heksan (1:2 til 1:1 til 2:1 volum/volum), hvilket ga 5,1 g (87,6%) 24b.

Trinn 6 - En løsning av etyl-3,4-dimetyl-5-metoksyfenylacetat (24b; 0,560 g; 2,519 mmol) og CH2CI2(40 ml) ble avkjølt til -78 °C, og en løsning av BBr3(10,1 ml; 10,1 mmol; 1,0 M i CH2CI2) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Etter 1 time ved -78 °C fikk reaksjonen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is/vann-bad, og reaksjonen ble behandlet med 15 ml is/vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2Cl2:EtOAc (3:1 volum/volum), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga 24c (0,52 g; 99%): ms 209,21 (M+H)+.

Trinn 7- 10 ble utført som beskrevet i trinn 6 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-3-benzensulfonamid i siste trinn i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-182 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-benzensulfonamid i siste trinn i foreliggende eksempel.

Forbindelse 1-184 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i siste trinn i foreliggende eksempel.

Eksempel 49

2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-26)

Trinn 1

En suspensjon av PPhi3CH3+ Br - (36,29 g; 101,6 mmol) i THF (150 ml), avkjølt til -40 °C, ble tilsatt n-BuLi (40,6 ml; 1,6M i heksaner) dråpevis, og den resulterende løsningen fikk oppvarmes til -10 °C i løpet av 10 min og ble igjen avkjølt til -40 °C. Den resulterende løsningen ble tilsatt etyl-4-acetyl-3-metoksy-fenylacetat (8, se Eksempel 10) i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan, filtrert gjennom et sjikt av Celite ® og de faste stoffene ble vasket med heksan:Et20 (5:1 volum/volum; 60 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann (50 ml) og saltløsning (50 ml), tørket (Na2SCM), filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Produktet ble renset ved silikagel-kromatografi og eluert med CH2Cl2:heksan (50 til 66% DCM), hvilket ga 9,1 g 14.

Trinn 2

En suspensjon av 14 (9,0 g; 38,41 mmol), 5% Pd/C (380 mg) i 50 ml HOAc og 50 ml EtOH ble ristet under hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) i 7 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite®, og den frafiltrerte katalysatoren ble vasket med EtOAc. Løsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i MTBE og forsiktig vasket med mettet HaHC03, vann og saltløsning. Den resulterende løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet, hvilket ga etyl-4-/so-propyl-3-metoksyfenylacetat (16; 9,0 g) som en gul olje.

Trinn 3

En løsning av 16 (3,38 g; 14,30 mmol) og CH2CI2(150 ml) ble avkjølt til - 78°C, og en løsning av BBr3(5,41 ml; 57,22 mmol) i 130 ml CH2CI2ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 4 timer, ble igjen avkjølt til -78 °C og ble forsiktig behandlet med mettet NaHCCte (80 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2(1 x 100 ml), EtOAc (50 ml) og de samlede vandige lag ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga en lysebrun olje. Fenolen ble renset ved silikagel-kromatografi og eluert med CH2CI2:heksan (3:1) til CH2CI2til CH2CI2:EtOAc (100:4), hvilket ga etyl-4-/'so-propyl-3-hydroksyfenylacetat (18a; 3,0 g; 94%)

Innføring av aryloksy-bindingen (trinn 4) ble utført ved omsetning av 18a og 1-brom-4-klor-2-fluorbenzen som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 17, hvilket ga 198. Trinn 5 til 7 ble utført etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga I-26.

Forbindelse I-27 ble fremstilt på samme måte, bortsett fra at 2-klor-benzenamin erstattet 4-amino-benzensulfonamid i siste trinn i foreliggende eksempel.

Eksempel 50

2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-104)

[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-eddiksyre-etylester (200) ble isolert som et biprodukt i Sandmeyer-reaksjonen som ble anvendt ved fremstilling av 186, beskrevet i trinn 1 i Eksempel 40. Dibrom-forbindelsen ble omdannet til 1-104 etter prosedyren som er beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid i foreliggende eksempel.

Eksempel 51

(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenoksy)-eddiksyre (I-234)

K2CO3(2,7 g, 1 ekv) ble satt til en løsning av 199 (3,0 g, 19,6 mmol) og DMF (20 ml). Denne blandingen ble tilsatt ferf-butylbromacetatet (4,09 g, 1,1 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, hellet i NhUCI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga en brun olje. Denne oljen ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0% til 20% EtOAc), hvilket ga 3,67 g (71%) 201a som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i EtOH, 10% Pd/C (0,3 g) ble tilsatt og reaksjonen ble plassert under hydrogenatmosfære (3,2 kg/cm<2>). Etter 2 timer ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum, hvilket ga 201b.

Hydrolyse av esteren, dannelse av syrekloridet og kondensering med 201b ble utført som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, hvilket ga 203. Esteren 203 (0,22 g, 0,42 mmol) ble omrørt i maursyre (4,6 ml) under N2. Etter 2 timer ble reaksjonen fortynnet med EtOAc og hellet i vann. Det organiske laget ble vasket med NaHC03. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga 0,103 g (53%) I-234 som et hvitt, fast stoff.

Eksempel 52

2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætam (I-255)

Trinn 1 - En løsning av 204a (25 g, 0,166 mmol), trifenylfosfin (43,66 g, 0,166 mmol), 2,2'-dipyridyldisulficl (36,67 g, 0,166 mmol) og MeCN (250 ml) ble oppvarmet under Ar-atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede EtOAc-ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (10 til 30% EtOAc), hvilket ga 37 g 204b.

