ES2317584T3 - Inhibidores de nnrt. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la de fórmula I:** ver fórmula** en la que X1 es O, NR8 o CH2 R 1 es hidrógeno o halógeno;, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 R 2 es hidrógeno o halógeno; R 3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano o nitro; R 4 es A1 o A2; R 5 y R 6 son independientemente hidrógeno, alquilo-C1-10, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo- C 1-6, alcoxi-C 1-6, haloalquilo-C 1-6, halógeno, hidroxi, nitro y ciano, o, R 5 y R 6 juntos son(CH 2) n; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-10 o fenilo; R 8 es hidrógeno o alquilo C1-6; n es de 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Inhibidores de NNRT.

La invención está relacionada con el campo de la terapia antiviral y, en particular, con los compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa reversa del VIH y son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos de acuerdo con la fórmula I, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por VIH, SIDA o CRS, utilizando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH es el agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4^{+}, con una susceptibilidad consecuente para las infecciones oportunistas. La por infección por VIH está también asociada con un complejo relacionado con el SIDA (CRS), que es un síndrome caracterizado por los síntomas como linfadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de peso.

Igual que en otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidas como gag y gag-pol procesadas mediante la proteasa viral para dar lugar a la proteasa, transcriptasa reversa (TR), endonucleasa/inte-grasa y proteínas estructurales maduras del núcleo del virus. La interrupción de este procesamiento previene la producción del virus normalmente infeccioso. Se han realizado esfuerzos considerables hacia el control del VIH mediante la inhibición de las enzimas codificadas por el virus.

La quimioterapia actualmente disponible tiene como objetivo dos enzimas virales cruciales que son vitales para la producción de proteínas virales: la proteasa de VIH y la transcriptasa reversa de VIH. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-VIH Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Se han identificado dos clases generales de inhibidores de ITR: inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.

Los INTR normalmente son análogos de 2',3'-dideoxinucleósidos (ddN) que deben ser fosforilados antes de interactuar con la TR viral. Los correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos para la TR viral. Tras la incorporación en los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósido terminan el proceso de elongación de cadena. La transcriptasa reversa de VIH presenta la capacidad de editar el DNA que permite superar a las cepas resistentes superar el bloqueo mediante la escisión del análogo de nucléosido y continuar la elongación.

Los INNTR se describieron por primera vez en 1989. Los INNTR son inhibidores alostéricos que se unen de forma reversible a un sitio de unión de un no-sustrato en la transcriptasa reversa de VIH, alterando así la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R. W. Buckheit, Jr., "Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection", Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq, "The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection", Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, "New Developments in Anti-HIV Chemotherapy", Current Medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, "The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy", Drugs 2001 61 (1):19-26). Aunque se han identificado cerca de treinta clases estructurales de INNTR en el laboratorio, solo tres compuestos han sido aprobados para la terapia de VIH: efavirenz, nevirapine y delavirdine.

1

Los compuestos 1a y 1b de 2-Benzoil fenil-N-[fenil]-acetamida han mostrado inhibir la transcriptasa reversa de VIH-1 (P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Una criba más profunda identificó compuestos relacionados, p. ej. 2-Benzoil feniloxi-N-[fenil]-acetamida, 2a , y un derivado de sulfonamida 2b que también inhibió la transcriptasa reversa (J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster et al., WO01/17982). P. Bonneau et al. en US 20060069261 publicada el 30 de Marzo de 2006 describe los compuestos 3 de ácido 4-{4-[2-(2-benzoil-fenoxi)-acetilamino]-fenil}-2,2-dimetil-but-3-inoico que son inhibidores de la transcriptasa reversa de VIH.

2

Los inhibidores piridazinona no nucleósidos de transcriptasa reversa 4 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. depositada el 23 de Marzo de 2004 y WO 2004/085406 y mediante J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 2005021554 depositada el 22 de Marzo de 2005. Los inhibidores no nucleósidos 5-Aralquil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona de la transcriptasa reversa 5 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20040192704 depositada el 23 de Marzo de 2004 y mediante J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20060025462 depositada el 27 de Junio de 2005. Los compuestos relacionados están descritos por Y. D. Saito et al. en Ser. U. S. No. 60/722,335. Los inhibidores fenilacetamida no nucleósidos de transcriptasa reversa 6 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Pub. U.S. No. 20050239881 publicada el 27 de Oct. de 2005 y los métodos para tratar la infección retroviral con compuestos fenilacetamida han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20050239880 publicada el 27 de Oct. de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva en Ser. U. S. No. 60/728,443 depositada el 19 de Octubre de 2005; y Z. K. Sweeney y T. Silva en Ser. U. S. No 60/728,609 del 19 de Octubre de 2005. Estas solicitudes se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

3

En WO2006/067587 publicado el 26 de Junio de 2006, L. H. Jones et al. describen derivados de éter de biarilo 7 y composiciones que las contienen que se unen al enzima transcriptasa reversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de los mismos.

