CN1946680A - 非核苷逆转录酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的化合物，包括施用式(I)的化合物，其中Ar、R1－R5、R11c和X1如本文所定义。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂
本发明涉及抗病毒疗法领域，尤其涉及抑制HIV逆转录酶并且用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的用于治疗或预防HIV介导的疾病、AIDS或ARC的式I的N-苯基苯乙酰胺化合物，所述化合物可用于单一疗法或组合疗法中。
人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可获得的化疗法靶向于两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法：“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。已经确定两大类RT抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。
NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必需被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合位点上可逆结合从而改变该活性位点的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂：治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的展望，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998 38：153-179；E.De Clercq，抗HIV化学疗法的新进展，Current Medicinal Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(1)：19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。
虽然NNRTI最初被看作是一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明：NNRTI对出现耐药HIV株的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.和Inf.Dis.2003 9(3)：186-193)。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。仍然需要有具有抗野生型和通常出现的HIV耐药菌株的活性的更安全的药物。
已发现某些N-苯基苯乙酰胺化合物具有各种药理学性能。
US 20030187068(H.Miyachi等人)公开了N-苯基苯乙酰胺化合物，它是过氧化物酶体增殖体活化的受体(PPARα)配体。
US 20030220241(D.Defoe-Jones等人)公开了用于制备与异戊二烯基蛋白转移酶的蛋白结合物的N-苯基苯乙酰胺化合物，该结合物可通过前列腺特异性的抗原裂解并且可用于治疗癌症。WO9917777(J.S.Desolms等人)教导了包括N-苯基苯乙酰胺化合物的异戊二烯基蛋白转移酶化合物。
在WO01/21596(A.A.Mortlock等人)中公开了作为aurora 2激酶抑制剂的N-(取代的)苯基3-苯氧基-苯乙酰胺化合物，该化合物有可能用于治疗增殖性疾病。
在WO2000059930中公开了作为异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂的N-苯基3-(取代的)苯氧基-苯基乙酰胺化合物。
在US2003011435(K.Tani等人)中公开了作为EP4受体拮抗剂的N-(取代的)苯基3-苯氧基-苯乙酰胺化合物，该化合物可用于抑制TNF-α的生产和诱导IL-10的生产。
WO9965874(Y.Ohtake等人)公开了作为后叶加压素拮抗剂的苯甲酰基苯胺化合物。
WO9315043(T.Oe等人)公开了作为乙酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶抑制剂用于降低血脂水平和治疗动脉硬化的N-苯基苯乙酰胺化合物1(其中R1可以是取代的芳基，X可以是O，n可以是0，R4和R5可以是氢)。
N-苯基苯乙酰胺还被用作制备药理学活性化合物的合成中间体。N-(2-烷氧羰基-5-氯-苯基)苯基乙酰胺(A.Kreimeyer等人，J.Med.Chem.199942：4394-4404；J.J.Kulagowski等人，J.Med.Chem.1994 37：1402-1405；K.Ackermann等人.，WO 97/26244)、N-(2-氰基-5-氯-苯基)苯基乙酰胺(M.Rowley等人，J.Med.Chem.1997 40：4053-4068；R.W.Carling等人，J.Med.Chem.，1997 40：754-765和N-(2-硝基苯基)苯基乙酰胺(J.F.W.Keana等人，WO 96/22990)已被公开并且用作合成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的甘氨酸位点的配体的中间体。NMDA配体已被研究用于治疗CNS病症，所述病症被认为与由N-甲基-D-天冬氨酸敏感型突触后受体的过度刺激所造成的神经元死亡有关。所述的病症包括阿耳茨海默氏病、癫痫病和脑的局部缺血。这些化合物和适应症均与本发明无关。
2-苯甲酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物2a和2b已被证实可抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步筛选鉴别的有关化合物有例如2-苯甲酰基苯氧基-N-[苯基]-乙酰胺3a和磺酰胺衍生物3b，这些化合物也可抑制逆转录酶(J.H.Chan等人，J.Med Chem.2004 47(5)：1175-1182；C.L.Webster等人，WO01/17982)。
Figure A20058001282900471
本发明的一个目的是：(i)式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途
Figure A20058001282900472
其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、芳基或选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、炔醇、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被1至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基、氰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
本发明的另一个目的是：(ii)根据(i)的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、芳基或选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被1至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
(iii)根据(i)或(ii)所述的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢和卤素；
R5是选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的芳基或杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基是未取代的或者被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基；
Ar是任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被1至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基、氰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
(iv)根据(iii)所述的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氯和溴；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢和氟：
R5是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个独立地：选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、CHF2、CF3、-CF2CH3、-OCHF2、氯、溴、氟、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基；或是吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或者被1至3个独立地选自甲基和氰基的取代基所取代。
Ar是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、异丙基、
Figure A20058001282900541
-CF3、甲氧基、氯、氟、氰基、羟基、-SCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NCH3CH2CH2OH、-SO2NHCH2CHCH3OH、-SO2NHCH2CH2CH2OH、
Figure A20058001282900542
-SO2N(CH3)2、
Figure A20058001282900543
Figure A20058001282900544
-SO2NHCOCH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、
Figure A20058001282900545
-SO2NCH3COCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2NH2、-SO2NCH3COCH2CH2NH2、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2OCH3、
Figure A20058001282900546
-SO2NHCOCH(异丙基)NH2、-SO2NHCH2CH2SCH3、-SO2NCH3COCH2CH3、-SO2NCH3COCH2OCH3、-SO2NCH3COCH2CH2OCH3、-SO2NHCOCH2OCH3、-SO2NHCOCH2OH、-SO2NHCOCH2CH2COOH、-SO2CH2CH2NH2、-SO2CH2COOH、-SO2CH2CH2COOH、-SO2CH3、-SO2CH2CH2CN、-SO2CH2CH2CH2OH、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2COOH、-OCH2COOCH3、-OCH2CN、-OCH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-SCH2COOCH3、-COOCH3、-COOH、
Figure A20058001282900551
-CH2COOCH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOCH3、CH2CH2CH2COOCH3、-N(CH3)2、-NHCOCOOCH2CH3、-NHSO2CH3和-NCH3SO2CH3；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基是未取代的或者被1或2个选自甲基、甲氧基、-SCH3和-NHCOOCH3的取代基所取代；
R11c是氢或甲基。
(v)根据(i)所述的式I化合物的用途，所述的化合物是：
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；和
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
其中在所有的情况下该化合物可以是盐，或者是上述化合物的中性形式。
(vi)式Ia化合物、其水合物、溶剂化物和酸加成盐或其共轭碱的盐
Figure A20058001282900561
其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；或者(ii)R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-，条件是R1不是氢；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5是被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2NMe2、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是式IIa的取代的苯基环，条件是R7a和R7c不都是氢，或者如果R7c是氢，则R7a是氯：
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7b独立地选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基、C1-6杂烷氧基、-X2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、-X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9和-X2(CH2)pNHCOOR10；
R7c选自C1-6杂烷氧基、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9；-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X6(CH2)vCONR8R9、-SO2R13、-NR8R9、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)vCOOR10、-X6(CH2)vCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2、-(CH2)o-或(CH2)rS(O)n，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
m是0至2的整数；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数
s是1至2的整数；
u是2至3的整数；
v是2至6的整数。
(vii)根据(vi)所述的式Ia化合物、其水合物、溶剂化物和酸加成盐或其共轭碱的盐，其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-，条件是R1不是氢；
R3和R4独立地选自氢和卤素；
R5是被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：C1-6烷基、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2NMe2、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基和卤素；
Ar是式IIa的取代的苯基环，条件是R7a和R7c不都是氢，或者如果R7c是氢，则R7a是氯：
Figure A20058001282900591
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7b独立地选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基、C1-6杂烷氧基、-X2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、-X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9和-X2(CH2)pNHCOOR10；
R7c选自C1-6杂烷氧基、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9；-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X6(CH2)vCONR8R9、-SO2R13、-NR8R9、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)vCOOR10、-X6(CH2)vCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2、-(CH2)o-或(CH2)rS(O)n，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
m是0至2的整数；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数
s是1至2的整数；
u是2至3的整数；
v是2至6的整数。
(viii)根据(vi)所述的式Ia化合物、其水合物、溶剂化物和酸加成盐或其共轭碱的盐，其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氯和溴；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-；
R3和R4独立地选自氢和氟；
R5是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-OCHF2、氯、溴、氟、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基；
Ar是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代：甲基、
Figure A20058001282900611
-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NCH3CH2CH2OH、-SO2NHCH2CHCH3OH、-SO2NHCH2CH2CH2OH、
Figure A20058001282900613
-SO2NHCOCH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、-SO2NCH3COCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2NH2、-SO2NCH3COCH2CH2NH2、-SO2NHCOCH2OCH3、 -SO2NHCOCH(异丙基)NH2、-SO2NHCH2CH2SCH3、-SO2NCH3COCH2CH3、-SO2NCH3COCH2OCH3、-SO2NCH3COCH2CH2OCH3、-SO2NHCOCH2OH、-SO2NHCOCH2CH2COOH、-SO2CH2COOH、-SO2CH2CH2COOH、-SO2CH3、-SO2CH2CH2NH2、-SO2CH2CH2CN、-SO2CH2CH2CH2OH、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2CN、-OCH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-COOCH3、-COOH、
Figure A20058001282900621
Figure A20058001282900622
-N(CH3)2和-NHCOCOOCH2CH3；
R11是氢或甲基。
(xi)根据(vi)所述的式Ia化合物，所述的化合物是
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；和
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐。
(x)用作药物的(vi)至(ix)中的任何一项所述的式Ia化合物。
(xi)(vi)至(ix)中的任何一项所述的式Ia化合物在生产用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)所介导的疾病的药物中的用途。
(xii)药物组合物，其包含药学有效量的(i)至(xi)中的任何一项所定义的化合物或其可药用盐和药用惰性载体。
(xiiii)用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)所介导的疾病的(xii)所述的药物组合物。
本文所用的短语“一个(种)”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
短语“如上定义”指在发明概述中首次给出的定义。
如本文所用的术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事情或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括其中的事情或情况发生的情形和其中的事情或情况未发生的情形。例如，“任选取代的”表示该部分可以是氢或取代基。
本文所用的术语“C1-6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃残基。烷基的例子包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示以上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3或多个氢原子被卤素所取代。其例子是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“C3-8环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本文所用的术语“芳基”是指含有碳和氢原子的单环或多环芳基。适当的芳基的例子包括但不限于苯基、甲苯基、茚基和1-或2-萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的，或者被一个或多个适当的取代基所取代，所述的取代基包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基。
本文所用的“杂芳基”或“杂芳族”是指含有最多15个碳原子、氢原子和一个或多个杂原子、优选1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环芳环。正如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环的芳族特性比其全碳副本低。因此，对本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基的解释性例子包括但不限于吡啶基、吡啶N-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物和唑基。杂芳基可以是未取代的，或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰基，除非另有说明。
术语“杂环基”指由一个或多个环、优选1-2个环组成的一价饱和环状基团，其中每个环含3-8个原子并且含有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，其可以任选地被一个或多个、优选1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基和酰基，除非另有说明。杂环基的例子包括但不限于呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。杂芳基环中的氮原子任选地是N-氧化物。
本文所用的术语“烷氧基”指其中的烷基如上所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“烷硫基”指其中的烷基如上所定义的-S-烷基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指其中的卤代烷基如上所定义的-O-卤代烷基。卤代烷氧基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基和1，1，1，3，3，3-六氟-异丙氧基。
本文所用的术语“卤代烷硫基”指其中的卤代烷基如上所定义的-S-卤代烷基。卤代烷硫基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙硫基。
本文所用的术语“芳氧基”指其中的芳基如上所定义的O-芳基。芳氧基可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代。优选的芳氧基的芳基环为其中的环包含6个碳原子的单环，本文称作“(C6)芳氧基”。术语“任选取代的芳氧基”指被1-3个基团取代的芳基，所述基团选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基。
本文所用的术语“杂芳氧基”指其中的杂芳基如上所定义的O-杂芳基。杂芳氧基的杂芳基环可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基所取代。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基氧基、3-吡咯基氧基、3-吡唑基氧基、2-咪唑基氧基、3-吡嗪基氧基和4-嘧啶基氧基。
本文所用的术语“酰基”或“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是氢、含1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是苯基。
本文所用的术语“烷氧羰基”表示式C(＝O)OR的基团，其中R为如上所述的直链或支链烷基。
本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NH-(酰基)基团，其中的酰基如本文所定义。
本文所用的术语“芳基硼酸”表示式ArB(OH)2基团，其中Ar为如上所述的任选取代的芳基。
除非另有说明，本文所用的术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示其中R′为如本文所定义的芳基且R″为如本文所定义的亚烷基的基团R′R″-，其中芳基烷基通过亚烷基连接。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”的含义包括氟代、氯代、溴代和碘代。术语“氢卤酸”指由氢和卤素组成的酸。
本文所用的术语“烷基亚磺酰基”指其中R′是如本文所定义的烷基的基团-S(O)R′。烷基亚磺酰基的实例包括但不限于甲基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”指其中R′是如本文所定义的烷基的基团-S(O)2R′。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲磺酰基和异丙基磺酰基。
本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2，其中R是如上所定义的烷基。二烷基部分中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是如上所定义的烷基。
本文所用的术语“氨基甲酰基”指基团-CONH2。本文所用的术语“N-烷基氨基甲酰基”和“N，N-二烷基氨基甲酰基”分别指基团CONHR＇或CONR＇R″，其中R＇和R″独立地是如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸、以及光学异构体(对映体和非对映体)、合成类似物及其衍生物。α-氨基酸包含与羧基、氨基、氢原子和独特的″侧链″基团结合的碳原子。术语″天然存在的氨基酸″是指天然存在的氢基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、α-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。天然存在的氨基酸的侧链包括：氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR，其中R是-OH或-NH2且p是1或2、-(CH2)q-NH2，其中q是3或4、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基。
本文所用的术语“共轭碱”指当酸(此处包括碳酸)失去一个质子时所产生的化学物质。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种可互相转化的形式存在。质子转移互变异构体产生于两个原子之间共价结合的氢的迁移。互变异构体通常以平衡形式存在，并且试图分离单独的互变异构体通常产生理化性质与该化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，对大多数脂族醛和酮、如乙醛而言，酮形式占主导地位；而对酚类而言，烯醇式占主导地位。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH--C(OH)=CH-)酰胺/亚胺酸(-C(＝O)-NH--C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH--C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。
碱性的式I化合物可以与无机酸(例如氢卤酸(如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等)以及与有机酸(例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、枸橼酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)形成可药用的酸加成盐。
本文所用的式(I)化合物的“前药”是指：当所述前药给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个功能基来制备。前药包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I化合物。前药的例子包括所述的N-酰基-苯磺酰胺。
如本文所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的，无毒和/或以痕量对人施用时是可接受的。
如本文所用的术语“水合物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明的化合物或其盐。
如本文所用的术语“笼形包合物”指晶格形式的本发明的化合物或其盐，所述的晶格含有其中捕获有客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。
如本文所用的术语“野生型”指具有显性基因型的HIV病毒，所述显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。如本文所用的术语“野生型逆转录酶”指以已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的野生型菌株表达的逆转录酶。
如本文所用的术语“敏感性降低”指：在相同实验系统中，特定的病毒分离物的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比变化约10倍或更大。
如本文所用的术语“核苷和核苷逆转录酶抑制剂”(″NRTI″)是指可抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及其类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1 RNA转变为前病毒HIV-1 DNA的酶。
通常适宜的NRTI包括可以以RETROVIR商品名得到的齐多夫定(AZT)；可以以VIDEX商品名得到的去羟肌苷(ddl)；可以以HIVID商品名得到的扎西他滨(ddC)；可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T)；可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC)；在WO96/30025中公开并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韦(1592U89)；可以以PREVON商品名得到的阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；在EP-0358154和EP-0736533中公开并由Bristol-Myers Squibb开发的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(BMS-180194)；由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美国专利5,814,639号下由Emory大学许可并由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(还称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；在EP-0656778中公开并被许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD：(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环；和由NIH发现并由美国Bioscience公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苷(FddA)：9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-呋喃戊糖基)腺嘌呤。
如本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷。
通常适宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韦拉平(BI-RG-587)；可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韦啶(BHAP，U-90152)；在WO94/03440中公开并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并嗪-2-酮：依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721，呋喃并吡啶-硫代-pyrimide类；AG-1549(以前为Shionogi #S-1153)；WO 96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和美国专利5,489,697号中公开的香豆素衍生物：(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。
如本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)表示HIV-1蛋白酶的抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)被蛋白酶剪切为可在传染性HIV-1中发现的单独的功能蛋白所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽特性的化合物如茚地那韦(CRIXIVAN)，以及非肽蛋白酶抑制剂如奈非那韦(VIRACEPT)。
通常适宜的PI包括作为硬明胶胶囊可以以INVIRASE商品名得到和作为软明胶胶囊可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韦；可以以NORVIR商品名得到的利托那韦(ABT-538)；可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韦(MK-639)；可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韦(AG-1343)；商品名为AGENERASE的非肽蛋白酶抑制剂安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475；最初由瑞士巴塞尔的Novartis发现)(CGP-61755)；由Dupont发现的环脲DMP-450；作为第二代HIV-1 PI的由Bristol-Myers Squibb开发的氮杂肽BMS-2322623；ABT-378；口服有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和YissumProject 11607号。羟基脲(Droxia)为参与激活T-细胞的三磷酸核糖核苷还原酶的抑制剂。羟基脲被证明对去羟肌苷的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中被公开，并且可以PROLEUKIN(阿地白介素)商品名以用于用水重构和稀释后静脉内输注或皮下施用的冻干粉末的形式得到；优选皮下施用的剂量为约1至约2千万IU/日；更优选皮下施用的剂量为约1.5千万IU/日；IL-12在WO96/25171中被公开，并且是可得到的，优选皮下施用的剂量为约0.5微克/kg/日至约10微克/kg/日。喷他夫西(DP-178，T-20)是美国专利5,464,933号中公开的36-氨基酸合成肽，并且可以FUZEON商品名得到；喷他夫西通过抑制HIV-1向靶膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/日)以连续皮下输注或注射、与依法韦仑和2PI′s一起提供给对三联组合治疗有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。Yissum Project 11607号是基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白。利巴韦林，即1-.β.-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，在美国专利4,211,771号中有描述。