Trinn 2 - Fine Mg-spon (1,48 g, 60,8 mmol) og tørr THF (50 ml) ble hatt i en tørr kolbe, og en jodkrystall ble tilsatt. En løsning av 1-brom-4-klor-benzen (11,64 g, 60,8 mmol) og tørr THF ble tilsatt dråpevis. Dersom Grignard-reagenset ikke ble dannet spontant, ble kolben forsiktig oppvarmet inntil reaksjonen begynte, og omrøringen ble fortsatt inntil Mg var forbrukt. En løsning av 204b (7,4 g, 30,4 mmol) og tørr THF (50 ml), avkjølt til 0°C og holdt under Ar-atmosfære, ble tilsatt løsningen av 1-klor-1-brommagnesium-benzen dråpevis i løpet av 30 min. Når reaksjonen var fullstendig, ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og reaksjonen ble stanset med mettet NhUCI. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (10 til 30% EtOAc), hvilket ga 3,46 g 206a.

Trinn 3 - En løsning av 206a (3,46 g, 14,1 mmol), NBS (2,52 g, 14,1 mmol) og benzoylperoksid (0,035 g) og CCU (75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer, mens den ble eksponert for en 300 watts lampe. Løsningen ble avkjølt, og det utfelte succinimid ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og renset ved flashkromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (1 til 2% EtOAc), hvilket ga 206b.

Trinn 4 - En løsning av 206b (1,97 g, 6,09 mmol), natriumcyanid (0,59 g, 12,1 mmol) og EtOH/hhO (50 ml, 90% EtOAc) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom EtOAc og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det rå faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan/EtOAc, hvilket ga 1,36 g 206c.

Trinn 5 - En blanding av 206c (1,36 g, 5,04 mmol) og konsentrert HCI/HOAc (50 ml, 1:1) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, H2O ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket ga 1,2 g 206d som et hvitt pulver.

Trinn 6 og 7 ble utført etter prosedyren i trinn 8 og 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-amino-benzensulfonamid i trinn 7 i foreliggende eksempel, hvilket ga I-255.

Forbindelse I-254 ble fremstilt som beskrevet for I-255, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse I-256 ble fremstilt som beskrevet for I-255, bortsett fra at 2-brom-1-klor-benzen ble anvendt istedenfor 4-brom-1-klor-benzen i trinn 2.

Forbindelse 1-257 ble fremstilt som beskrevet for 1-255, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-258 ble fremstilt som beskrevet for 1-255, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble anvendt istedenfor 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-259 ble fremstilt som beskrevet for 1-256, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble anvendt istedenfor 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-260 ble fremstilt som beskrevet for 1-255, bortsett fra at 1-brom-3- klorbenzen ble anvendt istedenfor 1-brom-4-klorbenzen i trinn 2.

Forbindelse 1-261 ble fremstilt som beskrevet for I-256, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid erstattet 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse I-262 ble fremstilt som beskrevet for I-260, bortsett fra at 2-klor-fenylamin erstattet 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse I-232 ble fremstilt som beskrevet for I-255, bortsett fra at 1-brom-4- klorbenzen ble erstattet med 1-brom-3,5-diklor-benzen i trinn 2.

Forbindelse 1-231 ble fremstilt som beskrevet for I-232, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Forbindelse I-247 ble fremstilt som beskrevet for I-255, bortsett fra at 2-klor-5- metylbenzosyre ble anvendt istedenfor 3,5-dimetylbenzosyre i trinn 1, 1-brom-3,5-diklor-benzen ble anvendt istedenfor 4-brom-1-klor-benzen i trinn 2 og 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Forbindelse I-252 ble fremstilt som beskrevet for I-247, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 2-klor-fenylamin at i trinn 7.

Forbindelse I-248 ble fremstilt som beskrevet for I-247, bortsett fra at 2-brom-1,4-diklor-benzen ble anvendt istedenfor 1-brom-3,5-diklor-benzen i trinn 2 og 2-klor-fenylamin ble anvendt istedenfor 4-amino-benzensulfonamid i trinn 7.

Forbindelse 1-249 ble fremstilt som beskrevet for 1-248, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Forbindelse 1-250 ble fremstilt som beskrevet for 1-248, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Forbindelse 1-253 ble fremstilt som beskrevet for 1-248, bortsett fra at 4-amino-3-klor-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Forbindelse 1-251 ble fremstilt som beskrevet for I-248, bortsett fra at fenylamin ble anvendt istedenfor 2-klor-fenylamin i trinn 7.

Eksempel 53

2-[3-(2-brom-5-klor-fenylsulfanyl)-4-klor-fenyl]-A/-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid

(I-243)

Trinn 1 - En løsning av 208a (10,11 g, 47 mmol), dimetyltiokarbamoylklorid (8,73 g, 70,6 mmol), DABCO (10,56 g, 94,2 mmol) og DMF (75 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 min og deretter ved 75°C i ytterligere 30 min. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede EtOAc-ekstrakter ble vasket tre ganger med H2O, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det urene produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (10 til 20% EtOAc), hvilket ga 11,27 g 208b.

Trinn 2 - 208b (11,27 g) ble hatt i en kolbe og smeltet ved oppvarming ved 220°C natten over. Det rå produktet ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (10 til 20% EtOAc), hvilket ga 7,08 g 208c. Ytterligere 2,19 g, som inneholdt litt av en urenhet, ble isolert fra kolonnen.

Trinn 3 - En løsning av 208c (7,08 g, 23,4 mmol) ble tilsatt en løsning av NaOH (3,75 g, 93,8 mmol) og H2O (25 ml). Løsningen ble oppvarmet i 1 time ved 60°C under Ar-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med 1 N HCI. Det resulterende faste stoffet ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørket, hvilket ga 4,6 g produkt. Det rå produktet ble sammen med en tidligere batch renset ved Si02-kromatografi ved eluering med EtOAc/heksan/HOAc (39,5:60:0,5), hvilket ga 5,26 g 210.

Trinn 4 - En løsning av 210 (0,26 g, 1,28 mmol), 1-brom-2-fluor-4-klor-benzen (0,16 ml, 1,28 mmol), K2CO3(0,35 g, 2,56 mmol) og DMF (12 ml) ble oppvarmet til 60°C natten over under Ar-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (20 ml) og ekstrahert med EtOAc. Den vandige fasen ble regulert til pH 2 med fortynnet HCI, og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med H2O. Det rå produktet ble absorbert på Si02og renset ved flashkromatografi ved eluering med 50% EtOAc/heksan, hvilket ga 0,053 g 212.