Un objeto de la presente invención es (i) compuestos de fórmula I

4

en los que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, ciano o nitro;

R^{4} es A1 o A2;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo-C_{1-10}, haloalquilo-C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, haloalquilo-C_{1-6}, halógeno, hidroxi, nitro y ciano, o, R^{5} y R^{6} juntos son(CH_{2})_{n};

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo;

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es de 2 a 4; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros objetos de la presente invención son: (ii) un compuesto de acuerdo a (i) de fórmula I:

5

en los que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1 o A2;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo-C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, o halógeno, o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{n};

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo;

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) un compuesto de acuerdo a (i) o (ii) de fórmula I:

6

en los que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, o halógeno, o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{n};

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(iv) un compuesto de acuerdo con (iii), en el que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, o hidroxialquilo-C_{1-6} o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2};

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(v) un compuesto de acuerdo con (iv), en el que

X^{1} es O;

R^{1} es halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-10}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(vi) un compuesto de acuerdo con (v), en el que

X^{1} es O;

R^{1} es Cl, ;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(vii) un compuesto de acuerdo con (iii), en el que

X^{1} es NR^{8};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2};

R^{8} es hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(viii) un compuesto de acuerdo con (vii), en el que

X^{1} es NH;

R^{1} es hidrógeno, Br, Cl o metilo;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de CF_{2}, Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo, CF_{3}, CH_{2}OH o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(ix) un compuesto de acuerdo con (iii), en el que

X^{1} es CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(x) un compuesto de acuerdo con (ix), en el que

X^{1} es CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o Cl;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\newpage

(xi) un compuesto de acuerdo con (i) o (ii) de fórmula I:

7

en los que

R^{1} es hidrógeno o halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A2;

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(xii) un compuesto de acuerdo con (xi), en el que

R^{1} es hidrógeno o Cl;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br o ciano;

R^{4} es A2;

R^{7} es metilo o fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

(xiii) un compuesto de acuerdo con (i) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizar como un medicamento.

(xiv) La utilización de un compuesto de acuerdo con (i) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

(xv) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con (i) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos mezcladas con al menos un transportador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,.

(xvi) Un proceso para preparar un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 en el que tanto (i) R^{4} es A1, X^{1} es NR^{8} y R^{8} es hidrógeno, o (ii) R^{4} es A2 y R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende los pasos de:

(i) contactar un compuesto de ácido fenilacético II con un éster de aminoácido en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir III;

8

(ii) contactar III con El reactivo de Lawesson para proporcionar IV;

9

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) contactar IV con hidrazina para producir un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es A1 y X^{1} es NR^{8} y R^{8} es hidrógeno; y

(iv) oxidar opcionalmente A1 en A2 para producir un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es A2.

(xvii) Un proceso para preparar un compuesto de (i) en el que R^{4} es A1, X^{1} es O y R^{3}, R^{5}, R^{6} y n son como se ha definido (i) comprendiendo los pasos de:

(i) contactar un compuesto de ácido fenilacético o éster de ácido fenilacético IIa con una hidrazona en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir N-acilhidrazida V;

10

\vskip1.000000\baselineskip

(ii) contactar la N-acil hidrazida V con un aldehído de arilo para proporcionar una imina (VIa) y reducir consecuente a VIa para proporcionar una N-acil-N'-aralquil-hidrazida VIb;

11

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) contactar VIb con un haluro de 2-halo-alcanoilo y una base para proporcionar una N-acil-N'-aralquil-N'-2 halo-acilhidrazida (VIIa) y ciclar N-acil-N'-aralquil-hidrazida VIIa para proporcionar una 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (VIIb);

12

\newpage

(iv) contactar VIIb con AlCl_{3} para desbencilar la 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona y proporcionar VIII

13

Los compuestos de fórmula I son inhibidores útiles de la transcriptasa reversa de VIH y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y el tratamiento de SIDA y/o CRS. El VIH sufre mutaciones de su código genético de manera fácil resultando en cepas con una susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas actuales. La presente invención también está relacionada con las composiciones que contienen compuestos de fórmula I útiles para la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y el tratamiento de SIDA y/o CRS. La presente invención además está relacionada con los compuestos de fórmula I que son útiles en monoterapia o terapia de combinación con otros agentes antivirales.

En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{3}, R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o flúor, R^{3} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes. Los sustituyentes de fenilo para R^{3} en esta realización están independientemente seleccionados de halógeno, ciano o haloalquilo.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 3,5-disustituido, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes. Los sustituyentes de fenilo para R^{3} en esta realización están independientemente seleccionados de halógeno, ciano o haloalquilo.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 3,5-disustituido cuyos sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno, ciano o haloalquilo, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 2,3,5-trisustituido, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno, y R^{5}, R^{6}, X^{1} y n son como se ha definido antes. Los sustituyentes de fenilo para R^{3} en esta realización están independientemente seleccionados de halógeno, ciano o haloalquilo.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X^{1} es O o NR^{8}, R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{3}, R^{5}, R^{6} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X^{1} es O o NR^{8}, R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo mono- o disustituido, R^{4} es A1, R^{8} es hidrógeno y R^{3}, R^{5}, R^{6} y n son como se ha definido antes. Los sustituyentes de fenilo para R^{3} en esta realización están independientemente seleccionados de halógeno, ciano o haloalquilo.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{4} es A2, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{4} es A2, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno, ciano y haloalquilo, R^{4} es A2, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 3,5-disustituido cuyos sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno, ciano y haloalquilo, R^{4} es A2, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 3,5-disustituido cuyos sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno, ciano y haloalquilo, R^{4} es A2, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es bromo, cloro, metilo o etilo, R^{2} es hidrógeno o fluoruro, R^{3} es fenilo 2,3,5-trisustituido cuyos sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno, ciano y haloalquilo, R^{4} es A2, R^{3} y R^{7} son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratar el SIDA o CRS, en un paciente que lo necesita que comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratar el SIDA o CRS, en un paciente que lo necesita que comprende la coadministración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes y al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en inhibidores nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH, inhibidores no nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de fusión viral.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratar el SIDA o CRS, en un paciente que lo necesita que comprende la coadministración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes y al menos un compuesto cuyo compuesto es efavirenz, nevirapine o delavirdine, zidovudine, didanosin, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, adefovir, dipivoxilo, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir y lopinavir y/o T20.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para inhibir una transcriptasa reversa de retrovirus que comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para inhibir una transcriptasa reversa de retrovirus con al menos una mutación en comparación con el virus de tipo salvaje que comprende la administración al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratar el SIDA o CRS, en un paciente infectado con al menos una cepa de VIH que presenta susceptibilidad reducida hacia efavirenz, nevirapine o delavirdine, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes.