如本文所用的术语“抗-HIV-1治疗”表示被发现可用于单独治疗人HIV-1感染或作为多药组合治疗、特别是HAART三联和四联组合治疗的一部分的任何抗-HIV-1药物。通常适宜的已知抗-HIV-1治疗包括但不限于多药组合治疗，例如(i)至少三类抗-HIV-1药物，选自两种NRTI、一种PI、第二种PI和一种NNRTI；和(ii)至少两类抗-HIV-1药物，选自NNRTI和PI。通常适宜的HAART-多药组合治疗包括：(a)三联组合治疗，例如两种NRTI和一种PI；或(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联组合治疗，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗首次接受药物的患者中，优选使用三联组合治疗来开始抗-HIV-1治疗；优选使用两种NRTI和一种PI，除非存在对PI耐受不良。药物的顺应性是必需的。应该每3-6个月监测CD4+和HIV-1-RNA的血浆水平。如果病毒载量达到平台期(plateau)，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。
在该说明书中所用的缩写词包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气压(Atm)、高效液相色谱(HPLC)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、二碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧基羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酐(carboxyanhydride)(NCA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、吡啶重铬酸盐(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二乙基异丙基胺(DEIPA)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙基胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-二-(二苯基膦)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-二-(二苯基膦)二茂铁(dppf)、薄层色谱(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅胺烷基锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的传统命名法当与烷基部分一起使用时具有它们的常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
化合物和制备
表1列出了在本发明范围内的示范性化合物的实例。提供表1中的化合物和制备实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被看作是对本发明范围的限制，其仅仅是对其进行举例说明和示范。
一般来说，本申请中所用的命名法以AUTONOMTM第4.0版——用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统为基础。如果结构式与给出该结构的命名之间有差异，则结构式的权重更大。另外，如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线表示，则将该结构或部分结构解释为包括其所有的立体异构体。
  表1
I-1   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 210.5-214.0
I-2   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 218-219
I-3   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺 190.1-192.2
I-4   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 260.1-261.9
I-5   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 422(M+H)+
I-6   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺 431(M+H)+
I-7   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-8   2-[4-氯-3-(2，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 483(M-H)-
I-9   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 483(M-H)- 135.7-138.1
I-10   2-[4-氯-2-氟-3-(2，3，5-三氯-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 537(M-H)- 247.0-249.9
I-11   2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 440(M+H)+ 165.8-168.1
I-12   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 395(M+H)+ 131.1-132.2
I-13   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 214-218
I-14   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 169.5-171.0
I-15   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 193.7-195.9
I-16   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 154-155.5
I-17   2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 198.1-202.6
I-18   2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 168-169.9
I-19   2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 190-193.4
I-20   2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 222.5-225
I-21   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺 146.3-147.1
I-22   2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 216.1-221.3
I-23   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺 107.0-110.5
I-24   2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 119.9-122.2
I-25   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺 416(M+H)+
I-26   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 204.1-206.7
I-27   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 142.9-143.6
I-28   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 182.6-196.5
I-29   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺 539(M)+
I-30   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 236.9-239.3
I-31   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 200.5-203.5
I-32   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 499(M+H)+ 248.4-250.8
I-33   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 133.9-135.9
I-34   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 175.1-177.5
I-35   2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 206.9-209.9
I-36   2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 213.2-219.6
I-37   2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 146.5-147.6
I-38   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二溴-2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺 155.5-155.8
I-39   2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 209.9-211.1
I-40   2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 207.0-209.9
I-41   2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 146.6-147.2
I-42   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 509(M+H)+ 254.7-260.0
I-43   2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 459(M-H)- 228.6-230.9
I-44   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 479(M-H)- 209.9-211.5
I-45   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 170.7-172.4
I-46   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 482(M-H)- 189.1-189.4
I-47   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 502(M-H)- 181.1-183.9
I-48   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 482(M-H)- 149.1-151.3
I-49   2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 486(M-H)- 167.9-170.5
I-50   2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 500(M-H)- 217.6-220.4
I-51   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 563(M-H)- 163.3-205.3
I-52   2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 493(M-H)- 119.7-123.3
I-53   2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 507(M-H)- 199.4-205.3
I-54   2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 527(M-H)- 180.3-183.1
I-55   2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 227.3-231.4
I-56   2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 482(M-H)- 232.1-234.6
I-57   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 472(M+H)+ 218.3-221.4
I-58   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 425(M+H)+
I-59   2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 443(M+H)+ 142.1-142.8
I-60   2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 450(M+H)+ 110.0-111.5
I-61   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 427(M+H)+ 175.7-178.3
I-62   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 427(M+H)+ 194.0-197.8
I-63   2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐 630(M+H)+ 164.8-166.2
I-64   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 505(M)+ 186.3-189.7
I-65   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 471(M)+ 252.3-254.3
I-66   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 485(M)+ 232.9-236.9
I-67   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 505(M)+ 214.6-216.4
I-68   2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 425(M+H)+ 183.9-185.1
I-69   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-70   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-71   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺
I-72   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺
I-73   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 484(M-H)- 222.3-224.3
I-74   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 486(M-H)- 230.0-232.2
I-75   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 524(M+H)+ x
I-76   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-77   N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 607(M+H)+ 169.0-180.3
I-78   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基甲氧基-苯基)-乙酰胺
I-79   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-80   3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯
I-81   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺
I-82   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺
I-83   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 506(M-H)- 228.9-230.6
I-84   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺 522(M-H)- 218.0-218.7
I-85   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 504(M+H)+ 218.0-220.4
I-86   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺 445(M+H)+ 163.3-164.4
I-87   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-甲基-4-[(吡啶-3-羰基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 613(M+H)+ 261.8-263.6
I-88   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 508(M-H)- 219-221.4
I-89   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 522(M-H)- 211.6-214.6
I-90   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 542(M-H)- 198.0-202.0
I-91   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 486(M+H)+ 188.0-198.0
I-92   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 488(M+H)+ 213.9-214.2
I-93   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 502(M+H)+ 175.0-177.2
I-94   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺 520(M-H)- 185.0-187.9
I-95   2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 522(M-H)- 207.0-209.8
I-96   2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 538(M+H)+ 198.5-201.0
I-97   2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 556(M-H)- 192.0-197.6
I-98   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 448(M-H)- 181.3-184.0
I-99   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 578(M+H)+ 212.0-216.9
I-100   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 234.4-234.9
I-101   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 500(M+H)+
I-102   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 472(M+H)+ 180.5-181.3
I-103   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 486(M+H)+ 179.8-184.0
I-104   2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 646(M+H)+
I-105   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 470(M+H)+
I-106   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 484(M+H)+ 231.6-233.1
I-107   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 503(M)+ 204.0-207.0
I-108   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 522(M+H)+ 204.4-207.3
I-109   2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 572(M-H)- 165.0-166.6
I-110   3-氯-4-{2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸 487(M-H)- 216.9-218.3
I-111   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺 463(M+H)+ 134.0-137.1
I-112   N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺 521(M-H)- 179.9-182.0
I-113   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 506(M+H)+
I-114   2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 631(M)+ 144.0-147.0
I-115   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 540(M+H)+
I-116   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 553(M+H)+
I-117   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 554(M-H)- 151.9-155.3
I-118   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 581(M-H)- 177.0-181.0
I-119   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 528(M+H)+
I-120   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 540(M-H)- 212.0-216.1
I-121   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 568(M+H)+ 195.1-197.7
I-122   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 192.8-194.1
I-123   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 488(M-H)- 194.0-194.9
I-124   2-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 489(M+H)+ 230.1-230.7
I-125   3-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-丙酸 525(M-H)- 74.3-76.5
I-126   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐 155.4-157.5
I-127   N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐 627(M+H)+ 219.4-220.2
I-128   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 554(M+H)+ 171.7-172.6
I-129   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 528(M+H)+ 172.2-173.4
I-130   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-甲硫基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 544(M+H)+ 155.6-156.6
I-131   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-甲硫基-丙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 558(M+H)+ 159.9-162.8
I-132   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 472(M+H)+ 184.1-185.5
I-133   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 486(M+H)+ 169.9-171.1
I-134   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺 664(M-H)-
！-135   2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 502(M-H)-
I-136   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 505(M)+ 159.0-161.1
I-137   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-氰基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 508(M+H)+ 186.1-188.0
I-138   N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐 598(M+H)+ 157.2-157.9
I-139   N-[4-(丁酰基-甲基-氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺 612(M+H)+ 186.9-187.6
I-140   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺 518(M-H)- 191.8-192.5
I-141   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 454(M-H)- 183.9-185.2
I-142   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 184.8-186.0
I-143   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 488(M-H)- 194.1-195.9
I-144   2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 446(M-H)- 196.4-198.7
I-145   2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 460(M-H)- 218.9-220.0
I-146   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 454(M-H)- 235.9-236.7
I-147   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 200.3-201.1
I-148   2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 488(M-H)- 212.9-214.4
I-149   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[7-(3，5-二氯-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺 523(M-H)- 215.1-216.6
I-150   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 481(M+H)+ 137.5-138.4
I-151   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((R)-3，4-二羟基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 495(M+H)+ 104.9-106.4
I-152   (4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-乙酸 513(M+H)+ 180.5-181.4
I-153   N-[4-(3-氨基-丙酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 599(M+H)+ 199.3-199.6
I-154   N-[4-(2-氨基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 498(M+H)+ 92.4-95.5
I-155   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐 598(M-H)- 151.7-152.3
I-156   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-羟基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐 584(M-H)- 178.0-179.5
I-157   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 513(M+H)+ 78.9-79.5
I-158   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 522(M-H)- 84.3-85.6
I-159   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺 531(M+H)+ 62.3-64.1
I-160   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺 508(M+H)+ 181.3-182.1
I-161   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 524(M+H)+ 64.8-65.4
I-162   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺 598(M+H)+ 198.2-200.6
I-163   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-乙酰胺；与三氟乙酸所形成的化合物 518(M+H)+ 110.3-110.5
I-164   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲氧基-丙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐 614(M+H)+ 133.1-140.7
I-165   2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 586(M-H)- 205.4-207.7
I-166   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 524(M-H)-
I-167   2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 558(M-H)-
I-168   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 540(M-H)- 199.1-200.0
I-169   2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 566(M-H)- 223.9-225.0
I-170   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 510(M+H)+ 182.5-184.6
I-171   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺 614(M+H)+ 183.2-185.5
I-172   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(3-甲氧基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺 626(M-H)- 199.3-203
I-173   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐 612(M+H)+ 157.6-159.2
I-174   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐 610(M-H)- 159.3-163.4
I-175   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 641(M+H)+ 195.3-197.2
I-176   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(4-甲基-戊酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐 626(M+H)+ 195.6-197.0
I-177   2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 655(M+H)+ 223.3-225.0
I-178   N-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯基)-草氨酸(oxalamic acid)乙酯 506(M+H)+ 182.5-183.9
I-179   N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺 239.6-240.7
I-180   2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 237.6-238.4
I-181   N-{4-[(3-氨基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-2-氯-苯基}-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物 650(M+H)+ ＞300
I-182   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 468(M-H)- 229.7-231.3
I-183   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 482(M-H)- 230.8-233.4
I-184   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 502(M-H)- 224.3-225.7
I-185   2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 552(M-H)- 246.0-250.6
I-186   2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 526(M-H)- 170.1-173.2
I-187   2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 555(M+H)+ 156.2-158.2
I-188   4-(3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-苯磺酰基氨基)-4-氧代-丁酸 143.4-144.0
I-189   2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 551(M-H)- 244-245.1
I-190   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺   522(100％)，534(60％)(M-H)- 212.0-212.8
I-191   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺   502，504(35％)(M-H)- 239.9-240.8
I-192   2-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺 372(M)+ 126.8-127.7
I-193   2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 260.1-261.9
I-194   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺 453(M+H)+
I-195   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺 406(M+H)+
I-196   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺 418(M+H)+
I-197   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-异丙基-苯基)-乙酰胺 430(M+H)+
I-198   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺 402(M+H)+
I-199   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-乙基-苯基)-乙酰胺 416(M+H)+
I-200   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2，3-二甲基-苯基)-乙酰胺 416(M+H)+
I-201   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酰胺 432(M+H)+
I-202   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-环己基-苯基)-乙酰胺 471(M+H)+
I-203   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氰基-苯基)-乙酰胺 413(M+H)+
I-204   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺 456(M+H)+
I-205   2-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯 506(M+H)+
I-207   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-苯基-乙酰胺 390(M+H)+
I-208   2-[3-(2-氯-3，5--二-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-苯基-乙酰胺 416(M+H)+ 189.3-192.3
I-209   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苄基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 219.3-221.5
I-210   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-苯基-乙酰胺 393(M+H)+ 171.3-171.6
I-211   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺 386(M-H)- 199.0-201.9
I-212   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-213   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(3-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-214   (4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯
I-215   3-(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-丙酸甲酯
I-216   (4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯硫基)-乙酸甲酯
I-217   4-(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-丁酸甲酯
I-218   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺
I-219   (4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸甲酯
I-220   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺
I-221   4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯
I-222   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺
I-224   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺 392(M+H)+ 158.6-159.1
I-225   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺 392(M+H)+ 137.9-138.8
I-226   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺 395(M+H)+ 155.6-159.0
I-227   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺 381(M+H)+ 129.5-132.8
I-228   N-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 449(M+H)+ 222.5-224.0
I-229   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺 422(M+H)+ 168.3-170.4
I-230   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺 428(M+H)+ 173-174
I-231   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-乙酰胺 431(M)+ 142.0-146.2
I-232   2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 490(M+H)+ 247.1-249.0
I-233   2-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 489(M+H)+ 230.1-230.7
I-234   (4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙酸 465(M+H)+ 174.8-176.4
I-235   (3-氯-4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸甲酯 483(M+H)+ 116.9-118.0
I-236   (3-氯-4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸 468(M)+ 159.6-160.0
I-237   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-乙酰胺 484(M+H)+ 180.0-181.4
I-238   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺 498(M+H)+ 184.0-184.8
I-239   4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯甲酰胺 477(M+H)+ 255.9-257.1
I-240   2-[7-(4-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 141.1-144.9
I-241   2-[7-(4-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 259.0-261.0
I-242   2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯硫基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 247.9-250.9
I-243   2-[3-(2-溴-5-氯-苯硫基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 220-222.3
I-244   2-[3-(2-溴-5-氯-苯硫基)-4-氯-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 172.2-172.8
I-247   2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 451(M)+ 197.2-198.1
I-248   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 451(M)+ 121.0-123.5
I-249   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 510(M)+ 214.9-218.8
I-250   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 496(M)+ 213.9-216.1
I-251   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺 417(M)+ 167.1-168.5
I-252   2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 510(M)+ 263-264.4
I-253   2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 530(M)+ 197.0-199.6
I-254   2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 442(M)+ 260.9-263.3
I-255   2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 465(M)+ 205.8-208.0
I-256   2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 456(M)+ 207.7-209.3
I-257   2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 476(M+H)+ 218.9-220.7
I-258   2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 397(M)+ 134.7-135.5
I-259   2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 397(M)+ 125.1-127.0
I-260   2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 456(M)+ 210.3-211.6
I-261   2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 442(M)+ 211-213.1
I-262   2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺 397(M)+ 113.0-113.8
I-263   2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 442(M)+ 165-167
I-264   2-[3-(5-溴-2-氯-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 551(M+H)+ 177.0-177.9
I-265   2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 462(M+H)+ 224.3-228.1
I-266   2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 448(M+H)+ 229.6-231.1
I-267   N-(2-氯-苯基)-2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺 403(M+H)+ 129.4-131.6
I-268   2-[3-(5-氰基-2-乙基-苯甲酰基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 490(M+H)+
I-269   2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺 476(M)+ 226.0-227.9
I-270   2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐 564(M+H)+ 158.8-162
可以通过如下所示和所述的解释性合成反应方案中所述的各种方法来制备本发明的化合物。制备这些化合物所用的原料和试剂一般购自商品供应商，如Aldrich化学公司，或者通过本领域技术人员已知的方法按照文献中所述的步骤来制备，所述文献例如是Fieser and Fieser＇s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds.)Pergamon，Oxford，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds.)Pergamon，Oxford，1996，1-11卷；和Organic Reactions，Wiley &Sons：纽约，第1-40卷。下列合成反应方案和实施例仅用于解释可用来合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应方案进行各种变通，并且提示已经参阅本申请中所含的公开内容的本领域技术人员进行变通。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式、包括物理常数和光谱数据来鉴定这些物质。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在惰性氛围中在大气压下进行，反应温度为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和便利的是约室温(或环境温度)，例如约20℃。
将以下方案中的某些化合物用概括性的取代基进行描述；然而，本领域技术人员立即就会意识到可改变R基团的性质以得到本发明所述的各种化合物。此外，反应条件是解释性的，可选条件是众所周知的。下列反应中的反应顺序并非意味着限制如权利要求中所述的本发明的范围。
N-苯基3-苯氧基-苯基乙酰胺化合物从苯基乙酸衍生物4(X1＝O)、R5＝任选取代的苯基)制得，如方案1所述。与该化合物有关的苯基乙酸的制备已记载于2004年3月23日申请的US序列号10/807,993和10/807,766，题目为非核苷逆转录酶抑制剂。在本文中将这些申请全文引入作为参考。
Figure A20058001282900971
4-烷基-3-芳氧基-苯基乙酸化合物是本发明的某些实施方案的有用前体，并且可以从4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸酯通过Pd催化的二烷基锌类物质与3-甲氧基-4-三氟磺酰基氧基-苯基乙酸乙酯(4b)的偶联来制得，从而生成相应的4-烷基化合物(方案1)。有机锌卤化物或二烷基锌与卤代芳烃和芳基三氟甲磺酸酯的Negishi偶联是将烷基连接到芳烃上的有效方法(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.1982 15：340-348)。将反应用钯Pd(0)催化，优选将钯配位到双齿配体上，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.HerbertTetrahedron Lett.2004 45：817-819)。反应通常在惰性非质子溶剂中进行，常用的醚性溶剂包括二烷、DME和THF。反应通常在升高的温度下进行。
另外，3-甲氧基-苯基乙酸乙酯的Friedel-Crafts酰基化还可得到4-乙酰基-3-甲氧基-苯基乙酸酯8。可以在各种条件下实现酮还原得到4-乙基衍生物12a，所述的条件包括三乙基甲硅烷基氢化物/TFA、催化氢化和氢解、Clemmenson和Wolf-Kischner方法。另外，通过将酮进行Wittig缩合、然后将形成的烯烃还原可进一步加工侧链。在本发明中，将三苯基methylide与8缩合得到4-异丙烯基-3-甲氧基-苯基乙酸乙酯(14)，将其还原成相应的4-异丙基-3-甲氧基-苯基乙酸乙酯(16)。本领域技术人员将会意识到可利用得到其它4-烷基取代基的许多密切相关的替代方法。甲基醚的脱甲基化作用得到相应的4-烷基-3-羟基苯基乙酸乙酯18a，它是用于引入3-芳氧基部分的有用的合成中间体。
方案1
Figure A20058001282900981
3，4-二甲基-5-芳氧基-苯基乙酸化合物还可利用二烷基锌介导的偶联来制得；然而，在该偶联之前，利用羟基的活化效果来甲酰基化芳环以得到22a。将甲酰基取代基还原得到甲基化合物22c。(方案2)甲酰基部分提供了可进一步修饰的通用型中间体以将各种取代引入3-位。甲基醚脱甲基化得到苯酚24c，其可用于引入二芳基醚键。
方案2
Figure A20058001282900982
文献中综述了二芳基醚的制备(J.S.Sawyer，Recent Advances in DiarylEther Synthesis，Tetrahedron 2000 56：5045-5065)。(杂)芳氧基醚的引入通常通过带有离去基团和负电性取代基的芳环上的直接SNAr置换反应来实现。已知带有负电性取代基的氟代芳族化合物对温和亲核试剂的亲核性反应敏感。氟取代基通常比其它卤素取代基明显地更加不稳定。虽然强的亲核试剂如水和氢氧化物不能置换氟，但是温和的亲核试剂如酚、咪唑、胺、硫醇和某些酰胺甚至在室温下也可进行容易的置换反应(D.Boger等人，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier Nucleophilic AromaticDisplacement：The Influence of the nitro Group VCH Publishers，NewYork，NY 1991)。以6b和12a为代表的酚可以用适当取代的芳基氟化合物处理以得到二芳基醚(同上)。
芳基醚还可有效地通过Cu(OAc)2催化的取代的苯硼酸与酚的缩合来制得(D.A.Evans等人，Tetrahedron Lett.，1998 39：2937-2940和D.M.T.Chan等人，Tetrahedron Lett.1998 39：2933-2936)。该方案还适于酚诸如6b和12a。具有各种其它取代基的取代的苯硼酸可广泛获得。
另外，还描述了利用Cu(I)盐的Ullmann二芳基醚合成(J.-F.Marcoux等人，J.Am.Chem.Soc.1997 119：10539-540；E.Buck等人，Org.Lett.20024(9)：1623-1626)或钯-催化的偶联方法(G.Mann等人，J.Am.Chem.Soc.，1999 121：3224-3225)。本领域技术人员将会意识到最理想的方法会随着待偶联的芳环上的取代基的性质和位置而变化，并且可以确定用于偶联的有用条件而无需过多的实验。
方案3
Figure A20058001282901001
5-甲基-和5-乙基-3-羟基-苯基乙酸衍生物可通过3，5-二羟基-苯基乙酸的单甲基化制得，以得到26a，随后依次用三氟甲磺酸酐处理并进行二烷基锌/Pd[P(Ph)3]4介导的偶联得到28a和28b。虽然反应用甲基和乙基进行举例说明，但本领域技术人员将会意识到根据所选择的试剂可引入各种取代基。甲基醚的脱甲基化可按照前述方法实现，以得到可用于生成二芳基醚的酚。3-芳氧基-5-甲氧基-苯基乙酸化合物可通过单-芳基化3，5-二羟基-苯基乙酸烷基酯、随后进行甲基化来制得，以得到34b(方案3)。其它的烷氧基化合物可很容易地通过将甲基碘用其它烷基化剂代替来制得。
方案4
虽然有用的取代苯基乙酸前体有时是可利用的，但也可使用另外的利用甲基取代基以加工乙酸侧链的路线。4-氯-3-羟基-苯基乙酸乙酯(40)从1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯通过苄基溴化作用(步骤1)以及用氰化钠置换溴原子(步骤2)来制备。腈的水解(步骤3和4)以及醚在标准条件下的脱甲基化得到40。利用BBr3或LiI/syn可力丁的脱甲基化是将甲基醚转化成相应的酚的有效技术。芳基或杂芳基醚的引入通过前述方法之一来实现。
4-氯-2-氟-3-苯氧基-苯基乙酸化合物(方案5)可以用1-氯-3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯作为原料来制得，利用与方案4所述的相类似的顺序将该原料用NBS和AIBN进行苄基溴化作用、氰化物置换、腈的水解和羧酸的酯化。
方案5
Figure A20058001282901011
另外，2-氟取代的化合物的合成还可通过氟代芳香族化合物的温和置换来完成。因此，用碱金属酚盐处理1，2，3-三氟-4-硝基-苯(46)导致具有良好区域选择性的3-氟基团的置换，以得到48a(方案6)。用通过丙二酸叔丁基乙基酯的脱质子化所形成的负碳离子处理48a导致丙二酸酯(48b)的区域选择性引入，将其进行酸催化的叔丁酯的水解和脱羧基作用以得到48c。引入苯氧基和乙酸部分后，可以很容易地将4-位上的硝基转化成其它取代基。将硝基取代基还原成相应的胺50a，其可进行Sandmeyer反应。在这种情况下，使用Sandmeyer反应以引入溴50a或氯50e取代基。溴取代基可进一步与二烷基锌反应(Negishi反应)以得到通过50c和50d表示的4-烷基-3-芳氧基-2-氟-苯基乙酸化合物。
方案6
另外，丙二酸的叔丁基乙基酯的反应得到加合物的2∶1区域异构体混合物，其中1-位上氟的置换52a占优势。52a的水解和脱羧基作用得到苯基乙酸52b，它也是用于引入芳基醚和Sandmeyer型化学过程的有效底物。
4-烷氧基-2-氟-3-苯氧基苯基乙酸化合物通过另外的路线制得。将邻二氟苯(54a)和三甲基甲硅烷基氯的混合物用丁基锂处理得到2，3-二氟-1，4-二-三甲基甲硅烷基-苯(54b)，将其溴化得到54c。用异丙基氯化镁-氯化锂络合物选择性单金属化54c，然后用DMF处理有机镁化合物以得到54d。54d与酚在K2CO3的存在下的反应导致与醛相邻的氟原子的置换，得到56a。将醛用三氟过乙酸进行Baeyer-Villiger氧化，同时伴随着水解得到酚56b，将其用Cs2CO3和甲基碘烷基化得到甲氧基取代的类似物56c。将剩余的溴取代基用iso-PrMgCl/LiI/THF金属化，然后将形成的Grignard试剂烷基化得到58a，将其用NaIO4/Ru(III)Cl3氧化裂解得到苯基乙酸58b，然后通过前述方法转化成相应的酰胺。
方案7
Figure A20058001282901031
将所得到的取代的苯基乙酸酯通过三个步骤的反应序列转化成相应的酰胺，所述的步骤包括酯的水解、将形成的酸转化成酰氯和酰氯与芳基胺或杂芳基胺的缩合。
氟-取代的芳香族化合物(它是形成二芳基醚的有用中间体)是可购买的或者易于从可购买的前体制得。3-氯-5-氟-苄腈(59a)、1-溴-3-氯-5-氟苯、1-溴-2-氟-4-氯-苯、4-氯-3-氟苄腈、3-氟-5-三氟甲基-苄腈(59b)、3，5-二溴-氟-苯、1，3-二氯-2-氟苯(59c)、1，4-二氯-2-氟-6-溴-苯(59d)、1-氯-2-氟-4，6-二溴-苯(59e)和1-氯-2，6-二氟-4-溴-苯(59f)为购得的。通过Zn(CN)2/钯催化的氰化物对卤素的置换将氰化物取代基引入到芳环上，该步骤可以在形成二芳基醚之后进行，或者在卤代前体上进行(方案8-反应B)。
方案8
Figure A20058001282901041
氟烷基取代的化合物是本发明的有用实施方案，并且66和72c通过用氟化试剂诸如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)或[二(2-甲氧基乙基氨基)二氟化硫(Deoxo-Fluor)氟化羰基化合物来制得。因此将1，3-二溴-5-氟苯(64a)进行单金属化和甲酰基化得到64b。用DAST氟化64b得到64c，将其任选地用Zn(CN)2和Pd[P(Ph)3]4处理以引入腈，然后通过66和52b的缩合形成二-芳基醚68。利用类似的策略引入1，1，-二氟乙基取代基，由此将乙酰基衍生物用Deoxo-Fluor氟化。通过70的单金属化以及用N-甲基-N-(甲氧基)乙酰胺终止反应来得到乙酰基化合物72b。通过缩合72c与52b、然后在Cu(I)Cl和HCl的存在下进行Sandmeyer反应来得到完全加工的苯基乙酸74。任选地在芳环上引入氰化物的步骤(步骤7)按照前述方法进行。
二-氰基取代是本发明的某些实施方案的另一个特征，二氰基芳香族化合物例如80易于通过二卤代前体78的二氰化作用得到。本领域技术人员将会意识到该转化可以在各种二卤代底物上进行。
方案9
Figure A20058001282901051
在该转化的顺序上可以有相当大的灵活性，二氰化作用可以在形成二芳基醚之前或之后进行，例如将82a转化成82b。
在本发明的某些实施例中，通过将适当取代的酚和氟取代的苯基乙酸或其前体反应来引入芳基醚(参见方案6)。许多有用的酚是可购买的。3-氯-5-羟基-苄腈(81c)是本发明的某些实施方案的合成中的有用中间体。81c可方便地从3，5-二氯苄腈(81a)通过用甲醇钠置换一个氯取代基、然后将形成的芳基甲基醚81b进行LiI/可力丁介导的脱甲基化来得到。将酚与46反应得到83a，其可进一步转化成83c，如前所述。
卤代烷氧基取代基的引入可很容易地通过二卤代碳烯在酚上的加成来实现。将3，5-二羟基-苄腈(84a)转化成对碱稳定的单SEM-醚84c，将其与通过二氟氯乙酸的脱羧基消除产生的二氟碳烯反应(方案10)。
方案10
Figure A20058001282901061
脱保护并将所形成的酚86b与2，3-二氟-4-硝基-苯基乙酸乙酯52b缩合得到88，其可进一步转化成本发明的化合物。
方案11
本发明的其它实施方案包括通过酰基化相应的磺酰胺制得的N-酰基磺酰胺(方案11)。酰基化通过将磺酰胺与酰基卤化物或酸酐例如丙酸酐反应，或者在用N-保护的氨基酸进行酰化的情况下，通过羧酸的瞬间活化然后与90a缩合并脱保护来实现。用于氨基酸的活化、偶联和脱保护的方案在本领域是众所周知的。尽管将方案11中的酰基磺酰胺以中性分子的形式描述，但是酰基磺酰胺氮上的酸性质子可很容易地脱质子化以形成盐。从氨基酸形成的酰基磺酰胺可通过良好确定的方法脱保护，然后将游离的胺基团转化成酸加成盐。
其它N-取代的磺酰胺通过4-氨基-苯磺酰基氟(95)的酰胺化来制得，以得到中间体磺酰基氟114，将其进一步与(二)烷基胺反应得到所需的磺酰胺衍生物。
方案12
4-氨基-苯-砜是合成本发明的某些实施方案的有用中间体(方案13)。所需的苯胺从4-氟-2-甲基硝基苯制得。用硫化钠置换氟，然后将形成的硫醇用乙基溴乙酰胺烷基化并用MCPBA将硫醇氧化成相应的砜，得到98d。将硝基取代基还原，然后将形成的胺100与芳酰氯缩合得到122。随后进行官能团的修饰，例如可以利用先前所述的方法进行羧酸酯的水解。可用于制备本发明的化合物的其它烷基化试剂包括卤代醇，例如溴乙醇和溴丙醇、N-保护的卤代胺，例如(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和溴乙腈。通过烷基化类似的酚可得到相应的醚类似物(参见例如P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。
方案13
(7-芳氧基-苯并呋喃-5-基)-乙酸衍生物从(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酸乙酯(101a)制得。氧取代基的引入通过Friedel-Craft乙酰基化作用来进行，随后进行Baeyer-Villiger重排和乙酸酯的水解，以得到101d。芳氧基部分的引入通过芳基卤化物的SNAr置换或通过Cu(OAc)2催化的取代的苯硼酸与酚的缩合来完成，如前所述。通过烯丙型溴化作用氧化二氢呋喃，其自发进行脱溴化氢作用得到105a。
方案14
Figure A20058001282901082
剂量和给药
可以将本发明的化合物配制成各种口服给药剂型和载体。口服给药可以以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式进行。当通过其它给药途径施用时本发明的化合物是有效的，所述的其它给药途径包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可包括渗透促进剂)、口腔、经鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方式一般为采用根据病患程度和患者对活性成分的响应来调整的日给药方案进行口服给药。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与一种或多种常用的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分且有或没有其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与待使用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以用作口服使用的固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或直肠或阴道施用的栓剂形式；或胃肠道外使用的无菌注射液形式。一般制剂可含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
如本文所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，其包括兽医使用和人药物使用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
短语化合物的“可药用盐”表示可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。N-酰基磺酰胺具有可分离出的酸性质子，从而可与有机或无机阳离子形成盐。本发明的其它化合物具有可形成酸加成盐的碱性氮。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应当理解：可药用盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种还作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料起作用的物质。在粉末中，载体一般为细分散的固体，它为与细分散活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除活性组分外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水悬浮液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过使细分散的活性组分分散于含有粘性物质的水中来制备含水混悬液，所述的粘性物质例如是天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
本发明的化合物可配制成胃肠道外给药的形式(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是安瓿、预装注射器、小容量输液形式的单位剂型或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方试剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分装无菌固体或通过冷冻干燥溶液得到，在临用前用适宜溶媒(如无菌不含热原的水)配制。
本发明的化合物可以配制成局部施用于表皮的形式，例如软膏剂、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。例如，可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。可以用水性或油性基质配制洗剂，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部给药的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以将本发明的化合物配制成栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，使活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倾入合适大小的模具中，使之冷却并固化。
可以将本发明的化合物配制成阴道给药的形式。除活性成分外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
可以将本发明的化合物配制成经鼻给药的形式。通过常用方式，例如滴管、吸量管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供该制剂。就滴管或吸量管的多剂量形式而言，可以由患者施用适宜预定体积的溶液或混悬液来完成给药。就喷雾器而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵来完成给药。
本发明的化合物可以配制成气溶胶给药形式，特别是对呼吸道给药，包括鼻内给药。化合物一般具有小的粒径，例如约5微米或以下的数量级。可以通过本领域公知的方式，例如通过微粉化，获得该粒径。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述适宜的抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者是二氧化碳或其它适宜气体。气溶胶还可以便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物与适宜粉末基质的粉末混合物，所述的粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如通过吸入器施用粉末的胶囊或药筒(例如由明胶制成)或者泡罩包装。
如果需要，可以使用适于缓释或控释施用活性组分的肠溶衣来制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配入透皮或皮下药物传送装置中。这些传送系统在必需使化合物缓释时和在患者对治疗方案的顺应性是关键的时是有利的。透皮传送装置中的化合物通常与皮肤粘性固体支持物结合。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂，例如月桂氮卓酮(1-十二基氮杂-环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将缓释传送系统经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包胶在脂质可溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定施用途径的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员所熟知的。同样对本领域普通技术人员而言是熟知的是：为了使在患者中的有益效果最大，改变具体化合物的给药途径和剂量方案，以控制该化合物的药代动力学。
如本文所用的术语“治疗有效量”指减轻个体疾病的症状所需的量。剂量可根据各具体病例中的个体需要进行调整。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于多种因素，如所治疗疾病的严重程度、患者年龄和一般健康状况、所治疗患者使用的其它药物、给药途径和形式以及所参与医师的选择和经验。就口服给药而言，在单一疗法和/或组合疗法中，日剂量为约0.01至约100mg/kg体重/天应是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对施用于体重70kg的人而言，剂量范围可以是每天约7mg至0.7g。可以将日剂量作为单剂量或分次剂量给予，一般1-5次剂量/天。一般来说，使用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后通过少量递增增加剂量，直到对个体患者而言达到最佳作用。本领域技术人员在治疗本文所述的疾病中能够在不经过度实验和依据个人知识、经验和本申请公开内容的情况下对指定疾病和患者确定本发明的化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性可以增加超过母体化合物。当该治疗是组合疗法时，施用可与核苷衍生物共同或依次进行。因此，如本文所用的“共同给药”包括同时或不同时施用这些药物。同时施用两种或多种药物可以通过含两种或多种活性成分的单一制剂来实现，或者通过依次同时施用两种或多种含单一活性药物的剂型来实现。
可以理解：本文所涉及的治疗可扩展至预防和治疗现有的病症，并且对动物的治疗包括对人及其它动物的治疗。此外，如本文所用的治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
实施例1
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-1)
步骤1-将4-氯-3-甲氧基甲苯(36；0.5g；3.2mmol)、NBS(0.57g；3.2mmol)和苯甲酰基过氧化物(0.031g；0.13mmol)和32mL DCE的溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却，用CH2Cl2稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥，过滤，然后蒸发得到溴甲基化合物38b，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2-将前面步骤得到的28g(0.166mmol)38b、NaCN(28g；0.58mmol；3.5当量)和500mL 90％EtOH水溶液在室温下搅拌过夜。将粗残余物在EtOAc/H2O(两者均为359mL)之间进行分配，用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(100％己烷至90％己烷)得到21g 38c。
步骤3-将气体HCl向冷却的4-氯-3-甲氧基乙腈(38c)的甲苯(10mL)、乙醚(10mL)和EtOH(1mL)溶液中鼓泡通气约10分钟。停止反应，然后在-30℃下保存1周。TLC没能检测到任何残余的原料。蒸发溶剂，将黄色固体用Et2O搅拌，过滤，用Et2O洗涤，然后真空炉中干燥得到0.57g(90％)4-氯-3-甲氧基苯基甲基亚胺酸乙酯(38d)。
步骤4-将0.57g 38d和10mL H2O的溶液在40℃下加热3小时。将反应液冷却至室温，用EtOAc萃取。将反应液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，形成的产物38e不经进一步纯化即可使用。
步骤5-将4-氯-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(38e；36g；157mmol)和DCM(2L)的溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内加入BBr3的溶液(74mL；785mmol；1.0M的CH2Cl2溶液)。在-78℃下放置1小时后，将反应液加热至室温。当原料耗尽时，将反应液在冰水浴中冷却，然后用200mL水终止反应。将水相用CH2Cl2∶EtOAc(4∶1v/v)萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到30g(90％)40。
步骤6-将40(1.07g，5mmol)、3，5-二氯-苄腈(1.3g，7.56mmol)、K2CO3(2.07g，15.0mmol)和NMP(10mL)的溶液搅拌并在110℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脱得到0.328g 102a。
步骤7-将溶于EtOH(8mL)和水(2mL)的102a(0.80g；0.1.98mmol)和LiOH(142.5mg，5.94mmol)的溶液在室温下搅拌。将混合物真空浓缩，将残余物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到102b，其在步骤8中不经进一步纯化即可使用。
步骤8-向102b(0.75g，1.994mmol)和DCM(8mL)的溶液中加入DMF(2滴)和0.05mL和草酰氯(0.348mL，0.505g；3.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去易挥发的反应物，将粗品酰氯102c直接用于下一步骤。
步骤9-将酰氯102c(0.092g)溶于3mL丙酮，然后用氮气净化。向另一个烧瓶中加入4-氨基-苯磺酰胺(0.046g；0.270mmol)，加入水(1mL)以溶解磺酰胺。加入NaHCO3(0.050g)，缓慢加入丙酮溶液，然后搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc萃取，用10％HCl和盐水洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc∶己烷(60∶40)洗脱得到I-1：mp 211-213；ms＝476。
化合物I-3按照类似的方法制得，所不同的是在步骤9中将4-氨基-苯磺酰胺用3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-丙烷-1-磺酰胺所代替(J.H.Chan等人J.Med.Chem.2004 47(5)：1175-1182)。
实施例2
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-4)
步骤1-将苯酚59c(2.0g，9.32mmol)、1-溴-2-氟-4-氯-苯(1.28mL，2.15g，10.25mmol)、K2CO3(3.84g，30mmol)和NMP(20mL)的溶液搅拌并在130℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用(10％EtOAc/己烷)洗脱得到0.328g(％理论)I-4。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-4。
化合物I-3按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-丙烷-1-磺酰胺所代替(J.H.Chan等人J.Med.Chem.2004 47(5)：1175-1182)。
实施例3
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-55)
Figure A20058001282901171
步骤1-将40(0.600g，2.79mmol)、3，5-二甲基-4-氟苄腈(41，0.459g，3.07mmol)、K2CO3(1.157g，8.37mmol)和NMP(6mL)的溶液搅拌并在120℃下加热6小时。当原料耗尽时，将溶液冷却，用10％HCl酸化，用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(100％己烷至50％己烷)得到106a。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-55。
化合物I-56利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-68利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
化合物I-135利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
实施例4
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-2)
Figure A20058001282901181
步骤1-将40(1.335g，6.22mmol)、5-氟-间苯二腈(1.0g，6.84mmol)、K2CO3(2.579g，18.66mmol)和NMP(10mL)的溶液搅拌并在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到108a。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-3。
化合物I-5利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
化合物I-6利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用N，N-二甲基-苯-1，4-二胺代替。
化合物I-194利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-吡咯-1-基-苯胺代替。
化合物I-195利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氟-苯胺代替。
化合物I-196利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-甲氧基-苯胺代替。
化合物I-197利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-异丙基-苯胺代替。
化合物I-198利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-甲基-苯胺代替。
化合物I-199利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-乙基-苯胺代替。
化合物I-200利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2，3-二甲基-苯胺代替。
化合物I-201利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-甲基-4-甲氧基-苯胺代替。
化合物I-202利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-环己基-苯胺代替。
化合物I-203利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氨基-苄腈代替。
化合物I-204利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-三氟甲基-苯胺代替。
化合物I-205利用类似的方法制得，所不同的是在实施例3的步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯代替。
化合物I-208按照类似的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用苯胺代替。
实施例5
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-88)
[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯3-溴-5-三氟甲基苯酚(109a)通过缩合40和3-氟-5-三氟甲基-苄腈(59b)利用实施例1的步骤6所述的方法制得。步骤2至4通过实施例1的步骤7至9所述的方法进行，得到I-88。
化合物I-89按照与I-88相同的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-90按照与I-88相同的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
实施例6
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺(I-116)
步骤1-3记载于方案1中，步骤4-8记载于方案12中。
步骤1-向4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4a；13.7g；65.2mmol)和260mL CH2Cl2的冷却溶液中于N2气氛下滴加三氟乙酸酐(16mL；97.9mmol)，然后滴加吡啶(8.9mL；8.8mmol)。将反应液在冰水浴中搅拌3小时。将溶液转移到分液漏斗中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到21g(90％)4b。
步骤2-向在冰水浴中冷却的3-甲氧基-4-三氟磺酰基氧基苯基乙酸乙酯(4b)的4mL THF溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(0.024g；0.029mmol)和DIBAL-H(6mL；0.058mmol；1.0M的PhMe溶液)和少量THF的溶液，然后加入二甲基锌(0.29mL；0.58mmol；2.0M的PhMe溶液)。加入完成后，除去冰浴，将反应液加热至室温，然后加热回流1小时。用少量水小心地终止反应，通过CELITE垫过滤，将固体用EtOAc彻底洗涤。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到0.240g(85％)3-甲氧基-4-甲基苯基乙酸乙酯(4c)。
步骤3-向冷却至-78℃的4c(2.2g；8.0mmol)和250mL CH2Cl2的溶液中通过注射器滴加BBr3(9.8mL；0.104mol)。在-78℃下放置1小时后，将反应液在冰水浴中搅拌4小时。将反应混合物冷却至-78℃，用NaHCO3水溶液终止反应，然后加热至室温，将有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到1.4g 3-羟基-4-甲基苯基乙酸乙酯(6)。
步骤4-将3-氯-5-氟苄腈(59a，9.2g，59.14mmol)、6(10.44g，53.76mmol)、K2CO3(22.29g，161.3mmol)和NMP(100mL)的溶液搅拌并在120℃下加热6小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHSO3(100mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)得到9.28g(48％理论)112a。
步骤5-7通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟代替，得到114。
步骤8-将114(0.150g，0.317mmol)和N-甲基-哌嗪(0.176μL、0.159g，1.59mmol)的混合物加热至120℃，不添加任何溶剂。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc(25mL)和10％HCl(mL)之间进行分配。将水相用EtOAc(25mL)萃取。将水相用10％NaOH碱化，用EtOAc萃取两次，将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱得到I-116。
化合物I-115利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用吗啉代替。
化合物I-117利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用硫代吗啉代替。
化合物I-118利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用2-吗啉-4-基-乙基胺代替。
化合物I-119利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用3-氨基-丙-1-醇代替。
化合物I-121利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用反式-4-氨基-环己醇代替。
化合物I-122利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替并且省略步骤8。
化合物I-123利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替并且省略步骤8。
化合物I-128利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用四氢吡喃-4-基胺代替。
化合物I-129利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用1-氨基-丙-2-醇代替。
化合物I-130利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用2-甲硫基-乙基胺代替。
化合物I-131利用类似的方法制得，所不同的是在步骤8中将N-甲基-哌嗪用3-甲硫基-丙基胺代替。
化合物I-224利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用3-氨基-4-甲基-吡啶代替并且省略步骤8。
化合物I-225利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用2-氨基-3-甲基-吡啶代替并且省略步骤8。
化合物I-226利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺代替并且省略步骤8。
化合物I-227利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替并且省略步骤8。
化合物I-228利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用N-(5-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺代替并且省略步骤8。
化合物I-229利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用3-氨基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶代替并且省略步骤8。
化合物I-230利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用2-甲基-5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基胺代替并且省略步骤8。
化合物I-235利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯代替并且省略步骤8。
化合物I-236通过用LiOH在EtOH/H2O中碱性水解I-235来制得。
化合物I-237利用类似的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰基氟用N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺代替并且省略步骤8。N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺通过甲磺酰基化3-甲基-4-硝基-苯胺、然后催化氢化硝基来制得。
化合物I-238按照I-237所述的方法制得，所不同的是将N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-甲磺酰胺(113a)进行N-甲基化以制备N-甲基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-甲磺酰胺(113b)，然后进行还原和酰基化。
Figure A20058001282901231
将NaH(0.057g 60％的矿物油悬浮液，1.1当量)加入到冷却至0℃的113a(0.30g，1.3mmol)的DMF(6mL)溶液中。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加碘甲烷(0.12mL，1.5当量)。将该溶液搅拌16小时，然后倒入饱和NH4Cl溶液中。将溶液用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发挥发性物质得到黄色油状113b(0.30g，94％)。
实施例7
2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-43)
Figure A20058001282901232
5-氟-间苯二腈从3，5-二溴-氟-苯(59b)用Zn(CN)2/Pd[P(Ph)3]4介导的偶联来制得。
步骤1-将5-氟-间苯二腈(0.3742g)，6(0.450g，2.55mmol)、K2CO3(0.962g，6.96mmol)和NMP(5mL)的溶液搅拌，然后在120℃℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(25mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(100％至75％己烷)得到115a。
步骤2-4通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在步骤4中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用4-氨基-3-苯磺酰胺代替，得到I-43。
化合物I-34利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中用2-氯-苯胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-44利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
实施例8
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-30)
步骤1-将1-溴-4-氯-2-氟-苯(59c，0.415g，1.98mmol)、6(0.350g，1.8mmol)、K2CO3(0.746g，5.4mmol)和NMP(4mL)的溶液搅拌，然后在120℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(25mL)稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(100％至75％己烷)洗脱得到116a。
步骤2-4通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-30。
化合物I-31利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-磺酰胺用4-氨基-3-甲基-磺酰胺代替。
化合物I-33利用类似的方法制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例9
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-乙酸(I-152)
记载于方案13的反应
步骤1-向98a(7.76g，50mmol)和EtOH(15mL)的溶液中滴加Na2S.9H2O(9.6g，40mmol)、硫粉末(1.28g，40mmol)和EtOH(50mL)的热溶液。加入完成后将该溶液加热回流10分钟。向该溶液中于5分钟内滴加NaOH(2g，50mmol)，然后将该溶液继续搅拌10分钟。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水(200mL)中，搅拌，过滤，然后将固体用水洗涤。将滤液用HCl水溶液酸化至pH2，将形成的橙色沉淀物用水洗涤，然后风干。将粗产物进行SiO2色谱，用20％EtOAc/己烷洗脱得到橙色粉未状的3g98b。
步骤2-向98b(0.508g，3mmol)和MeCN(10mL)的溶液中加入TEA(0.83mL，6mmol)。向深红色溶液中加入溴乙酸甲酯(0.31mL，3.3mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取两次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(20％至30％EtOAc)得到黄色油状的0.5g 98c。
步骤3-向98c(0.484g，2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MCPBA(1.44g，5mmol，60％试验值)，然后将反应液在室温下搅拌。继续搅拌至反应完成。间氯苯甲酸从反应液中沉淀析出。将沉淀析出的固体通过加入DCM来溶解，直至沉淀物溶解，然后将DCM溶液依次用饱和酸式亚硫酸钠和5％NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到得到0.538g 98d，该物质为静置即固化的油。
步骤4-将98d(0.537g，1.96mmol)、铁粉(0.55g，9.8mmol，Fischer电解质铁粉)、NH4Cl(0.53g，9.8mmol)和EtOH/水(1∶1，40mL)的混合物在85℃下搅拌2小时。将红色溶液冷却至室温，然后通过CELITE垫过滤并将该垫用EtOAc洗涤。真空除去有机溶剂，将残余物在水中形成悬浮液，然后用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到0.449g 100，该物质为静置即固化的棕色油。
步骤5-向溶于DCM(10mL)和1滴DMF的94b(0.140g)的溶液中加入草酰氯(1mL)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后真空除去易挥发的溶剂得到[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰氯。向100(0.113g，0.465mmol)、TEA(0.13mL，0.93mmol)和EtOAc(6mL)的溶液中在2小时内滴加酰氯和EtOAc(4mL)的溶液。将反应液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取两次，将合并的萃取液依次用稀HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物重新溶于最小体积的热EtOAc中，然后加入己烷至稍微有些浑浊。将沉淀析出的白色粉末过滤，用20％EtOAc/己烷洗涤得到0.161g 122。
步骤6-向122(0.161g，0.036mmol)、THF(12mL)和水(6mL)的溶液中加入LiOH.H2O(0.0384g，0.916mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，加入1N HCl，然后将形成的混合物用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM/HOAc(5∶94.5∶0.5)洗脱得到白色泡沫状的0.255g I-152。
化合物I-137、I-154和I-157按照类似的方法制得，所不同的是在步骤3中将溴乙酸甲酯分别用溴乙腈、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和3-溴porpano代替。在[2-(4-氨基-3-甲基-苯磺酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与112c缩合后，将Boc基团通过用TFA/DCM处理来除去。
实施例10
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-45)
Figure A20058001282901271
(4-乙基-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯(12a)按照方案1所述的方法制得。另外，12a还可通过实施例6的步骤1-3所述的方法制得，所不同的是在步骤2中用二乙基锌代替二甲基锌。
向搅拌中的3-甲氧基苯基乙酸乙酯(16.0g；82.38mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中于室温下滴加AcCl(9.88mL；138.9mmol)，然后加入氯化锡(16.9mL；169mmol；1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后倒入冰水混合物中。将水相用CH2Cl2萃取，将合并的萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空除去溶剂。将粗产物8通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc(20∶1)洗脱得到13.96g(69.5％)白色固体。
向冷却至0℃的8(19g；80.42mmol)和200mL TFA的溶液中加入过量的Et3SiH，然后将反应液在室温下加热3小时。真空除去过量的TFA，然后将残余物在水和CH2Cl2之间进行分配。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶己烷(3∶1)洗脱得到3.0g(16％)10。
将4-乙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(10；3.0g；13.50mmol)和CH2Cl2(80mL)的溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内加入BBr3溶液(5.10mL；53.94mmol；1.0M的CH2Cl2溶液)。在-78℃下放置1小时后，将反应液升温至室温并搅拌12小时。将反应液在冰水浴中冷却，然后用20mL水终止反应。将水相用CH2Cl2∶EtOAc(4∶1v/v)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脱(100∶1至100∶4)得到12a(2.0g；71％)：ms 209.2(M+H)+。
步骤1-向4-乙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(12a，0.700g；3.36mmol)和NMP(8mL)的溶液中加入K2CO3(1.393g；10.08mmol)和1-溴-3-氯-5-氟苯(59b，0.774g；3.7mmol)。将反应液加热至120℃并通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100至60％己烷)得到124a。
步骤2-向124a(0.300g；0.754mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.354g；3.017mmol)和Pd(PPh3)4(0.131g；0.113mmol)。将溶液用N2净化，然后在85℃下加热过夜。加入H2O和EtOAc，然后将混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将合并的滤液用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100至70％己烷)得到124b。
步骤3-向干燥的用氮气净化的圆底烧瓶中加入124b(0.380g；1.1mmol)和THF(15mL)，然后在氮气流下搅拌。向反应容器中加入LiOH(0.079g；3.32mmol)，然后加入去离子水(4mL)。将反应液在氮气下继续搅拌1小时。将均相混合物冷却至0℃，然后用10％HCl水溶液终止反应。将反应混合物继续搅拌15分钟。将粗混合物用DCM萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到粗品油，其不经进一步纯化即可使用。
步骤4-向圆底烧瓶中加入步骤3得到的羧酸(1.1mmol)和DCM(5mL)，然后将该溶液在氮气及室温下搅拌。向该溶液中滴加SOCl2(0.192mL；2.2mmol)，然后滴加1滴DMF。将反应液在室温下搅拌1小时。真空除去过量溶剂和草酰氯得到粗品黄色油状的酰氯，其不经进一步纯化即可使用。
步骤5-将前一步骤得到的酰氯(0.15mmol)溶于丙酮(1mL)并用氮气净化。加入NaHCO3(0.025g；0.3mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.026g；0.15mmol)和水(2mL)。将该混合物用用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-45。
化合物I-46按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-47按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-207按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用苯胺代替。
化合物I-48按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3，N-二甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-73按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例11
2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-11)
Figure A20058001282901291
化合物I-11按照实施例10的步骤1所述的方法通过缩合6b与1，3-二溴-5-氟苯来制得，得到[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯。按照实施例10的步骤2所述的方法用溴化物代替Zn(CN)2得到[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯，按照实施例1的步骤7-9所述的方法将其转化成I-11。
化合物I-12按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例12
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺(I-150)
Figure A20058001282901301
步骤1-在N2气氛及0℃下，将(R)-二氧戊环(1.04g，7.86mmol)加入到NaH(0.35g 60％的矿物油悬浮液，1.1当量)的DMF(30mL)悬浮液中。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加118a(0.96mL，1当量)。将形成的红色溶液搅拌过夜，倒入饱和NH4Cl溶液中，用1∶1 EtOAc/己烷溶液萃取。将有机溶液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5∶95 to 25∶75)得到1.10g(52％)硝基化合物。将该油溶于EtOH(40mL)，然后加入10％Pd/C(0.09g)。将该溶液在40psi氢压下震荡3小时，然后蒸发得到0.95g(97％)126。
步骤2-94c与126的缩合按照实施例1的步骤9所述的方法进行，得到128。
步骤3-将酰胺128(0.23g，0.44mmol)溶于2M HCl(2mL)和二烷(2mL)的混合物。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入DCM，然后将有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0％至5％MeOH)得到0.12g(55％)I-150。
化合物I-151按照以上所述的方法制得，所不同的是在步骤1中使用1，2，4-丁三醇的丙酮化物。
实施例13
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-乙酰胺；与三氟乙酸所形成的化合物(I-163)
步骤1-将亚硫酰氯(7.55g，1.1当量)于N2气氛下加入到130a(10.45g，57.7mmol)的无水甲苯(50mL)悬浮液中。加入DMF(0.44mL，0.1当量)，然后将反应液加热回流。溶液变得均匀，然后加热4小时，冷却至室温并搅拌2小时。除去易挥发的物质。加入干燥的苯(40mL)，然后再次除去易挥发的物质。将其重复两次以上。所形成的油的NMR(C6D6)表明酰氯的形成。将形成的油(11.3g)分成3份以转化成α-溴酮。向已冷却至-78℃的酰氯的干燥Et2O(60mL)溶液中快速加入过量的新鲜的重氮甲烷的醚溶液。将该溶液升温至0℃，发现有起泡。通过TLC监测反应，在0℃下20分钟后加入48％HBr的溶液(25mL)。形成沉淀物，然后将反应混合物用补加的100mL乙醚稀释。将三份反应溶液合并，分离出水层并用乙醚萃取。将有机层合并，依次用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，将该物质用EtOAc/己烷结晶得到130b。所形成的固体的NMR表明溴甲基产物与氯甲基杂质的比率为8∶1，并且将其用于随后的反应。
步骤2-将吗啉(1.35mL，5当量)于N2气氛下滴加到0℃的130b(0.80g，3.1mmol)的干燥THF(10mL)溶液中。将该溶液加热至10℃。30分钟后，将该溶液滴加到EtOAc和饱和NaHCO3溶液的混合物中。将该混合物用EtOAc萃取，除去易挥发的物质，将残余物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25％to 75％EtOAc)得到0.51克(62％)130c。
步骤3-将硝基化合物130c(0.50g，1.9mmol)溶于EtOH(10mL)，然后加入PtO2(21mg，0.05当量)。将该溶液脱气并置于H2气氛(球压)下。1小时后，灰色固体沉淀析出。将该溶液搅拌2小时，过滤，然后将该沉淀物用EtOAc和MeCN洗涤。除去溶剂，将残余物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2％至5％MeOH)得到0.21g(47％)132。
步骤4-94c与132的缩合按照实施例1的步骤9所述的方法进行，得到I-163。
化合物I-159按照类似的方式制得，所不同的是用N-甲基哌嗪代替吗啉。I-161和I-163按照类似的方式制得，所不同的是用硫代吗啉代替吗啉。将硫原子用HIO4和MCPBA氧化成相应的亚砜和砜。
实施例14
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺(I-170)
Figure A20058001282901321
步骤1-将NaH(0.40g 60％的悬浮液，3当量)于0℃下加入到134(0.50g，3.29mmol)的DMF(18mL)溶液中。将该溶液加热至室温。30分钟后，加入3-氯-丙烷-1-磺酰基氯(0.81g，1.4当量)的DMF(4mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌45分钟，然后加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，用冰水终止反应。将水层用EtOAc萃取，将有机层干燥(MgSO4)。过滤并蒸发易挥发的物质得到油状物，将该油状物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50％至70％EtOAc)得到黄色固体状的磺酰胺(0.49g，59％)。将该磺酰胺溶于EtOH(20mL)。加入10％Pd/C(0.05g)，将该溶液置于H2气氛(50psi)下，然后将溶液震荡3小时。将反应混合物过滤，蒸发易挥发的物质得到0.44g 136。
步骤2-94c与136的缩合按照实施例1的步骤9所述的方法进行，得到I-170。
化合物I-158通过类似的方法制得，所不同的是将3-氯-丙烷-1-磺酰基氯用3-氯-丁烷-1-磺酰基氯代替。
实施例15
N-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯基)-草氨酸乙酯(I-178)
步骤1-将TEA(1mL，1.1当量)和氯-氧代-乙酸乙酯(0.9mL，1.2当量)依次加入的0℃的134(1.0g，6.57mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应液在室温下搅拌过夜，蒸发至干，然后溶于DCM。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到黄色固体。将该固体通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至30％EtOAc)得到磺酸固体状的0.847g(51％)酰胺。将该酰胺(500mg)溶于EtOH(20mL)，加入10％Pd/C(50mg)，然后将反应液置于H2(50psi)下并震荡2小时。滤出催化剂，浓缩滤液得到浅黄色油状的0.320g(73％)138。
步骤2-94c与138的缩合按照实施例1的步骤9所述的方法进行，得到I-178。
实施例16
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-15)
步骤1-向干燥的用氮气净化的圆底烧瓶中加入[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(124a(实施例10)，0.200g；0.5mmol)和THF(6mL)，然后保持在氮气流下。向该反应容器中加入LiOH(0.036g；1.5mmol)和去离子水(2mL)。将反应液在N2下搅拌1小时。将均相混合物冷却至0℃，然后加入10％HCl水溶液。将反应混合物继续搅拌15分钟。将粗混合物用DCM萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到粗品油状的[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2-酰氯从酸在步骤1中按照实施例1的步骤8所述的方法制得。
步骤3-将步骤2得到的酰氯(0.25mmol)溶于丙酮(3mL)，然后用氮气净化。加入NaHCO3(0.042g；0.5mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.043g；0.25mmol)和水(6mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-22。
化合物I-16按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例17
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-15)
步骤1-向4-乙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(12a，1.000g；4.8mmol)和NMP(10mL)的溶液中加入K2CO3(1.99g；14.4mmol)和1-溴-4-氯-2-氟苯(1.106g；5.28mmol)。将反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物进行SiO2色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(0.5mmol)溶于丙酮(2mL)，然后将该烧瓶用N2净化。加入NaHCO3(0.084g；1.0mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.086g；0.5mmol)和水(6mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-15。
实施例18
2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-17)
Figure A20058001282901351
步骤1-向140b(实施例17的步骤1，0.629g；1.58mmol)的DMF(14mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.929g；7.9mmol)和Pd(PPh3)4(0.366g；0.32mmol)。将该溶液用N2净化，然后在85℃下加热过夜。将反应混合物在H2O和EtOAc之间进行分配，然后将该混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将合并的滤液用EtOAc萃取。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至70∶30)得到140b。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.29mmol)溶于丙酮(1mL)，然后用氮气净化。加入NaHCO3(0.049g；0.58mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.050g；0.29mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-17。
化合物I-18按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例19
2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-19)
Figure A20058001282901361
步骤1-向12a(0.200g；0.960mmol)和NMP(4mL)的溶液中加入K2CO3(0.398g；2.88mmol)和1，4-二氯-2-氟-苯(0.124mL；1.056mmol)。将反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到142。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.415mmol)溶于丙酮(2mL)，然后将烧瓶用氮气净化。加入NaHCO3(0.070g；0.83mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.072g；0.415mmol)和水(4mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-19
化合物I-21按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例20
2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-20)
步骤1-向12a(0.200g；0.960mmol)和NMP(4mL)的溶液中加入K2CO3(0.398g；2.88mmol)和1，3-二氯-2-氟-苯(0.174g；1.056mmol)。将该反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到144。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.14mmol)溶于丙酮(2mL)，然后将烧瓶用氮气净化。加入NaHCO3(0.024g；0.28mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.024g；0.14mmol)和水(4mL)。将该混合物用声波处理5分钟，在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-20。
化合物I-23按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例21
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-35)
Figure A20058001282901381
步骤1-向12a(0.450g；2.160mmol)和NMP(5mL)的溶液中加入K2CO3(0.896g；6.48mmol)和1-溴-2，5-二氯-3-氟-苯(0.580g；2.38mmol)。将该反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到146。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.112mmol)溶于丙酮(1mL)，然后将烧瓶用氮气净化。加入NaHCO3(0.019g；0.224mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.019g；0.112mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-35。
化合物I-36按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-37按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
实施例22
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二溴-2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺(I-38)
步骤1-向12a(0.500g；2.4mmol)和NMP(5mL)的溶液中加入K2CO3(0.995g；7.2mmol)和2-氯-1，5-二溴-3-氟-苯(0.762g；2.64mmol)。将该反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到148。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.155mmol)溶于丙酮(1mL)，然后用氮气净化。加入NaHCO3(0.026g；0.31mmol)，然后加入(0.027g；0.155mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-38。
实施例23
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-52)
Figure A20058001282901392
步骤1-向酯148(0.660g；1.43mmol)的THF(7mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.673g；5.73mmol)和Pd(PPh3)4(0.248g；0.215mmol)。将该溶液用N2净化，然后在85℃下加热过夜。将反应混合物在H2O和EtOAc之间进行分配，然后将该混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将合并的滤液用EtOAc萃取。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至70∶30)得到150。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-将步骤3得到的酰氯(0.12mmol)溶于丙酮(1mL)，然后将烧瓶用氮气净化。加入NaHCO3(0.020g；0.24mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.021g；0.12mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-52。
化合物I-53按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-54按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-60按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
化合物I-208按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用苯胺代替。
实施例24
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-49)
Figure A20058001282901401
步骤1-向12a(0.400g；1.920mmol)和NMP(5mL)的溶液中加入K2CO3(0.796g；5.76)和5-溴-2-氯-1，3-二氟-苯(0.481g；2.11mmol)。将该反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到152a。
步骤2-向152a(0.420g；1.01mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.475g；4.04mmol)和Pd(PPh3)4(0.175g；0.152mmol)。将该溶液用N2净化，然后在85℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在H2O和EtOAc之间进行分配，然后将该混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将合并的滤液用EtOAc萃取。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至70∶30)得到152b。
步骤3和4-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤5-将步骤4得到的酰氯(0.1mmol)溶于丙酮(1mL)，然后将烧瓶用氮气净化。加入NaHCO3(0.017g；0.2mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.017g；0.1mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-49。
化合物I-50按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-59按照相同的方式制得，所不同的是将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
实施例25
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-39)
I-39按照前一实施例所述的方法制得，所不同的是省略用氰化物置换芳基溴(步骤2)。
化合物I-40按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-41按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
实施例26
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-91，参见方案8)
步骤1-向冷却至-78℃并且保持在Ar气氛下的64a(25.39g，0.1mol)和无水Et2O(125mL)的溶液中于30分钟内滴加n-BuLi(40mL，0.1mol，2.5M的己烷溶液)。将磺酸溶液在-78℃下搅拌10分钟。向反应混合物中于5分钟内滴加干燥的DMF(8.52mL，2.2mmol)，然后将反应液在-78℃下搅拌10分钟，然后除去冷却浴，并且将反应液在30分钟内加热至-30℃。将反应容器置于冰水浴中并升温至-10℃。将该混合物缓慢加入到冰冷的饱和NH4Cl水溶液(400mL)中。分离出有机层，将水相用Et2O萃取3次。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到静置即固化的油状物。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(97∶3至95∶5)得到15g 64b。
步骤2-Ar气氛下，向在隔膜密封的1L Nalgene窄口瓶中的冷却至-10℃的64b(32.4g，0.15mol)和DCM(160mL)的溶液在冰/MeOH/水浴中中滴加DAST(35.85mL，0.27mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在30分钟内滴加到冷却至0℃的饱和NaHCO3水溶液(400mL)中。补加饱和NaHCO3以维持反应液稍微呈碱性pH。各相分离，将水相用Et2O萃取两次，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，在30℃及室内真空下浓缩得到36g橙色油，将其在Kugel-Rohr中于100℃及室内真空下通过球瓶到球瓶的蒸馏得到30.65g 64c。
步骤3-将64c(41.6g，0.182mol)、Pd[P(Ph)3]4(0)(15g，13mmol)和氰化锌(12.82g，0.109mol)的干燥DMF(400mL)溶液于氮气及80℃下加热5.5小时。将反应混合物冷却至室温，将黄色固体过滤，将滤液加入到水(500mL)中。将滤液用Et2O萃取3次，将合并的萃取液用水洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤并在30℃下蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至95∶5至90∶10)得到部分结晶的无色油状的26.3g 66。
步骤4-向12a(0.400g；1.920mmol)和NMP(4mL)的溶液中加入K2CO3(0.796g；5.76)和3-氟-5-(二氟甲基)-苄腈(66，0.362g；2.11mmol)。将该反应液加热至120℃，然后通过TLC监测。8小时后，将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到154。
步骤5和6-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤7-将步骤6得到的酰氯(0.25mmol)溶于丙酮(1mL)，然后用氮气净化。加入NaHCO3(0.042g；0.5mmol)，然后加入4-氨基-苯磺酰胺(0.043g；0.25mmol)和水(2mL)。将该混合物用声波处理5分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将粗产物依次用水和二乙醚洗涤得到I-91。
化合物I-101按照相同的方式制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-140按照相同的方式制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
实施例27
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺(I-25)
Figure A20058001282901441
步骤1-5-氟间苯二腈与12a的偶联按照实施例7的步骤1所述的方法进行。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-向在冰浴中冷却并保持在氮气氛下的步骤3得到的酰氯(0.15mmol)、TEA(22.7μL，0.225mmol)和DCM(4mL)的溶液中滴加2-氯-苯胺(15μL，0.0182g；0.1425mmol)的溶液。将该混合物在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，将残余物在H2O之间进行分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的萃取液依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。将固体用Et2O研制，然后过滤得到I-25。
实施例28
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-62)
步骤1-向4-甲氧基-3-羟基苯基乙酸乙酯(156，1.0g；4.46mmol)和NMP(10mL)的溶液中加入K2CO3(1.85g；13.38)和4-氯-3-氟-苄腈(0.0.763g；4.9mmol)。将反应液加热至120℃并搅拌过夜。将反应液冷却至室温并加入10％HCl。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至60∶40)得到158。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-向在冰浴中冷却并保持在氮气氛下的步骤3得到的酰氯(0.36mmol)、TEA(75.2μL，0.0546g，0.54mmol)和DCM(3mL)的溶液中滴加2-氯-苯胺(36μL，0.0436g；0.342mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc和H2O之间进行分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的萃取液依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。将固体用Et2O研制，然后过滤得到I-62。
化合物I-65按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯-苯胺用4-氨基-苯磺酰胺代替。
化合物I-66按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯-苯胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-67按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯-苯胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
实施例29
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-61)
化合物I-61通过前一实施例所述的方法制得，所不同的是在步骤1中，4-氯-3-氟-苄腈用3-氯-5-氟-苄腈代替。
化合物I-57按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯-苯胺用4-氨基-苯磺酰胺代替。
化合物I-64按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯-苯胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-210按照相同的方式制得，所不同的是在步骤4中将2-氯苯胺用苯胺代替。
实施例30
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-92)
步骤1-66与156生成68的偶联按照实施例26的步骤4所述的方法进行。
步骤2和3-酰氯的水解和形成按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行，并且不经额外纯化即可使用。
步骤4-按照实施例26的步骤4所述的方法进行，得到I-92。
化合物I-93按照相同的方式制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基苯磺酸盐用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-94按照相同的方式制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基苯磺酸盐用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
实施例31
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-42)
Figure A20058001282901462
步骤1-(步骤1-5记载于方案9中)向100mL的圆底烧瓶中于氮气流下加入3，5-二氯苄腈(81a，7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。向该溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)，然后将形成的溶液在室温下继续搅拌24小时。当反应完成时，向反应容器中滴加10％盐酸水溶液。将粗混合物用EtOAc萃取，然后依次用酸水溶液、水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到粗固体，将该固体用己烷/丙酮重结晶得到5.9g(86％)81b。
步骤2-向250mL的烧瓶中加入81b(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-三甲吡啶(100mL)。将该混合物加热至170℃，然后加入LiI(16.76g，125.298mmol)并将反应混合物加热4小时。当81b耗尽时，将反应液冷却至室温，用10％HCl水溶液终止反应。将形成的混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液用Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂得到黄色油，将该黄色油通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱(10∶90)得到6.0g(94％)81c。
步骤3-向250mL的圆底烧瓶中加入81c(6.0g，39.070mmol)和无水THF(100mL)，然后将该溶液冷却至0℃。向该冷却溶液中加入叔丁醇钠(46.89g，4.51mmol)，将形成的溶液搅拌1小时。滴加2，3，4-三氟-硝基-苯(6.92g，39.070mmol)，同时将反应液保持在0℃，直至苯酚完全耗尽。将混合物通过加入10％HCl水溶液来终止反应，然后将形成的混合物继续搅拌1小时。将该混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到黄色油，将该黄色油通过SiO2柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱得到10g(82％)83a。
步骤4-将丙二酸叔丁基乙基酯(10.31g，54.80mmol)和无水NMP(200ml)的溶液冷却至0℃，然后在氮气氛下搅拌。向该溶液中加入NaH40％的矿物油溶液(1.84g，76.70mmol)。将混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后将二芳基醚83a(15.00g，49.80mmol)加入到反应容器中并在氮气及室温下搅拌至反应完成。将混合物通过在室温下加入10％HCl水溶液来终止反应。将该混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到浅黄色油状的83b，其不经任何的进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5-将二酯83b(24.0g，50.117mmol)溶于二氯乙烷(300mL)和TFA(6.29g，55.13mmol)并在75℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温，真空除去过量的TFA。将粗品油重新溶于DCM并冷却至0℃，然后加入NaHCO3水溶液。将混合物用DCM萃取，用水和盐水洗涤。将DCM干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到黄色油。将该粗品油通过SiO2色谱纯化纯化，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脱得到15.0g(80％)83c。
步骤6-向250mL的圆底烧瓶中加入83c(8.0，21.12mmol)和无水EtOH。向反应容器中加入氯化铵(2.26g，42.244mmol)、水(30mL)和铁(1.17g，21.12mmol)。将反应液搅拌并在80℃下加热4小时。当83c耗尽时，将多相混合物通过CELITE垫过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将含水滤液用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将合并的EtOAc萃取液用Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂得到浅色油，将其通过SiO2色谱纯化，用己烷∶EtOAc(85∶15)洗脱得到6.0g(87％)160a。
步骤7-向100mL的圆底烧瓶中在连续的氮气流下加入无水MeCN(15mL)。向该混合物中加入Cu(II)Cl2(0.083g，0.624mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.064g，0.624mmol)。将该混合物在70℃下加热30分钟。向该混合物中一次性加入160a(0.100g，0.624mmol)，然后继续搅拌2小时。原料耗尽后，将混合物冷却至室温，将反应混合物用10％HCl水溶液终止反应。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到浅棕色油，将其通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(96∶4)洗脱得到0.080g(76％)160b。
步骤8-将干燥的100mL圆底烧瓶用氮气净化并且向其中加入溶于THF(20mL)的160b(2.0g；5.43mmol)，然后在氮气流下搅拌。向该反应容器中加入LiOH(0.46g；10.86mmol)，然后加入5mL去离子水。将反应液在连续的氮气流下搅拌1小时。将均相混合物在0℃下用10％HCl水溶液终止反应。将反应混合物继续搅拌15分钟。将粗混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂，将粗品酸162a不经进一步纯化即可使用。
步骤9-向100mL圆底烧瓶中加入162a(0.200g，0.520mmol)和5mLDCM，然后将该溶液在氮气及室温下搅拌。向该溶液中滴加亚硫酰氯(0.061g，0.520mmol)，然后加入1滴DMF。将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液在室温下搅拌1小时。真空除去过量溶剂和亚硫酰氯得到羧酸162b，为粗品黄色油，将其不经任何的进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤10-向100mL的圆底烧瓶中加入4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(0.260g，1.40mmol)，然后在氮气下溶于5mL丙酮和NaHCO3(0.117g，1.40mmol)。向该搅拌中的混合物中滴加溶于7mL丙酮的162b(0.500g，1.40mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌24小时。当原料耗尽时，将反应混合物冷却至0℃，用10％HCl水溶液终止反应。将反应混合物用EtOAc萃取，用10％HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到粗固体，将该固体通过SiO2色谱纯化，用DCM/MeOH(93∶7)洗脱得到0.64g(90％)I-42：ms(MW：508)，(M-H)＝507；mp.：250.1-252.3℃；元素分析：计算值：C 51.98，H 3.17，N 8.27；实测值：C51.20，H 3.01，N 8.10(含有0.4M H2O)。
化合物I-98按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
化合物I-100按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-108按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3，N-二甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-239按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯甲酰胺代替。
化合物I-111按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用3-甲基-4-甲基氨基-苯磺酰胺代替。
化合物I-168按照相同的方式制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-N-甲基-苯磺酰胺代替。
实施例32
N-[4-(3-氨基-丙酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物(I-153)
Figure A20058001282901501
步骤1-向I-100(0.100g，0.189mmol)和Boc-β-丙氨酸(0.05g，0.264mmol)和DCM(10mL)的溶液中加入EDCI盐酸盐(0.04g，0.21mmol)和DMAP(0.01g，0.09mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并加入25mL冰。将反应混合物加热至室温并用DCM萃取。将有机萃取液依次用10％HCl、水和盐水洗涤。将DCM溶液干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将固体通过用EtOAc/丙酮重结晶而纯化得到90c。
步骤2-将90c溶于Et2O(10mL)，然后加入1N HCl(10mL)，将反应液搅拌至BOC保护基的脱保护完成。真空蒸发溶剂，将形成的固体用甲苯研制得到I-153。
化合物I-77按照相同的方式制得，所不同的是用2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-42)代替I-100并且用BOC-NH-Val-OH代替BOC-β-Ala。
化合物I-127按照相同的方式制得，所不同的是用BOC-NH-Val-OH代替BOC-β-Ala。
化合物I-181按照相同的方式制得，所不同的是用2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-168)代替I-100。
实施例33
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐(I-173)
Figure A20058001282901511
向磺酰胺I-100(0.166g，0.314mmol)、THF(2mL)和DCE(2mL)的溶液中加入戊酸酐(0.064g，0.345mmol)，然后加入DMAP的单晶。将该溶液搅拌24小时，然后在水和DCM之间进行分配。将有机相依次用10％HCl、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。将残余物用Et2O研制，过滤得到2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(164)。
将酰基磺酰胺164在THF中形成悬浮液，然后搅拌至溶液成均相。向冷却至0℃的该溶液中加入1当量1M NaOH。将反应液搅拌10分钟，然后加热至室温，真空除去溶剂。将形成的物质用Et2O和EtOAc研制得到结晶固体状的I-173，将其在100℃下干燥24小时。
化合物I-51按照相同的方式制得，所不同的是用2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-42)代替I-100并且用丙酸酐代替戊酸酐。
化合物I-87按照相同的方式制得，所不同的是用2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-42)代替I-100并且用烟酰氯盐酸盐代替戊酸酐。将该化合物以盐酸盐、而不是钠盐的形式分离得到。
化合物I-99通过在DMF中烷基化I-126的钠盐来制得。酰基磺酰胺的钠盐通过将1当量NaOH水溶液加入到I-99的THF溶液中然后蒸发溶剂来得到。
化合物I-126按照相同的方式制得，所不同的是将戊酸酐用丙酸酐代替。
化合物I-138按照相同的方式制得，所不同的是将戊酸酐用丁酸酐代替。
化合物I-139通过在DMF中用甲基碘烷基化I-138的钠盐来制得。
化合物I-155按照相同的方式制得，所不同的是用I-100甲氧基乙酸代替戊酸酐。使用从前一实施例得到的EDIC偶联。
化合物I-156按照相同的方式制得，所不同的是用乙酰氧基乙酰基氯代替戊酸酐，随后将乙酰氧基酯通过碱性水解进行分解。
化合物I-162通过在DMF中用甲基碘烷基化I-126的钠盐来制得。
化合物I-171通过在DMF中用甲基碘烷基化I-155的钠盐来制得。
化合物I-172通过在DMF中用甲基碘烷基化I-164的钠盐来制得。
化合物I-174按照相同的方式制得，所不同的是用异戊酸酐代替戊酸酐。使用从前一步骤得到的EDIC偶联。
化合物I-175按照相同的方式制得，所不同的是用N，N-二乙基甘氨酸盐酸盐代替戊酸酐。使用从前一步骤得到的EDIC偶联。
化合物I-176按照相同的方式制得，所不同的是用4-甲基戊酸代替戊酸酐。使用从前一步骤得到的EDIC偶联。
化合物I-177按照相同的方式制得，所不同的是用吗啉-4-基-乙酸代替戊酸酐。使用从前一步骤得到的EDIC偶联。
化合物I-188按照相同的方式制得，所不同的是用琥珀酸代替戊酸酐。
实施例34
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-9)
步骤1
将冷却至0℃的无水THF(100mL)和5-羟基间苯二腈(166，10.00g，69.38mmol)的溶液用叔丁醇钠(7.34g，76.32mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入52b(17.01，69.38mmol)并继续搅拌3小时。用10％HCl水溶液终止反应。将粗混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂得到粗油，将该粗油通过SiO2色谱纯化，用己烷∶EtOAc(90∶10)洗脱得到20g(78％)168a。
氯取代基的引入(步骤2)按照实施例31的步骤6和7所述的方法进行。步骤3-5通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-9。
化合物I-28按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
化合物I-32按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤5中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
实施例35
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-13)
步骤1-在N2及-78℃下，将BBr3(29.1mL 1.0M的DCM溶液，29.1mmol)缓慢加入到170a(2.5g，11.62mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。将橙色溶液加热至室温，搅拌2小时，然后倒在冰上。将混合物用CH2Cl2(100mL)萃取，将有机层用H2O(50mL)和盐水洗涤(50mL)。蒸发溶剂，将剩余的油通过快速硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至20％EtOAc)得到所需的苯酚。向该苯酚的吡啶(10mL)溶液中于氩气下缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2小时后，除去挥发性物质得到3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(170b，1.02g，40％)。
步骤2-将DAST(1.02mL，7.69mmol)于氮气下加入到NALGENE瓶中的3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(170b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入到饱和NaHCO3水溶液中。鼓泡完成后，加入DCM(50mL)，各层分离。将有机层用盐水洗涤(30mL)并用无水MgSO4干燥。除去溶剂得到黄色油，将该黄色油置于THF(15mL)和H2O(4mL)的混合物中。加入LiOH一水合物(474mg，11.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将该溶液滴加到5％HCl水溶液(50mL)中，将混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机级分用盐水洗涤(30mL)，用无水MgSO4干燥。蒸发挥发性物质得到油，将该油通过快速硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)得到800mg(79％)3-溴-5-二氟甲基苯酚(172)。
将苯酚172与2，3-二氟-4-硝基-苯基乙酸乙酯(52b，步骤3)按照实施例34的步骤1所述的方法缩合。硝基的还原和重氮化以及通过氯化物进行的重氮盐的置换(步骤4和5)按照实施例31的步骤6和7所述的方法进行，得到174c。
步骤6-将174c(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)3]4(0)(300mg，0.26mmol)和氰化锌(122mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液在氮气下于80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入到2M NH4OH水溶液中。将该溶液用1∶1 EtOAc/己烷萃取(3×30mL)，然后将合并的有机级分用H2O洗涤(3×20mL)并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，将剩余的油通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-25％EtOAc)得到580mg(87％)[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(176)。
步骤7-9通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-13。
化合物I-14按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤9中使用2-氯苯胺。
化合物I-75按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤9中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
实施例36
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)乙酰胺(I-166)
Figure A20058001282901551
步骤1-4记载于方案10中。
步骤1-将乙酸酐(30mL，4当量)加入到冷却至0℃并用氮气覆盖的3，5-二羟基苄腈(84a，10.36g，77mmol)的无水吡啶(60mL)溶液中。将反应液加热至室温并搅拌16小时。真空除去挥发性物质，将剩余的油溶于EtOAc，用水、5％HCl水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。除去挥发性物质得到14.5g(86％)二乙酸酯。将该二乙酸酯(14g，64mmol)溶于EtOH(100mL)和苯(100mL)的混合物并冷却至0℃。滴加KOH(3.6g，1当量)的EtOH溶液。1小时后，将该溶液加入到饱和氯化铵的冰冷溶液中，用乙醚萃取，用盐水洗涤。将Et2O萃取液浓缩，通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(0％-25％EtOAc)得到10 84b(88％)。
步骤2-将(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-甲基-氯(2.2mL，1.1当量)加入到冷却至0℃的84b(2.0g，11.3mmol)和DIPEA(2.4mL，1.2当量)的DCM(50mL)溶液中。将该溶液加热至室温，搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将该水溶液用DCM萃取，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，然后将乙酰基化产物溶于水(8mL)和THF(32mL)的混合物。加入LiOH.H2O(0.71g，1.5当量)。将混合物搅拌2小时，酸化至pH 5，然后用乙醚萃取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到2.5g(80％)84c。
步骤3-将F2ClCCO2Na(2.84g，2.3当量)加入到Cs2CO3(3.69g，1.4当量)、84b(2.26g，8.09mmol)、DMF(32mL)和水(2mL)的溶液中。将该溶液在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后倒入氯化铵溶液中。将该溶液用EtOAc和己烷的混合物萃取，将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-10％)得到1.83g(70％)86a。将二氟甲基醚86a溶于MeOH(30mL)，然后加入5.6mL 1.0MHCl溶液。将该溶液在50℃下加热5小时，然后在室温下搅拌16小时。蒸发挥发性物质，将含水残余物在DCM和水之间进行分配。将水层用DCM萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤。真空除去挥发性物质得到780mg(73％)86b。
步骤4-将叔丁醇钠(4.29mL 1M溶液，1当量)于氮气氛下加入到冷却至0℃的86b(795mg，4.3mmol)的THF(10mL)溶液中。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加52b(1.05g，1当量)的THF(8mL)溶液。将该溶液加热至室温，搅拌过夜，然后倒入饱和氯化铵溶液中。将该混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-25％)得到1.6g(93％)178a。
步骤5-将178a(1.59g，3.98mmol)、铁屑(0.93g，4.2当量)、NH4Cl(0.89g，4.2当量)的EtOH(25mL)和水(15mL)溶液加热回流4小时。将该溶液冷却，用二氯甲烷稀释，然后通过SiO2垫过滤。蒸发挥发性物质得到1.43g(94％)178b。
步骤6-将178b(1.43g，3.76mmol)的干燥MeCN(15mL)溶液于氮气氛下缓慢加入到已加热至60℃的CuCl2(1.01g，2当量)和亚硝酸叔丁酯(0.89mL 90％溶液，1.8当量)的快速搅拌的溶液中。1小时后，将反应液冷却至室温并加入5mL 5％HCl。将该溶液在EtOAc和盐水之间进行分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-35％)得到1.04g(69％)178c。
步骤7-9按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-166。
化合物I-167按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤9中用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例37
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-95)
步骤1-7记载于方案8的反应C中。
步骤1-将n-BuLi(13.4mL 1.6M溶液，1.1当量)于N2的覆盖下缓慢加入到冷却至-78℃的叔丁基-(3，5-二溴-苯氧基)-二甲基-硅烷(70，7.16g，19.5mmol)的Et2O(60mL)溶液中。将该溶液搅拌25分钟，然后通过注射器加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。将该溶液缓慢加热至室温，将其加入到饱和氯化铵中，然后用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物溶于THF(50mL)，然后加入Bu4NF的溶液(约1.2当量)。将该溶液搅拌2小时，然后在EtOAc和盐水之间进行分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)得到3.35g(80％)72a。
步骤2-将乙酸酐(1.1mL，1.2当量)加入到冷却至0℃的72a(2.0g，9.3mmol)的吡啶(30mL)溶液中。将该溶液加热至室温，搅拌2小时，然后真空除去挥发性物质。将残余物溶于乙醚，用5％HCl溶液、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到2.3g(98％)72b。
步骤3-将72b(2.35g，9.1mmol)和Deoxy-Fluor(2.9mL，1.7当量)(注意：易爆)的悬浮液于N2气氛下在Teflon瓶中加热至85℃。将该溶液在85℃下加热20小时，然后在室温下加热24小时。将所形成的溶液缓慢加入到饱和NaHCO3的冷却溶液中。将水溶液用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤。蒸发挥发性物质得到粗产物72c，将其溶于THF(22mL)和水(6mL)。加入LiOH.H2O(1.12g，约3当量)，然后将该溶液搅拌2小时。然后将混合物倒入5％HCl水溶液中，用乙醚萃取，将有机层用盐水洗涤。蒸发挥发性溶剂得到粗残余物，将该残余物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(3％-10％)得到0.95g(44％)72c。
步骤4-6通过实施例36的步骤4和6所述的方法进行，得到74c。
步骤7-将74c(0.78g，1.73mmol)、Zn(CN)2(0.12g，0.6当量)和(Ph3P)4P(0.30g，0.15当量)的DMF(7mL)溶液在80℃下加热4小时。将该溶液冷却，将其加入到2M氢氧化铵溶液中，然后用乙醚萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-25％)得到0.55g(80％)76。
步骤8-10按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-95。
化合物I-96按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤10中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
化合物I-97按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤10中用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例38
2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-185)
Figure A20058001282901591
步骤1-将n-BuLi(2.6mL 1.6M溶液，1.1当量)在N2气氛下缓慢加入到冷却至-78℃的180a(1.0g，3.8mmol)的Et2O(20mL)溶液中。将该溶液搅拌45分钟，然后通过注射器加入DMF。将该溶液缓慢加热至室温，将其加入到饱和氯化铵中，然后用乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到0.80g(98％)180b。
步骤2-将醛180b(12.0g，56mmol)、羟基胺盐酸盐(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶液在65℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，在50％EtOAc/己烷和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发挥发性物质得到12.4g(97％)肟。将该物质溶于无水二烷(100mL)和吡啶(26mL，6当量)。将该溶液冷却至0℃，加入TFAA(15mL，2当量)，然后将混合物加热至室温。将该溶液搅拌2小时，然后在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，将其小心地加入到冰水中。将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水、1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到10.4g(90％)180c。
步骤3-将无水三甲吡啶(100mL)加入到含有180c(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3当量)的干燥烧瓶中。将该溶液在氮气下于150℃加热过夜，冷却至室温，然后倒入冰冷的1M HCl溶液中。将混合物用1∶1 EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩得到8.7g(89％)182。
步骤4-182和52b的缩合按照实施例36的步骤4所述的方法进行。步骤5-7按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在该实施例中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例39
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-189)
Figure A20058001282901601
苯基乙酸160a按照实施例31的步骤1-6所述的方法制得。
步骤1-向150mL的三颈圆底烧瓶中加入MeCN(50mL)、CuBr(2.8g，12.61mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.4g，13.76mmol)，脱气并保持在Ar气氛下，然后加热至70℃。向该混合物中滴加溶于MeCN(20mL)的160a(4.0g，11.47mmol)的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至0℃。通过加入10％HCl(30mL)来终止反应，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液依次用10％HCl和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去挥发性溶剂得到黑色油，将该黑色油通过快速硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc 95∶5)得到2.5g(52.8％理论)184。
步骤2和4按照实施例1的步骤7和8所述的方法进行。
步骤5-向100mL的圆底烧瓶中加入溶于2mL丙酮的4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(0.092g，0.495mmol)，然后加入NaHCO3(0.040g，0.495mmol)。向搅拌着的悬浮液中于氮气氛下滴加从步骤4得到的溶于3mL丙酮的酰氯(0.200g，0.495mmol)，然后将反应液在室温下搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，并用10％HCl水溶液终止反应。将水相用EtOAc萃取，将合并的萃取液用10％HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空除去溶剂。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用DCM/MeOH(93∶7)洗脱得到0.240g(87％)I-189：ms(M-H)＝551，mp 244.0-245.1，CHN；计算值：C 47.80，H 2.92，N 7.60；实测值：C 47.51，H 2.80，N 7.49。
实施例40
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-169)
步骤1通过实施例39的步骤1所述的方法进行。步骤2通过实施例37的步骤7所述的方法进行。步骤3-5通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在步骤9中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替，得到I-169。
实施例41
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-85)和2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-180)
Figure A20058001282901621
步骤1a-向脱气的THF(15mL)、Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.121mmol)的冰冷溶液中加入DIBAL-H(0.012mmol；1M的甲苯溶液)。将反应混合物加热至室温。加入184(1.0g，2.42mmol)的溶液，然后加入Me2Zn(1M的THF溶液，4.240mmol)。将反应液在65℃下加热4小时，冷却至室温，用NH4Cl水溶液终止反应。将所形成的混合物用EtOAc萃取，依次用NH4Cl和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去挥发性溶剂得到深棕色油，将该油通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc(95∶5)洗脱得到190a(0.50g，59％理论值)。
步骤1b-190b通过与步骤1a所述的相同的方法制得，所不同的是将Me2Zn用Et2Zn代替。将产物通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc(95∶5)相同得到0.62g(74％)190b。
I-85和I-180按照实施例1的步骤7-9所述的方法分别从190a和190b制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-84按照相同的方式从I-190a制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
将粗产物用EtOAc/己烷重结晶得到0.182g(28％)I-84：MS：(M-H)＝522，mp.218.0-218.7，元素分析实测值：C：52.54；3.04；7.99。
化合物I-86按照相同的方式从I-190a制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
化合物I-110按照相同的方式从I-190a制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯代替，然后在随后的步骤中将苯甲酸甲酯转化成相应的存在于I-110中的苯甲酸。
化合物I-112按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的步骤8中将4-氨基-3-氯-苯磺酰胺用2-氯-4-甲磺酰基-苯胺代替。
实施例42
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-83)
Figure A20058001282901631
[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(192)按照实施例41的步骤1a所述的方法从160(实施例31)通过硝基的还原、然后是160的重氮化/溴化和Negishi甲基化来制得。该实施例的步骤1-3按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在该实施例中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替，得到I-83。
实施例43
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-190)
步骤1-7可参见方案7。
步骤1-向冷却至-78℃并维持在N2气氛下的二异丙基胺(150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液中在15分钟内加入n-BuLi(100mL，1.00mol，10M的己烷溶液)。将形成的混合物在-78℃下搅拌30分钟。以能够将内部反应温度保持在-50℃以下的速率加入54a(45mL，52.110g，0.457mol)和氯三甲基硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)。将该溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下通过加入1M H2SO4来终止反应，用MTBE稀释，然后将混合物用固体NaCl饱和。各相分离，将水相用MTBE(300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发溶剂得到白色固体状的118g(100％)54b。
步骤2-向在冰浴中冷却至0℃的纯溴(76.9mL，1.50mol)中滴加固体54b(126.23g，0.500mol)，同时将内部温度保持在20-45℃(注意：放热！)。将反应混合物在58℃下搅拌2小时。经过1小时后，补加溴(45.48g)，然后将添加漏斗用环己烷(10mL)清洗。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢倒入冰冷的饱和NaHSO3溶液中。加入后，将形成的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到191g 54c。将反应混合物在约60mbar下蒸馏得到161.53g无色液体，将其在110℃下煮沸，其中含有约11％的单溴衍生物。将产物通过球形柱(bubble ball column)在约50mbar下重新蒸馏得到141.3(78.5％)54c，沸点为93-94℃，＞99.6纯度。
步骤3-iso-PrMgCl.LiCl的制备-将LiCl的样品(4.56g，107.6mmol)在高真空下用加热枪干燥10分钟。向该干燥固体中于N2气氛下在23℃下加入iso-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2M的THF溶液)，然后将形成的混合物在23℃下搅拌3天。
向54c(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中于-40℃下以能够将反应温度保持在-30℃以下的速率加入iso-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35--30℃下继续搅拌1小时，然后在-7℃下继续加热1小时。将反应混合物冷却至-30℃，然后一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(温度升至-23℃)，在-25-+15℃下继续搅拌3.5小时。将反应混合物倒入1M H2SO4和冰中，将形成的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到白色固体状的2.17g(98％)54d。
步骤4-向3-氯-5-羟基-苄腈(3.84g)、K2CO3粉末(4.2g)和正丁基腈的溶液中加入54d(5.57g)。将反应混合物加热回流4.5h，当通过gc/ms监测到反应完成时。将反应混合物冷却，倒入水中，然后加入EtOAc。将形成的混合物静置，直至分层。某些结晶存在于界面以及上层的内壁上，将其过滤并用水和己烷洗涤。将滤液真空蒸发，向残余物中加入IPA并重新蒸发。将固体用己烷研制并过滤。将母液蒸发，将残余物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(80∶20)洗脱。将产物用IPA研制，过滤，用己烷洗涤，合并产物级分得到1.45g(83％)56a。
步骤5-将三氟乙酸酐(8.88，4.231mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中并在0℃下搅拌。然后将30％氢过氧化物(0.290，8.46mmol)滴加到反应容器中，在零度下搅拌2小时以制得三氟过乙酸(TFPA)。
向在0℃下搅拌着的56a(2.0，5.64mmol)的DCM(20mL)溶液中加入KH2PO4(15.35g，112.82mmol)。向该悬浮液中于0℃滴加TFPA。将反应液搅拌48小时。原料耗尽后，将反应混合物冷却至0℃，用盐水稀释，然后用酸式亚硫酸钠水溶液终止反应。将形成的混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到黄色固体，将其通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱得到1.8g(94％)56b。
步骤6-向56b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(3.43，10.52mmol)和碘甲烷(0.74g，5.26mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。当56b耗尽时，将反应混合物冷却至室温，将粗混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到黄色油状的56c，其不经额外纯化即可直接用于下一步骤。
步骤7-将干燥的100mL圆底烧瓶用氮气净化，然后向其中加入56c(1.6g，4.50mmol)和无水THF(20mL)。将混合物冷却至-20℃，然后滴加iso-PrMgCl.LiCl(5.40mL，5.40mol，2M的THF溶液，参见步骤3)。将反应液在-20℃下搅拌2小时并加入CuCN LiCl(0.100mL，0.100mol 1M的THF溶液)，然后在-20℃下继续搅拌。向该混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)并将混合物继续搅拌2小时。通过加入NH4Cl水溶液来终止反应。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到黄色油。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到1g(70％)58a。
步骤8-向58a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)和水(3mL)的溶液中加入NaIO4(0.437g，2.050mmol)和RuCl3(0.001g，0.006mmol)。当58a耗尽后，将粗混合物通过CELITE垫过滤，用EtOAc洗涤，将合并的EtOAc洗液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到黄色固体状的0.090g(85％)58b。用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将乙酸乙酯用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂得到黄色固体状的58b(0.090g，85％)。
步骤9和10按照实施例1的步骤8和9所述的方法进行，所不同的是在步骤9中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替，得到I-190。
化合物1-191通过类似的方法制得，所不同的是在步骤10中将4-氨基-3-氯-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
实施例44
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-102)
Figure A20058001282901661
步骤1-将4-氯-3-氟-苄腈(5.977g，38.42mmol)、3，5-二羟基-苯基乙酸甲酯(7.0g，38.42mmol)、K2CO3(15.9g，0.115mol)和NMP(70mL)的溶液搅拌并在120℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，用10％HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)得到194a。
步骤2-将194a(0.500g，1.57mmol)、甲基碘(196μL，0.447g，3.15mmol)、K2CO3(0.594g，3.93mmol)和NMP(5mL)的溶液在85℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(25mL)稀释，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱得到194b。
步骤3-5通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-102。
化合物I-103利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-113利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
实施例45
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-132)
Figure A20058001282901671
步骤1-将甲基碘(10.25mL，23.374g，0.165mol)、3，5-二羟基-苯基乙酸甲酯(32a，30.0g，0.165mol)、K2CO3(34.15g，0.247mol)和NMP(300mL)的溶液搅拌并在85℃下加热2小时。补加5mL甲基碘和10g K2CO3并继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，用10％HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)得到32b。
步骤2-将3-羟基-5-甲氧基-苯基乙酸甲酯(32b，0.500g，2.55mmol)，、3-氯-5-氟苄腈(0.3964g，2.55mmol)、K2CO3(1.057g，7.65mmol)和NMP(5mL)的溶液搅拌并在120℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(35mL)稀释，用1N NaOH调节pH11，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)得到34。
步骤3至5通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-132。
化合物I-133利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-136利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤5中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
实施例46
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-141)
Figure A20058001282901681
步骤1-将26a(4.8g，024.46mmol)的溶液溶于DCM(50mL)并加入吡啶(3.957mL，3,896g，48.92mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加三氟乙酸酐(4.83g，7.593g，26.9mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将冷却的反应混合物转移到分液漏斗中，然后用冰冷的1N HCl、冷的碳酸氢钠水和盐水减压快速洗涤。将形成的DCM溶液干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去挥发性溶剂。将形成的粗三氟乙酸盐26b直接用于步骤2。
步骤2-将三颈圆底烧瓶用火焰干燥并用Ar冲洗。向烧瓶中加入Pd(dPPf)Cl2(0.649g，7.95mmol)和无水THF(30mL)。将反应混合物冷却至0℃并滴加DIBAL-H(1.1mL，0.2261g，1.59mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌1小时。加入26a(5.22g，0.0159mmol)和THF(30mL)的溶液并将形成的溶液在室温下搅拌3小时。滴加Me2Zn(7.95mL，0.159mmol，2.0M的甲苯溶液)并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。用少量水小心地终止反应，通过CELITE垫过滤，然后将固体用EtOAc彻底洗涤。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发溶剂。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)得到26c。
步骤3-将酯26c(2.64g，0.136mmol)溶于DCM(20mL)并将反应混合物冷却至-78℃。滴加BBr3的溶液(67.96mL，67.96mmol，1.0M的DCM溶液)。加入完成后，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物重新冷却至-78℃并用NaHCO3水溶液终止反应，然后加热至室温，将有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到28a。
步骤4-将28a(0.500g，2.77mmol)、3-氯-5-氟-苄腈(0.4316g，2.77mmol)、K2CO3(1.150g，8.32mmol)和NMP(5mL)的溶液搅拌并在120℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，用10％HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液依次用水(6次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)得到30a。
步骤5至7通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到I-141。
化合物I-142利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-143利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-146利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氯-3-氟苄腈代替。
化合物I-147利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤4中将3-氯-5-氟-苄腈用4-氯-3-氟苄腈代替并且在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-148利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤4中将3-氯-5-氟-苄腈用4-氯-3-氟苄腈代替并且在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
化合物I-105利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤2中将二甲基锌用二乙基锌代替以得到26(R＝Et)，并且在步骤4中将3-氯-5-氟-苄腈用4-氯-3-氟苄腈代替。
化合物I-106利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤2中将二甲基锌用二乙基锌代替以得到26(R＝Et)，在步骤4中将3-氯-5-氟-苄腈用4-氯-3-氟苄腈代替，并且在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替。
化合物I-107利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤2中将二甲基锌用二乙基锌代替以得到26(R＝Et)，在步骤4中将3-氯-5-氟-苄腈用4-氯-3-氟苄腈代替，并且在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-2-氯-苯磺酰胺代替。
实施例47
2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-145)
Figure A20058001282901701
步骤1-向101a(5.0g；24.2mmol；方案14)和无水DCM(75mL)的溶液中依次加入乙酰氯(2.42mL；33.9mmol)和SnCl4(5.39mL；46.1mmol；1M的DCM溶液)。将反应液在室温下搅拌50分钟，然后倒入冰和2N HCl(200mL)的混合物中。将有机相分离出，用约50mL CH2Cl2稀释，用水(100mL)洗涤3次，用盐水(100mL)一次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到101b(6.0g)，其含有约10％101a。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤2-向101b(6.01g；24.2mmol)和DCM(100mL)的冰冷溶液中于氮气氛下依次加入MCPBA(11.9g；48.4mmol)和DCM(12mL)的溶液，然后加入TFA(2.14mL；27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后在搅拌下缓慢加入5％Na2SO3水溶液(150mL)。将混合物在加入完成后搅拌5分钟，然后将沉淀析出的间氯苯甲酸过滤。将固体用DCM洗涤，将合并的滤液用10％NaOH(2×250mL)、2N HCl(200mL)、水和盐水洗涤。将形成的溶液干燥(MgSO4)，通过CELITE垫过滤，然后真空浓缩得到101c(4.1g)。
步骤3-将101c(10.3g；39.3mmol)、EtOH(250mL)和饱和NaHCO3(100mL)的溶液加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去EtOH。将冰加入到残余物水溶液中，然后将反应液用2N HCl小心地酸化至pH约为2。将形成的混合物用EtOAc萃取(2×300mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤，然后蒸发得到棕色油(8.8g)。将粗产物通过硅胶柱，用15％EtOAc∶己烷洗脱得到白色固体状的101d(5.44g；62.9％)。
步骤4-向干燥的50mL的圆底烧瓶中加入101d(0.5g，2.27mmol)、3-溴苄腈(0.620g，3.4mmol)、Cs2CO3(1.48g，4.54mmol)、Cu(I)Cl(0.112g，1.14mmol)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(50μL，0.23mmol)和NMP(10mL)。将反应液在120℃于Ar气氛下加热55小时。将反应混合物在EtOAc和10％HCl水溶液之间进行分配。将含水萃取液用己烷稀释，将己烷溶液用水彻底洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到0.373g 103。
步骤5-向103(0.350g；1.052.mmol)和CCl4(15mL)的溶液中加入NBS(0.197g；1.104mmol)和AIBN(0.0035g)。将反应液加热回流50分钟，补加5mg AIBN并继续回流0.5小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用10％NaHSO4、水和盐水洗涤。将形成的溶液干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到0.277g105a。
步骤6-8通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺以得到I-145。
化合物I-144利用类似的方法制得，所不同的是在该实施例的步骤8中用4-氨基-2-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
Figure A20058001282901721
化合物I-149从107(其通过Cu(II)(OAc)2介导的101d与3，5-二氯苯硼酸的偶联来制得)得到。107转化成I-149通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯-磺酰胺。
实施例48
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-183)
步骤1-将4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸(20；1.0g；5.49mmol，方案2)和六亚甲基四胺(0.808g；5.76mmol)和TFA(7mL)的混合物搅拌并在90℃下加热4小时。将反应液冷却并真空除去过量TFA，将35mL冰和水加入到残余物中。将形成的深棕色溶液在室温下搅拌20分钟。将水溶液用Et2O(40mL)萃取，将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到0.70g 22a(61％)：ms(M+H)+＝211.13；mw＝210。
步骤2-向22a(4.0g；19.03mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入浓H2SO4(1mL)。将反应液加热回流6小时。真空除去约80％EtOH，将残余物在EtOAc/H2O(1∶1)之间进行分配，将有机相残余物用10％NaHCO3、水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到棕色油22b(88％)：ms(M+H)+＝239.19；mw＝238.3。
步骤3-将22b(3.70g；15.53mmol)、5％Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)的混合物在H2气氛下(40psi)下振荡8小时。TLC显示产物和相应的苄醇。补加300mg Pd/C的25mL HOAc溶液并继续氢化8小时。加入另一份0.15gPd/C的HOAc(15mL)溶液，然后将反应液继续搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释并通过CELITE垫过滤。将催化剂用EtOAc洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶己烷(4∶1)洗脱得到2.64g 22c(75.8％)。
步骤4-向冷却至0℃的22c(5.87g；26.175mmol)的CH2Cl2溶液中加入吡啶(3.60mL；44.51mmol)，然后在约20分钟内滴加三氟乙酸酐(6.605mL；39.26mmol)。将反应液在0℃下搅拌3.5小时。将反应混合物用稀HCl和半饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发得到棕色油状的9.41g 24a(100％)。
步骤5-向冷却至0℃的PdCl2(dppf)(0.650g；0.785mmol)的THF(40mL)悬浮液中滴加DIBAL-H的溶液(1.0M的PhMe溶液；1.57mL；1.57mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌5分钟，加入24a的5mL THF溶液，然后加入Me2Zn(23mL；46.0mmol；1.0M的PhMe溶液)。将混合物在0℃下搅拌5分钟并加热回流2.5小时，然后在室温下冷却30分钟。将反应液倒入稀HCl中，用EtOAc萃取(2×100mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶己烷(1∶2-1∶1-2∶1v/v)洗脱得到5.1g(87.6％)24b。
步骤6-将3，4-二甲基-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(24b；0.560g；2.519mmol)和CH2Cl2(40mL)的溶液冷却至-78℃并在10分钟内滴加BBr3的溶液(10.1mL；10.1mmol；1.0M的CH2Cl2溶液)。在-78℃下静置1小时后，将反应液加热至室温并搅拌12小时。将反应液在冰水浴中冷却，然后用15mL冰/水终止反应。将水相用CH2Cl2∶EtOAc(3∶1v/v)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到24c(0.52g；99％)：ms 209.21(M+H)+。
步骤7-10按照实施例1的步骤6-9所述的方法制得，所不同的是在该实施例的最后步骤中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-3-苯磺酰胺。
化合物I-182按照相同的方式制得，所不同的是所不同的是在该实施例的最后步骤中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用4-氨基-苯磺酰胺代替。
化合物I-184按照相同的方式制得，所不同的是所不同的是在该实施例的最后步骤中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替。
实施例49
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-26)
步骤1
向冷却至-40℃的PPh3CH3 +Br-(36.29g；101.6mmol)的THF(150mL)悬浮液中滴加n-BuLi(40.6mL；1.6M的己烷溶液)，然后将所形成的溶液在-10℃下加热10分钟并重新冷却至-40℃。向形成的溶液中一次性加入4-乙酰基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(8，参见实施例10；)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并加热至室温，然后继续搅拌2小时。将反应混合物用己烷稀释，通过CELITE垫过滤，将固体用己烷∶Et2O(5∶1v/v；60mL)洗涤。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到黄色油。将产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶己烷(50-66％DCM)洗脱得到9.1g 14。
步骤2
将14(9.0g；38.41mmol)、5％Pd/C(380mg)的50mL HOAc和50mLEtOH悬浮液在氢气氛下(50psi)振荡7小时。将混合物通过CELITE垫过滤，将滤出的催化剂用EtOAc洗涤。减压蒸发溶剂，将残余物溶于MTBE并小心地用饱和HaHCO3、水和盐水洗涤。将形成的溶液干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到黄色油状的4-异丙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(16；9.0g)。
步骤3
将16(3.38g；14.30mmol)和CH2Cl2(150mL)的溶液冷却至-78℃并在30分钟内滴加BBr3(5.41mL；57.22mmol)的130mL CH2Cl2溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，在室温下加热4小时，然后重新冷却至-78℃并小心地用饱和NaHCO3(80mL)终止反应。将水层用CH2Cl2(1×100mL)、EtOAc(50mL)萃取，将合并的水层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到浅棕色油。将苯酚通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶己烷(3∶1)-CH2Cl2-CH2Cl2∶EtOAc(100∶4)洗脱得到4-异丙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(18a；3.0g；94％)。
芳氧基键的引入(步骤4)通过将18a与1-溴-4-氯-2-氟苯反应按照实施例17的步骤1所述的方法来实现，从而得到198。步骤5-7通过实施例1的步骤7-9所述的方法进行以得到I-26。
化合物I-27按照相同的方式制得，所不同的是在该实施例的最后步骤中用2-氯-苯胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例50
2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-104)
[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(200)以副产物的形式从实施例40的步骤1所述的用于制备186的Sandmeyer反应中分离出来。通过实施例1的步骤7-9所述的方法将二溴化合物转化成I-104，所不同的是在该实施例中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例51
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙酸(I-234)
Figure A20058001282901761
将K2CO3(2.7g，1当量)加入到199(3.0g，19.6mmol)和DMF(20mL)的溶液中。向该混合物中加入溴乙酸叔丁酯(4.09g，1.1当量)。将反应混合物搅拌2小时，倒入NH4Cl溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到棕色油。将该油通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-20％EtOAc)得到白色固体状的3.67g(71％)201a。将该固体溶于EtOH，加入10％Pd/C(0.3g)，然后将反应液放置在氢气氛下(45psi)。2小时后，滤出催化剂，将滤液真空浓缩得到201b。
酯的水解、酰氯的形成以及与201b的缩合按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，得到203。将酯203(0.22g，0.42mmol)在甲酸(4.6mL)中于N2下搅拌。2小时后，将反应液用EtOAc稀释并倒入水中。将有机层用NaHCO3洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩得到白色固体状的0.103g(53％)I-234。
实施例52
2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-255)
步骤1-将204a(25g，0.166mmol)、三苯基膦(43.66g，0.166mmol)、2，2′-二吡啶基二硫化物(36.67g，0.166mmol)和MeCN(250mL)的溶液在Ar气氛下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和H2O之间进行分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-30％EtOAc)得到37g 204b。
步骤2-向干燥烧瓶中加入细Mg屑(1.48g，60.8mmol)，然后加入干燥的THF(50mL)和碘晶体。滴加1-溴-4-氯-苯(11.64g，60.8mmol)和干燥THF的溶液。如果Grignard试剂不能自发地形成，则将烧瓶温和地加热至反应开始，然后继续搅拌至Mg耗尽。向冷却至0℃并保持在Ar气氛下的204b(7.4g，30.4mmol)和干燥THF(50mL)的溶液中于30分钟内滴加1-氯-1-溴镁-苯的溶液。反应完成后，将溶液加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl终止反应。将该溶液用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-30％EtOAc)得到3.46g 206a。
步骤3-将206a(3.46g，14.1mmol)、NBS(2.52g，14.1mmol)和苯甲酰基过氧化物(0.035g)和CCl4(75mL)的溶液加热回流1.5小时，同时暴露在300瓦的灯光下。将该溶液冷却，通过过滤除去沉淀析出的琥珀酰亚胺。真空除去溶剂，通过快速色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(1-2％EtOAc)得到206b。
步骤4-将206b(1.97g，6.09mmol)、氰化钠(0.59g，12.1mmol)和EtOH/H2O(50mL，90％EtOAc)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并在EtOAc和H2O之间进行分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗固体用己烷/EtOAc重结晶得到1.36g 206c。
步骤5-将206c(1.36g，5.04mmol)和浓HCl/HOAc(50mL，1∶1)的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，加入H2O，然后将水相用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到白色粉末状的1.2g 206d。
步骤6和7通过实施例1的步骤8和9所述的方法进行，所不同的是在该实施例的步骤7中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺以得到I-255。
化合物I-254按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用4-氨基-苯磺酰胺代替。
化合物I-256按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤2中用2-溴-1-氯-苯代替4-溴-1-氯-苯。
化合物I-257按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-258按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用2-氯-苯胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-259按照关于I-256所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用2-氯-苯胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-260按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤2中用1-溴-3-氯苯代替1-溴-4-氯苯。
化合物I-261按照关于I-256所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-262按照关于I-260所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用2-氯-苯胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
化合物I-232按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤2中将1-溴-4-氯苯用1-溴-3，5-二氯-苯代替。
化合物I-231按照关于I-232所述的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
化合物I-247按照关于I-255所述的方法制得，所不同的是在步骤1中用2-氯-5-甲基苯甲酸代替3，5-二甲基苯甲酸，在步骤2中用1-溴-3，5-二氯-苯代替4-溴-1-氯-苯并且在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯-苯胺代替。
化合物I-252按照关于I-247所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替2-氯-苯胺。
化合物I-248按照关于I-247所述的方法制得，所不同的是在步骤2中用2-溴-1，4-二氯-苯代替1-溴-3，5-二氯-苯并且在步骤7中用2-氯-苯胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
化合物I-249按照关于I-248所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替2-氯-苯胺。
化合物I-250按照关于I-248所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-苯磺酰胺代替2-氯-苯胺。
化合物I-253按照关于I-248所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替2-氯-苯胺。
化合物I-251按照关于I-248所述的方法制得，所不同的是在步骤7中用苯胺代替2-氯-苯胺。
实施例53
2-[3-(2-溴-5-氯-苯硫基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-243)
Figure A20058001282901801
步骤1-将208a(10.11g，47mmol)、二甲硫基氨基甲酰基氯(8.73g，70.6mmol)、DABCO(10.56g，94.2mmol)和DMF(75mL)的溶液在室温下搅拌20分钟，然后在75℃下继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc萃取液用H2O洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将不纯的产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-20％EtOAc)得到11.27g 208b。
步骤2-向烧瓶中加入208b(11.27g)，然后将熔融物在220℃下加热过夜。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-20％EtOAc)得到7.08g 208c。从柱子中分离得到另外的2.19g，其含有少量杂质。
步骤3-向208c(7.08g，23.4mmol)的溶液中加入NaOH(3.75g，93.8mmol)和H2O(25mL)的溶液。将该溶液在60℃及Ar气氛下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl酸化。将形成的固体过滤，用水充分洗涤，然后干燥得到4.6g产物。将粗产物与早先的一批产物一起通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷/HOAc(39.5∶60∶0.5)洗脱得到5.26g 210。
步骤4-将保持在Ar气氛下的210(0.26g，1.28mmol)、1-溴-2-氟-4-氯-苯(0.16mL，1.28mmol)、K2CO3(0.35g，2.56mmol)和DMF(12mL)的溶液在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取。将水相用稀HCl调节至pH 2，将形成的沉淀物通过过滤收率并用H2O洗涤。将粗产物预吸附到SiO2上并通过快速色谱纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱得到0.053g 212。
步骤5和6按照实施例1的步骤8和9所述的方法进行以得到I-243。
化合物I-244按照关于I-243所述的方法制得，所不同的是在步骤7中将4-氨基-苯磺酰胺用2-氯苯胺代替。
化合物I-242按照关于I-243所述的方法制得，所不同的是在步骤4中将1-溴-2-氟-4-氯-苯用5-氟间苯二腈代替。
实施例54
(3-氯-4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸甲酯(I-235)
步骤1
将苯胺214(21.4g，140mmol)溶于MeOH(140mL)并加入1mL浓缩硫酸。将该溶液加热回流3天，冷却，然后倒入饱和NaHCO3溶液中。将水溶液用1∶1 EtOAc/己烷萃取，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将6克所形成的粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(10％-50％EtOAc)得到5.5克甲酯。将甲酯(0.50g，3.0mmol)溶于MeCN(10mL)。将该溶液加热至30℃并一次性加入NCS(0.42g，1.05当量)。1小时后，将反应液加热至50℃。又1小时后，将反应液冷却至室温并蒸发溶剂。将形成的油溶于DCM，将有机层用5％NaOH溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发挥发性物质，将残余物通过SiO2色谱纯化得到0.28g(45％)216。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在最后的步骤中将4-氨基-苯磺酸酯用216代替。
通过将LiOH(1.1mL 2M溶液，4当量)加入到酯(0.29g，0.55mmol)的THF(4mL)溶液中来进行酯的脱保护。将该溶液搅拌4小时。将混合物用2M HCl溶液终止反应，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发挥发性物质得到I-235。
实施例55
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙酸(I-234)
步骤1-将K2CO3(2.7g，1当量)加入到218(3.0g，19.6mmol)和DMF(20mL)的溶液中。向该混合物中加入溴乙酸叔丁酯(4.09g，1.1当量)。将反应混合物搅拌2小时，倒入NH4Cl溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到棕色油。将该油通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-20％EtOAc)得到白色固体状的3.67g(71％)硝基醚。将该固体溶于EtOH，加入10％Pd/C(0.3g)，将反应液放置在氢气氛下(45psi)。2小时后，将催化剂过滤，将滤液真空浓缩得到220。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法制得，所不同的是在最后的步骤中将4-氨基-苯磺酸酯用220代替。
将酯220(0.22g，0.42mmol)在甲酸(4.6mL)中于N2气氛下搅拌。2小时后，将反应液用EtOAc稀释并倒入水中。将有机层用NaHCO3洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到白色固体状的0.103g(53％)I-234。
实施例56
2-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-233)
Figure A20058001282901831
步骤1-向搅拌着的含有2，6-二氯-异烟腈(224，0.95g，5.49mmol)、Cs2CO3(1.97g，6.04mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)混合物中加入(4-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯(1.20g，5.16mmol)。将烧瓶用氩气冲洗并在100℃下加热。搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc/己烷(3∶1)稀释。将有机相用饱和NH4Cl溶液和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-20％)得到白色固体状的0.78g(39％)226a。
步骤2-将Me2Zn溶液(1.58mL，3.17mmol，2M的PhMe溶液)加入到冷却至0℃的含有226a(0.78g，2.11mmol)、(Ph3P)2Pd(II)Cl2(0.15g，0.211mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(43mL，0.422mmol)的混合物(0℃)中。搅拌20分钟后，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时，然后倒入冰/饱和氯化铵水溶液中。将有机液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-15％)得到白色固体状的0.67g(91％)226b。
利用实施例1的步骤7-9所述的方法将苯基乙酸酯226b转化成I-124(步骤2-4)，所不同的是在最后的步骤中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基苯磺酰胺。
实施例57
2-[7-(4-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-241)
Figure A20058001282901841
二氢苯并呋喃228按照J.Dunn等人，J.Med Chem 1986 29：2326所述的方法制得。步骤1-3按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行以得到I-241。
化合物I-240按照关于I-241所述的方法制得，所不同的是在步骤3中用2-氯-苯胺代替2-氨基-苯磺酰胺。
实施例58
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苄基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-209)
Figure A20058001282901851
步骤1-将230(0.521g，1.47mmol)和三乙基硅烷(0.64mL，3.98mmol)和TFA(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的萃取液干燥，过滤，然后蒸发得到232。
步骤2-4按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在最后的步骤中将4-氨基-苯磺酰胺用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替以得到I-209。
实施例59
2-[3-(5-氰基-2-乙基-苯甲酰基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-268)
步骤1-5按照实施例52的步骤1-5所述的方法进行，所不同的是在该实施例中用5-氯-2-溴-苯甲酸代替3，5-二甲基苯甲酸。
步骤6-将236d(6.09g，15.9mmol)、EtOH(75mL)和浓H2SO4的溶液在80℃下加热过夜。蒸发约75％EtOH，然后将残余物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发得到白色固体状的5.54g 236e。
步骤7-向烧瓶中加入236e(5.54g，13.4mmol)、Zn(CN)2(1.57g，13.4mmol)、Pd[P(Ph)3]4(1.55g，13.34mmol)和干燥DMF(70mL)，然后将该烧瓶抽空三次并用Ar冲洗。将反应混合物在80℃下加热1.5小时。将反应液冷却至室温，用EtOAc/己烷(300mL 1∶1)稀释并用EtOAc/己烷萃取两次。将EtOAc萃取液用H2O洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将形成的橙色油通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20-30％EtOAc)得到白色固体状的1.1g 238a。
步骤8-向冷却至-78℃的238a(3.1g，8.66mmol)和DME(40mL)的溶液中于5分钟内滴加BBr3和DCM的溶液(43.3mL 1.0M的DMC溶液，43.3mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒在冰上。分离出水层，用DCM萃取，将合并的DCM溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到白色固体状的2.63g 238b。
步骤9-238b生成三氟乙酸盐238c的转化按照实施例6的步骤1所述的方法进行。
步骤10-向烧瓶中加入238c(1.2g，2.52mmol)、Pd(dppf).CH2Cl2(0.103g，0.126mmol)、TEA(3.4mL，3.78mmol)。在0℃下加入DIBAL-H(75μL，0.113mmol)，加热至室温并按照实施例6的步骤2所述的方法加入Et2Zn以得到0.86g 240。
步骤11-13按照实施例1的步骤7-9所述的方法进行，所不同的是在该实施例中用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺得到I-268。
实施例60
HIV逆转录酶试验：抑制剂IC50的测定
HIV-1RT试验在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板中采用纯化的重组酶和聚(rA)/低聚(dT)16模板-引物以50μL的总体积进行。试验组分是50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mMmgCl2、5μMdTTP、0.15μCi[3H]dTTP、5μg/ml预先退火至2.5μg//ml低聚(dT)16的聚(rA)和在终浓度为10％DMSO中的一系列浓度的抑制剂。通过加入4nM HIV-1RT来引发反应，在于37℃培养30分钟后，通过加入50μl冰冷的20％TCA终止反应并使之于4℃沉淀30分钟。通过给该板施加真空收集沉淀，随后用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤。最后，将该板干燥，向每孔加入25μl闪烁液后在Packard TopCounter中对放射性进行计数。通过用抑制％对log10抑制剂浓度作图来计算IC50’s。
实施例61
抗病毒试验
抗病毒试验通过R.E.Pauwels等人，J.Virol.Methods 198820(4)：309-322所述的方法进行。
  表2
  化合物#   RT抑制   抗病毒试验)
  I-138   0.0045   -
  I-63   0.0058   -
  I-127   0.0059   -
  I-179   0.0074   0.0004
  I-83   0.0081   0.0009
  I-109   0.0136   0.0013
  I-180   0.0091   -
  I-84   0.014   0.0004
  I-140   0.021   0.0004
  I-165   0.021   0.0004
  I-169   0.027   0.0004
实施例61
药物组合物
通过数种途径给药的主题化合物的药物组合物按照该实施例所述的方法制得。
口服给药组合物(A)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合并装入胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近于一个总的日剂量。
口服给药组合物(B)
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分合并，并用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥并用适宜压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
  成分   ％wt./wt.
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100mL
将这些成分混合形成用于口服给药的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水至   100mL
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后，搅拌下加入足够量的氯化钠，使该溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液至所设定的量，经0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分在蒸气浴上熔融并混合，倾入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂(F)
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  凡士林   10
  尼泊金甲酯   0.15
  尼泊金丙酯   0.05
  BHA(丁羟茴醚)   0.01
  水   适量至100
将除水之外的所有成分合并，并于搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水，使这些成分乳化，然后加入适量水至约100g。
在前述说明书或随后的权利要求或附图中所公开的、以其具体形式或者以实施所公开功能的方式、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，这些变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，应当理解，上述说明书意欲用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定的程度全文引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims (15)

1、式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途
其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、芳基或选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、炔醇、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基，烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基、氰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
2、权利要求1所述的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、芳基或选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或是
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被1至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或者(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
3、权利要求1或2所述的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢和卤素；
R5是芳基或选自吡啶基、N-羟基吡啶、嘧啶基、吲哚、吡嗪基和吡咯基的杂芳基；其中所述的芳基和所述的杂芳基是未取代的或者被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基，
Ar是任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、C1-6酰基、硝基、C1-6杂烷基、C1-6杂烷氧基、羟基、-X2(CH2)pS(O)nNR8R9；-(CH2)pCOOR11、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X2(CH2)pCONR8R9、-SO2R13、-NR8aR9a、-X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)pCOOR10、-X2(CH2)pCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；或者
选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基环任选地被1至3个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C1-6氨基酰基、氰基和NR8bR9b；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CHR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或(ii)R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2或-(CH2)o-，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C(＝O)CO2R11和SO2R10，或(ii)合在一起是(CH2)rSO2、(CH2)2S(O)p(CH2)2；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a、R11b和R11c独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-6烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数。
4、权利要求3所述的式I化合物、其水合物、溶剂化物及其盐的用途，其中
X1选自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-；
R1和R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氯和溴；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-；
R3和R4独立地选自氢和氟；
R5是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、CHF2、CF3、-CF2CH3、-OCHF2、氯、溴、氟、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基，
或是吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或者被1至3个独立地选自甲基和氰基的取代基所取代；
Ar是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、异丙基、
Figure A2005800128290008C1
-CF3、甲氧基、氯、氟、氰基、羟基、-SCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NCH3CH2CH2OH、-SO2NHCH2CHCH3OH、-SO2NHCH2CH2CH2OH、 -SO2N(CH3)2、
Figure A2005800128290008C3
Figure A2005800128290009C1
-SO2NHCOCH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、
Figure A2005800128290009C2
-SO2NCH3COCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2NH2、-SO2NCH3COCH2CH2NH2、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2OCH3、
Figure A2005800128290009C3
-SO2NHCOCH(异丙基)NH2、-SO2NHCH2CH2SCH3、-SO2NCH3COCH2CH3、-SO2NCH3COCH2OCH3、-SO2NCH3COCH2CH2OCH3、-SO2NHCOCH2OCH3、-SO2NHCOCH2OH、-SO2NHCOCH2CH2COOH、-SO2CH2CH2NH2、-SO2CH2COOH、-SO2CH2CH2COOH、-SO2CH3、-SO2CH2CH2CN、-SO2CH2CH2CH2OH、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2COOH、-OCH2COOCH3、-OCH2CN、-OCH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-SCH2COOCH3、-COOCH3、-COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOCH3、CH2CH2CH2COOCH3、-N(CH3)2、-NHCOCOOCH2CH3、-NHSO2CH3和-NCH3SO2CH3；或是选自吡啶基、吡唑基和三唑基的杂芳基环，所述的杂芳基是未取代的或者被1或2个选自甲基、甲氧基、-SCH3和-NHCOOCH3的取代基所取代；
R11c是氢或甲基。
5、权利要求1所述的式I化合物的用途，所述的化合物是：
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-2-氟-3-(2，3，5-三氯-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基-]乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基-]N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二溴-2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-甲基-4-[(吡啶-3-羰基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-氯-4-{2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-丙酸；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-甲硫基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-甲硫基-丙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-氰基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-(丁酰基-甲基-氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[7-(3，5-二氯-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((R)-3，4-二羟基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-乙酸；
N-[4-(3-氨基-丙酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
N-[4-(2-氨基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-羟基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-乙酰胺；与三氟乙酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲氧基-丙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(3-甲氧基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(4-甲基-戊酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
N-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯基)-草氨酸乙酯；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-{4-[(3-氨基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-2-氯-苯基}-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
4-(3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-苯磺酰基氨基)-4-氧代-丁酸；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-乙基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2，3-二甲基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-环己基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苄基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(3-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯；
3-(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-丙酸甲酯；
(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯硫基)-乙酸甲酯；
4-(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-丁酸甲酯；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
(4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸甲酯；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺；
4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙酸；
(3-氯-4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸甲酯；
(3-氯-4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[7-(4-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[7-(4-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯硫基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯硫基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯硫基)-4-氯-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯甲酰基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(5-氰基-2-乙基-苯甲酰基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；或
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐。
6、权利要求5所述的式I化合物的用途，所述的化合物是：
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；或
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐。
7、式Ia化合物、其水合物、溶剂化物及其酸加成盐或共轭碱的盐
Figure A2005800128290025C1
其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；或(ii)R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-或-O-CH2CH2-，条件是R1不是氢；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、硝基和氰基；
R5是被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2NMe2、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、硝基和氰基，所述的烷基和所述的环烷基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、硫羟基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；
Ar是式IIa的取代的苯基环，条件是R7a和R7c不都是氢，或者如果R7c是氢，则R7a是氯：
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7b独立地选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基、C1-6杂烷氧基、-X2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、-X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9和-X2(CH2)pNHCOOR10；
R7c选自C1-6杂烷氧基、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9；-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X6(CH2)vCONR8R9、-SO2R13、-NR8R9、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)vCOOR10、-X6(CH2)vCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2、-(CH2)o-或(CH2)rS(O)n，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
m是0至2的整数；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数；
v是2至6的整数。
8、权利要求7所述的式Ia化合物、其水合物、溶剂化物及其酸加成盐或共轭碱的盐，其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-，条件是R1不是氢；
R3和R4独立地选自氢和卤素；
R5是被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：C1-6烷基、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2NMe2、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基和卤素；
Ar是式IIa的取代的苯基环，条件是R7a和R7c不都是氢，或如果R7c是氢，则R7a是氯：
Figure A2005800128290028C1
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7b独立地选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基、C1-6杂烷氧基、-X2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、-X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9和-X2(CH2)pNHCOOR10；
R7c选自C1-6杂烷氧基、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9；-X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9、X6(CH2)vCONR8R9、-SO2R13、-NR8R9、X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9、-X2(CH2)pNHCOOR10、-X6(CH2)vCOOR10、-X6(CH2)vCN、-OR15和C(＝O)CH2N[(CH2)2]2X4；
R8和R9彼此独立，R8和R9中的一个是氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、-C(＝O)R14、-C(＝O)CR12NH2、-(CH2)2N[(CH2)2]2O、COCO2Me、C3-8环烷基，所述的环烷基任选地被1或2个羟基取代基所取代、吡喃基、C1-6烷基和芳基，所述的烷基和所述的芳基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基和卤素；或R8和R9合在一起是(CH2)2-X5-(CH2)2、-(CH2)o-或(CH2)rS(O)n，它们任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R10是C1-6烷基；
R11是氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地是R11；
R12是天然存在的α-氨基酸的侧链；
R13是C1-6烷基；-(CH2)sCO2R11、-(CH2)2CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)uOH；
R14是C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选取代的苯基或吡啶基；
R15是被1至3个羟基取代的C1-6烷基；
X2是-O-或键；
X4是-O-或-NMe-；
X5是-O-、-S(O)n-或NR11；
X6是-O-或-S(O)n-；
m是0至2的整数；
n是0至2的整数；
o是4至6的整数；
p是0至6的整数；
r是3至4的整数；
s是1至2的整数；
u是2至3的整数；
v是2至6的整数。
9、权利要求8所述的式Ia化合物、其水合物、溶剂化物及其盐，其中
X1是-O-；
R1和R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氯和溴；或R1和R2合在一起是-O-CH＝CH-；
R3和R4独立地选自氢和氟；
R5是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-OCHF2、氯、溴、氟、-C≡CCH2OH、-C≡CCH2N(CH3)2和氰基，
Ar是苯基，其中所述的苯基是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代：甲基、
Figure A2005800128290030C1
-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NCH3CH2CH2OH、-SO2NHCH2CHCH3OH、-SO2NHCH2CH2CH2OH、
Figure A2005800128290030C4
-SO2NHCOCH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2、-SO2NCH3COCH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH2CH2CH3、-SO2NHCOCH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH2CH2NH2、-SO2NCH3COCH2CH2NH2、-SO2NHCOCH2OCH3、
Figure A2005800128290030C5
-SO2NHCOCH(异丙基)NH2、-SO2NHCH2CH2SCH3、-SO2NCH3COCH2CH3、-SO2NCH3COCH2OCH3、-SO2NCH3COCH2CH2OCH3、-SO2NHCOCH2OH、-SO2NHCOCH2CH2COOH、-SO2CH2COOH、-SO2CH2CH2COOH、-SO2CH3、-SO2CH2CH2NH2、-SO2CH2CH2CN、-SO2CH2CH2CH2OH、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2CN、-OCH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-COOCH3、-COOH、 -N(CH3)2和-NHCOCOOCH2CH3；
R11是氢或甲基。
10、权利要求7所述的式Ia化合物，所述的化合物是：
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(2，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-2-氟-3-(2，3，5-三氯-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-氯-2-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-溴-5-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-2，5-二氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3，5-二溴-2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(5-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-3-氟-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-甲基-4-[(吡啶-3-羰基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(1，1-二氟-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-乙基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-氯-4-{2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
3-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-丙酸；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-羟基-丙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-甲硫基-乙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-甲硫基-丙基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4，5-二溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(2-氰基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-(丁酰基-甲基-氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[7-(3-氰基-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[7-(3，5-二氯-苯氧基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-((R)-3，4-二羟基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯磺酰基)-乙酸；
N-[4-(3-氨基-丙酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
N-[4-(2-氨基-乙磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-羟基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(甲基-丙酰基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-乙酰胺；与三氟乙酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲氧基-丙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-N-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-{2-氯-4-[(3-甲氧基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(4-甲基-戊酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；钠盐；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[2-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
N-(4-{2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯基)-草氨酸乙酯；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
N-{4-[(3-氨基-丙酰基)-甲基-氨磺酰基]-2-氯-苯基}-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；与盐酸所形成的化合物；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-3-[3-氰基-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯氧基]-2-氟-苯基}-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
4-(3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-苯磺酰基氨基)-4-氧代-丁酸；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；或
2-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺。
11.权利要求9所述的式Ia化合物，所述的化合物是：
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐；
N-(4-丁酰基氨磺酰基-2-氯-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-[4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨磺酰基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；钠盐；
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；和
2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；钠盐。
12、用作药物的权利要求7至11中的任何一项所述的式Ia化合物。
13、权利要求7至11中的任何一项所述的式Ia化合物在生产用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
14、一种药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1至11中的任何一项所定义的化合物或其可药用盐和药用惰性载体。
15、用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的权利要求14所述的药物组合物。
16、如以上所述的本发明。
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