Trinn 5 og 6 ble utført som beskrevet for trinn 8 og 9 i Eksempel 1, hvilket ga 1- 243.

Forbindelse I-244 ble fremstilt som beskrevet for I-243, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 2-klorfenylamin i trinn 7.

Forbindelse I-242 ble fremstilt som beskrevet for I-243, bortsett fra at 1-brom-2- fluor-4-klor-benzen ble erstattet med 5-fluorisoftalonitril i trinn 4.

Eksempel 54

(3-klor-4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre-metylester (1-235)

Trinn 1

Anilinet 214(21,4 g, 140 mmol) ble oppløst i MeOH (140 ml), og 1 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 dager, ble avkjølt og hellet i mettet NaHCCh-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med 1:1 EtOAc/heksan, tørket (MgSCM) og inndampet under vakuum. Seks gram av det resulterende rå produkt ble renset ved SiCh-kromatografi ved eluering med en heksan/EtOAc-gradient (10% til 50% EtOAc), hvilket ga 5,5 gram metylester. Metylesteren (0,50 g, 3,0 mmol) ble oppløst i MeCN (10 ml). Løsningen ble oppvarmet til 30°C, og NCS (0,42 g, 1,05 ekv) ble tilsatt i én porsjon. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50 C. Etter ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende oljen ble oppløst i DCM, og det organiske laget ble vasket med 5% NaOH-løsning, saltløsning og ble tørket (MgS04). Inndamping av flyktige stoffer og Si02-kromatografi av residuet ga 0,28 g (45%) 216.

Trinn 2- 4 ble utført som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonat ble erstattet med 216 i siste trinn.

Esteren ble avbeskyttet ved å sette LiOH (1,1 ml av en 2M løsning, 4 ekv) til en løsning av esteren (0,29 g, 0,55 mmol) i THF (4 ml). Løsningen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble behandlet med 2 M HCI-løsning, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Avdamping av flyktige stoffer ga 1-235.

Eksempel 55

(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenoksy)-eddiksyre (1-234)

Trinn 1 - K2CO3(2,7 g, 1 ekv) ble satt til en løsning av 218 (3,0 g, 19,6 mmol) og DMF (20 ml). Denne blandingen ble tilsatt fe/f-butylbromacetatet (4,09 g, 1,1 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, hellet i NhUCI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga en brun olje. Denne oljen ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0% til 20% EtOAc), hvilket ga 3,67 g (71%) av nitroeteren som et hvitt, fast stoff. Dette faste stoffet ble oppløst i EtOH, 10% Pd/C (0,3 g) ble tilsatt og reaksjonen ble plassert under hydrogenatmosfære (3,2 kg/cm<2>). Etter 2 timer ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum, hvilket ga 220

Trinn 2- 4 ble utført som beskrevet i trinn 7 til 9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonat ble erstattet med 220 i siste trinn.

Esteren 220 (0,22 g, 0,42 mmol) ble omrørt i maursyre (4,6 ml) under N2.

Etter 2 timer ble reaksjonen fortynnet med EtOAc og hellet i vann. Det organiske laget ble vasket med NaHC03. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga 0,103 g (53%) I-234 som et hvitt, fast stoff.

Eksempel 56

2-[4-klor-3-(4-cyano-6-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-233)

Trinn 1 - En omrørt blanding av 2,6-diklor-isonikotinonitril (224, 0,95 g, 5,49 mmol), CS2CO3(1,97 g, 6,04 mmol) i dimetylacetamid (20 ml) ble tilsatt (4-klor-2-fluor-3-hydroksy-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,20 g, 5,16 mmol). Kolben ble spylt med argon og oppvarmet ved 100 °C. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjons-blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc/heksaner (3:1). Den organiske fasen ble vasket med mettet NhUCI-løsning og saltløsning og ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 20%), hvilket ga 0,78 g (39%) 226a som et hvitt, fast stoff.

Trinn 2 - Me2Zn-løsning (1,58 ml, 3,17 mmol, 2M i PhMe) ble satt til en blanding (0° C) av 226a (0,78 g, 2,11 mmol), (Ph3P)2Pd(ll)Cl2(0,15 g, 0,211 mmol), N,N-dimetyletanolamin (43 ml, 0,422 mmol), avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 20 min ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og deretter hellet i is/vandig, mettet ammoniumklorid-løsning. De organiske faser ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (0 til 15%), hvilket ga 0,67 g (91%) 226b som et hvitt, fast stoff.

Fenyleddiksyreesteren 226b ble omdannet til 1-124 (trinn 2-4) ved anvendelse av prosedyrene som er beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid erstattet 4-aminobenzensulfonamid i siste trinn.

Eksempel 57

2-[7-(4-klor-benzoyl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-241)

Dihydrobenzofuran 228 ble fremstilt som beskrevet av J. Dunn et al. J., Med Chem 1986 29:2326. Trinn 1-3 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, hvilket ga 1-241.

Forbindelse I-240 ble fremstilt som beskrevet for 1-241, bortsett fra at 2-klor-fenylamin ble anvendt istedenfor 2-amino-benzensulfonamid i trinn 3.

Eksempel 58

2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzyl)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (I-209)

Trinn 1 - En løsning av 230 (0,521 g, 1,47 mmol) og trietylsilan (0,64 ml, 3,98 mmol) og TFA (10 ml) ble omrørt natten over ved RT. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med H2O (20 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga 232.

Trinn 2 - 4 ble utført som beskrevet i trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-benzensulfonamid ble erstattet med 4-amino-3-klor-benzensulfonamid i siste trinn, hvilket ga I-209.

Eksempel 59

2-[3-(5-cyano-2-etyl-benzoyl)-4-etyl-fenyl]-A/-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid (1-268)

Trinn 1- 5 ble utført som beskrevet i trinn 1 til 5 i Eksempel 52, bortsett fra at 5-klor-2-brom-benzosyre ble anvendt istedenfor 3,5-dimetylbenzosyre i foreliggende eksempel.

Trinn 6 - En løsning av 236d (6,09 g, 15,9 mmol), EtOH (75 ml) og kons. H2SO4ble oppvarmet ved 80°C natten over. Omtrent 75% av EtOH ble inndampet, og residuet ble fortynnet med H2O og ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03, tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket ga 5,54 g 236e som et hvitt, fast stoff.

Trinn 7 - 236e (5,54 g, 13,4 mmol), Zn(CN)2(1,57 g, 13,4 mmol), Pd[P(Ph)3]4(1,55 g, 13,34 mmol) og tørr DMF (70 ml) ble hatt i en kolbe, og kolben ble tømt med vakuum og spylt med Ar tre ganger. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc/heksan (300 ml 1:1) og ekstrahert to ganger med EtOAc/heksan. EtOAc-ekstraktene ble vasket én gang med H2O, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Den resulterende oransje oljen ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med en EtOAc/heksan-gradient (20 til 30% EtOAc), hvilket ga 1,1 g 238a som hvitt fast stoff.

Trinn 8 - En løsning av 238a (3,1 g, 8,66 mmol) og DME (40 ml), avkjølt til - 78°C, ble tilsatt en løsning av BBr3og DCM (43,3 ml av en 1,0 M løsning i DMC, 43,3 mmol) dråpevis i løpet av 5 min. Etter fullført tilsetning ble reaksjons-blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter hellet i is. Det vandige laget ble fraseparert og ekstrahert med DCM, og de samlede DCM- løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det rå produktet ble renset ved Si02-kromatografi ved eluering med 20% EtOAc/heksan, hvilket ga 2,63 g 238b som et hvitt, fast stoff.

Trinn 9 - Omdanningen av 238b til triflatet 238c ble utført som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 6.

Trinn 10 - 238c (1,2 g, 2,52 mmol), Pd(dppf).CH2CI2(0,103 g, 0,126 mmol), TEA (3,4 ml, 3,78 mmol) ble hatt i en kolbe. DIBAL-H (75 ul, 0,113 mmol) ble tilsatt ved 0°C, blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og Et2Zn ble tilsatt som beskrevet i trinn 2 i Eksempel 6, hvilket ga 0,86 g 240.

Trinn 11- 13 ble utført som beskrevet for trinn 7-9 i Eksempel 1, bortsett fra at 4-amino-3-metyl-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 4-amino-benzensulfonamid i foreliggende eksempel, hvilket ga I-268.

Eksempel 60

Assay med HlV-reverstranskriptase: bestemmelse av ICso for inhibitor HIV-1-RT-assay ble utført i 96-brønners plater av typen Millipore MultiScreen MADVNOB50 ved anvendelse av renset rekombinant enzym og en poly(rA)/- oligo(dT)i6templat-primer i et totalt volum på 50 ul. Bestanddelene i assayet var 50 mM Tris/HCI, 50 mM NaCI, 1 mM EDTA, 6 mM MgCI2, 5 uM dTTP, 0,15 uCi [<3>H] dTTP, 5 ug/ml poly (rA) sammensmeltet med ("annealed to") 2,5 ug/ml oligo (dT)i6og et spekter av inhibitor-konsentrasjoner i en endelig konsentrasjon på 10% DMSO. Reaksjonene ble initiert ved tilsetning av 4 nM HIV-1-RT, og etter inkubering ved 37°C i 30 min ble de stanset ved tilsetning av 50 ul iskald 20%TCA og utfelling fikk skje ved 4°C i 30 min. Utfellingene ble oppsamlet ved å sette vakuum på platen og ved sekvensiell vasking med 3 x 200 ul 10% TCA og 2 x 200 ul 70% etanol. Til slutt ble platene tørket, og radio-aktiviteten ble tellet i en Packard TopCounter etter tilsetning av 25 ul scintillasjonsvæske pr. brønn. ICso-verdier ble beregnet ved plotting av % inhibering mot log-m inhibitor-konsentrasjoner.

Eksempel 61

Anti-viralt assay

Anti-viralt assay ble utført etter prosedyren som er beskrevet av R. E. Pauwels et al., J. Virol. Methods 1988 20(4):309-322.

EKSEMPEL 61

Farmasøytiske preparater

Farmasøytiske preparater av de foreliggende forbindelser for administrering på flere måter, ble fremstilt som beskrevet i dette eksemplet.

Preparat for oral administrering (A)

Bestanddelene blir blandet og dispensert i kapsler som inneholder ca. 100 mg hver; én kapsel vil være omtrent en total daglig dose.

Preparat for oral administrering (B)

Bestanddelene blir kombinert og granulert ved anvendelse av et løsningsmiddel, så som metanol. Formuleringen blir deretter tørket og formet til tabletter (som inneholder ca. 20 mg aktiv forbindelse) med en passende

tabletteringsmaskin.

Preparat for oral administrering (C)

Bestanddelene blir blandet til en suspensjon for oral administrering.

Parenteral formulering (D)

Den aktive bestanddel blir oppløst i en porsjon av vannet for injeksjon. Under blir det deretter tilsatt en tilstrekkelig mengde natriumklorid til å gjøre løsningen isoton. Løsningen ble fortynnet med resten av vannet for injeksjon, filtrert gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakket under sterile betingelser.

Suppositorium-formulering (E)

Bestanddelene blir smeltet sammen, blandet på et dampbad og hellet i støpeformer som rommer 2,5 g (total vekt).

Topisk formulering (F)

Alle bestanddelene, bortsett fra vann, blir kombinert og oppvarmet til ca. 60°C under omrøring. Under kraftig omrøring og ved ca. 60°C blir det deretter tilsatt en tilstrekkelig mengde vann til å emulgere bestanddelene, og vann blir deretter tilsatt q.s. (til ca. 100 g).

Trekkene som er beskrevet ovenfor i beskrivelsen eller i de følgende krav, uttrykt i sin spesifikke form eller med hensyn til en måte å utføre den beskrevne funksjon eller en metode eller fremgangsmåte for å oppnå det beskrevne resultat, kan, separat eller i en hvilken som helst kombinasjon av slike trekk, alt etter hva som er hensiktsmessig, anvendes for å realisere oppfinnelsen i ulike former.

Foregående oppfinnelse er beskrevet nærmere ved hjelp av illustrasjoner og eksempler, med det formål å gi bedre klarhet og forståelse.

Claims

1. Anvendelse av forbindelser med formel I

hvor X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro og cyano; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano; R<5>er valgt fra gruppen som består av fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, acylamino, acyl, C1-6alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-6N- alkylkarbamoyl, C1-6N,N-dialkylkarbamoyl, alkynol, -C=CCH20H, -C=CCH2N(CH3)2, nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino; Ar er fenyl som er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som i hvert enkelt tilfelle er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C3-8cykloalkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen, cyano, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, C1-6acyl, nitro, hydroksyl, - X2(CH2)pS(0)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, -X<2>(CH2)pNHC(0)NHR8R<9>, X<2>(CH2)PCONR<8>R<9>,-S02R<13>, -NR<8a>R<9a>, X<2>(CH2)PNR1<1>S(0)2NR8R<9>, -X<2>(CH2)PNHCOOR10,-X<6>(CH2)PCOOR<10>, -X<2>(CH2)PCN, -OR1<5>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; eller, heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl, cyano ogNR8bR9b; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)0- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl ogNR11aR11b; R<8>a og R<9>a er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C(=0)C02R11 og S02R<10>eller (ii) er sammen (CH2)rS02, (CH2)2S(0)P(CH2)2; R10 er C1-6alkyl; R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl; RnaRiiog Rue er uavhengig valgt fraR11; R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre; R13 er Ci-e alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH; R14er Ci-e alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>; R<15>er C1-6alkyl som er eventuelt substituert med én til tre hydroksylgrupper; X<2>er -0- eller en binding; X<4>er -0- eller -N Me-; X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11; X<6>er -0- eller -S(0)n-; n er et helt tall fra 0 til 2; o er et helt tall fra 4 til 6; p er et helt tall fra 0 til 6; r er et helt tall fra 3 til 4 s er et helt tall fra 1 til 2; u er et helt tall fra 2 til 3; og, hydrater, solvater og salter derav; hvor alkyl alene og i sammensatte grupper betyr C1-6alkyl; aryl betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk gruppe som omfatter karbon og hydrogenatomer; acyl eller alkylkarbonyl betyr en rest med formel C(=0)R, hvor R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet alkyl som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe; alkynol er en C1-6alkyl inneholdende en trippelbinding og en alkoholgruppe; heteroarylgruppe eller heteroaromatisk gruppe betyr en monocyklisk eller polycyklisk, aromatisk ring som omfatter opptil 15 karbonatomer, hydrogenatomer og ett eller flere heteroatomer, fortrinnsvis 1 til 3 heteroatomer, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; heterocyklyl betyr en monovalent, mettet, cyklisk rest som består av én eller flere ringer, fortrinnsvis én til to ringer, på tre til åtte atomer pr. ring, som omfatter én eller flere ring-heteroatomer (valgt fra N,0 eller S(0)o-2); acylamino betyr en rest med formel -NH-(acyl), hvor acyl er som definert her; for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro og cyano; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano; R<5>er valgt fra gruppen som består av fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, acylamino, acyl, C1-6alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-6N- alkylkarbamoyl, C1-6N,N-dialkylkarbamoyl, nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino; Ar er fenyl som er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som i hvert enkelt tilfelle er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C3-8cykloalkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen, cyano, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, C1-6acyl, nitro, hydroksyl, - X2(CH2)pS(0)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, ^X<2>(CH2)pNHC(0)NHR<8>R<9>, X<2>(CH2)PCONR<8>R<9>,-S02R<13>, -NR8aR9a, X<2>(CH2)PNR<11>S(0)2NR8R9,-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)pCOOR10,-X<2>(CH2)PCN, -OR15 og C(<=>0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; eller, heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl og NR8bR9b; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)0- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b; R<8>a og R<9>a er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C(=0)C02R11 og SO2R<10>eller (ii) tatt sammen er (CH2)rS02, (CH2)2S(0)p(CH2)2; R10 er C1-6alkyl; R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl; RiiaRiibog R<iic>er uavhengig valgt fraR11; R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre; R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH; R14er C1-6alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>; R<15>er C1-6alkyl som er eventuelt substituert med én til tre hydroksylgrupper; X<2>er -0- eller en binding; X<4>er -0- eller -N Me-; X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11; X<6>er 0- eller -S(0)n-; n er et helt tall fra 0 til 2;

0er et helt tall fra 4 til 6; p er et helt tall fra 0 til 6; r er et helt tall fra 3 til 4 s er et helt tall fra 1 til 2; u er et helt tall fra 2 til 3; og, hydrater, solvater og salter derav; for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor X<1>er valgt fra gruppen som består av -O-, -S -, -CH2-, -C(O)-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoksy og halogen; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH-eller -O-CH2CH2-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen; R<5>er fenyl eller pyridyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6halogenalkyl, C1-6 halogenalkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen, -CECCH2OH, -CeCCH2N(CH3)2og cyano, Ar er fenyl som er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C3-8cykloalkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, halogen, cyano, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, C1-6acyl, nitro, hydroksyl, -X<2>(CH2)PS(0)nNR<8>R<9>; -(CH2)pCOOR<11>, -X<2>(CH2)pNHC(0)NHR8R9, X<2>(CH2)pCONR<8>R<9>,-S02R<13>, -NR8aR<9a>, -X<2>(CH2)PNR<11>S(0)2NR<8>R9,-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)pCOOR10,-X<2>(CH2)PCN, -OR15 og C(<=>0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; eller, heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl hvor nevnte heteroarylring er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, halogen, C1-6aminoacyl, cyano og NR8bR9b; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, (ii) R<8>og R<9>sammen er (CH2)2-X<5->(CH2)2eller -(CH2)o- som er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b; R<8>a og R<9>a er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C(=0)C02R<11>og SO2R<10>eller (ii) er sammen (CH2)rS02, (CH2)2S(0)p(CH2)2; R10 er C1-6alkyl; R11 er hydrogen eller C1-6alkyl; R11a,R11og R<11c>er uavhengig valgt fra R11; R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre; R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH; R14er C1-6alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>; R<15>er C1-6alkyl som er eventuelt substituert med én til tre hydroksylgrupper; X<2>er -0- eller en binding; X<4>er-0-eller-N Me-; X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11; X<6>er 0- eller -S(0)n-; n er et helt tall fra 0 til 2; o er et helt tall fra 4 til 6; p er et helt tall fra 0 til 6; r er et helt tall fra 3 til 4 s er et helt tall fra 1 til 2; u er et helt tall fra 2 til 3; og, hydrater, solvater og salter derav; for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC.

4. Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse med formel I

hvor X<1>er valgt fra gruppen som består av -0-, -S -, -CH2-, -C(0)-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, i-propyl, metoksy, klor og brom; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og fluor; R<5>er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, CHF2, CF3, -CF2CH3,-OCHF2, klor, brom, fluor, -CECCH2OH, -CeCCH2N(CH3)2og cyano, eller pyridinyl, hvor nevnte pyridinyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl og cyano, Ar er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, i-propyl, -CF3, metoksy, klor, fluor, cyano, hydroksyl, heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazolyl og triazolyl, hvor nevnte heteroaryl er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, metoksy, -SCH3og -NHCOOCH3; R11c er hydrogen eller metyl; og hydrater, solvater og salter derav.

5. Anvendelse ifølge krav 1 eller 4, hvor forbindelsen er 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylamino-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-2-fluor-3-(2,3,5-triklor-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-aætamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenyl^ acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dibrom-2-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-aætø 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fen 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-m acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyanometoksy-fenyl)-acetamid;

2- [4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid;

3- klor-4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-{4-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-sulfamoyl]-fenylj-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenylj-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-metyl-4-[(pyridin-3-karbonyl)-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fen^ 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(metyl-propion sulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetø 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- klor-4-{2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-aætylamin benzosyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-N-metyl-acetamid; N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tiomorfolin-4-sulfonyl)-fenylj-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-cykloheksylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2- [3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-propionsyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tetrahydro-pyran-4- ylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-metylsulfanyl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-metylsulfanyl-propylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-cyano-etansulfonyl)-2-met^^ fenyl]-acetamid; N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; natriumsalt; N-[4-(butyryl-metyl-sulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-su^ N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[7-(3,5-diklor-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-aætamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((R)-3,4-dihydroksy-butoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid; (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-eddiksyre; N-[4-(3-amino-propionylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; N-[4-(2-amino-etansulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-metoksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-hydroksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propan-1-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-[1.2]tiazinan-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-{2-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-fenyl}-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(1-okso-1A4-tiomorfolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-tiomorfolin-4-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(metyl-propionyl-sulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-acetyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med trifluor-eddiksyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metoksy-propionylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl- fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-feny acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-isotiazolidin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(2-metoksy-acetyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(3-metoksy-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-pentanoylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metyl-butyrylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-dietylamino-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(4-metyl-pentanoylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-morfolin-4-yl-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; N-(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenyl)-oksalamsyre-etylester; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-{4-[(3-amino-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-2-klor-fenyl}-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetø 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-cyano-fenoksy)-4-klor-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-hydroksy-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}^ metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 4-(3-klor-4-{2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetylamino}-benzensulfonylamino)-4-okso-smørsyre; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-pyrrol-1-yl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-fluor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metoksy-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-isopropyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-o-tolyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-etyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2,3-dimetyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metoksy-2-metyl-fenyl)-aætamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cykloheksyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-cyano-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-trifluormetyl-fenyl)-acetamid; 2-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-4,5-dimetoksy-benzosyre- metylester; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzyl)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metyl-3-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2- [4-klor-3-(3,5-dic<y>ano-fenoksy)-fen<y>l]-N-(3-metansulfon<y>l-fen<y>l)-aætamid; (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenoksy)-eddiksyre-metylester;

3- (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-propionsyre-metylester; (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenylsulfanyl)-eddiksyre^metylester;

4- (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-smørsyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-fluor-5-metansulfonyl-fenyl)-acetamid; (4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyano-fenyl)-acetamid; 4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-hydroksy-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-metyl-pyridin-3-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(3-metyl-pyridin-2-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid; N-(6-acetylamino-4-metyl-pyridin-3-yl)-2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(6-metoksy-2-metyl-pyridin-3-yl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-5-metylsulfanyl-2H- [1,2,4]triazol-3-yl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætam (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenoksy)-eddiksyre; (3-klor-4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre-metylester; (3-klor-4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-fenyl)-eddiksyre; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-metansulfonylamino-^ fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(metansulfonyl-metyl-am metyl-fenyl]-acetamid; 4-{2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzamid; 2-[7-(4-klor-benzoyl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[7-(4-klor-benzoyl)-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenylsulfanyl)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenylsulfanyl)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[3-(2-brom-5-klor-fenylsulfanyl)-4-klor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-fenyl-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-diklor-benzoyl)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(4-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid 2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-benzoyl)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætam N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(5-cyano-2-metyl-benzoyl)-4-metyl-fenyl]-aætamid; 2-[3-(5-cyano-2-etyl-benzoyl)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetami 2-[3-(3,5-diklor-benzoyl)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; eller 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor forbindelsen er 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; natriumsalt; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl^fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-me acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-A/-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; eller, 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt.

7. Forbindelse med formel la

hvor X<1>er -0-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoacyl, nitro og cyano; eller, (ii) R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH- eller -O-CH2CH2-, forutsatt at R<1>ikke er hydrogen; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-6 halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy C1-6alkyltio, C1-6halogenalkyltio, halogen, amino, nitro og cyano; R<5>er fenyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C=CCH20H, -CECCH2NMe2, C1-6halogenalkyl, C3-8cykloalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, halogen, , nitro og cyano, hvor nevnte alkyl og hvor nevnte cykloalkyl eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksy, alkoksy, tiol, alkyltio, halogen, amino, alkylamino, amino alkyl, alkylaminoalkyl og dialkylamino; Ar er en substituert fenylring med formel Ila, med det forbehold at R<7>a og R<7>c ikke begge er hydrogen, eller dersom R<7>c er hydrogen, så er R<7>a klor:

R<7>a er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen og cyano; R<7b>er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, S02NR<11>aR<11b>, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, aminoacyl, acyl, CONR<8>R<9>, nitro, cyano, C1-6heteroalkoksy, -X<2>(CH2)pS(0)2NR8R9,-X<2>(CH2)pNHC(0)NHR<8>R<9>, -X<2>(CH2)pNHS(0)2NR<8>R<9> og -X<2>(CH2)pNHCOOR10; R<7>c er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6heteroalkoksy, - S(0)2NR<8>R<9>, -X<2>CH2(CH2)pS(0)2NR8R<9>; -X<2>(CH2)PNHC(0)NHR8R9, X<6>(CH2)vCONR8R9, -S02R<13>, -NR8R9 X2(CH2)PNR11S(0)2NR8R9-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)vCOOR10,-X<6>(CH2)vCN, -OR<15>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, er sammen (CH2)2-X<5->(CH2)2, -(CH2)0- eller (CH2)rS(0)nsom er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b; R10 er C1-6alkyl; R11 er hydrogen eller C1-6alkyl; R11a og R<11b>er uavhengig valgt fra R11; R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre; R13 er C1-6alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH; R14er C1-10alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>; R<15>er C1-6alkyl som er substituert med én til tre hydroksylgrupper; X<2>er -0- eller en binding; X<4>er -0- eller -N Me-; X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11; X<6>er 0- eller -S(0)n-; m er et helt tall fra 0 til 2; n er et helt tall fra 0 til 2; o er et helt tall fra 4 til 6; p er et helt tall fra 0 til 6; r er et helt tall fra 3 til 4 s er et helt tall fra 1 til 2; u er et helt tall fra 2 til 3; v er et helt tall fra 2 til 6; og, hydrater, solvater og syreaddisjonssalter eller salter av konjugatbasen av disse.

8. Forbindelse med formel la ifølge krav 7, hvor X<1>er -0-; R<1>og R2 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy og halogen; eller R<1>og R2 sammen er -0-CH=CH-, forutsatt at R<1>ikke er hydrogen; R3 og R4 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen; R<5>er fenyl substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-e alkyl, -C=CCH20H, -C=CCH2NMe2, Ci-e halogenalkyl, C1-6 halogenalkoksy, cyano og halogen; Ar er en substituert fenylring med formel Ila, med det forbehold at R7a og R<7>c ikke begge er hydrogen, eller dersom R7c er hydrogen, så er R<7>a klor:

R<7>a er valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-6alkyl, C1-3halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6halogenalkoksy, halogen og cyano; R<7b>er uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-6halogenalkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl, aminoCi-6alkylsulfonyl, S02NR11aR11, C1-6halogenalkoksy, C1-6halogenalkyltio, hydroksy, amino, C1-6alkylamino, C1-6dialkylamino, aminoacyl, acyl, CONR<8>R<9>, nitro, cyano, C1-6heteroalkoksy, -X<2>(CH2)PS(0)2NR<8>R<9>, -X<2>(CH2)PNHC(0)NHR<8>R<9>, -X<2>(CH2)PNHS(0)2NR8R9og -X2(CH2)PNHCOOR10; R<7>c er valgt fra gruppen som består av C1-6heteroalkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -X<2>CH2(CH2)PS(0)2NR8R<9>; -X<2>(CH2)PNHC(0)NHR8R9, X<6>(CH2)vCONR8R9, -S02R<13>, -NR<8>R<9>, X<2>(CH2)PNR<11>S(0)2NR8R9,-X<2>(CH2)PNHCOOR<10>, -X<6>(CH2)vCOOR10,-X<6>(CH2)vCN, -OR<15>og C(=0)CH2N[(CH2)2]2X<4>; R<8>og R<9>er uavhengig valgt, én av R<8>og R<9>er hydrogen eller C1-6alkyl og den andre av R<8>og R<9>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(=0)R14, -C(=0)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, COC02Me, C3-8cykloalkyl, hvor nevnte cykloalkyl er eventuelt substituert med én eller to hydroksyl-substituenter, pyranyl, C1-6alkyl og aryl, hvor nevnte alkyl- og arylgrupper er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy, C1-6alkoksy, tiol, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfinyl, C1-6sulfonyl og halogen; eller, er sammen (CH2)2-X<5->(CH2)2, -(CH2)0- eller (CH2)rS(0)nsom er eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksyl og NR11aR11b; R10 er C1-6alkyl; R11 er hydrogen eller C1-6alkyl; R11a ogR11b er uavhengig valgt fraR11; R<12>er sidekjeden i en naturlig forekommende a-aminosyre; R13 er Ci-e alkyl; -(CH2)sC02R11,-(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH;R14er C1-10alkyl, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR<11>, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2C02R<11>; R<15>er C1-6alkyl som er substituert med én til tre hydroksylgrupper; X<2>er -0- eller en binding; X<4>er-0-eller-N Me-; X<5>er-O-, -S(0)n-eller NR11; X<6>er 0- eller -S(0)n-; m er et helt tall fra 0 til 2; n er et helt tall fra 0 til 2;

0er et helt tall fra 4 til 6; p er et helt tall fra 0 til 6; r er et helt tall fra 3 til 4 s er et helt tall fra 1 til 2; u er et helt tall fra 2 til 3; v er et helt tall fra 2 til 6; og, hydrater, solvater og syreaddisjonssalter eller salter av konjugatbasen av disse.

9. Forbindelse med formel la ifølge krav 8, hvor X<1>er -0-; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, i-propyl, metoksy, klor og brom; eller R<1>og R<2>sammen er -0-CH=CH-; R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og fluor; R<5>er fenyl, hvor nevnte fenyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -OCHF2, klor, brom, fluor, -CECCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2og cyano, Ar er fenyl, hvor nevnte fenyl er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, halogen,

-SO2NH2, R11 er hydrogen eller metyl; og hydrater, solvater og salter derav.

10. Forbindelse med formel la ifølge krav 7, som er 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenylj-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-klor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylamino-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(2,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-2-fluor-3-(2,3,5-triklor-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-fluor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-klor-2-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(2,6-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-aætamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-isopropyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-sulfamoyl-propoksy)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-brom-5-klor-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-2,5-diklor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-aætamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3,5-dibrom-2-klor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætami 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(5-brom-2-klor-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-aætam N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3,5-dicyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-aæta 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-aætam 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-propionylsulfam fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-3-fluor-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-3,5-dicyano-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-m acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-cyanometoksy-fenyl)-acetamid;

2- [4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-(4-metansulfonyl-fenyl)-acetamid;

3- klor-4-{2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-acetylamino}-benzosyre-metylester; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-{4-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-sulfamoyl]-fenylj-acetamid; 2-[4-klor-3-(3,5-dicyano-fenoksy)-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenylj-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-metyl-4-[(pyridin-3-karbonyl)-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-metoksy-fenyl]-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(1,1 -difluor-etyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-metyl-4-(metyl-propionyl^sulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetam 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-etyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- klor-4-{2-[3-(3-c<y>ano-5-difluormet<y>l-fenoksy)-2-fluor-4-met<y>l-fen<y>l]-aætylamino}-benzosyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-fenyl)-N-metyl^acetamid; N-(2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenylj-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenylj-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tiomorfolin-4-sulfonyl)-fenylj-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-trifluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(4-hydroksy-cykloheksylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

2- [4-klor-3-(4-cyano-6-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid;

3- (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-propionsyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(tetrahydro-pyran-4-ylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-hydroksy-propylsulfamoyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-metylsulfanyl-etylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(3-metylsulfanyl-propylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[4,5-dibrom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(4-cyano-2,6-dimetyl-fenoksy)-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(2-cyano-etansulfonyl)-2-met^^ fenyl]-acetamid; N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; natriumsalt; N-[4-(butyryl-metyl-sulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[7-(3-cyano-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)- acetamid; 2-[3-(2-klor-5-cyano-fenoksy)-5-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[7-(3,5-diklor-fenoksy)-benzofuran-5-yl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-((R)-3,4-dihydroksy-butoksy)-2-metyl-fenyl]-acetamid; (4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-benzensulfonyl)-eddiksyre; N-[4-(3-amino-propionylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; N-[4-(2-amino-etansulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-metoksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-hydroksy-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(3-hydroksy-propan-1-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-[1.2]tiazinan-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-{2-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-fenyl}-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(1-okso-1A4-tiomorfolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-tiomorfolin-4-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(metyl-propionyl-sulfamoyl)-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[2-metyl-4-(2-morfolin-4-yl-acetyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med trifluor-eddiksyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metoksy-propionylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluorm fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fen acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetoksy-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-metylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-N-[4-(1,1 -diokso-1 A6-isotiazolidin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(2-metoksy-acetyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-{2-klor-4-[(3-metoksy-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-fenyl}-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-pentanoylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(3-metyl-butyrylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-dietylamino-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(4-metyl-pentanoylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; natriumsalt; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-[2-klor-4-(2-morfolin-4-yl-acetylsulfamoyl)-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; N-(4-{2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4-metyl-fenyl]-acetylamino}-3-metyl-fenyl)-oksalamsyre-etylester; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; N-{4-[(3-amino-propionyl)-metyl-sulfamoyl]-2-klor-fenyl}-2-[4-klor-3-(3-klor-5- cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; forbindelse med saltsyre; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-4,5-dimetyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-brom-5-cyano-fenoksy)-4-klor-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-hydroksy-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-{4-klor-3-[3-cyano-5-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)-fenoksy]-2-fluor-fenyl}-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 4-(3-klor-4-{2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetylamino}-benzensulfonylamino)-4-okso-smørsyre; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; eller 2-[4-klor-3-(3-klor-fenoksy)-fenyl]-N-fenyl-acetamid.

11. Forbindelse med formel la ifølge krav 9, som er 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl- fenyl)-acetamid; natriumsalt; N-(4-butyrylsulfamoyl-2-klor-fenyl)-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenylj-acetamid; natriumsalt; N-[4-((S)-2-amino-3-metyl-butyrylsulfamoyl)-2-klor-fenyl]-2-[4-klor-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-acetamid; natriumsalt; N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-acetamid; 2-[3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-4-etyl-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-brom-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[4-klor-3-(3-cyano-5-difluormetyl-fenoksy)-2-fluor-fenyl]-A/-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metoksy-fenyl]-N-(2-metyl-4-sulfamoyl-fenyl)-acetamid; og, 2-[3-(3-klor-5-cyano-fenoksy)-2-fluor-4-metyl-fenyl]-N-(2-klor-4-propionylsulfamoyl-fenyl)-acetamid; natriumsalt.

12. Forbindelse med formel la ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 11, for anvendelse som medikament.

13. Anvendelse av forbindelsen med formel la ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 11, for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er mediert av humant immunsviktvirus (HIV).

14. Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 11, og en farmasøytisk inert bærer.

15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, for anvendelse ved behandling av sykdommer som er mediert av humant immunsviktvirus (HIV).