En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica o tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tratar el SIDA o CRS que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{1} y n son como se ha definido antes, mezclado con al menos un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{4} es A1, X^{1} es NR^{8} y R^{8} es hidrógeno, o (ii) R^{4} es A2 y R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1 a partir de un derivado de ácido carboxílico como se describe en el Esquema 1 (13 a 10). En el primer paso del proceso, un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico se convierte en una acil hidrazida (15a). El derivado de ácido carboxílico comúnmente es un éster, un cloruro de ácido o un anhídrido. El segundo paso requiere la conversión de una amida a una tioamida 15b. Esta conversión se lleva a cabo frecuentemente con el reactivo de Lawesson aunque también pueden utilizarse otros reactivos como p. ej., P_{2}S_{5}. El tercer paso es la condensación de la tioamida y la hidrazina para proporcionar una 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona que opcionalmente puede oxidarse en la correspondiente 1H-[1,2,4]triazin-6-ona 16 cuando al menos uno de R^{5} y/o R^{6} es/(son) hidrógeno.

En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{4} es A1, X^{1} es O y R^{1}, R^{2}, R^{3} ,R^{5}, R^{6} y n son como se ha definido en la reivindicación 1 a partir de un derivado de ácido carboxílico se describe en el Esquema 2 (17a a 19b).

En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I cuyo compuesto se selecciona a partir de compuestos I-1 a I-30 en la Tabla 1 o compuestos II-1 a II-6 en la Tabla 2.

En el primer paso del proceso, un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico se convierte en una acil hidrazida (15b). El derivado de ácido carboxílico comúnmente es un éster, un cloruro de ácido o un anhídrido. El segundo paso implica la bencilación de la acil hidrazida 15b mediante alquilación reductiva con un aril aldehído y la posterior acilación con aun haluro de 2-halo alcanoilo para proporcionar 18. El tercer paso en esta realización de la invención es una ciclación intra-molecular mediante desplazamiento del grupo saliente 2-halo mediante el oxígeno en el tautómero enol de la carboxamida para proporcionar 19. El paso final es la desbencilación de la N-bencil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona.

La frase "un" o "una" entidad, tal como se usa aquí, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "Uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse de forma intercambiable aquí.,

La frase "tal como se ha definido antes" se refiere a la primera definición proporcionada en el Resumen de la Invención.

"Opcional" o "opcionalmente" indica que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye ejemplos en los que el evento o circunstancia sucede y ejemplos en que no. Por ejemplo, "enlace opcional" indica que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles, o triples.

El término "alquilo" tal como se usa aquí, denota una cadena de residuo de hidrocarbono ramificada o sin ramificar, saturada, monovalente que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota una cadena de residuo de hidrocarbono recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "alquilo C_{1}-_{10}" tal como se usa aquí se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluye, pero no se limita a, grupos alquilo que incluye metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.

El término "alcoxi" tal como se usa aquí, indica un grupo -O-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido antes como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" tal como se usa aquí denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido previamente. "Alcoxi C_{1}-_{10}" tal como se usa aquí se refiere a un -O-alquilo en los que alquilo es C_{1-10}.

El término "cicloalquilo" tal como se usa aquí denota un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C_{3-7}" tal como se usa aquí se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.

El término "haloalquilo" tal como se usa aquí denota una cadena de grupo alquilo ramificada o sin ramificar como se ha definido antes en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidas por un halógeno. Son ejemplos 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-iodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.

El término "ciano" tal como se usa aquí se refiere a un carbono unido a un nitrógeno mediante un enlace triple, es decir, -C\equivN.

El término "halógeno" o "halo" tal como se usa aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo.

El término "2- haloalcanoílo" tal como se usa aquí se refiere al grupo R'R''C(Cl)C(O)- en los que R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} como se ha definido antes.

Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" tal como se usa aquí denota el radical R'R'' en el que R' es un radical hidroxi o un radical alcoxi respectivamente y R'' es alquileno como se ha definido aquí y el punto de unión del radical hidroxialquilo estará en el radical alquileno y el radical hidroxilo o alcoxi puede estar unido a cualquier átomo de carbono en la cadena alquileno.

El término "alquileno" tal como se usa aquí denota un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de 1 a 8 átomos de carbono [-(CH_{2})_{n}- en el que n es de uno a ocho] o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquileno incluye, pero no se limita a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.

Los compuestos de fórmula I presentan tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar un tautómero individual, normalmente produce una sustancia cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio es dependiente de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, como el acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que; en fenoles, la forma enol predomina. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH- D -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- D -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- D -C(-NHR)=N-). Los últimos dos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautómericas de los compuestos.

Los compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable con ácidos inorgánicos como los ácidos hidrohálicos (p. ej., ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos (p. ej., con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y similares).

El término "reactivo de acoplamiento" tal como se usa aquí se refiere a un reactivo o reactivos que se utilizan para acoplar un ácido carboxílico y una amina. Estos reactivos son bien conocidos en el campo y los procedimientos de acoplamiento han sido optimizadas extensivamente para la síntesis de péptidos y estos reactivos son aplicables para preparar compuestos de la presente invención. Los reactivos típicos de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbo-nildiimidazol, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio tetrafluoroborato/N-metilmorfolina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio tetrafluoroborato/N-etil-diisopropilamina, N,N'-tionildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono. Los acoplamientos se llevaron a cabo a temperaturas entre -20 y 200ºC., pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160ºC y más preferiblemente entre 20 y 40ºC.

El término "solvato" tal como se usa aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades traza.

El término "hidrato" tal como se usa aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.

El reactivo de Lawesson es [2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro.

El término "tipo salvaje" tal como se usa aquí se refiere a la cepa del virus VIH que posee el genotipo dominante que aparece de forma natural en la población normal que no ha sido expuesto a inhibidores de transcriptasa reversa. El término "transcriptasa reversa de tipo salvaje" utilizado aquí se refiere a la transcriptasa reversa expresada mediante la cepa de tipo salvaje que ha sido secuenciada y depositada en la base de datos SwissProt con un número de acceso P03366.

El término "susceptibilidad reducida " tal como se usa aquí se refiere a alrededor de 10 veces, o más, el cambio en la sensibilidad de un aislado viral particular en comparación con la sensibilidad presentada por el virus de tipo salvaje en el mismo sistema experimental.

El término "inhibidores de nucleósido y nucleótido de transcriptasa reversa" ("INTR") tal como se usa aquí indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico viral del VIH-1 en un DNA proviral de VIH-1.

El término "inhibidores de nucleósido y nucleótido de transcriptasa reversa" ("INTR") tal como se usa aquí indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico viral del VIH-1 en un DNA proviral de VIH-1. El progreso actual es el desarrollo de inhibidores ITR E IP revisado en: F. M. Uckun y O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293, L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 y S. Rusconi y O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88.

Los INTR típicos disponibles incluye zidovudine (AZT; RETROVIR®) de GSK; didanosine (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS); zalcitabine (ddC; VIHID®) de Roche; stavudine (d4T; ZERIT®) de BMS; lamivudine (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descrito en WO96/30025 y disponible de GSK; adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA; PREVON®) Gilead Sciences; lobucavir (BMS-180194), un inhibidor nucleósido de transcriptasa reversa descrito en EP-0358154 y EP-0736533 y bajo desarrollo por BMS; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa reversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) bajo desarrollo por Biochem Pharma; emitricitabine [(-)-FTC] con licencia de la Universidad de Emory bajo la Pat. de la Universidad de Emory U.S. No. 5,814,639 y bajo desarrollo por Gilead Sciences, Inc; Evucitabine (\beta -L-D4FC; \beta -L-2', 3'-dideoxi-5-fluoro-citidena) con licencia de la Universidad de Yale a Vion Pharmaceuticals; DAPD, el nucleósido de purina, (-)-\beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano descrito en EP-0656778 y con licencia de la Universidad de Emory y la Universidad de Georgia a Triangle Pharmaceuticals; y lodenosine (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa reversa ácido estable, basado en purina, descubierto por el NIH y bajo desarrolo por U.S. Bioscience Inc.

Tres INNTR han sido aprovados en los EE.UU.: nevirapine (BI-RG-587; VIRAMUNE®) disponible en Boehringer Ingelheim (BI); delaviradine (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponible en Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUSTIVA®) una benzoxazin-2-ona de BMS. Otros INNTR actualmente en investigación incluyen PNU-142721, una furopiridin-tio-pirimida en desarrollo por Pfizer; capravirine (S-1153 o AG-1549; 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imida-zol-2-ilmetil carbonato) por Shionogi y Pfizer; emivirine [MKC-442; (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona)] por Mitsubishi Chemical Co. y Triangle Pharmaceuticals; (+)-calanolide A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la Pat. de NIH U.S. No. 5,489,697, con licencia para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirine (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo) y DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo) de Tibotec-Virco y Johnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-etil]-5-metil-11,12-dihidro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e] cicloocten-6-ona de Boehringer-Ingleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimethoxy-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona) y PHI-443 (1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiopen-2-il-etil)-tiourea) de Paradigm Pharmaceuticals.

El término "inhibidor de proteasa" ("IP") tal como se usa aquí, indica inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima necesaria para la escisión proteolítica de precursores de poliproteína viral (p. ej., poliproteínas virales GAG y GAG Pol), en las proteínas funcionales individuales encontradas en VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos con una estructura peptidomimética, alto peso molecular (7600 daltons) y naturaleza peptídica, p. ej., CRIXIVAN® así como inhibidores de proteasa no peptídicos p. ej., VIRACEPT®.

Los IP típicos adecuados incluye saquinavir disponible en cápsulas duras de gelatina con el nombre de INVIRASE® y en cápsulas blandas de gelatina in como FORTOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponible como NORVIR de Abbott Laboratories; Lopinavir (ABT-378) también disponible de Abbot; KALETRA®, que es una co-formulación de lopinavir y una dosis subterapéutica de ritonavir disponible de Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponible como CRIXIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponible como VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) disponible como AGENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. y GSK; tipranavir (PNU-140690) disponible como APTIVUS® de BI; lasinavir (BMS-234475/CGP-61755) de BMS; BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo por BMS como un IP de VIH-1 de segunda generación; GW-640385X (VX-385) en desarrollo en una colaboración entre GSK y Vertex; AG-001859 en desarrollo preclínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 en desarrollo por Sumitomo Pharmaceuticals.

Otros IP en desarrollo preclínico incluye N-cicloalquilglicinas de BMS, \alpha-hidroxiarilbutanamidas de Enanta Pharmaceuticals; derivados de \alpha-hidroxi-\gamma-[amino(carbocíclico o heterocíclico-sustituido) carbonil] alcanamidas; \gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinapentanamidas de Merck; derivados de dihidropirona y \alpha- y \beta-aminoácido hidroxietilamino sulfonamidas de Pfizer; y derivados de N- aminoácido sustituido L-lisina de Procyon. La entrada del VIH en las células diana requiere del receptor de superficie celular CD-4 y de los coreceptores de quimiocinas CCR5 (cepas M-trópicas) y CXCR4 (cepas T- trópicas). Los antagonistas de quimiocinas que bloquean la unión viral a las quimiocinas son inhibidores útiles de la infección viral. Takeda identificó el TAK-779 como un antagonista de CCR5 potencial. (M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703) y TAK-220 (C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485). WO0039125 (D. R. Armour et al.) y WO0190106 (M. Perros et al.) describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas de CCR5 que son potentes y selectivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) de Pfizer ha avanzado a ensayos clínicos de fase III y muestra actividad contra aislados de VIH-1 y cepas de laboratorio (P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood y D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et al., 43^{rd} Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 Septiembre de 2003, Resumen H-875). Schering ha avanzado a ensayos clínicos de fase I/II el Sch-351125 (SCH-C) y comunica el avance de un compuesto de seguimiento más potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) en estudios de fase I. (S. W. McCrombie et al., WO00066559; B. M. Baroudy et al. WO00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723). Merck ha descrito la preparación de (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin-1'-il)butano S-óxido (1) y derivados relacionados con buena afinidad para el receptor CCR5 y potente actividad contra VIH. (P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003; 198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) ha identificado en un programa iniciado en la Universidad de Kumamoto (K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) y ha sido avanzado a ensayos clínicos. En WO00/166525; WO00/187839; WO02/076948; WO02/076948; WO02/079156, WO2002070749, WO2003080574, WO2003042178, WO2004056773, WO2004018425 Astra Zeneca describe compuestos 4-amino piperidina que son antagonistas de CCR5. En la Publicación U.S. No. 20050176703 publicada el 11 Agosto de 2005, S. D. Gabriel y D. M. Rotstein describe antagonistas heterocíclicos de CCR5 capaz de prevenir la entrada celular VIH. En la Publicación U.S. No. 20060014767 publicado el 19 de Enero 2006, E. K. Lee et al. describe antagonistas heterocíclicos de CCR5 capaz de prevenir la entrada celular de VIH.

La unión de los inhibidores bloquean efectivamente la interacción entre las proteínas de la cubierta viral y los receptores de quimiocinas o proteína CD40. TNX-355 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a un epítopo conformacional en el dominio 2 del CD4. (L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87) TNX-355 puede inhibir la unión viral de las cepas trópicas CCR5-, CXCR4- y dual/mezcladas de VIH-1. (E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 16-19 Diciembre de 2005, Washington DC. Resumen Nº 3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 16-19 Diciembre de 2005, Washington DC. Resumen Nº 4020.)

Las terapias macromoleculares incluyendo los anticuerpos, los receptores solubles y los fragmentos biológicamente activos de los mismos se han convertido en un adjunto que va ganando importancia en los fármacos convencionales de bajo peso molecular. (O. H. Brekke y I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821) Los anticuerpos con alta especificidad y afinidad pueden localizarse en las proteínas extracelulares esenciales para la fusión celular de los virus. CD4, CCR5 y CXCR4 han sido dianas de los anticuerpos que inhiben la fusión viral.

V. Roschke et al. (Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 16-29 Octubre de 2004, Washington DC. Resumen Nº 2871) han descrito anticuerpos monoclonales que se unen al receptor CCR5 e inhiben la entrada de VIH en las células que espresan el receptor CCR5. L. Wu y C. R MacKay en la Ser. U. S. No 09/870,932 depositada el 30 de Mayo de 2001, describen los anticuerpos monoclonales 5C7 y 2D7 que se unen al receptor CCR5 de forma que son capaces de inhibir la infección por VIH de una célula. W. C. Olsen et al. (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155) describen anticuerpos monoclonales capaces de inhibir (i) la entrada celular de VIH-1, (ii) la fusión de membrana mediada por la cubierta del VIH-1, (iii) la unión de gp120 a CCR5 y (iv) la actividad CC-quimiocina. El sinergismo entre el anticuerpo anti-CCR5 Pro140 y los antagonistas de CCR5 de bajo peso molecular, han sido descritos por Murga et al. (3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. 24-27 de Julio de 2005, Rio de Janeiro, Brasil) También han sido aislados anticuerpos anti-CCR5 que inhiben la entrada celular de VIH-1 por M. Brandt et al. en Ser. U. S. No. 11/394,439 depositada el 31 de Marzo de 2006.

FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) se describe en la Pat. U.S. No. 5,464,933. T-20 y un análogo, T-1249, son análogos del fragmento gp41 de VIH que están inhibidos de forma efectiva por un cambio conformacional necesario para la fusión de VIH. El T-20 ha sido aprobado y está disponible de Roche y Trimeris. FUZEON se administra como una infusión sc continúa o una inyección en terapia de combinación con otras clases de fármacos anti VIH.

Otros agentes antivirales que pueden ser útiles para la terapia con VIH incluye hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafuside. La hidroyurea (Droxia), un inhibidor de la ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima involucrada en la activación de las células T, se descubrió en el NCI y está en desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en los estudios preclínicos, ha demostrado tener un efecto sinérgico sobre la actividad de la didanosine y ha sido estudiado con stavudine. IL-2 se describe en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y Chiron Pat. U.S. Nos. RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, y 4,949,314, y está disponible con el nombre de PROLEUKIN® (aldesleucina) de Chiron Corp. como un polvo liofilizado para infusión iv o administración sc. La IL-12 se describe en WO96/25171 y está disponible de Roche y Wyeth Pharmaceuticals. La Ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, se describe en Pat. U.S. No. 4,211,771 y está disponible de ICN Pharmaceuticals.

El término "terapia anti-VIH-1" tal como se usa aquí indica cualquier fármaco anti-VIH-1 que sea útil para tratar las infecciones de VIH-1 sólo en humanos, o como parte de terapias de combinación de fármacos, especialmente las terapias de combinación triple y cuádruple TARAA. Las terapias anti-VIH-1 adecuadas conocidas incluyen, pero no se limitan a terapias de combinación de múltiples fármacos como (i) al menos tres fármacos anti-VIH-1 seleccionados de dos INTR, un IP, un segundo IP, y un INNTR; y (ii) al menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados de INNTR y IP. Las terapias de combinación de múltiples fármacos TARAA adecuadas típicas incluye: (a) terapias de triple combinación como dos INTR y un IP; o (b) dos INTR y un INNTR; y (c) terapias de cuádruple combinación como dos INTR, un IP y un segundo IP o un INNTR. En el tratamiento de pacientes "naive", se prefiere empezar el tratamiento anti-VIH-1 con la terapia de triple combinación; el uso de dos INTR y un IP es preferido a menos que haya intolerancia a los IP. El cumplimiento de tomas de fármacos es esencial. Los niveles en plasma de CD4^{+} y VIH-1-RNA se monitorizarán cada 3-6 meses. Si la carga viral se estabiliza en un plateau, se podrá añadir, p. ej., un IP o un INNTR.

Las abreviaturas utilizadas en esta solicitud incluye: acetil (Ac), ácido acético (HOAc), azo-bis-isobuti-rilnitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT), atmósferas (Atm), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN o BBN), metil (Me), terc-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), di-terc-butil pirocarbonato o boc anhídrido (BOC_{2}O), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), bencil (Bn), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSO_{2}- (mesilo o Ms), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), espectro de masas (em) trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), metil t-butil éter (MTBE), dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhidruro (NCA), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), N-bromo-succinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexil-carbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenilo (Ph), di-iso-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada cuadrada (psi), d-iso-propil etil amina (DIPEA, Base de Hunig), piridina (pyr), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL-H), temperatura ambiente, ta o TA, N,N-dimetil acetamida (DMA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe_{2}Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et_{3}N o TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflato o CF_{3}SO_{2}- (Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-bis-(difenil-fosfino)ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et_{2}O), trimetilsililo o Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH), litio hexametil disilazano (LiHMDS), 4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}- o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (terc-) y neo tienen su significado convencional cuando se utilizan con una porción alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature en Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos más abajo. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en preparar estos compuestos generalmente están disponibles de los proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co., o están preparados mediante los métodos conocidos por los entendidos en la materia siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias como en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y serán reconocidos por un experto en la materia habiéndose referido al descubrimiento contenido en esta Solicitud.

Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas e incluyendo, pero sin limitarse a espectrometría de masas, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía infrarroja.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente se realizan bajo una atmósfera inerte a una presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción de entre alrededor de -78ºC a alrededor de 150ºC, más preferiblemente de entre alrededor de 0ºC a alrededor de 125ºC, y aún más preferiblemente y convenientemente a alrededor de temperatura ambiente, p. ej., alrededor de 20ºC. Un experto en la materia será capaz de identificar las condiciones de reacción óptimas para cada transformación sin demasiada experimentación.

Mientras que los siguientes esquemas a menudo describen compuestos específicos; las condiciones de reacción son a modo de ejemplo y pueden adaptarse rápidamente a otros reactantes. También son conocidas otras condiciones alternativas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones.

En las siguientes Tablas, y dentro del alcance de la invención, se proporcionan ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención. Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para permitir a los expertos en la materia entender más claramente y poner en práctica la presente invención. Éstos no los consideraran limitantes del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de los mismos.

En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM^{TM} v,4,0, un programa del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si existe alguna discrepancia entre una estructura ilustrada y el nombre dado a la estructura, la estructura ilustrada prevalece sobre el nombre.

TABLA 1

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

\vskip1.000000\baselineskip

Las 3-aralquil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-onas 10 pueden prepararse mediante ciclación de compuestos \alpha-acilaminoácidos 11 en los que X es O-alquil (H. Neunhoeffer, "1,2,4-Triazines and their Benzo Derivatives" en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; A. J. Boulton, vol. Ed. Pergamon Press: Oxford, 1996, p. 561). Así, los compuestos de la presente invención pueden ser

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 1

24

\vskip1.000000\baselineskip

convenientemente preparado mediante el cambio de la imina de un imidato de alquilo 12 (X = alcoxi inferior) y un \alpha-aminoéster 13 que proporciona un éster del ácido (1-alcoxi-2-fenil-etilidenamino)-acético 11. La disponibilidad de los \alpha-aminoésteres con diversas sustituciones en el carbono \alpha proporciona un método conveniente para introducir una variedad de sustituyentes en el anillo triazinona. Contactar la imina 11 con hidrazina resulta en la adición de un carbono al imidato y la ciclación en el carbono del éster para proporcionar la triazinona 10. (A. Kjaer, Acta Chem. Scand. 1953 7:1024-29) Los ésteres de imidato indispensables se preparan contactando el nitrilo correspondiente con un alcohol en presencia de un ácido. Alternativamente, los ésteres del ácido (2-aril-tioacetilamino)-acético 15a pueden ciclarse directamente en 15b. (T. P. Andersen et al. Tetrahedron 1983 39(20):3419-3427).

Las 3-bencil-1H-[1,2,4]triazin-6-onas 16 se preparan sin dificultad contactando las correspondientes 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-onas con un oxidante medio, p. ej., hipoclorito sódico.

\newpage

Esquema 2

25

\vskip1.000000\baselineskip

Las 2-aralquil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-onas 19b pueden prepararse mediante ciclación intra-molecular de una N-(2-haloalcanoil)-N-aralquil-N'arilacetil-hidrazida 18 y la eliminación posterior del sustituyente aralquilo del átomo de nitrógeno. El grupo 4-metoxibencil se eliminó tratando 19a con AlCl_{3} para proporcionar 19b.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 3

26

\vskip1.000000\baselineskip

Las 6-aralquil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-onas 22 se preparan sin dificultad a partir de \gamma-ceto-ésteres 21 que son bien conocidos en el campo y se preparan fácilmente. En el presente caso, los \gamma-ceto-ésteres necesarios se preparan por adición en pasos de un éster de malonato seguido por la alquilación del carbono de malonato activo con un derivado de ácido acético 23. La exposición del \gamma-ceto-éster obtenido de la descarboxilación del malonato en hidrazina resulta en la ciclación eficiente para proporcionar 22.

Los precursores necesarios para las rutas mostradas en los Esquemas 1-3 son ésteres de ácido 3-fenoxi-fenil acético (17a o el correspondiente ácido carboxílico) o 3-fenoxi-fenil acetonitrilos 14. Ambos sustituyentes fenoxi y el anillo fenilo con un ácido acético colgante o acetonitrilo opcionalmente sustituido como se describe en las reivindicaciones y los símbolos R, R', R^{1} y Ar, intentan generalizar el Esquema con la intención que estas posiciones estén definidas en las reivindicaciones y la especificación.

La preparación de diaril éteres ha sido revisada en (J. S. Sawyer, Recent Advances en Diaril ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). La introducción del (hetero)ariloxi éter puede lograrse a menudo con una reacción de desplazamiento directa de S_{N}Ar sobre un anillo aromático sustituido con un grupo saliente y sustituyentes electronegativos. Los compuestos fluoroaromáticos con sustituyentes electronegativos son conocidos por ser sensibles al ataque nucleofílico mediante nucleófilos débiles. Los sustituyentes de flúor son generalmente significativamente más lábiles que otros sustituyentes de halógeno. Mientras que los nucleófilos fuertes como el agua y el hidróxido no pueden desplazar al fluor, los nucleófilos débiles como los fenoles, imidazoles, aminas, tioles y algunas amidas sufren reacciones de desplazamiento fáciles, aún a temperatura ambiente (D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Grupo VCH Publishers, New York, NY 1991). Los fenoles tipificados por 28 y 31a pueden tratarse con compuestos aril flúor apropiadamente sustituidos para producir diaril éteres (infra).

Los aril éteres también pueden prepararse de forma eficiente mediante la condensación catalizada por Cu(OAc)_{2} de los ácidos borónicos y fenoles sustituidos por benceno (D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2937-2940 y D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Este protocolo puede también adaptarse a fenoles como el 28 y el 31a. Los ácidos benceno borónicos con varios otros sustituyentes están ampliamente disponibles.

Alternativamente, también se han comunicado y descrito variaciones de la síntesis de diaril éter de Ullmann con sales de Cu(I) (J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626) o procedimientos de acoplamiento catalizados por paladio (G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225). Un experto en la materia apreciará que el procedimiento óptimo variará dependiendo de la naturaleza y posición de los sustituyentes en los anillos arilo donde se van a acoplar y, pueden identificarse condiciones útiles para el acoplamiento sin experimentación innecesaria.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 4

27

Muchos ácidos 3-hidroxi fenilacéticos sustituidos de forma variada (o precursores de los mismos) son útiles y están comercialmente disponibles y pueden utilizarse para preparar compuestos de la presente invención. Se ha utilizado una ruta alternativa utilizando compuestos 3-alcoxi-tolueno opcionalmente sustituidos para elaborar la cadena lateral del ácido acético (o acetonitrilo). El etil 4-cloro-3-hidroxi-fenilacetato (28) se preparó a partir de 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno(26) mediante la bromación bencílica (paso 1) y desplazamiento del átomo de bromo con cianuro de sodio (paso 2). La hidrólisis del nitrilo (pasos 3 y 4) y la desmetilación del éter bajo condiciones estándar proporciona 28. La desmetilación mediada por BBr_{3} o LiI/syn colidina son técnicas efectivas para la conversión de metil éteres en los correspondientes fenoles. La incorporación del aril éter se logra mediante uno de los métodos descritos previamente. El desplazamiento de un fluoruro de arilo ha sido efectivo si un precursor apropiado está disponible. Alternativamente el acoplamiento del fenol y un ácido aril borónico proporcionará un diaril éter.

Los compuestos ácido 4-cloro-2-fluoro-3-fenoxi-fenilacético (Esquema 5) pueden prepararse a partir de 1-cloro-3-fluoro-2-metoxi-4-metilbenceno (30a) utilizando una secuencia que comprende la bromación bencílica con NBS y AIBN, desplazamiento con cianuro, hidrólisis del nitrilo y esterificación del ácido carboxílico para proporcionar 30e en una secuencia de reacción análoga a la descrita en el Esquema 4.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 5

28

Alternativamente, la síntesis de compuestos 2-fluoro sustituidos se logró con ayuda de la relativa facilidad de desplazar los átomos de flúor de los compuestos fluoroaromáticos. El tratamiento de 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benceno (32) con un fenolato alcalino metálico resulta en el desplazamiento del grupo 3-fluoro con buena regioselectividad para proporcionar 33a (Esquema 6). El tratamiento de 33a con carbanión formado por la desprotonación de terc-butil etil malonato resulta en la introducción regioselectiva de un éster malónico 33b que está sometida a una hidrólisis catalizada por ácido del terc-butil éster y la descarboxilación para proporcionar 33c. De modo similar, la sustitución del terc-butil etil malonato con terc-butil ciano-acetato da lugar al acetonitrilo 33d tras la hidrólisis y la descarboxilación. Tras la introducción de las porciones fenoxi y el ácido acético (o acetontrilo), el grupo nitro se convierte fácilmente en otros sustituyentes en la posición 4. La reducción del sustituyente nitro da lugar a 34a que puede someterse a las condiciones de Sandmeyer para introducir un sustituyente bromo 34b o cloro 34e. El sustituyente bromo puede reaccionar además con un dialquil zinc (el acoplamiento de Negishi) para proporcionar compuestos ácido 4-alquil-3-ariloxi-2-fluoro-fenilacético ejemplificados por 34c y 34d.

El acoplamiento de Negishi de los haluros de organozinc o dialquilzinc con haloarenos y triflatos de arilo es un método efectivo para unir un grupo alquilo a un areno. la reacción se cataliza con paladio Pd(0) y el paladio está preferiblemente ligado a un ligando bidentado incluyendo Pd(dppf)Cl_{2} y Pd(dppe)Cl_{2}. (J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819) Normalmente la reacción discurre en un disolvente inerte aprótico y los típicos disolventes etéreos adecuados incluyen dioxano, DME y THF. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura elevada.

Esquema 6

29

Alternativamente, la reacción del terc-butil etil malonato o terc-butil ciano-acetato da lugar a una mezcla regioisomérica de aductos en la que predomina el desplazamiento del flúor en la posición 1 35a (o el correspondiente acetonitrilo). La proporción de isómeros 1:3 es aproximadamente 2:1 y los compuestos pueden separarse mediante cromatografía en sílice. La hidrólisis y la descarboxilación de 35a da lugar al ácido fenilacético 35b que es un sustrato efectivo para la introducción de un aril éter y de las reacciones de tipo Sandmeyer.

Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación y transportadores para la administración oral. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran mediante otras rutas de administración incluyendo la administración continua (goteo intravenoso) tópica, parenteral,, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de potenciación de la penetración), bucal, nasal, por inhalación y supositorio, entre otras rutas de administración. La forma preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen conveniente de dosificación diaria que se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción y de la respuesta del paciente hacia el ingrediente activo.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente usables, junto con uno o más excipientes convencionales, transportadores, o diluyentes, puede situarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden estar formadas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el rango de dosis diaria que se pretende emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones estériles inyectables para su uso parenteral. Una preparación típica contendrá entre alrededor del 5% a alrededor del 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma de dosificación" intenta incluir ambas formulaciones sólida y líquida del compuesto activo y un experto en la materia apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano diana o tejido y de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos.

El término "excipiente" tal como se usa aquí se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica ni indeseable de forma biológica ni de ninguna otra forma, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como su uso farmacéutico en humanos. El término "excipiente" tal como se usa aquí incluye uno y más de uno de estos excipientes.

La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formado con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto parental es sustituido por un ion metálico, p. ej., un ion alcalinometálico, un ion alcalinotérreo, o un ion aluminio; o coordinado con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Las N-acilsulfonamidas poseen un protón acídico que puede abstraerse para formad una sal con un catión orgánico o inorgánico.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Deberá entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluye formas de adición de disolventes (solvatos) o formas de cristal (polimorfismos) como se ha definido aquí, de la misma sal de adición ácida.

Las preparaciones de forma sólida incluye polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, agregantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el transportador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente está mezclado con el transportador, teniendo la capacidad de unión necesaria en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los transportadores adecuados incluye pero no se limita a carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión baja, manteca de coco, y similares. Las preparaciones de forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

Las formulaciones líquidas que también son adecuadas para la administración oral incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Éstas incluyen preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse en preparaciones de forma líquida brevemente antes de ser usadas. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes como la lecitina, sorbitan monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p. ej., mediante inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas prerrellenas, infusiones de pequeño volumen o en contenedores multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de transportadores oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluye propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p. ej., oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución de constitución antes de utilizar con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración como supositorios. Se fusiona primero una cera de fusión baja, como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de coco y el componente activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de un tamaño adecuado, se dejan enfriar y solidificar.

\newpage

Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración vaginal. Serán adecuados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo tales transportadores conocidos en la materia.

Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento por parte del paciente de un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmicos están frecuentemente adheridos con un soporte adhesivo a la piel. El compuesto de interés puede también combinarse con un potenciador de la penetración, p. ej., Azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida se insertar subcutáneamente bajo la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, p. ej., goma de silicona, o un polímero biodegradable, p. ej., ácido poliacético.

Las formulaciones adecuadas entre los transportadores farmacéuticos, diluyentes y expcipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar muchas formulaciones para una ruta de administración particular sin producir composiciones inestables de la presente invención o comprometiendo su actividad terapéutica.

La modificación de los presentes compuestos les confiere más solubilidad en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sales, esterificación, etc.), que son bien conocidas por los expertos en la materia. También es bien conocido por los expertos en la materia, modificar la ruta de administración y régimen de dosis de un compuesto particular para controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para causar el máximo efecto beneficioso en los pacientes.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa aquí, indica una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un sujeto. La dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. Esta dosificación puede variar dentro de amplios límites dependiendo de varios factores como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y el estado de salud general del paciente, otros medicamentos con los que el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico involucrado. Para la administración oral, será apropiada una dosificación diaria de entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida está entre alrededor de 0,1 y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferido entre 0,1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y lo más preferido entre 1,0 y alrededor de 10 mg/kg de peso corporal. