KR20070001234A - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료, HIV 감염 예방 또는 AIDS 또는 ARC 치료를 위한 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
Ar, R1 내지 R5, R11c 및 X1은 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 항바이러스 치료 분야, 상세하게는 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 역전사효소를 억제하고 매개 질환의 치료에 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 단독요법 또는 복합 치료로 화학식 I에 따른 신규 N-페닐 페닐아세트아마이드 화합물을 사용하여 HIV 매개 질환, AIDS 또는 ARC를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염증에 대한 감수성이 수반되는 면역 체계의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환의 병원체이다. HIV 감염증은 또한 선구세포 AIDS-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소 같은 증상을 특징으로 하는 증후군에 관련된다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스의 단백질 분해 효 소에 의해 처리되어 단백질 분해 효소, 역전사효소(RT), 핵속 핵산 분해 효소/인테그라제(integrase) 및 바이러스 핵의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 차단하면, 통상 감염성인 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하는데 상당한 노력이 집중되었다.
현재 이용가능한 화학요법은 2가지 결정적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사효소를 표적으로 한다(문헌[J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72]; 문헌[R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86]; 문헌[E. De Clercg, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). RTI 저해제의 포괄적인 두 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI).
NRTI는 전형적으로 바이러스의 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스의 RT에 대한 경쟁적인 저해제 또는 바이러스의 RT에 대한 선택적인 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사효소는 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 방해를 극복하는 내성 균주를 가능케 하는 DNA 편집능을 갖는다. 현재 임 상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비어(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사효소상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric)한 저해제이다(문헌[R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 문헌[E. De Clercg, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 문헌[G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26]). NNRTI의 30종이 넘는 구조적 부류가 실험실에서 확인되었으나, 다음 3가지 화합물만 HIV 요법에 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘.
처음에는 전도 유망한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 NNRTI가 내약성 HIV 균주 및 부류-특이적 독성의 발생에 대한 차단력이 낮음이 금방 드러났다. 내약성은 RT에서의 단일 지점 변이만으로도 흔히 발생된다. NRTI, PI 및 NNRTI와의 복합 치료는 많은 경우에 현저히 저하된 바이러스 부하량 및 느려진 질병의 진행을 나타내지만, 심각한 치료 문제들이 남아 있다(문헌[R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3): 186- 193]). 혼합법이 모든 환자에서 효과적이진 않으며, 잠재적으로 심각한 불리한 반응들이 종종 일어나고 신속히 재생되는 HIV 바이러스는 야생형 프로테아제 및 역전사효소의 돌연변이 약물-내성 변이체들을 생성하는데 능력이 있는 것으로 입증되었다. HIV의 야생형 및 일반적으로 발생하는 내성 균주에 대한 활성을 갖는 보다 안전한 약물에 대한 요구가 남아 있다.
특정한 N-페닐 페닐아세트아마이드 화합물이 다양한 약리학적 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.
미국 특허출원 공개 제20030187068호(미야치(H. Miyachi) 등)는 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAE) 리간드인 N-페닐 페닐아세트아마이드 화합물을 개시하였다.
미국 특허출원 공개 제20030220241호(데포에-존(D. Defoe-Jones) 등)는 N-페닐 페닐아세트아마이드 화합물을 프로스테이트-특정 항원에 의해 절단되는 페닐 단백질 전사효소와 단백질 접합체를 제조하는데 사용하며, 암의 치료에 유용하다는 것을 개시하였다. 국제특허공개 제9917777호(데솔스(J.S. Desolms) 등)는 N-페닐 페닐아세트아마이드를 포함하는 페닐 단백질 전이효소 화합물을 교시하였다.
N-(치환된)페닐 3-펜옥시-페닐아세트아마이드 화합물은 증식성 질환의 치료에 매우 유용한 아우로라 2 키나제의 억제제로서 국제특허공개 제01/21596호에 개시되어 있다.
N-페닐 3-(치환된)펜옥시-페닐아세트아마이드 화합물은 페닐 단백질 전이효소의 억제제로서 국제특허공개 제2000059930호에 개시되어 있다.
N-(치환된)페닐 3-펜옥시-페닐아세트아마이드 화합물은 TNF-α 생산의 억제 및 IL-10 생산의 유도에 유력하게 유용한 EP4 수용체 길항제로서 미국 특허출원 공개 제2003011435호(타니(K. Tani) 등)에 개시되어 있다.
벤즈아닐라이드 화합물은 바소프레신 길항제로서 국제특허공개 제9965874호(오카케(T. Ohtake) 등)에 개시되어 있다.
N-페닐 페닐아세트아마이드 화합물(I)(이때 R1은 치환된 아릴일 수 있고, X는 O일 수 있고, n은 0일 수 있고, R4 및 R5는 수소일 수 있다)은 혈중 지질 농도를 저하시키고 동맥경화증의 치료에 유용한 아세틸 CoA 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제로서 국제특허공개 제9315043호(오에(T. Oe) 등)에 개시되어 있다:
N-페닐 페닐아세트아마이드는 약리학적으로 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용되어 왔다. N-(2-카보알콕시-5-클로로-페닐) 페닐아세트아마이드(문헌[A. Kreimeyer et al., J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404]; 문헌[J.J. Kulagowski et al., J. Med. Chem. 1994 37: 1402-1405]; 및 아커만(K. Ackermann) 등의 국제특허공개 제97/26244호), N-(2-시아노-5-클로로-페닐) 페닐아세트아마이드(문헌[M. Rowley et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 4053-4068]; 및 문헌[R.W. Carling et al., J. Med. Med. Chem., 1997, 40; 754-765]) 및 N-(2-니트로페닐) 페닐아세트아마이드(키나(J.E.W.Keana) 등의 국제특허공개 제96/22990)호 가 개시되어 있으며, 이는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 상에 글리신 부위에 대한 리간드 합성을 위한 중간체로서 유용하다. NMDA 리간드는 N-메틸-D-아스파트산에 민감한 후 시냅스 수용체의 과자극에 의해 유발되는 신경세포 사멸과 관련된 것으로 고려되는 CNS 질환을 치료하기 위해 조사되었다. 이러한 질환은 알츠하이머병, 간질 및 뇌빈혈을 포함한다. 이러한 화합물 및 징후는 본 발명과 관련되지 않는다.
2-벤조일 페닐-N-[페닐]-아세트아마이드 화합물(2a 및 2b)는 HIV-1 역전사효소를 억제하는 것으로 알려져 있다(문헌[P.G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995, 38(10): 1657-1665]). 추가로, 관련 화합물, 예를 들어 2-벤조일 페닐옥시-N-[페닐]-아세트아마이드(3a) 및 설폰아마이드 유도체(3b)가 또한 역전사효소를 억제하는 것으로 검색 조사되었다(문헌[J.H. Chen et al., J. Med Chem. 2004, 47(5): 1175-1182] 및 웹스터(C. L. Webster) 등의 국제특허공개 제01/17982호):
본 발명의 하나의 목적은 (i) HIV 감염 치료, HIV 감염 예방 또는 AIDS 또는 ARC 치료용 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도이다:
상기 식에서,
X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-8 사이클로알킬; 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시 피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 알킨올, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;
R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;
R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;
R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;
R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;
R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X2는 -O- 또는 결합이고;
X4는 -O- 또는 -NMe-이고;
X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;
X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
o는 4 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
r은 3 또는 4의 정수이고;
s는 1 또는 2의 정수이고;
u는 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 추가의 목적은 (ii) 상기 (i)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도이다:
화학식 I에서,
X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O- CH2CH2-이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-8 사이클로알킬; 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할 로겐, 시아노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;
R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;
R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;
R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;
R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;
R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X2는 -O- 또는 결합이고;
X4는 -O- 또는 -NMe-이고;
X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;
X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
o는 4 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
r은 3 또는 4의 정수이고;
s는 1 또는 2의 정수이고;
u는 2 또는 3의 정수이다.
본 발명은 (iii) 상기 (ii)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도를 제공한다:
화학식 I에서,
X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;
R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하 고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;
R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;
R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;
R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;
R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X2는 -O- 또는 결합이고;
X4는 -O- 또는 -NMe-이고;
X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;
X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
o는 4 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
r은 3 또는 4의 정수이고;
s는 1 또는 2의 정수이고;
u는 2 또는 3의 정수이다.
본 발명은 (iv) 상기 (iii)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도를 제공한다:
화학식 I에서,
X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 비치환되거나 메틸, 에틸, CHF2, CF3, -CF2CH3, -OCHF2, 클로로, 브로모, 플루오로, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 메틸 및 시아노로 이루어진 군 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘일이고;
Ar은 비치환되거나 메틸, 에틸, i-프로필, 
, 
-CF3, 메톡시, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, -SCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2(
), -SO2(
), -SO2N(CH3)2, -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NH(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2(
), -SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, -SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO(
), -SO2NH(
), -SO2NHCOCH(i-프로필)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, -SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2COOH, -OCH2COOCH3, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -SCH2COOCH3, -COOCH3, -COOH, -COCH2(
), -COCH2(
), -CH2COOCH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CH2COOCH3, -N(CH3)2, -NHCOCOOCH2CH3, -NHSO2CH3 및 -NCH3SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 비치환되거나 메틸, 메톡시, -SCH3 및 -NHCOOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로 아릴 고리이고;
R11c는 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 (v) 상기 (iv)에 따른 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다(이때 각 화합물은 하기 화합물의 염 또는 중성형일 수 있다):
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;
2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N (2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 또는
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염.
본 발명은 (vi) 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염 또는 이의 짝염기의 염을 제공한다:
상기 식에서,
X1은 -O-이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O- CH2CH2-이되, R1은 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C≡CCH2OH, -C≡CCH2NMe2, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
Ar은 하기 화학식 IIa를 갖는 치환된 페닐 고리[단, R7a 및 R7c는 모두 수소가 아니거나 R7c가 수소일 경우 R7a는 염소이고]:
[상기 식에서,
R7a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R7b는 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, SO2NR11aR11b, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, CONR8R9, 니트로, 시아노, C1-6 헤테로알콕시, -X2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9 및 -X6(CH2)pNHCOOR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R7c는 C1-6 헤테로알콕시, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X6(CH2)vCONR8R9, -SO2NR13, -NR8R9, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)vCOOR10, -X6(CH2)vCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]이고;
R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2, -(CH2)O- 또는 (CH2)rS(O)n을 형성하고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;
R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;
R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;
R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;
R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X2는 -O- 또는 결합이고;
X4는 -O- 또는 -NMe-이고;
X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;
X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
o는 4 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
r은 3 또는 4의 정수이고;
s는 1 또는 2의 정수이고;
u는 2 또는 3의 정수이고;
v는 2 내지 6의 정수이다.
본 발명은 (vii) 상기 (vi)에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염 또는 이의 짝염기의 염을 제공한다:
화학식 Ia에서,
X1은 -O-이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH-이되, R1은 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, C≡CCH2OH, -C≡CCH2NMe2, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고;
Ar은 하기 화학식 IIa를 갖는 치환된 페닐 고리[단, R7a 및 R7c는 모두 수소가 아니거나 R7c가 수소일 경우 R7a는 염소이고];
화학식 IIa
[상기 식에서,
R7a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R7b는 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, SO2NR11aR11b, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, CONR8R9, 니트로, 시아노, C1-6 헤테로알콕시, -X2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9 및 -X6(CH2)pNHCOOR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R7c는 C1-6 헤테로알콕시, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X6(CH2)vCONR8R9, -SO2NR13, -NR8R9, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)vCOOR10, -X6(CH2)vCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]이고;
R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2, -(CH2)O- 또는 (CH2)rS(O)n을 형성하고;
R10은 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11a 및 R11b는 독립적으로 R11이고;
R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;
R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;
R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;
R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X2는 -O- 또는 결합이고;
X4는 -O- 또는 -NMe-이고;
X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;
X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
o는 4 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
r은 3 또는 4의 정수이고;
s는 1 또는 2의 정수이고;
u는 2 또는 3의 정수이고;
v는 2 내지 6의 정수이다.
본 발명은 (viii) 상기 (vii)에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염 또는 이의 짝염기의 염을 제공한다:
화학식 Ia에서,
X1은 -O-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH-이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 비치환되거나 메틸, 에틸, CHF2, CF3, -CF2CH3, -OCHF2, 클로로, 브로모, 플루오로, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar은 비치환되거나 메틸, 
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2(
), -SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NH(
), -SO2(
), -SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, -SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO(
), -SO2NH(
), -SO2NHCOCH(i-프로필)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, -SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -COOCH3, -COOH, -COCH2(
), -COCH2(
), -N(CH3)2 및 -NHCOCOOCH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R11는 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 상기 (viii)에 따른 (ix) 하기 화합물을 제공한다:
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로 피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;
N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;
2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로 로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 또는
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염.
본 발명은 (x) 약제로서 상기 (vi) 내지 (ix)중 어느 하나에 따른 화학식 Ia 화합물을 제공한다.
본 발명은 (xi) 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 (vi) 내지 (ix)중 어느 하나에 따른 화합물 Ia의 용도를 제공한다.
본 발명은 (xii) 약학적으로 효과량의 상기 (i) 내지 (ix)중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 (xiii) 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 상기 (xii)에 따른 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 명사 앞에 쓰이는 단수형 표현은 하나 이상의 이 명사를 일컫는다. 예를 들어, 단수형으로 쓰인 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 단수형 표현, "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같은"이라는 구는 본 발명의 개요에 제공된 첫 정의를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비-분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킬기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 상기 정의된 비-분지쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용되는 용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 단환상 또는 다환상-방향족기를 의미한다. 적합한 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 인덴일, 및 1- 또는 2-나프틸, 및 벤조-융합된 탄소환상 잔기(예: 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)를 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노를 포함하는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"은 15개 이하의 탄소 원자, 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자)를 포함하는 단환상 또는 다환상 방향족 고리를 의미한다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소로 이루어진 아릴기보다 약한 방향족 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명에서 헤테로아릴기는 약간의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딜, 피라질, 트라이아진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트라이아졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드 및 옥사졸릴을 포함하지 만, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴기는 달리 표시되지 않는 한 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리중의 질소 원자는 N-옥사이드일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 혼입하는, 고리당 3 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 구성된 1가 포화 사이클릴 라디칼을 의미하며, 이는 달리 표시되지 않는 한 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 퓨란일, 테트로하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-알킬기, 예를 들어 메트티오, 에트티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, i-뷰틸티오, t-뷰틸티오, 펜틸티오(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-아이소-프로폭시를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알크티오기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-할로알킬기를 의미한다. 할로알크티오기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에테인티올을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시기"는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-아릴기를 의미한다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴옥시기의 아릴 고리는 고리가 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환상 고리(본원에서는 "(C6)아릴옥시"라고 칭함)이다. 용어 "임의적으로 치환되는 아릴옥시"는 아릴기가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있음을 의미 한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시기"는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴옥시기의 헤테로아릴 고리는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴옥시기의 예는 2-피리딜옥시, 2-피롤릴옥시, 3-피라졸릴옥시, 2-이미다졸릴옥시, 3-피라진일옥시 및 4-피리미딜옥시를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아실" 또는 "알킬카본일"은 R이 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 알킬 또는 페닐기인 화학식 C(=O)R의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시카본일"은 R이 상기 기재된 바와 같이 분지되지 않거나 분지된 알킬인 화학식 C(=O)OR의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아실아미노"는 아실이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -NH-(아실)의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴보론산"은 Ar이 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환되는 아릴기인 화학식 ArB(OH)2의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 표시되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이고 R"이 본원에서 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"-을 나타내며, 아릴알킬기는 알킬렌 라디칼을 통해 부착된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 상응하게, 용어 "할로"의 의미는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 용어 "할로겐화수소산"은 수소와 할로겐으로 구성된 산을 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설핀일"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)R'을 의미한다. 알킬설핀일의 예는 메틸설핀일 및 아이소-프로필설핀일을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설폰일"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)2R'을 의미한다. 알킬설폰일의 예는 메틸설폰일 및 아이소-프로필설폰일을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)를 일컫는다. 다이알킬 잔기에서 질소에 부착된 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-(여기에서, n은 1 내지 6이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 일컫는다.
본원에 사용되는 접두사 "카밤오일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카밤오일" 및 "N,N-다이알킬카밤오일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(여기에서, R' 및 R"기는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아미노산"은 자연적으로 생성되는 아미노산 뿐만 아니라 선택적인 이성체(에난티오머 및 다이아입체이성질체), 합성 유사체 및 이의 유도체를 의미한다. α-아미노산은 카복실기, 아미노기, 수소원자 및 단일 "측쇄"기에 결합된 탄소원자를 포함한다. 용어 "자연적으로 생성되는 아미노산"은 자연적으로 생성되는 아미노산의 L-이성체를 의미한다. 자연적으로 생성되는 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류이신, 아이소류이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프로릴, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, α-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르티틴 및 리신이다. 자연적으로 생성되는 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, 아이소-뷰틸, s-뷰틸 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(이때 R은 -OH 또는 -NH2이고, p는 1 또는 2이다), -(CH2)q-NH2(이때 q는 3 또는 4이다), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-인돌리닐)메틸렌, (4-이미다졸릴)메틸렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "짝염기"는 산(여기에서는 탄소산 포함)이 그의 양성자를 버릴 때 생성되는 화합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질(tautomerism)을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 상호 전환가능한 둘 이상의 화합물로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 두 원자 사이에서 공유 결합된 수소 원자의 이동에 의해 생성된다. 호변이성질체는 통상 평형상태로 존재하며, 개별적인 호변이성질체를 단리하고자 하는 시도는 통상 그의 화학적 특성 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치되는 혼합물을 생성시킨다. 평형상태의 위치는 분자 내에서의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤(예: 아세트알데하이드)에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- 
-C(OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- 
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- 
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에서 통상적이며, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 할로겐화수소산(예: 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기 산, 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타타르산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메테인설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등)과 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다.
"전구약물"은 포유류 대상에 투여되는 경우 화학식 I에 따른 활성 모체 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 변형시켜 생체내에서 분리되어 모체 화합물을 방출할 수 있도록 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 중 하이드록시, 아미노, 설피드릴, 카복시 또는 카본일기가 생체내에서 분리되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴기를 발생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 제시된 N-아실 벤젠설폰아마이드를 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고 비-독성이고/이거나 미량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "포접 화합물"은 그 안에 포획된 게스트 분자(예: 용매 또는 물)를 갖는 공간(예: 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "야생형"은 역전사효소 저해제에 노출되지 않은 정상적인 개체군에서 자연적으로 생성되는 우세한 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 일컫는다. 본원에 사용되는 용어 "야생형 역전사효소"는 서열이 결정되고 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 기탁번호 P03366으로 기탁된 야생형 균주에 의해 발현되는 역전사효소를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 감도에 비해 특정 바이러스 단리체의 감도가 약 10배 이상 변화됨을 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레타이드 역전사효소 억제제"("NRTI")는 바이러스성 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스성 HIV-1로의 전환을 촉진시키는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 이의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI는 상표명 RETROVIR로 입수가능한 자이도부딘(AZT); 상표명 VIDEX로 입수가능한 다이다노신(ddl); 상표명 HIVID로 입수가능한 잘시타빈(ddC); 상표명 ZERIT로 입수가능한 스타부딘(d4T); 상표명 EPIVIR로 입수가능한 라미부딘(3TC); 국제특허공개 제96/30025호에 개시되고 상품명 ZIAGEN으로 입수가능한 아바카비르(1592U89); 상표명 PREVON으로 입수가능한 아데포비르 디피보실[비스(POM)-PMEA); 유럽특허 제0358154호 및 제0736533호에 개시되고 브리스톨-메이어 스키브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에 의해 개발된 역전사효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태) BCH-10652: 미국 특허 제5,814,639호로 에모리(Emory) 대학에 의해 등록되고 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발된 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일(Yale) 대학에 의해 바이온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)로 인가된 베타-L-FD4(베타-L-D4C로도 불리며 베타-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명화됨); 유럽특허 제0656778호에 개시되고 트라이앵글 파마슈티칼즈로 인가된 DAPD, 퓨린 뉴클레오사이드, (-)-베타-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔레인; 및 NIH에 의해 발견되고 미국 바이오사이언스 잉크(Bioscinence Inc.)에 의해 개발된 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 산 적합성 퓨린계 역전사효소 억제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비-뉴클레오사이드 역전사 억제제"("NNRTI")는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 상표명 VIRAMUNE로 입수가능한 네비라핀(BI-RG-587); 상표명 RESCRIPTOR로 입수가능한 델라비라딘(BHAP, U-90152); 국제특허공개 제94/03440호에 개시되고 상표명 SUSTIVA로 입수가능한 에파비렌즈(DMP-266), 벤족사진-2-온; PNU-142721, 퓨로피리딘-티오-피리미드; AG-1549 (이전에는 시오노기(Shionogi) #S-1153); 국제특허공개 제96/10019호에 개시된 5-(3,5- 다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; MKC-442, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국 특허 제5,489,697호에 개시된 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B, 코우마린 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아제 억제제"("PI")는 바이러스성 폴리프로테인 전구체(예를 들어, 바이러스성 GAG 및 GAG Pol 폴리프로테인)의 감염성 HIV-1에 발견되는 개별 기능적 단백질로의 단백질 가수분해 절단에 요구되는 효소인 HIV-1 프로테아제의 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제는 펩타이드 유도 체 구조, 고분자량(7600달톤) 및 실질적 펩타이드 특성, 예를 들어 CRIXIVAN 뿐만 아니라 비펩타이드 프로테아제 억제제, 예를 들어 VIRACEPT의 특성을 갖는 화합물을 포함한다.
전형적인 적합한 PI는 상표명 INVIRASE로 경질 젤 캡슐 및 상표명 FORTOVASE로 연질 젤 캡슐로서 입수가능한 사퀴나비르; 상표명 NORVIR로 입수가능한 리토나비르(ABT-538); 상표명 CRIXIVAN로 입수가능한 인디나비르(MK-639); 상표명 VIRACEPT로 입수가능한 낼프나비르(AG-1343); 상표명 AGENERASE로 입수가능한 암프레나비르(141W94)인 비-펩타이드 프로테아제 억제제; 라시나비르(BMS-234475); 노바르티스(Novartis, 스위스 바셀 소재)에 의해 원래 발견된 (CGP-61755); DMP-450, 듀퐁에 의해 발견된 환형 유레아; 브리스톨-메이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 2세대 HIV-1 PI인 BMS-2322623, 아자펩타이드; ABT-378; 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG-1549를 포함한다.
다른 항바이러스성 약제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타뷰사이드 및 이슘 프로젝트(Yissum Project) No. 11607. 하이드록시유레아(Droxia), 리보뉴클레오타이드 트라이포스페이트 환원효소 억제제, T-세포의 활성과 관련된 효소를 포함한다. 하이드록시유레아는 다이다노신의 활성에 상승효과를 갖는 것으로 나타났으며, 스타부딘과 함께 연구되었다. IL-2는 마지노모토(Ajinomoto)의 유럽특허 제0142268호, 타케다(Takeda)의 유럽특허 제0176299호, 및 키론의 미국특허 재등록 제33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호, 및 제4,949,314호에 개시되어 있으며 상표명 PROLEUKIN(알데스류킨)으로 IV 융합을 위한 동결건조된 분말로서 입수할 수 있거나 또는 물로 재용해 및 희석되어 투여되며; 약 1 내지 약 20 밀리온 lU/일의 투여량이 바람직하며; 약 15 밀리온 1U/일의 투여량이 보다 바람직하다. IL-12는 국제특허공개 제96/25171호에 개시되어 있으며 입수가능하며 약 0.5 마이크로그램/kg/일 내지 약 10 마이크로그램/kg/일의 양이 바람직하다. 미국특허 제5,464,93호에 개시된 펜타퓨사이드(DP-178, T-20), 36개의 아미노산 합성 펩타이드는 상표명 FUZEON으로 입수가능하며; 이는 목적 막에 HIV-1의 융합을 억제하는 작용을 한다. 펜타퓨사이드(3-100 mg/일)는 3중 복합 치료를 위해 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 HIV-1 양성 난치성 환자에게 연속, 융합 또는 주사로서 제공되며, 100 mg/일의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
이슘 프로젝트 No. 11607, 합성 단백질은 HIV-1 Vif 단백질을 기재로 한다. 리바리린, 1-베타-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 미국특허 제4,211,771호에 개시되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "항-HIV-1 치료"는 그 단독으로 또는 다중약물 복합 치료, 특히 HHAART 삼중 및 4중 복합 치료의 일부로서 HIV-1 감염을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀진 임의의 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적으로 적합한 공지된 항-HIV-1 치료는 이에 제한되지는 않지만 다중약물 복합 치료, 예컨대 (i) 2개의 NRTI, 1개의 PI, 제2의 PI 및 하나의 NNRTI로부터 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물; 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물을 포함한다. 전형적인 적합한 HAART--다중약물 복합 치료는 (a) 3중 복합 치료, 예컨대 2개의 NRTI 및 1개의 PI; 또는 (b) 2개의 NRTI 및 1개의 NNRTI; 및 (c) 4중 복합 치료, 예컨대 2개의 NRTI, 1개의 PI 및 제2의 PI 또는 1개의 NNRTI를 포함한다. 투약 경험이 없는 환자의 치료에서는 3중 복합 치료를 사용하여 항-HIV 치료를 시작하는 것이 바람직하다. PI에 대해 과민성이 없는 한 2개의 NRTI 및 1개의 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응도가 필수적이다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 농도는 3 내지 6달마다 검사해야한다. 바이러스성 부하 안정기가 되었을 때만 제4의 약물, 예를 들어 1개의 PI 또는 1개의 NNRTI를 추가할 수 있다.
본원에 사용되는 약어는 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조비스-아이소뷰티릴니트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), t-부톡시카본일(Boc), 아세토니트릴(MeCN), 다이-t-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC20), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 뷰틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeS02-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 질량 스펙트럼(ms) 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-뷰틸 에터 (MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시안하이드라이드(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모숙신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸리롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이클로메이트(PDC), 다이클로로메테인(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트, DIAD, 제곱인치당 파운드(psi), 다이에틸 아이소-프로필아민(DEIPA), 피리딘(pyr), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드, DIBAL-H, 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3S02- (Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에테인(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스핀)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨레인(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥스메틸 다이실라제인(LiHMDS), 4-Me-C6H4S02- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-유레테인-N-카복시안하이드라이드(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 노르말(n), 아이소(i-), 2차(sec-), 4급(tert-) 및 neo를 포함하는 통상적인 명칭은 알킬 잔기와 함께 사용될 때 이들의 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
화합물 및 제조
본 발명의 범위내에 속하는 대표적인 화합물들의 예를 하기 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타낸 화합물 및 하기의 이들의 제조예는 당해 분야에 숙련된 자들이 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 다만 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 묘사된 구조식과 구조에 대해 정의된 명칭이 불일치할 경우, 묘사된 구조에 보다 가중치를 두어 일치시킨다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 굵은 글씨체 또는 데쉬 선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 개시된 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하거나 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publisher, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 참조). 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물들이 합성될 수 있는 몇몇의 방법을 단순히 예시한 것이며, 이러한 합성 반응식의 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본원에 포함된 개시내용을 참고로 하는 당분야의 숙련가에게 제안될 것이다.
필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하고 이에 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 합성 반응의 출발물질 및 중간물질을 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특징지워질 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 비활성 분위기, 대기압, 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃의 반응 온도범위, 가장 바람직하게 및 통상적으로 약 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 온도하에서 수행하는 것이 바람직하다.
하기 반응식에서 일부 화합물은 일반화 치환기로 묘사하였지만, 당분야의 숙련가는 R기의 성질이 본 발명에서 목적하는 다양한 화합물을 제공하도록 변화될 수 있다는 것을 바로 인식할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적이며, 택일적인 조건이 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 특허청구범위에 개시된 바와 같이 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되지 않는다.
N-페닐 3-펜옥시-페닐아세트아마이드 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 페닐 아세트산 유도체(4)(X1은 O이고, R5는 선택적으로 치환된 페닐임)로부터 제조된다. 본 발명의 화합물과 관련된 페닐아세트산의 제조는 2004년 3월 23일자로 출원된 비-뉴클레오타이드 역전사효소 억제제라는 발명의 명칭의 미국 특허출원 제10/807,993호 및 제10/807,776호에 개시되어 있다. 이 출원들은 본원에서 그 전체로서 참고로서 인용한다.
4-알킬-3-아릴옥시-펜닐아세트산 화합물은 본 발명의 일부 실시태양에서 유용한 전구체이며 4-하이드록시-3-메톡시페닐 아세테이트로부터 다이알킬 아연 종과 에틸 3-메톡시-4-트라이플루오로설폰일옥시-페닐아세테이트(4b)의 Pd 촉매화 커플링에 의해 상응하는 4-알킬 화합물을 생산함으로써 제조될 수 있다(반응식 1). 유기아연 할라이드 또는 다이알킬아연의 할로아렌 및 아릴 트라이플레이트의 네기쉬(Negishi) 커플링은 아렌에 알킬기의 부착을 위한 효과적인 방법이다(문헌[E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1983, 15:340-348]). 반응은 팔라듐 Pd(O)에 의해 촉진되며 팔라듐이 Pd(dppf)Cl2 및 Pd(dppe)Cl2를 포함하는 바덴테이트 리간드에 바람직하게 연결된다(문헌[J. M. Herbert Terahedron Lett. 2004 45: 817-819]). 전형적인 반응은 비활성 방향족 용매중에서 수행되며, 다이옥세인, DME 및 THF를 포함하는 통상적인 에터성 용매가 적합하다. 반응은 일반적으로 승온에서 수행된다.
택일적으로, 에틸 3-메톡시-페닐아세테이트의 프리에델-크라프트(Fridel-Crafts) 아실화는 4-아세틸-3-메톡시-페닐아세테이트(8)를 수득한다. 케톤의 환원에 의해 4-에틸 유도체(12a)를 수득하는 반응은 트라이에틸실릴하이드라이드/THF, 촉매 수소반응 및 수소화가수분해, 클레멘손(Clemmenson) 및 울프-키츠너(Wolf-Kischner) 과정을 포함하는 다양한 조건하에서 수행될 수 있다. 택일적으로, 측쇄는 케톤을 위티드 축합시키고 생성된 올레핀을 환원시킴으로써 추가로 제조될 수 있다. 본 발명에서, 트라이페닐포스포늄 메틸라이드는 상응하는 에틸 4-아이소-프로필-3-메톡시-페닐아세테이트(116)로 환원되는 에틸 4-아이소프로페닐-3-메톡시-페닐아세테이트(14)를 수득하는 8과 축합된다. 당분야의 숙련가는 기타 4-알킬 치환기를 수득하는 매우 밀접하게 관련된 선택적인 과정을 인식할 것이다. 메틸 에터의 탈메틸화는 3-아릴옥시 잔기의 도입을 위한 유용한 합성 중간체인 상응하는 에틸 4-알킬-3-하이드록시페닐아세테이트(18a)를 수득한다
3,4-다이메틸-5-아릴옥시-페닐아세트산 화합물은 또한 다이알킬아연 매개 커플링을 사용하여 제조되지만, 하이드록실의 활성 효과를 커플링시키는 것은 방향족 고리를 포밀화시키고 22a를 수득하는데 사용된다. 포밀 치환기의 환원은 메틸 화 합물(22a)를 제공한다(반응식 2). 포밀 잔기는 3-위치에 다양한 치환기를 도입시켜 추가로 개질시킬 수 있는 가변성 중간체를 제공한다. 메틸 에터의 탈메틸화는 바이아릴 에터 연결기를 도입시키는데 사용될 수 있는 페놀(24c)를 수득한다.
다이아릴 에터의 제조는 재관찰되었다(문헌[J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56: 5045-5065]). (헤테로)아릴옥시 에터의 도입은 이탈기 및 음성 치환기를 갖는 방향족 고리상에 직접적인 SNAr 치환 반응에 의해 종종 달성될 수 있다. 음성 치환기를 갖는 플루오로방향족 화합물은 연질 구핵분자에 의해 구핵성 공격에 민감한 것으로 공지되어 있다. 불소 치환기는 일반적으로 다른 할로겐 치환기에 비해 상당히 많이 불안정하다. 물 및 하이드록사이드와 같은 경질 구핵분자는 플루오라이드를 치환할 수 없지만, 페놀, 이미다졸, 아민, 티올 및 일부 아마이드와 같은 연질 구핵분자는 실온에서조차 치환 반응을 용이하게 수행하게 된다(문헌[D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75]; 및 문헌[F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The influenece of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991]). 6b 및 12a에 의해 전형화된 페놀은 적합하게 치환된 아릴 불소 화합물로 처리되어 다이아릴 에터를 제조할 수 있다(하기).
아릴 에터는 또한 치환된 벤젠 보론산 및 페놀의 Cu(OAc)2 촉매화 축합에 의해 효과적으로 제조될 수 있다(문헌[D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998 39: 2937-2940] 및 문헌[D. M. T. Chan et al., Tetrahderon Lett. 1998 39: 2933-2936]). 이러한 프로토콜은 또한 6b 및 12a와 같은 페놀에 적합할 수 있다. 다양한 치환기를 갖는 치환된 벤젠 보론산은 광법위하게 입수될 수 있다.
택일적으로, Cu(I) 염을 사용하는 다양한 울만(Ullmann) 다이아일 에터 합성법(문헌[J. F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119: 10539-540]; 및 문헌[E. Buck et al., Org. Lett. 2002, 4(9): 1623-1626]) 또는 팔라듐-촉매화 커플링 과정(문헌[G. Mann et al., K. Am. Chem. Soc., 1999, 121: 3224-3225]) 또한 보고되어 있다. 당분야의 숙련가는 적절한 과정은 커플링될 아릴 고리상에 치환기의 성질 및 위치에 따라 변화될 수 있으며 커플링을 위한 유용한 조건은 과도한 실험없이 식별될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
5-메틸- 및 5-에틸-3-하이드록시-페닐아세트산 유도체는 3,5-다이하이드록시 -페닐아세트산의 단메틸화에 의해 26A를 수득하고, 이어서 미량의 무수물 및 다이알킬이연/Pd[P(Ph)3]4 중재 커플링의 처리에 의해 28a 및 28b를 수득함으로써 제조된다. 반응은 메틸 및 에틸기로 예시되지만, 당분야의 숙련가는 다양한 치환기가 선택된 약제에 따라 도입될 수 있음을 인식할 것이다. 메틸 에터의 탈메틸화는 전술한 바와 같이 다이아릴 에터를 도입시키는데 사용될 수 있는 페놀을 수득함으로써 달성될 수 있다. 3-아릴옥시-5-메톡시-페닐아세트산 화합물은 알킬 3,5-다이하이드록시-페닐아세테이트의 단아릴화 및 이어서 메틸화에 의해 34b를 수득함으로써 제조할 수 있다(반응식 3). 다른 알콕시 화합물은 메틸 요오다이드를 다른 알킬화제로 대체시킴으로써 쉽게 제조된다.
유용한 치환된 페닐아세트산 전구체는 때때로 수득가능하지만, 아세트산 측쇄를 제조하기 위한 메틸 치환기를 사용하는 선택적인 경로가 사용되어 왔다. 에틸 4-클로로-3-하이드록시-페닐아세테이트(40)는 벤질 브롬화(단계 1) 및 브롬 원자를 시안화나트륨으로 대체(단계 2)시킴으로써 1-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤젠으로부터 제조된다. 니트릴(단계 3 및 4)의 가수분해 및 표준 조건하에서 에터의 탈 메틸화는 40을 수득한다. BBr3 또는 LiI/syn 콜리딘을 사용하는 탈메틸화는 메틸 에터를 상응하는 페놀로 전환시키기 위한 효과적인 기술이다. 아릴 또는 헤테로아릴 에터의 도입은 전술된 방법중 하나에 의해 달성된다.
4-클로로-2-플루오로-3-펜옥시-페닐아세트산 화합물(반응식 5)은 1-클로로-3-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠을 출발물질로 하여 반응식 4에 개시된 것과 유사한 순서를 사용하여 NBS 및 AIBN을 사용하는 벤질성 브롬화, 시아나이드 대체, 니트릴의 가수분해 및 카복실산의 에스터화에 의해 제조될 수 있다.
택일적으로, 2-플루오로 치환된 화합물의 합성은 플루오로방향족 화합물의 용이한 대체를 사용함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 양호한 영역선택성을 갖는 3-플루오로기의 대체로 생성된 알칼리 메탈 페놀레이트로 1,2,3-트라이플루오로-4-니트로-벤젠(46)을 처리하여 48a를 수득한다(반응식 6). t-뷰틸 에틸 말로네이트의 탈원자화에 의해 형성된 카바니온으로 48b를 처리하여 말론 에스터(48b)의 영역선택성이 도입되며 이를 t-뷰틸 에스터의 산-촉매화 가수분해 및 탈카복실화를 수행하여 48c를 수득한다. 펜옥시 및 아세트산 잔기의 도입 후, 니트로기를 4-위치에서 기타 치환기로 용이하게 전환시킨다. 니트로 치환기의 상응하는 아민 50a으 로의 환원은 샌드메이어(Sandmayer) 반응을 수행할 수 있다. 본 발명의 경우, 샌드메이어 반응은 브로모 50a 또는 클로로 50e 치환기를 도입시키는데 사용된다. 브로모 치환기를 다이알킬 아연과 추가로 반응시켜(네기쉬 반응) 50c 및 50d에 예시된 4-알킬-3-아릴옥시-2-플루오로-페닐아세트산 화합물을 수득한다.
택일적으로, 말론산의 t-뷰틸 에틸 에스터의 반응은 52a의 1-위치에서 불소의 치환이 우세한 부산물의 위치이성질체 혼합물(2:1)을 수득한다. 52a의 가수분해 및 탈카복실화는 페닐아세트산(52b)를 수득하며, 이는 또한 아릴 에터 및 샌드메이어 유형 화학의 도입에 효과적인 기질이다.
4-알콕시-2-플루오로-3-펜옥시페닐아세트산 화합물은 선택적인 경로에 의해 제조된다. 오르토-다이플루오로벤젠(54a) 및 트라이메틸실릴클로라이드의 혼합물을 뷰틸 리튬으로 처리하여 2,3-다이플루오로-1,4-비스-트라이메틸실란일-벤젠(54b)를 수득하며, 이는 54c를 수득하기 위해 브롬화된다. 54c의 아이소-프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 복합체를 사용한 선택적인 단메칼화 및 DMF 를 사용한 유기마그네슘 화합물의 급냉은 54d를 수득한다. K2CO3의 존재하의 54d와 페놀의 반응은 알데하이드에 근접한 불소 원자의 대체를 유발하여 56a를 수득한다. 알데하이드를 트라이플루오로퍼아세트산을 사용한 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger)산화를 수행하여 페놀(56b)로의 부수적인 가수분해를 수행하여 Cs2CO3 및 메틸 요오다이드로 알킬화하여 56c와 유사한 치환된 메톡시를 수득한다. 남은 브롬 치환기를 아이소-PrMgCl/LiI/THF로 메탈화시키고 수득된 그리나드 시약을 알킬화시켜 58a를 수득하며 NaIO4/Ru(III)Cl3으로 산화적으로 절단하여 페닐아세트산 58b를 제조하며 상응하는 아마이드를 전술된 과정에 따라 전환시켰다.
이어서, 수득된 치환된 페닐아세트산 에스터를 에스터의 가수분해, 생성된 산의 산 클로라이드로의 전환 및 산 클로라이드와 아릴 아민 또는 헤테로아릴아민과의 축합을 포함하는 3-단계 순서를 통해 상응하는 아마이드로 전환시켰다.
바이아릴 에터의 형성에 유용한 중간체인 불소-치환 방향족 화합물은 상업적 으로 입수가능하거나 상업적으로 입수가능한 전구체로부터 용이하게 제조할 수 있다. 3-클로로-5-플루오로-벤조니트릴(59a), 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠, 1-브로모-2-플루오로-4-클로로-벤젠, 4-클로로-3-플루오로벤조니트릴, 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조니트릴(59b), 3,5-다이브로모-플루오로-벤젠, 1,3-다이클로로-2-플루오로벤젠(59c), 1,4-다이클로로-2-플루오로-6-브로모-벤젠(59d), 1-클로로-2-플루오로-4,6-다이브로모-벤젠(59e) 및 1-클로로-2,6-다이플루오로-4-브로모-벤젠(59f)을 구입하였다. 시아나이드 치환기를 시아나이드에 의한 할로겐 Zn(CN)2/팔라듐-촉매화 대체에 의해 방향족 고리에 도입시킬 수 있으며, 이는 이후 바이아릴 에터를 형성시키거나 또는 할로겐화 전구체상에 수행될 수 있다(반응식 8-반응 B).
플루오로알킬 치환된 화합물은 본 발명의 유용한 양태이며, 66 및 72c는 불소화제, 예컨대 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 또는 [비스(2-메톡시에틸아미노)설퍼 다이플루오라이드(Deoxo-Fluor, 등록상표)를 사용하여 카본일 화합물을 불소화시켜 제조된다. 따라서, 1,3-브로모-5-플루오로벤젠(64a)을 단-메탈화 및 포밀화시켜 64b를 수득하였다. DAST를 사용하는 64b의 불소화는 64c를 수득하며, 이는 선택적으로 Zn(CN)2 및 Pd(P(Ph)3]4로 처리되어 비스-아릴 에터(68)의 형성 전에 66과 52b의 축합으로 니트릴을 도입시킨다. 1,1-다이플루오로에틸 치환기는 유사한 방법을 사용하여 도입되며, 이에 따라 아세틸 유도체는 Deoxo-Fluor(등록상표)를 사용하여 불소화된다. 아세틸 화합물 72b는 70의 단-메탈화 및 N-메틸-N-(메톡시)아세트아마이드로 급냉시켜 수득된다. 완전히 만들어진 페닐아세트산(74)는 72c 및 52d의 축합 및 Cu(I)Cl 및 HCl의 존재하의 샌드메이더의 반응에 의해 수득된다. 아릴 고리에 시아나이드의 선택적인 도입(단계 7)은 전술된 바와 같이 수행된다.
다이-시아노 치환은 본 발명의 일부 태양의 또다른 특징이며, 다이시아노 방향족 화합물, 예를 들어 80은 다이할로 전구체(78)의 비스-시안화에 의해 용이하게 수득된다. 당분야의 숙련가는 이러한 전환은 다양한 다이할로겐화 치환기상에서 수득될 수 있음을 인식할 것이다. 전환의 순서에서의 유의적인 변화가 가능하며 비스-시안화는 바이아릴 에터의 형성, 예를 들어 82a의 82b의 전환의 이전 또는 이후에 수행될 수 있다.
본 발명의 일부의 실시예에서 바이아릴 에터는 적합하게 치환된 페놀 및 플 루오로-치환된 페닐아세트산 또는 이의 전구체의 반응에 의해 도입된다(반응식 6 참조). 많은 유용한 페놀은 상업적으로 입수가능하다. 3-클로로-5-하이드록시-벤조니트릴(81c)은 본 발명의 일부 태양의 합성에서 유용한 중간체이다. 81c는 1개의 염소 치환기의 나트륨 메톡사이드로의 치환 및 생성된 아릴메틸 에터(81b)의 LiI/콜리딘 매개 탈메틸화에 의해 3,5-다이클로로벤조니트릴(81a)로부터 통상적으로 제조된다. 페놀을 46과 반응시켜 83a를 수득하며 이는 전술된 바와 같이 83c로 추가로 전환된다.
할로알콕시 치환기의 도입은 페놀에 다이할로카벤의 첨가에 의해 용이하게 수득된다. 3,5-다이하이드록시-벤조니트릴(84a)은 염기-안정 모노 SEM-에터(84c)로 전환되며, 이는 다이플루오로클로로아세트산의 탈카복실성 제거에 의해 생성된 다이플루오로카벤과 반응한다(반응식 10).
생성된 페놀(86b)의 탈보호 및 에틸 2,3-다이플루오로-4-니트로-페닐아세테이트(52b)와의 축합은 88을 수득하며 이는 추가로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 N-아실설폰아마이드를 포함하며(반응식 11) 이는 상응하는 설폰아마이드의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 아실화는 설폰아마이드를 아실 할라이드 또는 무수물, 예를 들어 프로피온일안하이드라이드와 반응시키거나 또는 N-보호된 아미노산을 사용하는 아실화의 경우 카복실산의 일시적인 활성에 이어 90a와의 축합 및 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 아미노산의 활성화, 커플링 및 탈보호를 위한 프로토콜은 당분야에 공지되어 있다. 반응식 11에서 아실 설폰아마이드는 중성 분자로서 설명되었지만, 아실 설폰아마이드 질소상의 산성 양자는 쉽게 탈양성자와되어 염을 형성할 수 있다. 아미노산으로부터 형성된 아실 설폰아마이드는 잘 설정된 과정에 의해 탈보호될 수 있으며, 유리 아민기는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
다른 N-치환된 설폰아마이드는 4-아미노-벤젠설폰일 플루오라이드를 사용하여 아미드화시켜 중간체 설폰일 플루오라이드(114)를 수득함으로써 제조될 수 있으며 이는 (다이)알킬아미노와 추가로 반응하여 목적 설폰아마이드 유도체를 생성한다.
4-아미노-벤젠-설폰은 본 발명의 일부 태양의 합성에서 유용한 중간체이다(반응식 13). 필수 아닐린은 4-플루오로-2-메틸니트로벤젠으로부터 제조된다. 플루오라이드의 나트륨 설파이드로의 치환 및 생성된 티올의 브로모아세트아마이드를 사용하는 알킬화 및 티올의 MCPBA를 사용하는 상응하는 설폰으로의 산화는 98d를 생성한다. 니트로 치환기의 환원 및 생성된 아민(100)의 아로일 클로라이드와의 축합은 122를 생성한다. 작용기의 후속 개질화, 예를 들어 카복실산 에스터의 가수분해는 전술된 방법을 사용하여 가능하다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 다른 알킬화제는 할로알케인올, 예를 들어 브로모에탄올 및 브로모프로판올, N-보호된 할로 아민, 예를 들어 (2-브로모-에틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터 및 브로모아세토니트릴을 포함한다. 상응하는 에터 유사체는 유사 페놀의 알킬화에 의해 수득가능하다(예를 들어 문헌[P.G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665] 참조).
(7-아릴옥시-벤조퓨레인-5-일)-아세트산 유도체는 (2,3-다이하이드로-벤조퓨레인-5-일)-아세트산 에틸 에스터(101a)로부터 제조된다. 산소 치환기의 도입은 프리에델-크레프트 아세틸화 및 후속의 베이어-빌리거 재배열 및 아세테이트의 가수분해에 의해 101d를 수득함으로써 달성된다. 아릴옥시 잔기의 도입은 아릴 할라이드의 SNAr 치환 또는 전술된 바와 같은 치환된 벤젠 보론산과 페놀의 Cu(OAc)2 촉매화 축합에 의해 달성된다. 자발적으로 다이하이드로브롬화를 수행하는 알릴 브롬화에 의한 다이하이드로퓨레인의 산화는 105a를 생성한다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 투약 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 피복된 정제, 당의정, 및 경질 및 연킬 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 중 연속적인(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 맥관내, 피하, 경피(비경구 증강제를 포함할 수 있음), 볼, 비후, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 기타 투여 경로에 의해 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적을 통상적인 매일 복용법을 사용하는 경구 투여이며, 중증도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상의 비율로 통상의 성분을 첨가 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 첨가 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 의도된 하루 사용 투여량의 범위로 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충진 캡슐; 직장 또는 질 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물을 함유한다. "제제" 또는 "투약 형태"라는 용어는 활성 성분의 고체 및 액체 제형을 모두 포함하며, 당분야의 숙련가는 활성 성분이 대상 기관 또는 조직 및 목적하는 투약 및 약물 동력학적 매개변수에 따라 상이한 제제가 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 "부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "부형제"는 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고 모체 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은:
(1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모체 화합물에 산성 양성자가 존재하는 경우 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되어 형성된 염; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과의 배위화합물을 포함한다. N-아실설폰아마이드는 유기 또는 무기 양이온을 갖는 염을 형성하기 위해 압축될 수 있는 산성 양자를 갖는다. 본 발명의 다른 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있는 기본 질소를 갖는다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 동일한 산 부가염의 본원에 개시된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것을 모두 언급하는 것으로 이해해야 한다.
고체형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤세이, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체형 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체형 제제는 또한 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수현탁액을 비롯산 액체 제형을 포함하는 경구 투여용으로 적합하다. 이는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조되거나 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복실메틸셀룰로즈, 및 기타 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충진 주사, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 부착포와 같은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농후제 및/또 는 젤화제의 첨가로 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있다. 로션은 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 구강에의 국소 투여를 위한 적합한 제형으로는 향신제 기제 활성제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지; 비활성 기제 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아를 포함하는 습제정제; 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구세액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적합한 것으로 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 파이펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 사용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 파이펫의 후자 경우에서는, 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예컨대 계량 자동 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상세하게는 호흡기에 코안 투여를 포함하는 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 5 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 보통 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 선택적으로 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투약 형태 중, 예컨대 흡입 방법으로 투여될 수 있는 분말로부터 젤라틴 또는 발포제 팩의 캡슐 또는 카트리지 중에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출성 또는 조절방출성 투여를 위해 적합한 장 코팅제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출성이 요구될 때 및 치료 요법에 순응하는 환자가 결정적일 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 부착 고체 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로펩테인-2-온)과 결합될 수 있다. 서방출성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하적으로 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 제형 분야의 기술자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성에 손상 없이 본 명세서의 교시내에서 제형을 변형시켜 특정한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 기타 비히클에서 본 발명의 화합물을 보다 가용성으로 만드는 변형은 최소 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한 당분야의 숙련가는 환자가 최대의 유효한 효과를 수득할 수 있도록 본 발명의 화합물의 약물 동력학이 조절되도록 하기 위해 특정한 화합물의 투여 경로 및 치료법을 변형할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료적 효과량"은 객체에서 질병의 징후를 감화시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투약은 각 특정한 경우에서 개별 요건에 의해 조절될 것이다. 투여량은 다양한 인자, 예컨대 치료될 질병 중증도, 환자의 연령 및 이반적인 건강 상태, 환자가 함께 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 의약 수행자의 선택 또는 경험에 의해 광범위한 제한내에서 변화될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중/일의 하루 투여량이 단일치료 및/또는 복합 치료에 사용되어야 한다. 바람직한 하루 투여량은 약 0.01 내지 약 500mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70kg의 사람에 대한 투여에서, 투여량 범위는 약 7 mg 내지 0.7g/일이다. 하루 투여량은 단일 투약 또는 분리 투약으로 전형적으로 1 내지 5투약/일로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 적정량보다 적은 보다 적은 투여량으로 시작된다. 이후, 투여량은 개별 환자에 대한 적당한 효과가 달성될 때까지 작은 증대량으로 증가한다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 주어진 질병 및 환자에 대해 확인할 수 있다.
본 발명의 태양들에 있어서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 복합 치료인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체와 관련하여 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여"는 약제를 동시에 또는 여러 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 2개 이상의 약제의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 수득될 수 있거나 단일 활성 약제를 포함하는 2개 이상의 투약 형태의 연속적인 동시 투여에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 예방 및 존재하는 질병의 치료까지 연장되며, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함함을 주지해야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HIV 감염의 치료는 또한 HIV 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 카시에(cachet) 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
실시예
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2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐-아세트아마이드(I-1)
단계 1
4-클로로-3-메톡시톨루엔(36; 0.5g; 3.2mmol), NBS(0.57g; 3.2mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.031g, 0.13mmol) 및 DCE 32ml의 용액을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2를 희석시키고 물과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 증발시켜서 브로모메틸 화합물(38b)을 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
이전 단계에서의 화합물(38b) 28g(0.166mmol), NaCN(28g; 0.58mmol; 3.5당량) 및 90% 수성 EtOH 500ml을 실온에서 밤새 교반하였다. 비정제 잔류물을 EtOAc/H2O(각각 359ml) 사이에서 분배시키고, 염수로 세척하고 건조 및 여과시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(100% 헥세인 내지 90% 헥세인)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(38c) 21g을 수득하였다.
단계 3
기상 HCl을 톨루엔(10ml), 에테르(10ml) 및 EtOH(1ml)중 4-클로로-3-메톡시아세토니트릴(38c)중 냉각된 용액에 약 10분동안 천천히 발포하였다. 반응물의 마개를 막고 1주일동안 -30℃에서 보관하였다. TLC는 잔류 출발물질을 검출하지 못하였다. 용매를 증발시키고 황색의 고형물을 EtO2와 함께 교반하고, EtO2로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜서 에틸 4-클로로-3-메톡시페닐메틸이미데이트(38d) 0.57g(90%)를 수득하였다.
단계 4
화합물(38d) 0.57g 및 H2O 10ml 용액을 40℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 반응물을 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시키고 생성물(38e)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5
에틸 4-클로로-3-메톡시페닐아세테이트(38e; 36g; 157mmol) 및 DCM(2ℓ) 용액을 -78℃까지 냉각시키고 BBr3(74ml; 785mmol; CH2Cl2중 1.0M) 용액을 30분동안 첨가하였다. -78℃에서 1시간후에 반응물을 실온까지 가온하였다. 출발물질이 소진되었을 때 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고 반응물을 물 200ml로 급냉시켰다. 수성상을 CH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 증발시켜서 화합물(40) 30g(90%)을 수득하였다.
단계 6
화합물(40; 1.07g, 5mmol), 3,5-다이클로로벤조니트릴(1.3g, 7.56mmol), K2CO3(2.07g, 15.0mmol) 및 NMP(10ml)의 용액을 교반하고 6시간동안 110℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 H2O(50ml)로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인(10:90)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(102a) 0.328g을 수득하였다.
단계 7
EtOH(8ml) 및 물(2ml)에 용해된 화합물(102a, 0.80g; 0.198mmol) 및 LiOH(142.5mg, 5.94mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 1N HCl으로 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 순차로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과하고 증발시켜서 화합물(102b)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 8에서 사용하였다.
단계 8
화합물(102b, 0.75g, 1.994mmol) 및 DCM(8ml) 용액에 DMF(2방울) 및 옥살일 클로라이드(0.348ml, 0.505g; 3.99mmol) 0.05ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 희발성 반응물을 진공에서 제거하고 비정제 산 염화물(102c)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 9
산 염화물(102c, 0.092g)을 아세톤 3ml에 용해시키고 질소 퍼징(purge)하였다. 별도의 플라스크에 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.046g; 0.270mmol)로 채우고 물(1ml)을 첨가하여 설폰아마이드를 용해하였다. NaHCO3(0.050g)을 첨가하고 아세톤 용액을 천천히 첨가하며 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 10% HCl 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 증발시킨 후 비정제 생성물을 EtOAc:헥세인(60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(I-1: mp 211 내지 213℃, ms 476)을 수득하였다.
단계 9에서 4-아미노-벤젠이 3-(4-아미노-3-메틸-펜옥시)-프로페인-1-설폰산 아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차에 의해 화합물(I-3)을 제조하였다(문헌[J.H. Chan 등, J. Med. Chem. 2004 47(5):1175-1182] 참조).
실시예 2
2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-4)
단계 1
페놀(59c, 2.0g, 9.32mmol), 1-브로모-2-플류오로-4-클로로-벤젠(1.28ml, 2.15g, 10.25mmol), K2CO3(3.84g, 30mmol) 및 NMP(20ml) 용액을 교반하고 130℃까지 8시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 H2O(50ml)로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물(6회) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 10% EtOAc/헥세인으로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(I-4) 0.328g(이론치%)을 수득하였다.
단계 2 내지 4를 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재한 바와 같이 실시하여 화 합물(I-4)을 수득하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 3-(4-아미노-3-메틸-펜옥시)-프로페인-1-설폰산 아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-3)을 제조하였다(문헌[J.H. Chan 등, J. Med. Chem. 2004 47(5):1175-1182] 참조).
실시예 3
2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-55)
단계 1
화합물(40, 0600g, 2.79mmol), 3,5-다이메틸-4-플류오로벤조니트릴(41, 0.459g, 3.07mmol), K2CO3(1.157g, 8.37mmol) 및 NMP(6ml)의 용액을 교반하고 6시간동안 120℃로 가열하였다. 출발물질이 소진되었을 때 용액을 냉각시키고 10% HCl으로 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 및 염수로 순차 적으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 비정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피에서 정제시키고 EtOAc/헥세인 구배(100% 헥세인 내지 50% 헥세인)으로 용출시켜서 화합물(106a)을 수득하였다.
단계 2 내지 4를 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-55)을 수득하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체시키는 것을 제외하고 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-56)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-클로로아닐린으로 대체시키는 것을 제외하고 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-68)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체시키는 것을 제외하고 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-135)을 제조하였다.
실시예 4
2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-2)
단계 1
화합물(40, 1.335g, 6.22mmol), 5-플류오로-아이소프탈오니트릴(1.0g, 6.84mmol), K2CO3(2.579g, 18.66mmol) 및 NMP(10ml)의 용액을 교반하고 12시간동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O(50ml)로 희석시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 진공에서 농축시켜서 화합물(108a)을 수득하였다.
단계 2 내지 4를 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-3)을 수득하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-클로로-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-5)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 N,N-다이메틸-벤젠-1,4-다이아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-6)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-피롤-1-일-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-194)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-플류오로-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-195)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-메톡시-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-196)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-아이소-프로필-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-197)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-메틸-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-198)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-에틸-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-199)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2,3-다이메틸-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-200)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-메틸-4-메톡시-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-201)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-시클로헥실-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-202)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-아미노-벤조니트릴로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-203)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-트리플류오로메틸-페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-204)을 제조하였다.
실시예 3의 단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 2-아미노-4,5-다이메톡시-벤조산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 화합물(I-205)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 페닐아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-208)을 제조하였다.
실시예 5
2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트리플류오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-88)
실시예 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여 화합물(40)과 3-플류오로-5-트리플류오로메틸-벤조니트릴(59b)을 응축시켜서 [4-클로로-3-(3-시아노-5-트리플류오로메틸-펜옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르-3-브로모-5-트리플류오로메틸페놀(109a)을 제조하였다. 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 단계 2 내지 4를 실시하여 화합물(I-88)을 수득하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체시키는 것을 제외하고는 화합물(I-88)에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물(I-89)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체시키는 것을 제외하고는 화합물(I-88)에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물(I-90)을 제조하였다.
실시예 6
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드(I-116)
단계 1 내지 3이 반응식 1에 도시되어 있고, 단계 4 내지 8은 반응식 12에 도시되어 있다.
단계 1
N2 분위기하에 에틸 4-하이드록시-3-메톡시페닐아세테이트(4a; 13.7g; 65.2mmol) 및 CH2Cl2 260ml의 냉각된 용액에 트리플산 무수물(16ml; 97.9mmol)을 적가하고, 이어서 피리딘(8.9ml; 8.8mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙수 욕에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 분별깔때기로 옮기고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜서 화합물(4b)을 21g(90%) 수득하였다.
단계 2
빙수욕에 냉각된 THF 4ml중 에틸 3-메톡시-4-트리플류오로설폰일옥시페닐아세테이트(4b)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.024g; 0.029mmol) 및 DIBAL-H(6ml; 0.058mmol; PhMe중 1.0M)의 용액 및 소량의 THF, 이어서 다이메틸아연(0.29ml; 0.58mmol; PhMe중 2.0M)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시킨후 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 소량의 물로 조심스럽게 급냉시키고, 셀라이트(CELITE: 등록상표) 패드에 여과시키고 고형물을 EtOAc로 완전히 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜서 에틸 3-메톡시-4-메틸페닐아세테이트(4c) 0,240g(85%)를 수득하였다.
단계 3
-78℃로 냉각된 화합물(4c, 2.2g; 8.0mmol) 및 CH2Cl2 250ml의 용액에 BBr3(9.8ml; 0.104mmol)를 주사기(syringe)로 적가하였다. -78℃에서 1시간후에 반응물을 4시간동안 빙수 욕에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 반응물을 수성 NaHCO3로 급냉시킨후 실온으로 가온시킨 후 유기상을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜서 에틸 3-하이드록시-4-메틸페닐아세테이트(6) 1.4g을 수득하였다.
단계 4
3-클로로-5-플류오로벤조니트릴(59a, 9.2g, 59.14mmol), 화합물(6, 10.44g, 53.76mmol), K2CO3(22.29g, 161.3mmol) 및 NMP(100ml)의 용액을 교반하고 6시간동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 포화 NaHSO3(100ml)로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(112a) 9.28g(48% 이론치)을 수득하였다.
단계 5 내지 7
단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 화합물(114)을 수득하였다.
단계 8
화합물(114, 0.150g, 0.317mmol) 및 N-메틸-피페라진(0.176ml, 0.159g, 1.59mmol)의 혼합물을 용매없이 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 EtOAc(25ml)와 10% HCl(ml)사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(25ml)로 추출하였다. 수성 상을 10% NaOH로 염기화시키고 EtOAc로 2회 추출하고 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 진공에서 증발시켰다. 비정제 생성물을 DCM/MeOH(95:5)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(I-116)을 수득하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 모폴린으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-115)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 티오모폴린으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-117)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 2-모폴린-4-일-에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-118)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 3-아미노-프로판-1-올로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-119)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 트랜스-4-아미노-시클로헥산올로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-121)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-122)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-123)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 테트라하이드로-피란-4-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-128)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 1-아미노-프로판-2-올로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-129)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 2-메틸설파닐-에틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-130)을 제조하였다.
단계 8에서 N-메틸-피페라진을 3-메틸설파닐-프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-131)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 3-아미노-4-메틸-피리딘으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-224)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 2-아미노-3-메틸-피리딘으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-225)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아민으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-226)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 2-메틸-2H-피라졸-3-일아민으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-227)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 N-(5-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아마이드로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-228)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 3-아미노-6-메톡시- 2-메틸-피리딘으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-229)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 2-메틸-5-메틸설파닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민으로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-230)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 (4-아미노-3-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-235)을 제조하였다.
EtOH/H2O중 LiOH를 사용하여 화합물(I-235)을 염기 가수분해시켜 화합물(I-236)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일 플류오라이드를 N-(4-아미노-3-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드로 대체시키고 단계 8를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-237)을 제조하였다. 3-메틸-4-니트로-페닐아민을 메실화시키고, 이어서 니트로 기를 촉매 수소화시켜서 N-(4-아미노-3-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드를 제조하였다.
N-(3-메틸-4-니트로-페닐)-메테인설폰아마이드(113a)를 N-메틸화하여서 N-메틸-N-(3-메틸-4-니트로-페닐)-메테인설폰아마이드(113b)를 생성시킨후 환원 및 아실화시키는 것을 제외하고는 화합물(I-237)에 기재된 바와 같이 화합물(I-238)을 제조하였다.
NaH(광유중 60% 분산액 0.057g, 1.1당량)을 0℃로 냉각된 DMF(6ml)중 화합물(113a, 0.30g, 1.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10분동안 교반하고, 요오도메테인(0.12ml, 1.5당량)을 적가하였다. 상기 용액을 16시간동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발물질(113b)을 증발시켜서 황색 오일(0.30g, 94%)로 수득하였다.
실시예 7
2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-설파모일-페닐)아세트아마이드(I-43)
3,5-다이브로모-플류오로-벤젠(59b)을 Zn(CN)2/Pd[P(Ph)3]4 매개 커플링 반응시켜서 5-플류오로-아이소프탈오니트릴을 제조하였다.
단계 1
5-플류오로-아이소프탈오니트릴(0.3742g, 화합물(6, 0.450g, 2.55mmol), K2CO3(0.962g, 6.96mmol) 및 NMP(5ml)의 용액을 교반하고 120℃까지 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(25ml)로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차적으로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(헥세인 100% 내지 75%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(115a)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
실시예 1의 단계 4에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-벤젠설폰아마이드를 대체하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차를 실시하여 화합물(I-43)을 수득하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 대체한 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-34)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 대체하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-44)을 제조하였다.
실시예 8
2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이 드(I-30)
단계 1
1-브로모-4-클로로-2-플류오로-벤젠(59c, 0.415g, 1.98mmol), 화합물(6, 0.350g, 1.8mmol), K2CO3(0.746g, 5.4mmol) 및 NMP(4ml)의 용액을 교반하고 120℃까지 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 H2O(25ml)로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(헥세인 100% 내지 75%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(116a)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 화합물(I-30)을 수득하였다.
단계 4에서 4-아미노-설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-31)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-33)을 제조하였다.
실시예 9
(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤젠설폰일)-아세트산(I-152)
반응이 반응식 13에 도식되어 있다.
화합물(98a, 7.76g, 50mmol) 및 EtOH(15ml)의 용액에 Na2S·9H2O (9.6g, 40mmol), 분말 황(1.28g, 40mmol) 및 EtOH(50ml)의 고온 용액을 적가하였다. 적가 처리가 완료된 후 상기 용액을 10분동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액에 NaOH(2g, 50mmol)을 5분동안 적가 처리하고, 상기 용액을 추가로 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 빙수(200ml)에 붓고, 교반, 여과하고, 고형물을 물로 세척하였다. 여액을 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 오렌지색 침전물을 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 비정제 생성물을 20% EtOAc/헥세인을 용출시키는 SiO2 크로마토그래피하여 화합물(98b) 3g을 오렌지색 분말로 수득하였다.
단계 2
화합물(98b, 0.508g, 3mmol) 및 MeCN(10ml)의 용액에 TEA(0.83ml, 6mmol)을 첨가하였다. 상기 암적색 용액에 메틸 브로모아세테이트(0.31ml, 3.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석 하고, EtOAc로 2회 추출하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 헥세인/EtOAc(EtOAc 20 내지 30%) 구배로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(98c) 0.5g을 황색 오일로 수득하였다.
단계 3
DCM(20ml)중 화합물(98c, 0.484g, 2mmol) 용액에 MCPBA(1.44g, 5mmol, 60% 어세이)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 교반을 지속하였다. m-클로로벤조산이 반응물로부터 침전되었다. 침전물이 용해될 때까지 DCM을 첨가하여 침전된 고형물을 용해시키고, 이어서 DCM 용액을 포화 이황화나트륨 및 5% NaHCO3로 순차로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜서 화합물(98d) 0.538g을 오일로 수득하고, 이를 정치(standing)시켜 고화하였다.
단계 4
화합물(98d, 0.537g, 1.96mmol), 철 분말(0.55g, 9.8mmol, 피셔(Fischer) 전해질 철 분말), NH4Cl(0.53g, 9.8mmol) 및 EtOH/물(1:1, 40ml)의 혼합물을 85℃에서 2시간동안 교반하였다. 적색 용액을 실온까지 냉각시키고 셀라이트(등록상표) 패드에 여과시키고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물에 현탁시킨후 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과시키고 증발하여서 화합물(100) 0.449g을 갈색 오일로 수득하였고, 이를 정치하여 고화하였다.
단계 5
DCM(10ml) 및 DMF 1방울에 용해된 화합물(94b, 0.140g) 용액에 옥살일 클로라이드(1ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 [3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸 클로라이드를 수득하였다. 화합물(100, 0.113g, 0.465mmol), TEA(0.13ml, 0.93mmol) 및 EtOAc(6ml)의 용액에 산염화물 및 EtOAc(4ml)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하고, 추출물을 합하여 묽은 HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 최소 부피의 따뜻한 EtOAc에 재용해시키고, 약간 탁하게 될 때까지 헥세인을 첨가하였다. 침전된 백색 분말을 여과하고 20% EtOAc/헥세인으로 세척하여 화합물(122) 0.161g을 수득하였다.
단계 6
화합물(122, 0.161g, 0.036mmol), THF(12ml) 및 물(6ml)의 용액에 LiOH·H2O(0.0384g, 0.916mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 1N HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 MeOH/DCM/HOAc(5:94.5:0.5)로 용출시키는 SiO2 크로마 토그래피로 정제하여서 백색 포움의 화합물(I-152) 0.255g을 수득하였다.
단계 3에서 메틸 브로모아세테이트를 브로모아세토니트릴, (2-브로모-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 3-브로모프로판오로 각각 대체시키는 것을 제외하고 유사한 방법으로 화합물(I-137), 화합물(I-154) 및 화합물(I-157)을 제조하였다. [2-(4-아미노-3-메틸-벤젠설폰일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 화합물(112c)과 응축시킨 후 TFA/DCM으로 처리하여 Boc 기를 제거하였다.
실시예 10
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-45)
반응식 1에 도시된 바와 같이 (4-에틸-3-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(12a)를 제조하였다. 다르게는, 실시예 6의 단계 2에서 다이메틸아연 대신에 다이에틸아연을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 1 내지 3 절차에 의해 화합물(12a)을 제조할 수 있다.
실온에서 CH2Cl2(200ml)중 에틸 3-메톡시페닐아세테이트(16.0g; 82.38mmol)의 교반중인 용액에 AcCl(9.88ml, 138.9mmol), 이어서 염화 제2석(16.9ml; 169mmol; CH2Cl2중 1.0M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하 고, 빙수 혼합물에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 비정제 생성물(8)을 CH2Cl2:EtOAc (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물 13.96g(69.5%)을 수득하였다.
0℃로 냉각된 화합물(8: 19g; 80.42mmol) 및 TFA 200ml의 용액에 과량의 Et3SiH를 첨가하고, 반응물을 3시간동안 실온으로 가온하였다. 과량의 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에서 분배시켰다. 비정제 생성물을 CH2Cl2:헥세인(3:1)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(10) 3.0g(16%)을 수득하였다.
에틸 4-에틸-3-메톡시페닐아세테이트(10; 3.0g; 13.50mmol) 및 CH2Cl2(80ml)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, BBr3(5.10ml; 53.94mmol; CH2Cl2중 1.0M) 용액을 30분동안 첨가하였다. -78℃에서 1시간후에 반응물을 실온까지 가온시키고, 12시간동안 교반하였다. 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고, 반응물을 물 20ml으로 급냉시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)으로 추출하고, 건조(Na2SO4)하고 여과시킨후 증발시켰다. 비정제 생성물을 CH2Cl2:EtOAc(100:1 내지 100:4)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(12a: 2.0g; 71%)을 수득하였다: ms 209.2(M+H)+.
단계 1
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(12a, 0.700g; 3.36mmol) 및 NMP(8ml)의 용액에 K2CO3(1.393g; 10.08mmol) 및 1-브로모-3-클로로-5-플류오로벤젠(59b, 0.774g, 3.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, TLC로 모니터 하였다. 8시간후에 반응물을 실온까지 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)하고 여과시킨 후 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인:EtOAc(헥세인 100 내지 60%)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(124a)을 수득하였다.
단계 2
DMF(5ml)중 화합물(124a: 0.300g; 0.754mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.354g, 3.017mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.131g, 0.113mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 N2로 퍼징하고, 밤새 85℃에서 가열하였다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 서스펜션을 여과하고 여액을 합하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인:EtOAc(헥세인 100 내지 70%)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피하여 화합물(124b)을 수득하였다.
단계 3
질소로 퍼징된 건조된 둥근바닥 플라스크에 화합물(124b, 0.380g; 1.1mmol) 및 THF(15ml)를 투입하고, 질소 스트림하에 교반하였다. 반응 용기에 LiOH(0.079g; 3.32mmol)을 첨가하고, 이어서 탈이온수(4ml)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 추가의 1시간동안 교반하였다. 균질한 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% 수성 HCl로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 15분동안 추가로 교반하였다. 비정제 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 비정제 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
둥근바닥 플라스크에 단계 3에서 수득한 카복시산(1.1mmol) 및 DCM(5ml)을 투입하고, 상기 용액을 질소하에 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 SOCl2(0.192ml; 2.2mmol)을 적가하고, 이어서 DMF 1방울을 적가하였다. 반응을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매 및 옥살일 클로라이드를 진공에서 제거하여서 비정제 황색 오일의 산 염화물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5
이전 단계에서 수득한 산 염화물(0.15mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.025g; 0.3mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.026g; 0.15mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-45)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-46)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-47)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-207)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-48)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-73)을 제조하였다.
실시예 11
2-[3-(3-시아노-5-플류오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-11)
실시예 10의 단계 1에 기재된 바와 같이 [3-(3-브로모-5-플류오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 생성시키는 화합물(6b)과 1,3-다이브로모- 5-플류오로벤젠의 응축 반응에 의해 화합물(I-11)을 제조하였다. 실시예 10의 단계 2에 기재된 바와 같이 브롬화물을 Zn(CN)2로 대체시켜서 [3-(3-시아노-5-플류오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 화합물(I-11)로 전환시켰다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고 동일한 방식으로 화합물(I-12)을 제조하였다.
실시예 12
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-((S)-2,3-다이하이드록시-프로폭시)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드(I-150)
단계 1
(R)-다이옥솔레인(1.04g, 7.86mmol)을 0℃에서 N2 분위기하에 DMF(30ml)중 NaH(광유중 60% 분산액 0.35g, 1.1 당량) 서스펜션에 첨가하였다. 상기 용액을 10분동안 교반하고, 화합물(118a, 0.96ml, 1당량)을 적가하였다. 생성된 적색 용액 을 밤새 교반하고, NH4Cl 포화 용액에 붓고, 1:1 EtOAc/헥세인 용액으로 추출하였다. 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시키고, 비정제 생성물을 일정한 EtOAc/헥세인 구배(5:95 내지 25:75)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제시켜서 니트로 화합물 1.10g(52%)을 수득하였다. 오일을 EtOH(40ml)애 용해시키고 10% Pd/C(0.09g)을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 40psi 수소하에서 진탕시키고 여과시킨 후 증발시켜서 화합물(126) 0.95g(97%)을 수득하였다.
단계 2
실시예 1의 단계 9에 기재된 바와 같이 화합물(94c)과 화합물(126)의 응축 반응에 의해 화합물(128)을 수득하였다.
단계 3
아마이드(128, 0.23g, 0.44mmol)을 2M HCl(2ml) 및 다이옥세인(2ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 MeOH/DCM 구배(MeOH 0 내지 5%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제시켜서 화합물(I-150) 0.12g(55%)을 수득하였다.
1,2,4-부테인트리올의 아세토나이드가 단계 1에서 사용되는 것을 제외하고는 전술한 바대로 화합물(I-151)을 제조하였다.
실시예 13
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-모폴린-4-일-아세틸)-페닐]-아세트아마이드; 트리플류오로-아세트산을 갖는 화합물(I-163)
단계 1
N2 분위기하에 무수 톨루엔(50ml)중 화합물(130a, 10.45g, 57.7mmol)의 서스펜션에 티오닐 클로라이드(7.55g, 1.1 당량)를 첨가하였다. DMF(0.44ml, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 환류하에 가열하였다. 용액을 균질하게 하고, 4시간동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 2일동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 무수 벤젠(40ml)을 첨가하고, 휘발성 물질을 다시 제거하였다. 이를 2회 더 반복하였다. 생성된 오일(C6D6)의 NMR은 산 염화물이 생성되었음을 나타내었다. 생성된 오일(11.3g)을 3분하여서 α-브로모케톤으로 전환시켰다. -78℃로 냉각된 무수 Et2O(60ml)중 산 염화물의 용액에 신선한 다이아조메테인의 에테르계 용액을 과량 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 가온하고, 발포를 관찰하였다. 반응을 TLC로 모 니터하고 20분후에 0℃에서 48% HBr(25ml) 용액을 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 반응 혼합물을 추가적인 에테르 100ml로 희석하였다. 3개의 반응 용액을 합하고, 수성 층을 분리하고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, NaHCO3 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 상기 물질을 EtOAc/헥세인으로부터 결정화하여서 화합물(130b)을 수득하였다. 생성된 고형물의 NMR은 브로모메틸 생성물 대 클로로메틸 불순물이 8:1 비임을 나타내고, 후속 반응에서 사용하였다.
단계 2
모폴린(1.35ml, 5당량)을 N2 분위기하에 무수 THF(10ml)중 화합물(130b, 0.80g, 3.1mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 상기 용액을 10℃까지 가온하였다. 30분후에 상기 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 25 내지 75%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(130c)을 0.51g(62%) 수득하였다.
단계 3
니트로 화합물(130c, 0.50g, 1.9mmol)을 EtOH(10ml)에 용해시키고, PtO2(21mg, 0.05당량)을 첨가하였다. 용액에서 탈기(degassing)시키고, H2 분위기(풍선압)하에 두었다. 1시간후에 회색 고형물이 침전되었다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하고, 침전한 후 침전물을 EtOAc 및 MeCN으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH/DCM 구배(2 내지 5% MeOH)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(132)을 0.21g(47%) 수득하였다.
단계 4
화합물(94c) 및 화합물(132)의 응축 반응을 실시예 1의 단계 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-163)을 수득하였다.
N-메틸 피페라자인을 모폴린 대신에 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 화합물(I-159)을 제조하였다. 모폴린 대신에 티오모폴린이 사용되는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 화합물(I-161)과 화합물(I-163)을 제조하였다. 황 원자를 HIO4 및 MCPBA를 사용하여 상응하는 설폭사이드 및 설폰으로 산화시켰다.
실시예 14
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1,6-아이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드(I-170)
단계 1
NaH(60% 분산액 0.40g, 3당량)을 0℃에서 DMF(18ml)중 화합물(134, 0.50g, 3.29mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하였다. 30분후에 3-클로로-프로페인-1-설폰일 클로라이드(0.81g, 1.4당량)의 DMF(4ml) 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 45분동안 교반하고, 이어서 환류하에 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시켰다. 여과후 휘발성 물질을 증발시켜서 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 50 내지 70%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 황색 고형물의 설폰아마이드(0.49g, 59%)를 수득하였다. 상기 설폰아마이드를 EtOH(20%)에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.05g)을 첨가하고, 상기 용액을 H2 분위기(50psi)하에 두었고, 상기 용액을 3시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 증발시켜서 화합물(136) 0.44g을 수득하였다.
단계 2
화합물(94c) 및 화합물(132)의 응축 반응을 실시예 1의 단계 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-170)을 수득하였다.
3-클로로-프로페인-1-설폰일 클로라이드가 3-클로로-부테인-1-설폰일 클로라이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차에 의해 화합물(I-158)을 제조하였다.
실시예 15
N-(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-페닐)-옥살암산 에틸 에스테르(I-178)
단계 1
TEA(1ml, 1.1당량) 및 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스테르(0.9ml, 1.2당량)을 THF(60ml)중 화합물(134, 1.0g, 6.57mmol)의 0℃ 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 무수 상태까지 증발시키고 DCM에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜서 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 30%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 황색 고형물의 아마이드 0.847g(51%)를 수득하였다. 아마이드(500mg)를 EtOH(20ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(50mg)을 첨가하고, 반응물을 H2(50psi)하에 두고, 2시간동안 진탕하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켜서 밝은 황색 오일의 화합물(138) 0.320g(73%)을 수득하였다.
단계 2
화합물(94c) 및 화합물(132)의 응축 반응을 실시예 1의 단계 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-178)을 수득하였다.
실시예 16
2-[3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-15)
단계 1
N2로 퍼징된 건조된 둥근바닥 플라스크에 [3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(124a(실시예 10), 0.200g; 0.5mmol) 및 THF(6ml)를 투입하고, 질소 스트림하에 유지시켰다. 반응 용기에 LiOH(0.036g, 1.5mmol) 및 탈이온수(2ml)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 1시간동안 교반하였다. 균질 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 15분동안 교반하였다. 비정제 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 [3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산을 비정제 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
실시예 1의 단계 8에 기재된 바와 같이 단계 1에서 수득한 산으로부터 산 염화물을 제조하였다.
단계 3
단계 2의 산 염화물(0.25mmol)을 아세톤(3ml)에 용해시키고 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.042g; 0.5mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.043g, 0.25mmol) 및 물(6ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 연속하여 세척하여서 화합물(I-22)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-16)을 제조하였다.
실시예 17
2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-15)
단계 1
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(12a, 1.000g; 4.8mmol) 및 NMP(10ml)의 용액에 K2CO3(1.99g; 14.4mmol) 및 1-브로모-4-클로로-2-플류오로벤젠(1.106g; 5.28mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고, TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각하고, 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고, 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4), 여과시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc (100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피하여서 [3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(0.5mmol)를 아세톤(2ml)에 용해시키고, 상기 플라스크를 N2로 퍼징하였다. NaHCO3 (0.084g; 1.0mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.086g, 0.5mmol) 및 물(6ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-15)을 수득하였다.
실시예 18
2-[3-(5-클로로-2-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-17)
단계 1
DMF(14ml)중 화합물(140b, 실시예 17의 단계 1, 0.629g; 1.58mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.929g, 7.9mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.366g; 0.32mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 N2로 퍼징하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc사이에서 분배시키고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 서스펜션을 여과하고, 여액을 합하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 70:30)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(140b)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3의 산 염화물(0.29mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.049g; 0.58mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.050g; 0.29mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 연속하여 세척하여서 화합물(I-17)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하 고는 동일한 방식으로 화합물(I-18)을 제조하였다.
실시예 19
2-[3-(2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-19)
단계 1
화합물(12a, 0.200g, 0.960mmol) 및 NMP(4ml)의 용액에 K2CO3(0.398g; 2.88mmol) 및 1,4-다이클로로-2-플류오로-벤젠(0.124ml; 1.056mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(142)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 수득한 산 염화물(0.415mmol)을 아세톤(2ml)에 용해시키고, 상기 플라스크를 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.070g; 0.83mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.072g; 0.415mmol) 및 물(4ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 연속하여 세척하여서 화합물(I-19)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-21)을 수득하였다.
실시예 20
2-[3-(2,6-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-20)
단계 1
화합물(12a, 0.200g, 0.960mmol) 및 NMP(4ml)의 용액에 K2CO3(0.398g; 2.88mmol) 및 1,3-다이클로로-2-플류오로-벤젠(0.174g; 1.056mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 TLC로 모니터하였다. 8시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(144)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 수득한 산 염화물(0.14mmol)을 아세톤(2ml)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.024g; 0.28mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.024g; 0.14mmol) 및 물(4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-20)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-23)을 제조하였다.
실시예 21
2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-35)
단계 1
화합물(12a, 0.450g; 2.160mmol) 및 NMP(5ml)의 용액에 K2CO3(0.896g; 6.48mmol) 및 1-브로모-2,5-다이클로로-3-플류오로-벤젠(0.580g; 2.38mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(146)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 수득한 산 염화물(0.112mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.019g; 0.224mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미 노-벤젠설폰아마이드(0.019g; 0.112mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-35)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-36)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-37)을 제조하였다.
실시예 22
N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이브로모-2-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드(I-38)
단계 1
화합물(12a, 0.500g; 2.4mmol) 및 NMP(5ml)의 용액에 K2CO3(0.995g; 7.2mmol) 및 2-클로로-1,5-다이브로모-3-플류오로-벤젠(0.762g; 2.64mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(148)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 수득한 산 염화물(0.155mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.026g; 0.31mmol)을 첨가하고, 이어서 (0.027g; 0.155mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-38)을 수득하였다.
실시예 23
2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-52)
단계 1
THF(7ml)중 에스테르(148, 0.660g; 1.43mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.673g; 5.73mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.248g; 0.215mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 N2로 퍼징하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에서 분배하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 서스펜션을 여과하고, 여액을 합하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 70:30)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(150)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 수득한 산 염화물(0.12mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.020g; 0.24mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.021g; 0.12mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-52)을 수득하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-53)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-54)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-60)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-208)을 제조하였다.
실시예 24
2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플류오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-49)
단계 1
화합물(12a, 0.400g; 1.920mmol) 및 NMP(5ml)의 용액에 K2CO3(0.796g; 5.76) 및 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플류오로-벤젠(0.481g; 2.11mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(152a)을 수득하였다.
2 및 단계 3
DMF(5ml)중 화합물(152a, 0.420g; 1.01mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.475g; 4.04mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.175g; 0.152mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 N2로 퍼징하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 및 EtOAc 사이에서 분배하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 서스펜션을 여과하고, 여액을 합하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 70:30)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(152b)을 수득하였다.
3 및 단계 4
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물 을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5
단계 4에서 수득한 산 염화물(0.1mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.017g; 0.2mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.017g; 0.1mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-49)을 수득하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-50)을 제조하였다.
4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-59)을 제조하였다.
실시예 25
2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플류오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-39)
아릴 브롬화물의 시안화물 치환(단계 2)이 생략되는 것을 제외하고는 이전 실시예에 기재된 바와 같이 화합물(I-39)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드 로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-40)을 제조하였다.
단계 4에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-41)을 제조하였다.
실시예 26
2-[3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-91, 반응식 8 참조)
단계 1
-78℃로 냉각되어 Ar 분위기하에 유지되고 있는 화합물(64a, 25.39g, 0.1mol) 및 무수 Et2O(125ml)의 용액에 30분에 걸쳐 n-BuLi(40ml, 0.1mol, 헥세인중 2.5M)을 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 무수 DMF(8.52ml, 2.2mmol)을 5분동안 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분동안 교반한후 냉각 욕을 제거하고 반응물을 30분동안 -30℃로 가온하였다. 반응 용기를 빙수 욕에 넣고, -10℃로 가온하였다. 혼합물을 천천히 빙냉 NH4Cl 포화 수용액(400ml)에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 증발시켜 서 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 고화하였다. 비정제 생성물을 헥세인/EtOAc 구배(97:3 내지 95:5)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(64b) 15g을 수득하였다.
단계 2
Ar 분위기하에 얼음/MeOH/물 욕조에서 -10℃로 냉각된, 셉텀(septum) 마개달린 1ℓ들이 날겐(Nalgene) 좁은목 용기의 화합물(64b, 32.4g, 0.15mol) 및 DCM(160ml)의 용액에 DAST(35.85ml, 0.27mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각된 포화 수성 NaHCO3(400ml)에 30분동안 적가하였다. 추가의 포화 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 약한 염기성 pH로 유지하였다. 상기 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 2회 추출하고, 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고 하우스 진공(house vacuum)하의 30℃에서 농축하여서 오렌지색 오일 36g을 수득하고, 이를 하우스 진공하의 100℃에서 쿠겔-로(Kugel-Rohr)에서 버브--투-버브(bulb-to-bulb) 증류하여 정제하여서 화합물(64c) 30.65g을 수득하였다.
단계 3
화합물(64c, 41.6g, 0.182mol), Pd[P(Ph3)]4(0)(15g, 13mmol), 및 무수 DMF(400ml)중 시안화아연(12.82g, 0.109mol)의 용액을 질소하에 80℃로 5.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 황색 고형물을 여과하고 여액을 물(500ml)에 첨가하였다. 여액을 Et2O로 3회 추출하고, 추출물을 합하여 물로 2 회 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하고 30℃에서 증발하였다. 비정제물을 헥세인/EtOAc 구배(100:0 내지 95:5 내지 90:10)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 일부가 결정화된 화합물(66) 26.3g을 무색 오일로 수득하였다.
단계 4
화합물(12a, 0.400g; 1.920mmol) 및 NMP(4ml)의 용액에 K2CO3(0.796g, 5.76) 및 3-플류오로-5-(다이플류오로메틸)-벤조니트릴(66, 0.362g; 2.11mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고, TLC로 모니터하였다. 8시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 헥세인/EtOAc 구배(100:0 내지 60:40)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(154)을 수득하였다.
5 및 단계 6
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 7
단계 6에서 수득한 산 염화물(0.25mmol)을 아세톤(1ml)에 용해시키고, 질소로 퍼징하였다. NaHCO3(0.042g; 0.5mmol)을 첨가하고, 이어서 4-아미노-벤젠설폰아마이드(0.043g; 0.25mmol) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 초음파 처 리하고, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 비정제 생성물을 물 및 다이에틸 에테르로 순차로 세척하여서 화합물(I-91)을 수득하였다.
단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-101)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-140)을 제조하였다.
실시예 27
N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드(I-25)
단계 1
실시예 7의 단계 1에 기재된 바와 같이 5-플류오로아이소프탈오니트릴 및 화합물(12a)의 커플링 반응을 실시하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
빙욕에서 냉각되어 질소 분위기하에 유지되는, 단계 3에서 수득한 산 염화 물(0.15mmol), TEA(22.7㎕, 0.225mmol) 및 DCM(4ml)의 용액에 2-클로로-페닐아민(15㎕, 0.0182g; 0.1425mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O 사이에서 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고형물을 Et2O에서 분쇄(triturate)하고, 여과하여 화합물(I-25)을 수득하였다.
실시예 28
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-62)
단계 1
에틸 4-메톡시-3-하이드록시페닐아세테이트(156, 1.0g; 4.46mmol) 및 NMP (10ml)의 용액에 K2CO3(1.85g; 13.38) 및 4-클로로-3-플류오로-벤젠오니트 릴(0.0763g, 4.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 비정제 생성물을 일정 구배의 헥세인/EtOAc(100:0 내지 60:40)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(158)을 수득하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 단계 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
빙욕에 냉각되어 질소 분위기하에 유지시킨, 단계 3에서 수득한 산 염화물(0.36mmol), TEA(75.2㎕, 0.0546g, 0.54mmol) 및 DCM(3ml)의 용액에 2-클로로-페닐아민(36㎕, 0.0436g; 0.342mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고형물을 Et2O에서 분쇄하고 여과하여 화합물(I-62)을 수득하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것 을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-65)을 제조하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-66)을 제조하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-67)을 제조하였다.
실시예 29
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-61)
단계 1에서 4-클로로-3-플류오로-벤젠오니트릴이 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴로 대체되는 것을 제외하고는 이전 실시예에 기재된 절차에 의해 화합물(I-61)을 제조하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-57)을 제조하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-64)을 제조하였다.
단계 4에서 2-클로로-페닐아민이 페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-210)을 제조하였다.
실시예 30
2-[3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-92)
단계 1
실시예 26의 단계 4에 기재된 바와 같이 화합물(68)을 생성시키는 화합물(I-66) 및 화합물(156)의 커플링 반응을 실시하였다.
2 및 단계 3
실시예 1의 단계 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 가수분해를 실시하고 산 염화물을 생성시켜서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
실시예 26의 단계 4에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-92)을 수득하였다.
단계 7에서 4-아미노벤젠설폰에이트가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-93)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노벤젠설폰에이트가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-94)을 제조하였다.
실시예 31
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-42)
단계 1
(반응식 9에 단계 1 내지 5가 도시되어 있다)
100ml들이 둥근바닥 플라스크에 질소 스트림하에서 3,5-다이클로로벤조니트릴(81a, 7.0g, 40.69mmol) 및 무수 DMF(75ml)을 투입하였다. 상기 용액에 소듐 메톡사이드(2.26g, 44.76mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 24시간동안 실온에서 추가로 교반하였다. 반응이 완료되었을 때 수성 10% 염산을 반응 용기에 적가하였다. 비정제 혼합물을 EtOAc로 추출하고 수성 산, 물 및 염수로 순차로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여서 비정제 고형물을 수득하고, 헥세인/아세톤으로부터 재결정시켜 화합물(81b) 5.9g(86%)을 수득하였다.
단계 2
250ml들이 플라스크에 화합물(81b, 7.0g, 41.766mmol) 및 2,4,6-콜리딘(100ml)을 투입하였다. 상기 혼합물을 170℃까지 가열하고 LiI(16.76g, 125.298mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간동안 가열하였다. 화합물(81b)이 소 진될 때 반응물을 실온까지 냉각시키고 10% 수성 HCl로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여서 황색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥세인(10:90)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(81c) 6.0g(94%)을 수득하였다.
단계 3
250ml들이 둥근바닥 플라스크에 화합물(81c, 6.0g, 39.070mmol) 및 무수 THF(100ml)을 투입하고 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 소듐 tert-부톡사이드(46.89g, 4.51mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간동안 교반하였다. 페놀이 완전히 소진될 때까지 반응을 0℃로 유지하면서 2,3,4-트리플류오로-니트로-벤젠(6.92g, 39.070mmol)을 적가하였다. 10% 수성 HCl을 첨가하여 상기 혼합물을 급냉시키고 생성된 혼합물을 추가의 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(92:8)으로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(83a) 10g(82%)을 수득하였다.
단계 4
tert-부틸 에틸 말론에이트(10.31g, 54.80mmol) 및 무수 NMP(200ml)의 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 분위기하에 교반하였다. 이 용액에 광유중 40% NaH(1.84g, 76.70mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 추가의 1시간동안 교반하였다. 비스-아릴 에테르(83a, 15.00g, 49.80mmol)를 반응 용기에 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 질소하에 교반하였다. 실온에서 수성 10% HCl을 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 밝은 황색 오일의 화합물(83b)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
상기 다이에스테르(83b, 24.0g, 50.117mmol)를 다이클로로에테인(300ml) 및 TFA(6.29g, 55.13mmol)에 용해시키고, 24시간동안 75℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하였다. 비정제 오일을 DCM에 재용해시키고 0℃로 냉각시키고 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. DCM을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여서 황색 오일을 수득하였다. 비정제 오일을 헥세인/EtOAc(90:10)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(83c) 15.0g(80%)을 수득하였다.
단계 6
250ml들이 둥근바닥 플라스크에 화합물(83c, 8.0g, 21.12mmol) 및 무수 EtOH를 투입하였다. 반응 용기에 암모늄 클로라이드(2.26g, 42.244mmol), 물(30ml) 및 철(1.17g, 21.12mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고 80℃까지 4시간동안 가열 하였다. 화합물(83c)이 소진된 때 이종 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여액 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 수성 여액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 합하고 건조(Na2SO4)하고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여서 옅은색 오일을 제공하고, 헥세인:EtOAc(85:15)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(160a) 6.0g(87%)을 수득하였다.
단계 7
100ml들이 둥근바닥 플라스크에 연속된 질소 스트림하에 무수 MeCN(15ml)를 투입하였다. 이 혼합물에 Cu(II)Cl2(0.083g, 0.624mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(0.064g, 0.624mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 70℃까지 가열하였다. 이 혼합물에 화합물(160a, 0.100g, 0.624mmol)을 한번에 첨가하고 추가로 2시간동안 교반을 지속하였다. 출발물질이 소진될 때에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 수성 10% HCl로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여서 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(96:4)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(160b) 0.080g(76%)을 수득하였다.
단계 8
건조된 100ml들이 둥근바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고 화합물(160b, 2.0g; 5.43mmol)을 투입하고 THF(20ml)에 용해시키고 질소 스트림하에서 교반하였다. 반응 용기에 LiOH(0.46g; 10.86mmol)을 첨가한 다음 탈이온수 5ml을 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 연속된 질소 스트림하에서 교반하였다. 균질 혼합물을 0℃에서 10% 수성 HCl을 사용하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하였다. 비정제 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 비정제 산(162a)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 9
100ml들이 둥근바닥 플라스크에 화합물(162a, 0.200g, 0.520mmol) 및 DCM 5ml을 투입하고 상기 용액을 실온에서 질소하에 교반하였다. 상기 용액에 티오닐 클로라이드(0.061g, 0.520mmol)을 적가한후 DMF 1방울을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 과량의 용매 및 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하여서 비정제 황색 오일의 카복실산(162b)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 10
100ml들이 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드(0.260g, 1.40mmol)을 투입하고 질소하에 아세톤 5ml 및 NaHCO3(0.117g, 1.40mmol)에 용해시켰다. 아세톤 7ml에 용해된 화합물(162b, 0.500g, 1.40mmol)을 교반중인 상기 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 출발물질이 소진될 때 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 10% 수성 HCl로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 수성 10% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여서 비정제 고형물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH(93:7)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(I-42) 0.64g(90%)을 수득하였다: ms(MW: 508), (M-H)=507; mp:250.1-252.3℃; 원소분석: 계산치; C 51.98, H 3.17, N 8.27; 실측치 C 51.20, H 3.01, N 8.10(0.4M H2O 사용).
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-98)을 제조하였다.
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-100)을 제조하였다.
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-108)을 제조하였다.
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤즈아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-239)을 제조하였다.
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 3-메틸-4-메틸아미노-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-111)을 제조하였다.
단계 10에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-N-메틸-벤젠설 폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-168)을 제조하였다.
실시예 32
N-[4-(3-아미노-프로피온일설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-아세트아마이드; 염산을 갖는 화합물(I-153)
단계 1
화합물(I-100, 0.100g, 0.189mmol), Boc-β-알라닌(0.05g, 0.264mmol) 및 DCM(10ml)의 용액에 EDCI 염산염(0.04g, 0.21mmol) 및 DMAP(0.01g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 얼음 25ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 10% HCl, 물 및 염수로 순차로 세척하였다. DCM 용액을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 증발하였다. 고형물을 EtOAc/아세톤으로 재결정하여 정제하여서 화합물(90c)을 수득하였다.
단계 2
화합물(90c)을 Et2O(10ml)에 용해시키고 1N HCl(10ml)을 첨가하고, BOC 보호 기의 탈보호가 완료될 때까지 반응물을 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 고형물을 톨루엔에서 분쇄하여서 화합물(I-153)을 수득하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-42)가 화합물(I-100)을 대체하는 것과 BOC-NH-Val-OH가 BOC-β-Ala을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-77)을 제조하였다.
BOC-NH-Val-OH가 BOC-β-Ala를 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-127)을 제조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-클로로-4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-168)가 화합물(I-100)을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-181)을 제조하였다.
실시예 33
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-클로로-4-펜탄오일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염(I-173)
설폰아마이드(I-100, 0.166g, 0.314mmol), THF(2ml) 및 DCE(2ml)의 용액에 발레르산 무수물(0.064g, 0.345mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP 단결정 1개를 첨가 하였다. 상기 용액을 24시간동안 교반하고, 물 및 DCM 사이에서 분배하였다. 유기상을 10% HCl, 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고 여과하여서 2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-클로로-4-펜탄오일설파모일-페닐)-아세트아마이드(164)를 수득하였다.
아실 설폰아마이드(164)를 THF에 현탁시키고 용액이 균질하게 될 때까지 교반하였다. 0℃까지 냉각된 상기 용액에 1M NaOH 1당량을 첨가하였다. 상기 반응물을 10분동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 물질을 Et2O 및 EtOAc에서 분쇄하여서 결정질 고형물의 화합물(I-173)을 수득하고, 이를 24시간동안 100℃에서 건조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-42)가 화합물(I-100)을 대체하는 것과 프로피온산 무수물이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-51)을 제조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-42)가 화합물(I-100)을 대체하는 것과 니코틴오일 클로라이드 염산염이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-87)을 제조하였다.
DMF중 화합물(I-126)의 나트륨 염을 알킬화하여서 화합물(I-99)을 제조하였 다. 수성 NaOH 1당량을 화합물(I-99)의 THF 용액에 첨가하고 상기 용매를 증발시켜서 아실설폰아마이드의 나트륨 염을 제조하였다.
발레르산 무수물이 프로피온산 무수물로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-126)을 제조하였다.
발레르산 무수물이 부티르산 무수물로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-138)을 제조하였다.
화합물(I-138)의 나트륨 염을 DMF중 요오드화 메틸로 알킬화시켜서 화합물(I-139)을 제조하였다.
메톡시아세트산(I-100)이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-155)을 제조하였다. 이전 실시예로부터의 EDIC 커플링 반응을 이용하였다.
아세톡시아세틸 클로라이드가 발레르산 무수물을 대체하는 것과 이어서 아세톡시 에스테르가 염기성 가수분해에 의해 절단되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-156)을 제조하였다.
화합물(I-126)의 나트륨 염을 DMF중 요오드화 메틸로 알킬화시켜 화합물(I-162)을 제조하였다.
화합물(I-155)의 나트륨 염을 DMF중 요오드화 메틸로 알킬화시켜 화합물(I-171)을 제조하였다.
화합물(I-164)의 나트륨 염을 DMF중 요오드화 메틸로 알킬화시켜 화합물(I-172)을 제조하였다.
아이소발레르산이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-174)을 제조하였다. 이전 절차로부터 EDIC 커플링 반응을 사용하였다.
N,N-다이에틸글리신 하이드로클로라이드가 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-175)을 제조하였다. 이전 절차로부터 EDIC 커플링 반응을 사용하였다.
4-메틸발레르산이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-176)을 제조하였다. 이전 절차로부터 EDIC 커플링 반응을 사용하였다.
모폴린-4-일-아세트산이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-177)을 제조하였다. 이전 절차로부터 EDIC 커플링 반응을 사용하였다.
숙신산이 발레르산 무수물을 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-188)을 제조하였다.
실시예 34
2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-9)
단계 1
0℃로 냉각된 무수 THF(100ml) 및 5-하이드록시아이소프탈오니트릴(166, 10.00g, 69.38mmol)의 용액을 소듐 tert-부톡사이드(7.34g, 76.32mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 화합물(52b, 17.01g, 69.38mmol)을 첨가하고 추가로 3시간동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 HCl로 급냉시켰다. 비정제 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 물 및 염수로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 비정제 오일을 수득하고, 이를 헥세인:EtOAc(90:10)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(168a) 20g(78%)을 수득하였다.
실시예 31의 6 및 단계 7에 기재된 바와 같이 염소 치환기를 도입하였다(단계 2). 단계 3 내지 5는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 실시하여서 화합물(I-9)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-28)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 이용되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-32)을 제조하였다.
실시예 35
2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-13)
단계 1
BBr3(DCM중 1.0M 용액 29.1ml, 29.1mmol) 용액을 -78℃에서 N2하에 유지된 무수 DCM(25ml)중 화합물(170a, 2.5g, 11.62mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 오렌지색 용액을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반한 후 얼음에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(100ml)로 추출하고, 유기 층을 H2O(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 용매를 증발하고, 잔류 오일을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 20%)로 용출 시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 목적 페놀을 수득하였다. 피리딘(10ml)중 상기 페놀 용액에 아세트산 무수물(0.6ml, 6.33mmol)을 아르곤하에서 천천히 첨가하였다. 2시간후에 휘발성 물질을 제거하여서 3-브로모-5-포르밀-페닐 아세테이트(170b, 1.02g, 40%)를 수득하였다.
단계 2
DAST(1.02ml, 7.69mmol)을 날젠(NALGENE: 등록상표) 병에 담긴 질소하의 DCM(5ml)중 3-브로모-5-포르밀-페닐 아세테이트(170b, 1.1g, 4.52mmol)의 용액에 첨가하였다. EtOH(0.013ml, 0.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 천천히 첨가하였다. 발포가 완료된 후에 DCM(50ml)을 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 유기층을 염수(30ml)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여서 THF(15ml)와 H2O(4ml) 혼합물에 있는 황색 오일을 수득하였다. LiOH 일수화물(474mg, 11.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 5% 수성 HCl(50ml)에 적가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30ml)으로 추출하였다. 유기물 분획을 합하여 염수(30ml)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥세인 0 내지 25%)로 정제하여서 3-브로모-5-다이플류오로메틸페놀(172) 800mg(79%)을 수득하였다.
실시예 34의 단계 1에 기재된 바와 같이 페놀(172)을 에틸 2,3-다이플류오로-4-니트로-페닐 아세테이트(52b, 단계 3)와 응축 반응시켰다. 니트로 기를 환원시 키고, 다이아조화한 후 다이아조늄 염을 염소로 대체시키는 것(4 및 단계 5)은 실시예 31의 6 및 단계 7에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(174c)을 수득하였다.
단계 6
질소하의 DMF(8ml)중 화합물(174c, 757mg, 1.73mmol), Pd[P(Ph)3]4(0)(300mg, 0.26mmol) 및 시안화아연(122mg, 1.04mmol)의 용액을 80℃로 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2M 수성 NH4OH에 첨가하였다. 상기 용액을 1:1의 EtOAc/헥세인(3 x 30ml)으로 추출하고, 유기 분획물을 합하여 H2O(3 x 20ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발하고, 잔류 오일을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 [4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(176) 580mg(87%)을 수득하였다.
단계 7 내지 9
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차를 실시하여 화합물(I-13)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 9에서 2-클로로페닐아민이 이용되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-14)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 9에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 이용되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-75)을 제조하였다.
실시예 36
2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플류오로메톡시-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-166)
단계 1 내지 4가 반응식 10에 도시되어 있다.
단계 1
0℃로 냉각되고 질소로 블랭킷(blanket)된 무수 피리딘(60ml)중 3,5-다이하이드록시벤조니트릴(84a, 10.36g, 77mmol)의 용액에 아세트산 무수물(30ml, 4당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, 물, 5% HCl 용액, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 제거하여서 다이아세테이트 14.5g(86%)를 수득하였다. 다이아세테이트(14g, 64mmol)를 EtOH(100ml)와 벤젠(100ml)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. EtOH중 KOH(3.6g, 1당량)의 용액을 적가하였다. 1시간후에 상기 용액을 포화 염화암모늄의 빙냉 용액에 첨가하고 에테르로 추출하고 염수로 세척하였다. Et2O 추출물을 농축시키고, 헥세인/EtOAc 구비(EtOAc 0 내지 25%)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(84b) 10g(88%)을 수득하였다.
단계 2
(2-트리메틸실일-에톡시)-메틸-클로라이드(2.2ml, 1.1당량)을 0℃로 냉각된 DCM(50ml)중 화합물(84b, 2.0g, 11.3mmol) 및 DIPEA(2.4ml, 1.2당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반하고 중탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 상기 수용액을 DCM으로 추출하고 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 아세틸화 생성물을 물(8ml) 및 THF(32ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH·H2O(0.71g, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, pH 5로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜서 화합물(84c)을 2.5g(80%) 수득하였다.
단계 3
F2ClCCO2Na(2.84g, 2.3당량)을 Cs2CO3(3.69g, 1.4당량), 화합물(84b, 2.26g, 8.09mmol), DMF(32ml) 및 물(2ml)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 100℃까지 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 염화암모늄 용액에 부었다. 상기 용액을 EtOAc와 헥세인의 혼합물로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 10%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(86a)을 1.83g(70%) 수득하였다. 다이플류오로메틸 에테르(86a)를 MeOH(30ml)에 용해시키고, HCl 1.0M 용액 5.6ml을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃까지 5시간동안 가열하고 16시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수성 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여서 화합물(86b) 780mg(73%)을 수득하였다.
단계 4
포타슘 t-부톡사이드(1M 용액 4.29ml, 1당량)를 질소 분위기하에 0℃로 냉각된 THF(10ml)중 화합물(86b, 795mg, 4.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10분동안 교반하고, THF(8ml)중 화합물(52b, 1.05g, 1당량)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 후 염화암모늄 포화 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 상기 용매를 증발시키고 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(178a) 1.6g(93%)을 수득하였다.
단계 5
EtOH(25ml) 및 물(15ml)중 화합물(1.59g, 3.98mmol), 철 파일링(0.93g, 4.2당량), NH4Cl(0.89g, 4.2당량)의 용액을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 희석한 후 SiO2 패드에 여과시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜서 화합물(178b) 1.43g(94%)을 수득하였다.
단계 6
N2 분위기하에 60℃로 가열된 CuCl2(1.01g, 2당량) 및 tert-부틸 니트라이트(90% 용액 0.89ml, 1.8당량)의 신속하게 교반중인 용액에 무수 MeCN(15ml)중 화합물(178b, 1.43g, 3.76mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5% HCl 5ml을 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 35%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(178c) 1.04g(69%)을 수득하였다.
단계 7 내지 9
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-166)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 9에서 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-167)을 수득하였다.
실시예 37
2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1,1-다이플류오로-에틸)-펜옥시]-2-플류오로-페닐}-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-95)
단계 1 내지 7은 반응식 8의 C 반응에 도시되어 있다.
단계 1
n-BuLi(1.6M 용액 13.4ml, 1.1당량)을 N2 블랭킷하에 -78℃로 냉각된 Et2O(60ml)중 tert-부틸-(3,5-다이브로모-펜옥시)-다이메틸-실레인(70, 7.16g, 19.5mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 25분동안 교반하고, N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드를 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 가온하고 포화 염화암모늄에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 THF(50ml)에 용해시키고, Bu4NF 용액(약 1.2당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간동안 교반하고, EtOAc 및 염수사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서 화합물(72a) 3.35g(80%)을 수득하였다.
단계 2
아세트산 무수물(1.1ml, 1.2당량)을 0℃로 냉각된 피리딘(30ml)중 화합물(72a, 2.0g, 9.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용 해시키고 5% HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 상기 용매를 증발시켜서 화합물(72a) 2.3g(98%)을 수득하였다.
단계 3
테플론 병에 함유된 N2 분위기하의 화합물(72b, 2.35g, 9.1mmol) 및 데옥시-플류오르(Deoxy-Fluor: 등록상표, 2.9ml, 1.7당량; 폭발성 시약)의 서스펜션을 85℃로 가열하였다. 상기 용액을 85℃에서 20시간동안 교반하고, 실온에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3의 냉각된 용액에 천천히 첨가하였다. 수용액을 DCM으로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 비정제 화합물(72c)을 수득하고, 이를 THF(22ml) 및 물(6ml)에 용해시켰다. LiOH·H2O(1.12g, 약 3당량)을 첨가하고, 상기 용액을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 5% HCl 수용액에 붓고, 에테르로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 휘발성 용매를 증발시켜서 비정제 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥세인 구배(3 내지 10%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(72c) 0.95g(44%)을 수득하였다.
단계 4 내지 6
실시예 36의 단계 4 및 6에 기재된 절차로 실시하여서 화합물(74c)을 수득하였다.
단계 7
DMF(7ml)중 화합물(74c, 0.78g, 1.73mmol), Zn(CN)2(0.12g, 0.6당량) 및 (Ph3P)4P(0.30g, 0.15당량)의 용액을 4시간동안 80℃로 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고, 2M 수산화암모늄 용액에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(76) 0.55g(80%)을 수득하였다.
단계 8 내지 10
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-95)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 10에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-96)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 10에서 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-97)을 제조하였다.
실시예 38
2-[3-(3-브로모-5-시아노-펜옥시)-4-클로로-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-185)
단계 1
n-BuLi(1.6M 용액 2.6ml, 1.1당량)을 N2 분위기하에 -78℃로 냉각된 Et2O(20ml)중 화합물(180a, 1.0g, 3.8mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 45분동안 교반하고, DMF를 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시키고, 포화 염화암모늄에 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜서 화합물(180b) 0.80g(98%)을 수득하였다.
단계 2
알데하이드(180b, 12.0g, 56mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.4g, 5당량), EtOH(100ml) 및 피리딘(10ml)의 용액을 65℃로 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50% EtOAc/헥세인 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜서 옥심 12.4g(97%)을 수득하였다. 상기 물질을 무수 다이옥세인(100ml) 및 피리딘(26ml, 6당량)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, TFAA(15ml, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 용액을 2일동안 교반하고, 1시간동안 60℃로 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 조심스럽게 첨가 하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합하여 물, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발하여서 화합물(180c) 10.4g(90%)을 수득하였다.
단계 3
무수 콜리딘(100ml)을 화합물(180c, 10.4g, 49mmol) 및 LiI(19.6g, 3당량)을 함유하는 건조 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 질소하에 150℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 후 1M HCl 빙냉 용액에 부었다. 혼합물을 1:1의 EtOAc/헥세인 용액으로 추출하고 물로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 진공에서 농축시켜서 화합물(182) 8.7g(89%)을 수득하였다.
단계 4
화합물(182) 및 화합물(52b)의 응축 반응을 실시예 36의 단계 4에 기재된 바와 같이 실시하였다. 본 실시예에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 단계 5 내지 7을 실시하였다.
실시예 39
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-189)
실시예 31의 단계 1 내지 6에 기재된 바와 같이 페닐 아세트산(160a)을 제조하였다.
단계 1
150ml들이 3가지 둥근바닥 플라스크에 MeCN(50ml), CuBr(2.8g, 12.61mmol) 및 t-부틸 니트라이트(1.4g, 13.76mmol)을 투입하고, 탈기시키고, Ar 분위기하에 유지하고, 70℃로 가열하였다. MeCN(20ml)에 용해된 화합물(160a, 4.0g, 11.47mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 반응물을 10% HCl(30ml)를 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 10% HCl 및 염수로 순차로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여서 흑색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(95:5의 헥세인:EtOAc)으로 정제하여서 화합물(184) 2.5g(이론치의 52.8%)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
실시예 1의 7 및 단계 8에 기재된 바와 같이 실시하였다.
단계 5
100ml들이 둥근바닥 플라스크에 아세톤 2ml에 용해된 4-아미노-3-메틸-벤젠 설폰아마이드(0.092g, 0.495mmol)를 투입하고, NaHCO3(0.040g, 0.495mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 교반중인 서스펜션에 아세톤 3ml에 용해된 단계 4의 산 염화물(0.200g, 0.495mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% 수성 HCl로 급냉시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 수성 10% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 비정제 생성물을 DCM/MeOH(93:7)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(I-189) 0.240g(87%)을 수득하였다: ms(M-H)=551, mp 244.0-245.1, CHN; 계산치 C 47.80, H 2.92, N 7.60; 실측치 C 47.51, H 2.80, N 7.49.
실시예 40
2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-169)
실시예 39의 단계 1에 기재된 절차에 의해 단계 1를 실시하였다. 실시예 37 의 단계 7에 기재된 절차에 의해 단계 2를 실시하였다. 실시예 1의 단계 9에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 단계 3 내지 5를 실시하여서 화합물(I-169)을 수득하였다.
실시예 41
2-[3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-85) 및 2-[3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-180)
1a 단계
THF(15ml), Pd(dppf)Cl2(0.09g, 0.121mmol)의 탈기된 빙냉 용액에 DIBAL-H(0.012mmol, 톨루엔중 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 화합물(184, 1.0g, 2.42mmol)의 용액을 첨가한 후, Me2Zn(THF중 1M, 4.240mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 4시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 수성 NH4Cl 로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NH4Cl 및 염수로 순차로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여서 암갈색 오일을 수득하고, 이를 헥세인:EtOAc(95:5)로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(190a, 0.50g, 이론치의 59%)을 수득하였다.
1b 단계
Me2Zn이 Et2Zn으로 대체되는 것을 제외하고는 1a 단계에 기재된 것과 동일한 절차로 화합물(190b)을 제조하였다. 생성물을 헥세인:EtOAc(95:5)로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(190b, 0.62g, 이론치의 74%)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 따라 화합물(190a) 및 화합물(190b)로부터 화합물(I-85) 및 화합물(I-180)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-190a)로부터 화합물(I-84)을 제조하였다.
비정제 생성물을 EtOAc/헥세인으로부터 재결정하여서 화합물(I-84) 0.182g(28%)을 제조하였다: MS:(M-H)=522, mp.218.0-218.7, 원소분석 실측치: C: 52.54; 3.04; 7.99.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-190a)로부터 화합물(I-86)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 메틸 4-아미노-3-클로로-벤조에이트로 대체되는 것과 후속 단계에서 벤조산 메틸 에스테르가 화합물(I-110)에 존재하는 상응하는 벤조산(I-110)으로 전환되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-190a)로부터 화합물(I-110)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 8에서 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-4-메테인설폰일-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-112)을 수득하였다.
실시예 42
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-83)
실시예 41의 1a 단계에 기재된 바와 같이 화합물(160)의 니트로 기를 환원시킨후, 다이아조화/브롬화시키고 네기시(Negishi) 메틸화시켜서 [3-(3-클로로-5-시 아노-펜옥시)-2-플류오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(192)를 제조하였다. 본 실시예에서 4-아미노-1-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 본 실시예의 단계 1 내지 3을 실시하여서 화합물(I-83)을 수득하였다.
실시예 43
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플류오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-190)
단계 1 내지 7에 대해 반응식 7을 참조한다.
단계 1
-78℃로 냉각되고 N2 분위기하에 유지된 THF(500ml)중 다이-아이소-프로필아민(150ml, 108.3g, 1.07mmol)의 용액에 15분동안 n-BuLi(100ml, 1.00mol, 헥세인중 10M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하였다. 화합물(54a, 45ml, 52.110g, 0.457mol) 및 클로로트리메틸실레인(130.0ml, 111.28g, 1.024mol)의 혼합물을 내부 반응 온도가 -50℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 용액을 1시간동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 1M H2SO4를 첨가하여 -78 ℃로 급냉시키고, MTBE로 희석하고, 혼합물을 고형 NaCl로 포화시켰다. 상기 상을 분리시키고, 수성 상을 MTBE(300ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4) 및 여과시키고, 용매를 증발시켜서 백색 고형물의 화합물(54b) 118g(100%)을 수득하였다.
단계 2
빙욕에서 0℃로 냉각된 무수 브롬((76.9ml, 1.50mol)에 고형 화합물(54b, 126.23g, 0.500mol)을 분적하고, 그 동안 내부 온도를 20 내지 45℃로 유지하였다(발열 반응에 주의한다). 반응 혼합물을 2시간동안 58℃에서 교반하였다. 1시간이 경과한 후에 추가의 브롬(45.48g)을 첨가하고, 첨가 깔때기를 시클로헥세인(10ml)으로 세정하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 빙냉 포화 NaHSO3 용액에 부었다. 첨가 후에 생성된 혼합물을 고형 NaCl로 포화시키고, MTBE(500ml 및 200ml)로 추출하고, 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여서 화합물(54c) 191g을 수득하였다. 반응 혼합물을 약 60mbar에서 증류하여서, 110℃에서 비등하고 모노브로모 유도체 약 11%를 함유하는 무색 액체 161.53g을 수득하였다. 생성물을 약 50mbar에서 기포 구 컬럼(bubble ball column)을 통해 재증류시켜서 비등점이 93 내지 94℃이고 순도가 99.6 보다 큰 화합물(54c) 141.3g(78.5%)을 수득하였다.
단계 3 - 아이소-PrMgCl·LiCl의 제조방법
LiCl 샘플(4.56g, 107.6mmol)을 고진공하에서 열건(heat gun)을 사용하여 10분동안 건조시켰다. 23℃에서 N2 분위기하의 건조 고형물에 아이소-PrMgCl(53.8ml, 107.6mmol, THF중 2M 용액)을 첨가하고 생성된 혼합물을 23℃에서 3일동안 교반하였다.
-40℃에서 THF(5ml)중 화합물(54c, 1.29ml, 10mmol)의 용액에 반응 온도가 -30℃ 미만으로 유지되는 속도로 아이소-PrMgCl·LiCl 용액(5.5ml, 11mmol, THF중 2.0M)을 첨가하였다. -35 내지 -30℃에서 1시간동안 교반을 계속한 다음, 추가의 1시간동안 -7℃으로 가온하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각하고, DMF(1.00ml, 13mmol)을 1 분획 첨가하고(온도가 -23℃로 상승), 교반을 -25 내지 +15℃에서 3.5시간동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1M H2SO4 및 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 고형의 NaCl으로 포화시키고, MTBE으로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여서 백색 고형물의 화합물(54d) 2.17g(98%)을 수득하였다.
단계 4
3-클로로-5-하이드록시-벤조니트릴(3.84g), K2CO3 분말(4.2g) 및 n-부틸 니트릴의 용액에 화합물(54d, 5.57g)을 첨가하였다. 반응이 gc/ms에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 반응 혼합물을 4.5시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 층 분리시까지 정치하였다. 몇몇 결정이 경계면 및 상층 벽면을 따라 발생하고, 이를 여과하고 물 및 헥세인으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발하고, 잔류물을 IPA에 넣고 재증발시켰다. 고형물을 헥세인에 용해시키고 여과하였다. 모액을 증발하고, 잔 류물을 헥세인/EtOAc(80:20)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 IPA에서 분쇄하고, 여과하고 헥세인으로 세척하고 생성물 분획을 합하여 화합물(56a) 1.45g(83%)을 수득하였다.
단계 5
트리플류오로아세트산 무수물(8.88g, 4.231mmol)을 100ml들이 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 이후, 30% 과산화수소(0.290g, 8.46mmol)를 반응 용기에 적가하고, 2시간동안 0℃에서 교반하여서 트리플류오로퍼아세트산(TFPA)을 수득하였다.
0℃에서 교반중인 DCM(20ml)중 화합물(56a, 2.0g, 5.64mmol) 용액에 KH2PO4(15.35g, 112.82mmol)을 첨가하였다. 이 서스펜션에 0℃에서 TFPA를 적가하였다. 이 반응물을 48시간동안 교반하였다. 출발 물질이 소진될 때 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염수로 희석하고 수성 10% 아황산수소나트륨으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여서 황색 고형물을 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc(92:8)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(56b) 1.8g(94%)을 수득하였다.
단계 6
DMF(15ml)중 화합물(56b, 1.8g, 5.26mmol) 용액에 Cs2CO3(3.43g, 10.52mmol) 및 요오도메테인(0.74g, 5.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간동안 교반하였다. 화합물(56b)이 소진될 때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 경화된 혼합물을 EtOAc으로 추출하고 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여서 황색 오일의 화합물(56c)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
건조된 100ml들이 둥근바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 화합물 (56c, 1.6g, 4.50mmol) 및 무수 THF(20ml)을 투입하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 아이소-PrMgCl·LiCl(5.40ml, 5.40mmol, THF중 2M, 단계 3 참조)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 2시간동안 교반하고, CuCN·LiCl(0.100ml, 0.100mol, THF중 1M) 용액을 첨가하고 -20℃에서 교반을 계속하였다. 이 혼합물에 알일 브로마이드(1.08g, 9.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 비정제 생성물을 헥세인/EtOAc(95:5)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(58a) 1g(70%)을 수득하였다.
단계 8
화합물(58a, 0.100g, 0.315mmol), EtOAc(2ml), MeCN(2ml) 및 물(3ml)의 용액 에 NaIO4(0.437g, 2.050mmol) 및 RuCl3(0.001g, 0.006mmol)을 첨가하였다. 화합물(58a)이 소진될 때, 비정제 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, EtOAc 세척물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 진공에서 증발시켜서 황색 고형물의 화합물(58b) 0.090g(85%)을 수득하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고형물의 화합물(58b, 0.090g, 85%)을 수득하였다.
9 및 단계 10
실시예 1의 단계 9에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 8 및 단계 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-190)을 수득하였다.
단계 10에서 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차로 화합물(I-191)을 수득하였다.
실시예 44
2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-102)
단계 1
4-클로로-3-플류오로-벤조니트릴(5.977g, 38.42mmol), 메틸 3,5-다이하이드록시-페닐아세테이트(7.0g, 38.42mmol), K2CO3(15.9g, 0.115mol) 및 NMP(70ml)의 용액을 교반하고 12시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(150ml)로 희석하고, 10% 수성 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(194a)을 수득하였다.
단계 2
화합물(194a, 0.500g, 1.57mmol), 메틸 요오다이드(196ml, 0.447g, 3.15mmol), K2CO3(0.594g, 3.93mol) 및 NMP(5ml)의 용액을 85℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(25ml)로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인으 로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(194b)을 수득하였다.
단계 3 내지 5
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차로 실시하여서 화합물(I-102)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-103)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-113)을 제조하였다.
실시예 45
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-132)
단계 1
요오드화 메틸(10.25ml, 23.374g, 0.165mol), 메틸 3,5-다이하이드록시-페닐 아세테이트(32a, 30.0g, 0.165mol), K2CO3(34.15g, 0.247mol) 및 NMP(300ml)의 용액을 교반하고 2시간동안 85℃로 가열하였다. 요오드화 메틸 5ml 및 K2CO3 10g을 추가로 첨가하고, 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(150ml)로 희석하고, 10% 수성 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(32b)을 수득하였다.
단계 2
메틸 3-하이드록시-5-메톡시-페닐 아세테이트(32b, 0.500g, 2.55mmol), 3-클로로-5-플류오로벤조니트릴(0.3964g, 2.55mmol), K2CO3(1.057g, 7.65mol) 및 NMP(5ml)의 용액을 교반하고, 120℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(35ml)로 희석하고, 1N NaOH로 pH 11로 조정하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(34)을 수득하였다.
단계 3 내지 5
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차로 실시하여서 화합물(I-132)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-133)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 5에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-136)을 제조하였다.
실시예 46
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-141)
단계 1
화합물(26a, 4.8g, 24.46mmol) 용액을 DCM(50ml)에 용해시키고, 피리딘(3.957ml, 3.896g, 48.92mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리플산 무수물(4.83g, 7.593g, 26.9mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 빙냉 1N HCl, 차가운 포화 바이카보네이트, 물 및 염수로 신속하게 세척하였다. 생성된 DCM 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후 휘발성 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 비정제 트리플레이트(26b)을 단계 2에서 바로 사용하였다.
단계 2
3가지 둥근바닥 플라스크를 화염 건조하고 Ar으로 플러싱(flush)하였다. 플라스크에 Pd(dppf)Cl2(0.649g, 7.95mmol) 및 무수 THF(30ml)을 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIBAL-H(1.1ml, 0.2261g, 1.59mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 화합물(26a, 5.22g, 0.0159mmol) 및 THF(30ml)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. Me2Zn(7.95ml, 0.159mmol, 톨루엔중 2.0M 용액)을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 소량의 물로 급냉시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고 고형물을 EtOAc를 통해 철저히 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(26c)을 수득하였다.
단계 3
에스테르(26c, 2.64g, 0.136mmol)을 DCM(20ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. BBr3(67.96ml, 67.96mmol, DCM중 1.0M) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고 반응물을 수성 NaHCO3로 급냉시킨 후 실온으로 가온하고 유기상을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발하여서 화합물(28a)을 수득하였다.
단계 4
화합물(28a, 0.500g, 2.77mmol), 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴(0.4316g, 2.77mmol), K2CO3(1.150g, 8.32mmol) 및 NMP(5ml)의 용액을 교반하고 8시간동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(150ml)로 희석하고, 10% 수성 HCl으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(6회) 및 염수로 순차로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과하고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 25%)로 용출시키는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(30a)을 수득하였다.
단계 5 내지 7
실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 화합물(I-141)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-142)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-143)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-146)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 4에서 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴이 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것과 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-147)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 4에서 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴이 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것과 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-148)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 2에서 다이메틸아연이 다이에틸아연으로 대체되어서 화합물(26, R이 Et임)을 제공하는 것과 단계 4에서 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴이 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-105)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 2에서 다이메틸아연이 다이에틸아연으로 대체되어서 화합물(26, R이 Et임)을 제공하는 것, 단계 4에서 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴이 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것 및 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-106)을 제조하였다.
본 실시예의 단계 2에서 다이메틸아연이 다이에틸아연으로 대체되어서 화합물(26, R이 Et임)을 제공하는 것, 단계 4에서 3-클로로-5-플류오로-벤조니트릴이 4-클로로-3-플류오로벤조니트릴로 대체되는 것 및 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-2-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-107)을 제조하였다.
실시예 47
2-[7-(3-시아노-펜옥시)-벤조퓨란-5-일]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-145)
단계 1
화합물(101a, 5.0g; 24.2mmol; 반응식 14 참조) 및 무수 DCM(75ml) 용액에 아세틸 클로라이드(2.42ml, 33.9mmol) 및 SnCl4(5.39ml, 46.1mmol; DCM중 1M 용액)을 순차로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 50분동안 교반하고, 얼음 및 2N HCl(200ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, CH2Cl2 약 50ml으로 희석하고 물(100ml)로 3회 세척하고 염수(100ml)로 1회 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발시켜서, 화합물(101a) 약 10%을 함유한 화합물(101b, 6.0g)을 수득하였다. 비정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
질소 분위기하에 화합물(101b, 6.01g, 24.2mmol) 및 DCM(100ml)의 빙냉 용액에 MCPBA(11.9g, 48.4mmol) 및 DCM(12ml)의 용액을 첨가한 후, 이어서 TFA(2.14ml, 27.8mmol)을 순차로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 교반하면서 5% Na2SO3 수용액(150ml)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 5분동안 교반하고, 침전된 m-클로로벤조산을 여과하였다. 고형물을 DCM으로 세척하고, 여액을 합하여 10% NaOH(2 x 250ml), 2N HCl(200ml), 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고 셀라이트 패드에 여과시킨 후 진공에서 농축시켜서 화합물(101c, 4.1g)을 수득하였다.
단계 3
화합물(101c, 10.3g, 39.3mmol), EtOH(250ml) 및 포화 NaHCO3(100ml)의 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 얼음을 잔류 수용액에 첨가하고, 2N HCl을 사용하여 반응물을 조심스럽게 약 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 300ml)으로 추출 하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고 건조(NaSO4)시키고 여과한 후 증발시켜서 갈색 오일(8.8g)을 수득하였다. 비정제 생성물을 15% EtOAc:헥세인을 용출시키는 실리카 겔 컬럼에 통과시켜서 백색 고형물의 화합물(101d, 5.44g, 62.9%)을 수득하였다.
단계 4
건조된 50ml들이 둥근바닥 플라스크에 화합물(101d, 0.5g, 2.27mmol), 3-브로모벤조니트릴(0.620g, 3.4mmol), Cs2CO3(1.48g, 4.54mmol), Cu(I)Cl(0.112g, 1.14mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵테인디온(50㎕, 0.23mmol) 및 NMP(10ml)을 투입하였다. 반응물을 아르곤 분위기하에 55시간동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 10% 수성 HCl 사이에서 분배시켰다. 수성 추출물을 헥세인으로 희석하고, 헥세인 용액을 물로 완전히 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과하여서 증발시켰다. 비정제 생성물을 20% EtOAc/헥세인을 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(103) 0.373g을 수득하였다.
단계 5
화합물(103, 0.350g, 1.052mmol) 및 CCl4(15ml) 용액에 NBS(0.197g, 1.104mmol) 및 AIBN(0.0035g)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 50분동안 가열하고, AIBN 5mg을 추가로 첨가하고, 추가적인 0.5시간동안 환류를 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 10% NaHSO4, 물 및 염수로 세척하 였다. 생성된 용액을 건조시키고 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 비정제 생성물을 5% EtOAc/헥세인을 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(105a) 0.277g을 수득하였다.
단계 6 내지 8
4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 실시하여서 화합물(I-145)을 수득하였다.
본 실시예의 단계 8에서 4-아미노-2-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하여 화합물(I-144)을 제조하였다.
화합물(101d)과 3,5-디클로로벤젠보론산을 Cu(II)(OAc)2 매개 커플링 반응시켜서 화합물(107)로부터 화합물(I-149)을 제조하였다. 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠-설폰아마이드를 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1 의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 화합물(107)의 화합물(I-149)로의 전환 반응을 실시하였다.
실시예 48
2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-디메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-183)
단계 1
4-하이드록시-3-메톡시페닐아세트산(20; 1.0g; 5.49mmol, 반응식 2 참조), 헥사메틸렌테트라아민(0.808g; 5.76mmol) 및 TFA(7ml)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 TFA를 진공에서 제거하고 얼음과 물 35ml을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 20분동안 교반하였다. 수용액을 Et2O(40ml)로 추출하고, 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 증발하여서 화합물(22a, 61%) 0.70g을 수득하였다: ms(M+H)+=211.13; mw=210.
단계 2
EtOH(80ml)중 화합물(22a, 4.0g, 19.03mmol)의 용액에 진한 H2SO4(1ml)을 첨가하였다. 반응물을 6시간동안 환류하에 가열하였다. EtOH 약 80%를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O(1:1) 사이에서 분배시키고, 유기상 잔류물을 10% NaHCO3, 물(100ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 여과한 후 증발시켜서 갈색 오일(22b, 88%)을 수득하였다: ms(M+H)+=239.19; mw=238.3.
단계 3
화합물(22b, 3.70g, 15.53mmol), 5% Pd/C(0.350g), HOAc(45ml)의 혼합물을 H2 분위기(40pai)하에서 8시간동안 진탕하였다. TLC는 생성물 및 상응하는 벤질 알코올을 나타낸다. HOAc 25ml중 Pd/C 300mg를 추가로 첨가하고, 수소화를 8시간 더 지속하였다. HOAc(15ml)중 Pd/C 0.15g의 2번째 분획물을 첨가하고, 반응을 12시간 더 지속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드에 여과시켰다. 결정을 EtOAc으로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 증발하였다. 생성물을 CH2Cl2:헥세인(4:1)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(22c) 2.64g(75.8%)을 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 CH2Cl2중 화합물(22c, 5.87g, 26.175mmol)의 용액에 피리딘(3.60ml, 44.51mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플산 무수물(6.605ml, 39.26mmol)을 약 20분동안 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl 및 1/2 포화 NaHCO3로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발하여서 갈색 오일의 화합물(24a) 9.41g(100%)을 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 THF(40ml)중 PdCl2(dppf)(0.650g; 0.785mmol)의 서스펜션에 DIBAL-H(PhMe중 1.0M; 1.57ml; 1.57mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 5분동안 교반하고, THF 5ml중 화합물(24a) 용액을 첨가한 다음 Me2Zn(23ml; 46.0mmol; PhMe중 1.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반하고, 환류하에 2.5시간동안 가열한 후 실온으로 30분동안 냉각하였다. 반응물을 묽은 HCl에 붓고, EtOAc(2 x 100ml)으로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 비정제 생성물을 CH2Cl2:헥세인(1:2 내지 1:1 내지 2:1 v/v)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(24b) 5.1g(87.6%)을 수득하였다.
단계 6
에틸 3,4-디메틸-5-메톡시페닐아세테이트(24b; 0.560g; 2.519mmol) 및 CH2Cl2(40ml)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3 용액(10.1ml, 10.1mmol, CH2Cl2중 1.0M)을 10분동안 적가하였다. -78℃에서 1시간후에 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간동안 교반하였다. 반응물을 빙냉 욕에서 냉각시키고 반응물을 얼음/물 15ml로 급냉시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(3:1 v/v)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 여과하여서 화합물(24c, 0.52g; 99%)을 수득하였다: ms 209.21(M+H)+.
단계 7 내지 10
본 실시예의 최종 단계에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하였다.
본 실시예의 최종 단계에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노- 벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-182)을 제조하였다.
본 실시예의 최종 단계에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-184)을 제조하였다.
실시예 49
2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-아이소프로필-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-26)
단계 1
-40℃로 냉각된 THF(150ml)중 PPh3CH3 +Br-(36.29g; 101.6mmol)의 서스펜션에 n-BuLi(40.6ml, 헥세인중 1.6M)을 적가하고, 생성된 용액을 10분동안 -10℃로 가온시키고, -40℃로 재냉각시켰다. 생성된 용액에 1 분획물의 에틸 4-아세틸-3-메톡시페닐아세테이트(8, 실시예 10 참조)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분동 안 교반하고, 실온으로 가온하고 2시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 헥세인으로 희석하고 셀라이트(등록상표) 패드에 여과시키고 고형물을 헥세인:Et2O(5:1 v/v, 60ml)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 여과한 후 증발시켜서 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2:헥세인(DCM 50 내지 66%)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(14) 9.1g을 수득하였다.
단계 2
화합물(14, 9.0g; 38.41mmol), HOAc 50ml중 5% Pd/C(380mg), 및 EtOH 50ml의 서스펜션을 수소 분위기(50psi)하에서 7시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드에 여과시키고 여과된 결정을 EtOAc으로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MTBE에 용해시킨후 조심스럽게 포화 HaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(Na2SO4)시키고 여과한 후 증발시켜서 황색 오일의 에틸 4-아이소-프로필-3-메톡시페닐아세테이트(16, 9.0g)를 수득하였다.
단계 3
화합물(16, 3.38g, 14.30mmol) 및 CH2Cl2(150ml)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 130ml중 BBr3(5.41ml, 57.22mmol) 용액을 30분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 4시간동안 실온으로 가온시키고 -78℃로 재냉각시키고, 포화 NaHCO3(80ml)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(1 x 100ml), EtOAc(50ml)로 추출하고, 수성 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발하여서 연한 갈색 오일을 수득하였다. 페놀을 CH2Cl2:헥세인 (3:1) 내지 CH2Cl2 내지 CH2Cl2:EtOAc(100:4)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서 에틸 4-아이소-프로필-3-하이드록시페닐아세테이트(18a; 3.0g; 94%)를 수득하였다.
실시예 17의 단계 1에 기재된 바와 같이 화합물(18a)과 1-브로모-4-클로로-2-플류오로벤젠을 반응시켜서 아릴옥시 결합을 도입하여서(단계 4) 화합물(198)을 수득하였다. 단계 5 내지 7은 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 실시하여서 화합물(I-26)을 수득하였다.
본 실시예의 최종 단계에서 2-클로로-벤젠아민이 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대체하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 화합물(I-27)을 제조하였다.
실시예 50
2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-104)
실시예 40의 단계 1에 기재된 화합물(186)의 제조에 사용된 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에서 [4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플류오로메틸-펜옥시)-2-플류오로-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(200)를 부산물로서 단리시켰다. 본 실시예에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대 체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차에 의해 상기 다이브로모 화합물을 화합물(I-104)로 전환시켰다.
실시예 51
(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-펜옥시)-아세트산(I-234)
K2CO3(2.7g, 1당량)을 화합물(199, 3.0g, 19.6mmol) 및 DMF(20ml)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 브로모아세테이트(4.09g, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과시킨 후 농축하여서 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 20%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 화합물(201a) 3.67g(71%)을 수득하였다. 이 고형물을 EtOH에 용해시키고, 10% Pd/C(0.3g)을 첨가하고 반응물을 수소 분위기(45psi)하에 놓았다. 2시간후에 결정을 여과하고, 여액을 진공에서 농축 하여서 화합물(201b)을 수득하였다.
에스테르를 가수분해하고, 산 염화물을 형성시킨 후 화합물(201b)과 응축시키는 것을 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(203)을 수득하였다. 에스테르(203, 0.22g, 0.42mmol)를 N2하에 포름산(4.6ml)에서 교반하였다. 2시간후에 반응물을 EtOAc로 희석하고 물에 부었다. 유기층을 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여서 백색 고형물의 화합물(I-234) 0.103g(53%)을 수득하였다.
실시예 52
2-[3-(4-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-255)
단계 1
화합물(204a, 25g, 0.166mmol), 트리페닐포스핀(43.66g, 0.166mmol), 2,2'-다이피리딜 다이설파이드(36.67g, 0.166mmol) 및 MeCN(250ml) 용액을 2시간동안 Ar 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc으로 추출하고, EtOAc 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 10 내지 30%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(204b, 37g)을 수득하였다.
단계 2
건조 플라스크에 미세한 Mg 분말(1.48g, 60.8mmol)과 무수 THF(50ml)을 투입하고, 요오드 결정을 첨가하였다. 1-브로모-4-클로로-벤젠(11.64g, 60.8mmol) 용액 및 무수 THF을 적가하였다. 그리나드(Grignard) 시약이 자발적으로 생성되지 않는 경우에는 반응이 시작될 때까지 플라스크를 천천히 가온하고, Mg가 소진될 때까지 교반을 지속하였다. 0℃로 냉각되어 Ar 분위기하에 유지되는 화합물(204b, 7.4g, 30.4mmol) 및 무수 THF(50ml) 용액에 1-클로로-1-브로모마그네슘-벤젠 용액을 30분동안 적가하였다. 반응이 완료된 후에 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후에 증발시켰다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 10 내지 30%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(206a) 3.46g을 수득하였다.
단계 3
화합물(206a, 3.46g, 14.1mmol), NBS(2.52g, 14.1mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.035g) 및 CCl4(75ml)의 용액을 환류하에 1.5시간동안 가열하고, 그 동안 300와트 램프에 노출시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 침전된 숙신이마이드는 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하고, EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 1 내지 2%)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(206b)을 수득하였다.
단계 4
화합물(206b, 1.97g, 6.09mmol), 시안화나트륨(0.59g, 12.1mmol) 및 EtOH/H2O(50ml), 90% EtOAc 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc와 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과시킨 후 증발시켰다. 비정제 고형물을 헥세인/EtOAc으로부터 재결정하여서 화합물(206c) 1.36g을 수득하였다.
단계 5
화합물(206c, 1.36g, 5.04mmol) 및 진한 HCl/HOAc(50ml, 1:1)의 혼합물을 2시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, H2O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발하여서 백색 분말의 화합물(206d) 1.2g을 수득하였다.
6 및 단계 7
본 실시예의 단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1의 8 및 단계 9의 절차로 실시하여서 화합물(I-255)을 수득하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-254)을 제조하였다.
단계 2에서 4-브로모-1-클로로-벤젠 대신에 2-브로모-1-클로로-벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-256)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드 대신에 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-257)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드 대신에 2-클로로-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-258)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드 대신에 2-클로로-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-256)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-259)을 제조하였다.
단계 2에서 1-브로모-4-클로로벤젠 대신에 1-브로모-3-클로로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-260)을 제조하 였다.
단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 화합물(I-256)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-261)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민이 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 화합물(I-260)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-262)을 제조하였다.
단계 2에서 1-브로모-4-클로로벤젠이 1-브로모-3,5-다이클로로-벤젠으로 대체되는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-232)을 제조하였다.
단계 7에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 화합물(I-232)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-231)을 제조하였다.
단계 1에서 3,5-다이메틸벤조산 대신에 2-클로로-5-메틸 벤조산을 사용하고, 단계 2에서 4-브로모-1-클로로-벤젠 대신에 1-브로모-3,5-다이클로로-벤젠을 사용하고, 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로-페닐아민으로 대체되는 것을 제외하고는 화합물(I-255)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-247)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민 대신에 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-247)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-252)을 제조하였다.
단계 2에서 1-브로모-3,5-다이클로로-벤젠 대신에 2-브로모-1,4-다이클로로-벤젠을 사용하고, 단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드 대신에 2-클로로-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-247)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-248)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민 대신에 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-248)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-249)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민 대신에 4-아미노-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-248)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-250)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민 대신에 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-248)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-253)을 제조하였다.
단계 7에서 2-클로로-페닐아민 대신에 페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-248)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-251)을 제조하였다.
실시예 53
2-[3-(2-브로모-5-클로로-페닐설파닐)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-243)
단계 1
화합물(208a, 10.11g, 47mmol), 다이메틸티오카바모일 클로라이드(8.73g, 70.6mmol), DABCO(10.56g, 94.2mmol) 및 DMF(75ml) 용액을 실온에서 20분동안 교반한 후 추가로 30분동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하여 H2O로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발시켰다. EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 10 내지 20%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 불순물이 섞인 생성물을 정제하여 화합물(208b) 11.27g을 수득하였다.
단계 2
플라스크에 화합물(208b, 11.27g)을 투입하고, 용융물을 220℃로 밤새 가열하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 10 내지 20%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(208c, 7.08g)을 수득하였다. 소량의 불순물을 함유하는 화합물 2.19g을 컬럼으로부터 추가로 단리하였다.
단계 3
화합물(208c, 7.08g, 23.4mmol) 용액에 NaOH(3.75g, 93.8mmol) 및 H2O(25ml)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 Ar 분위기하에서 1시간동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 충분히 세척하고, 건조하여서 생성물 4.6g을 수득하였다. 비정제 생성물을 이전 생성물과 함께 EtOAc/헥세인/HOAc(39.5:60:0.5)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(210, 5.26g)을 수득하였다.
단계 4
Ar 분위기하에 유지된 화합물(210, 0.26g, 1.28mmol), 1-브로모-2-플류오로-4-클로로-벤젠(0.16ml, 1.28mmol), K2CO3(0.35g, 2.56mmol) 및 DMF(12ml)의 용액을 밤새 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(20ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 묽은 HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, 생성된 침전물을 여과로 수거하고, H2O로 세척하였다. 비정제 생성물을 SiO2에 예비 흡수시키고, 50% EtOAc/헥세인으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 화합물(212) 0.053g을 수득하였다.
5 및 단계 6
실시예 1의 8 및 단계 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-243)을 수득하였다.
단계 7에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 2-클로로페닐아민으로 대체되는 것 을 제외하고는 화합물(I-243)에 기재된 바와 같이 화합물(I-244)을 수득하였다.
단계 4에서 1-브로모-2-플류오로-4-클로로-벤젠이 5-플류오로아이소프탈오니트릴로 대체되는 것을 제외하고는 화합물(I-243)에 기재된 바와 같이 화합물(I-242)을 수득하였다.
실시예 54
(3-클로로-4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(I-235)
단계 1
아닐린(214, 21.4g, 140mmol)을 MeOH(140ml)에 용해시키고, 진한 황산 1ml을 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 3일동안 가열하고, 냉각시킨 후 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 수용액을 1:1의 EtOAc/헥세인으로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 증발시켰다. 생성된 비정제 생성물 6g을 헥세인/EtOAc 구배(EtOAc 10 내지 50%)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 메틸 에스테르 5.5g을 수득하였다. 메틸 에스테르(0.50g, 3.0mmol)를 MeCN(10ml)에 용해시켰다. 용액을 30 ℃까지 가온시키고, NCS(0.42g, 1.05당량)을 1분획물로 첨가하였다. 1시간후에 반응물을 50℃로 가온하였다. 추가의 1시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 DCM에 용해시키고, 유기층을 5% NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피하여서 화합물(216) 0.28g(45%)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
최종 단계에서 4-아미노-벤젠설폰에이트가 화합물(216)로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하였다.
LiOH(2M 용액 1.1ml, 4당량)을 THF(4ml)중 에스테르(0.29g, 0.55mmol) 용액에 첨가하여 에스테르를 탈보호하였다. 상기 용액을 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 2M 용액으로 급냉시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 화합물(I-235)을 수득하였다.
실시예 55
(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-펜옥시)-아세트산(I-234)
단계 1
K2CO3(2.7g, 1당량)을 화합물(218, 3.0g, 19.6mmol) 및 DMF(20ml)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 브로모아세테이트(4.09g, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과시킨 후 농축하여서 갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 0 내지 20%)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 니트로 에테르 3.67g(71%)을 수득하였다. 이 고형물을 EtOH에 용해시키고, 10% Pd/C(0.3g)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기(45psi)하에 두었다. 2시간후에 결정을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축하여서 화합물(220)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
최종 단계에서 4-아미노-벤젠설폰에이트가 화합물(220)로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하였다.
N2 하에 포름산(4.6ml)에서 에스테르(220, 0.22g, 0.42mmol)를 교반하였다. 2시간후에 반응물을 EtOAc으로 희석하고, 물에 부었다. 유기층을 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여서 백색 고형물의 화합물(I-234) 0.103g(53%)을 수득하였다.
실시예 56
2-[4-클로로-3-(4-시아노-6-메틸-피리딘-2-일옥시)-2-플류오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-233)
단계 1
다이메틸아세트아마이드(20ml)중 2,6-다이클로로-아이소니코틴오니트릴(224, 0.95g, 5.49mmol), Cs2CO3(1.97g, 6.04mmol)을 함유하는 교반중인 혼합물에 (4-클로로-2-플류오로-3-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.20g, 5.16mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 100℃에서 가열하였다. 3시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc/헥세인(3:1)으로 희석하였다. 유기상을 포화 NH4Cl 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 20%)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 화합물(226b) 0.78g(39%)을 수득하였다.
단계 2
Me2Zn 용액(1.58ml, 3.17mmol, PhMe중 2M)을 0℃로 냉각된 화합물(226a, 0.78g, 2.11mmol), (Ph3P)2Pd(II)Cl2(0.15g, 0.211mmol), N,N-다이메틸에탄올아민(43ml, 0.422mmol)을 함유하는 혼합물(0℃)에 첨가하였다. 20분동안 교반한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간동안 교반하고 얼음/포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 유기물을 EtOAc으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 15%)로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 화합물(226a) 0.67g(91%)을 수득하였다.
최종 단계에서 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드가 4-아미노벤젠설폰아마이드를 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 절차를 이용하여 페닐 아세트산 에스테르(226b)를 화합물(I-124, 단계 2 내지 4)로 전환시켰다.
실시예 57
2-[7-(4-클로로-벤조일)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-241)
문헌[J. Dunn 등, J. Med Chem 1986 29:2326]에 기재된 바와 같이 다이하이드로벤조퓨란(228)을 제조하였다. 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 단계 1 내지 3을 실시하여서 화합물(I-241)을 수득하였다.
단계 3에서 2-아미노-벤젠설폰아마이드 대신에 2-클로로-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물(I-241)에서 기재된 바와 같이 화합물(I-240)을 제조하였다.
실시예 58
2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤질)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-209)
단계 1
화합물(230, 0.521g, 1.47mmol), 트리에틸아민실레인(0.64ml, 3.98mmol) 및 TFA(10ml) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20ml)로 희석시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 화합물(232)을 수득하였다.
단계 2 내지 4
최종 단계에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드가 4-아미노-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체되는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-209)을 수득하였다.
실시예 59
2-[3-(5-시아노-2-에틸-벤조일)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드(I-268)
단계 1 내지 5
본 실시예에서 3,5-다이메틸벤조산 대신에 5-클로로-2-브로모-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 52의 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 실시하였다.
단계 6
화합물(236d, 6.09g, 15.9mmol), EtOH(75ml) 및 진한 H2SO4의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. EtOH 약 75%을 증발시키고 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발하여서 백색 고형물의 화합물(236e) 5.54g을 수득하였다.
단계 7
플라스크에 화합물(236e, 5.54g, 13.4mmol), Zn(CN)2(1.57g, 13.4mmol), Pd[P(Ph)3]4(1.55g, 13.34mmol) 및 무수 DMF(70ml)을 투입하고, 플라스크를 3회 탈기시키고, Ar으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc/헥세인 구배(300ml, 1:1)로 희석하고, EtOAc/헥세인으로 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 EtOAc/헥세인 구배(EtOAc 20 내지 30%)으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 화합물(238a) 1.1g을 수득하였다.
단계 8
-78℃로 냉각된 화합물(238a, 3.1g, 8.66mmol) 및 DME(40ml)의 용액에 5분동안 BBr3 및 DCM(DCM중 1.0M 용액 43.3ml, 43.3mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된후에 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 얼음에 부었다. 수성 층을 분리하고 DCM으로 추출하고 DCM 용액을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후 증발시켰다. 비정제 생성물을 20% EtOAc/헥세인으로 용출시키는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물의 화합물(238b) 2.63g을 수득하였다
단계 9
화합물(238b)을 트리플에이트(238c)으로 전환시키는 반응을 실시예 6의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하였다.
단계 10
플라스크에 화합물(238c, 1.2g, 2.52mmol), Pd(dppf)·CH2Cl2(0.103g, 0.126mmol), TEA(3.4ml, 3.78mmol)을 투입하였다. 실시예 6의 단계 2에 기재된 바와 같이 DIBAL-H(75㎕, 0.113mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, Et2Zn을 첨가하여서 화합물(240) 0.86g을 수득하였다.
단계 11 내지 13
본 실시예에서 4-아미노-벤젠설폰아마이드 대신에 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 9에 기재된 바와 같이 실시하여서 화합물(I-268)을 수득하였다.
실시예 60: HIV 역전사효소 분석: 저해제의 IC50 결정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 템플레이트-프라이머를 50μL의 총 부피로 사용하여 96개-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성 성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H]dTTP, 2.5㎍/ml 올리고 (dT)16으로 미리 어닐링시킨 5㎍/ml 폴리(rA), 및 10% DMSO의 최종 농도중 광범위한 저해제 농도였다. 4nM HIV-1 RT를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 37℃에서 30분간 배양한 후, 50㎕ 얼음 냉각 20% TCA를 첨가함으로써 이를 중단시키고 4℃에서 30분간 침전시켰다. 플레이트에 진공을 걸고 10% TCA 3×200㎕ 및 70% 에탄올 2×200㎕로 연속 세정함으로서 침전물을 수거하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조시키고 각 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 팩커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 측정하였다. 저해% 대 log10 저해제 농도를 플롯팅함으로써 IC50을 계산하였다.
실시예 61: 항바이러스 분석
항바이러스 분석을 문헌[R. E. Pauwels et al. J. Virol. Methods 1988 20(4):309-322]에 개시된 방법에 따라 수행하였다.
실시예 62: 약학 조성물
몇가지 경로로 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 개시된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
구성성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하는데; 하나의 캡슐이 거의 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
구성성분을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기를 이용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물(C)
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(D)
활성 성분을 주사용 물중 일부에 용해시킨다. 이어, 교반하면서 충분한 양의 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물로 용액을 소정 중량으로 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제형(E)
구성성분을 수증기 욕 상에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부 제형(F)
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고 교반하면서 약 60℃까지 가열하였다. 약 60℃의 물 충분량을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 구성성분을 유화시키고, 약 100g이 되도록 하는 충분한 양의 물을 첨가한다.
본 발명의 구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 대해, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정 면에서 표현된, 전술한 상세한 설명또는 하기 청구의 범위 또는 첨부 도면에 개시된 특징은 적절한 경우 본 발명의 다양한 형태로 본 발명을 실현시키기 위하여 별도로 또는 다른 특징과 조합되어 이용될 수 있다.
명확하게 이해시키기 위하여, 본 발명을 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구의 범위의 영역 내에서 변화 및 변형을 수행할 수 있다. 따라서, 상기 상세한 설명은 예시하고자 한 것일 뿐 제한하고자 한 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되어서는 안되며, 그 대신에 하기 첨부된 청구의 범위의 청구대상에 상응하는 전체 영역과 함께 이들 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 모든 경우에 개별 특허, 특허원 또는 간행물이 개별적으로 지목된 것과 동일한 한도로 본원에 인용된다.
Claims (16)
- HIV 감염 치료, HIV 감염 예방 또는 AIDS 또는 ARC 치료용 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도:화학식 I
상기 식에서,X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루 어진 군으로부터 선택되고;R5는 C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-8 사이클로알킬; 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 알킨올, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤 테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하고;R10은 C1-6 알킬이고;R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;X2는 -O- 또는 결합이고;X4는 -O- 또는 -NMe-이고;X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;n은 0 내지 2의 정수이고;o는 4 내지 6의 정수이고;p는 0 내지 6의 정수이고;r은 3 또는 4의 정수이고;s는 1 또는 2의 정수이고;u는 2 또는 3의 정수이다. - 제 1 항에 있어서,HIV 감염 치료, HIV 감염 예방 또는 AIDS 또는 ARC 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도:화학식 I에서,X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-8 사이클로알킬; 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하고;R10은 C1-6 알킬이고;R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;X2는 -O- 또는 결합이고;X4는 -O- 또는 -NMe-이고;X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;n은 0 내지 2의 정수이고;o는 4 내지 6의 정수이고;p는 0 내지 6의 정수이고;r은 3 또는 4의 정수이고;s는 1 또는 2의 정수이고;u는 2 또는 3의 정수이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,HIV 감염 치료, HIV 감염 예방 또는 AIDS 또는 ARC 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도:화학식 I에서,X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 아릴; 및 피리딘일, N-하이드록시피리딘, 피리미딘일, 인돌, 피라진일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;Ar은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, C1-6 아실, 니트로, C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, -X2(CH2)pS(O)nNR8R9, -(CH2)pCOOR11, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)pCONR8R9, -SO2R13, -NR8aR9a, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)NHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 피리딘일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬키오, 할로겐, C1-6 아미노아실, 시아노 및 NR8bR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2 또는 -(CH2)O-를 형성하고;R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(=O)CO2R11 및 SO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 함께 (CH2)rSO2 또는 (CH2)sS(O)p(CH2)2를 형성하고;R10은 C1-6 알킬이고;R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;X2는 -O- 또는 결합이고;X4는 -O- 또는 -NMe-이고;X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;n은 0 내지 2의 정수이고;o는 4 내지 6의 정수이고;p는 0 내지 6의 정수이고;r은 3 또는 4의 정수이고;s는 1 또는 2의 정수이고;u는 2 또는 3의 정수이다.
- 제 3 항에 있어서,화학식 I의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 염의 용도:화학식 I에서,X1은 -O-, -S-, -CH2- 및 -C(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 비치환되거나 메틸, 에틸, CHF2, CF3, -CF2CH3, -OCHF2, 클로로, 브로모, 플루오로, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘일이고;Ar은 비치환되거나 메틸, 에틸, i-프로필,,
-CF3, 메톡시, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, -SCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2(
), -SO2(
), -SO2N(CH3)2, -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NH(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2(
), -SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, -SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO(
), -SO2NH(
), -SO2NHCOCH(i-프로필)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, -SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2COOH, -OCH2COOCH3, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -SCH2COOCH3, -COOCH3, -COOH, -COCH2(
), -COCH2(
), -CH2COOCH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CH2COOCH3, -N(CH3)2, -NHCOCOOCH2CH3, -NHSO2CH3 및 -NCH3SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 비치환되거나 메틸, 메톡시, -SCH3 및 -NHCOOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환 기로 치환된 헤테로 아릴 고리이고;
R11c는 수소 또는 메틸이다. - 제 1 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 용도:2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-[2-메틸-4-(3-설파모일-프로폭시)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아 세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-2-플루오로-3-(2,3,5-트라이클로로-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-클로로-2-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-클로로-2-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이 드;2-[3-(2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2,6-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(2,6-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-아이소프로필-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-S-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이브로모-2-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트 아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트 아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이 드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-다이메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(피페리딘-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아 세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-메테인설폰일-페닐)-아세트아마이드;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-메틸-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-시아노메톡시-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메테인설폰일-페닐)-아세트아마이드;3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-설 폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-메틸-4-[(피리딘-3-카본일)-설파모일]-페닐}-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)- 아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-1,1-다이플루오로-에틸)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1,1-다이플루오로-에틸)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1,1-다이플루오로-에틸)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4-메틸-프로피온일-설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-S-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마 이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐l-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;3-클로로-4-{2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-벤조산;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-메테인설폰일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2- 플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(티오모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(3-하이드록시-프로필설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세 트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;3-(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤젠설폰일)-프로피온산;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(테트라하이드로피란-4-일설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(2-하이드록시-프로필설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-메틸설판일-에틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(3-메틸설판일-프로필설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-S-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아 세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(2-시아노-에테인설폰일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-(부티릴-메틸-설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아 세트아마이드;2-[7-(3-시아노-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[7-(3-시아노-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[7-(3,5-다이클로로-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-((R)-3,4-다이하이드록시-부톡시)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤젠설폰일)-아세트산;N-[4-(3-아미노-프로피온일설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;염산을 함유하는 화합물;N-[4-(2-아미노-에테인설폰일)-2-메틸-페닐]-2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2메톡시-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-하이드록시-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(3-하이드록시-프로페인-1-설폰일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-{2-메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-페닐}-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1@,4-티오모르폴린-4-일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(메틸-프로피온일-설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일아세 틸)-페닐]-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(3-메톡시-프로피온일설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메톡시-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메톡시-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐] N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-클로로-4-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-클로로-4-[(3-메톡시-프로피온일)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-펜타 노일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(3-메틸-부티릴설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-다이에틸아미노-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(4-메틸-펜타노일설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;N-(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스터;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-{4-[(3-아미노-프로피온일)-메틸-설파모일]-2-클로로-페닐}-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-시아노-펜옥시)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;4-(3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]아세틸아미노}-벤젠설폰일아미노)-4-옥소-부티르산;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-N-페닐-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마 이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-피롤-1-일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-아이소프로필-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-o-톨릴-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-에틸-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2,3-다이메틸-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-사이클로헥실-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-시아노-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드;2-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-4,5-다이메톡시- 벤조산 메틸 에스터; 2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-페닐-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐l-N-페닐-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤질)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-페닐-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-페닐-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메틸-3-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3, 5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(3-메테인설폰일-페닐)-아세트아마이드;(4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터;3-(4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터;(4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터;4-(4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스터;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐l-N-(2-플루오로-5-메테인설폰일-페 닐)-아세트아마이드;(4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-시아노-페닐)-아세트아마이드;4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐l-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-하이드록시-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아마이드;N-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-5-메틸설판일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3,5-다이클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-펜옥시)-아세트산;(3-클로로-4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터;(3-클로로-4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-아세트산;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-메테인설폰일아미노-2-메틸-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤즈아마이드;2-[7-(4-클로로-벤조일)-2,3-다이하이드로-벤조퓨레인-5-일]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[7-(4-클로로-벤조일)-2,3-다이하이드로-벤조퓨레인-5-일]-N-(4-설파모일-페닐)- 아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-페닐설판일)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-페닐설판일)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-페닐설판일)-4-클로로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-페닐-아세트아마이드; 2-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤조일)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(4-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(4-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(4-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(4-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-시아노-2-메틸-벤조일)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-시아노-2-메틸-벤조일)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(5-시아노-2-메틸-벤조일)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(5-시아노-2-에틸-벤조일)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3,5-다이클로로-벤조일)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 또는2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염.
- 제 5 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 용도:2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클 로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N (2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 또는2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염.
- 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염 또는 이의 짝염기의 염:화학식 Ia
상기 식에서,X1은 -O-이고,R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH- 또는 -O-CH2CH2-이되, R1은 수소가 아니고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C≡CCH2OH, -C≡CCH2NMe2, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;Ar은 하기 화학식 IIa를 갖는 치환된 페닐 고리[단, R7a 및 R7c는 모두 수소가 아니거나 R7c가 수소일 경우 R7a는 염소이고]:화학식 IIa
[상기 식에서,R7a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R7b는 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미노, C1-6 알킬설폰일, SO2NR11aR11b, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, CONR8R9, 니트로, 시아노, C1-6 헤테로알콕시, -X2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9 및 -X6(CH2)pNHCOOR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R7c는 C1-6 헤테로알콕시, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X6(CH2)vCONR8R9, -SO2NR13, -NR8R9, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)vCOOR10, -X6(CH2)vCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]이고;R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2, -(CH2)O- 또는 (CH2)rS(O)n을 형성하고;R10은 C1-6 알킬이고;R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 R11이고;R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;X2는 -O- 또는 결합이고;X4는 -O- 또는 -NMe-이고;X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;m은 0 내지 2의 정수이고;n은 0 내지 2의 정수이고;o는 4 내지 6의 정수이고;p는 0 내지 6의 정수이고;r은 3 또는 4의 정수이고;s는 1 또는 2의 정수이고;u는 2 또는 3의 정수이고;v는 2 내지 6의 정수이다. - 제 7 항에 있어서,X1이 -O-이고,R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH-이되, R1은 수소가 아니고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 C1-6 알킬, C≡CCH2OH, -C≡CCH2NMe2, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고;Ar은 하기 화학식 IIa를 갖는 치환된 페닐 고리[단, R7a 및 R7c는 모두 수소가 아니거나 R7c가 수소일 경우 R7a는 염소이고]:화학식 IIa
[상기 식에서,R7a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R7b는 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, 아미 노, C1-6 알킬설폰일, SO2NR11aR11b, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, CONR8R9, 니트로, 시아노, C1-6 헤테로알콕시, -X2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)pNHS(O)2NR8R9 및 -X6(CH2)pNHCOOR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R7c는 C1-6 헤테로알콕시, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHC(O)NHR8R9, -X6(CH2)vCONR8R9, -SO2NR13, -NR8R9, -X2(CH2)pNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)vCOOR10, -X6(CH2)vCN, -OR15 및 C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]이고;R8 및 R9는 독립적으로, R8 및 R9중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8 및 R9중 다른 하나는 수소, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 사이클로알킬(이때 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록실 치환기로 치환됨), 피란일, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 아릴은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 할로겐, 하이드록실 및 NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, (CH2)2-X5-(CH2)2, -(CH2)O- 또는 (CH2)rS(O)n을 형성하고;R10은 C1-6 알킬이고;R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고;R11a 및 R11b는 독립적으로 R11이고;R12는 α-아미노산을 자연적으로 생성하는 측쇄이고;R13은 C1-6 알킬, -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 또는 -(CH2)uOH이고;R14는 페닐 또는 피리딘일로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O 또는 -(CH2)2CO2R11이고;R15는 1 내지 3개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;X2는 -O- 또는 결합이고;X4는 -O- 또는 -NMe-이고;X5는 -O-, -S(O)n- 또는 NR11이고;X6은 -O- 또는 -S(O)n-이고;m은 0 내지 2의 정수이고;n은 0 내지 2의 정수이고;o는 4 내지 6의 정수이고;p는 0 내지 6의 정수이고;r은 3 또는 4의 정수이고;s는 1 또는 2의 정수이고;u는 2 또는 3의 정수이고;v는 2 내지 6의 정수인화학식 Ia의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염 또는 이의 짝염기의 염. - 제 8 항에 있어서,X1이 -O-이고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH=CH-이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 비치환되거나 메틸, 에틸, CHF2, CF3, -CF2CH3, -OCHF2, 클로로, 브로모, 플루오로, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;Ar은 비치환되거나 메틸,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2(
), -SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2(
), -SO2NH(
), -SO2(
), -SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, -SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO(
), -SO2NH(
), -SO2NHCOCH(i-프로필)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, -SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -COOCH3, -COOH, -COCH2(
), -COCH2(
), -N(CH3)2 및 -NHCOCOOCH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R11는 수소 또는 메틸인화학식 Ia의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 염. - 제 7 항에 있어서,2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐l-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-[2-메틸-4-(3-설파모일-프로폭시)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-클로로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마 이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(2,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-2-플루오로-3-(2,3,5-트라이클로로-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-클로로-2-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-클로로-2-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2,6-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(2,6-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-아이소프로필-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-S-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이 드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-브로모-5-클로로-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-2,5-다이클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3,5-다이브로모-2-클로로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(5-브로모-2-클로로-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐l-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-(4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-3-플루오로-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-3,5-다이시아노-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-다이메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(피페리딘-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메톡시-페닐l-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐l-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-S-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-메테인설폰일-페닐)-아세트아마이드;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-메틸-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;염산을 함유하는 화합물;2-4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-시아노메톡시-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-(4-메테인설폰일-페닐)-아세트아마이드;3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3,5-다이시아노-펜옥시)-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐l-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-메틸-4-[(피리딘-3-카본일)-설파모일]-페닐}-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파 모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-S-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4메톡시-페닐]-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1, 1-다이플루오로-에틸)-펜옥시] 2-플루오로-페닐}-N-((4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1,1-다이플루오로-에틸)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(1, 1-다이플루오로-에틸)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4-(메틸-프로피온일-설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파 모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-에틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;3-클로로-4-(2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐] -아세틸아미노}-벤조산;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-메테인설폰일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(티오모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(3-하이드록시-프로필설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-트라이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메 틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-6-메틸-피리딘-2-일옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;3-(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤젠설폰일)-프로피온산;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(테트라하이드로피란-4-일설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(2-하이드록시-프로필설파모일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-메틸설판일에틸설 파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(3-메틸설판일-프로필설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[4,5-다이브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-펜옥시)-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(2-시아노-에테인설폰일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-(부티릴-메틸-설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸 -페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[7-(3-시아노-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[7-(3-시아노-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(2-클로로-5-시아노-펜옥시)-5-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[7-(3,5-다이클로로-펜옥시)-벤조퓨레인-5-일]아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-((R)-3,4-다이하이드록시-부톡시)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸벤젠설폰일)-아세트산;N-[4-(3-아미노-프로피온일설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;N-[4-(2-아미노-에테인설폰일)-2-메틸-페닐]-2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-메톡시-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-하이드록시-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(3-하이드록시-프로페인-1-설폰일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-{2-메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-페닐}-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(메틸-프로피온일-설파모일)-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-페닐]-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(3-메톡시-프로피온일설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메톡시-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메톡시-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-메틸설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-N-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-클로로-4-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-{2-클로로-4-[(3-메톡시-프로피온일)-메틸-설파모일]-페닐}-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-펜타노일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(3-메틸-부티릴설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-다이에틸아미노-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(4-메틸펜타노일설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-아세틸설파모일)-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;N-(4-{2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-페닐)-옥살람산 에틸 에스터;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;N-(4-[(3-아미노-프로피온일)-메틸-설파모일]-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 염산을 함유하는 화합물;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-4,5-다이메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-브로모-5-시아노-펜옥시)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(3-하이드록시-prop-1-yn일)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-{4-클로로-3-[3-시아노-5-(3-다이메틸아미노-prop-1-yn일)-펜옥시]-2-플루오로-페닐}-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;4-(3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-벤젠설폰일아미노)-4-옥소-부티르산;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파 모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 및2-[4-클로로-3-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-N-페닐-아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제 9 항에 있어서,2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염;N-(4-부티릴설파모일-2-클로로-페닐)-2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴설파모일)-2-클로로-페닐]-2-[4-클로로-3-(3-클 로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드; 나트륨 염;N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드;2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[4-클로로-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드;2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-N-(2-메틸-4-설파모일-페닐)-아세트아마이드; 및2-[3-(3-클로로-5-시아노-펜옥시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아마이드; 나트륨 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 약학적으로 효과량의 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110053234A (ko) * | 2008-09-09 | 2011-05-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR20210108499A (ko) * | 2008-09-09 | 2021-09-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
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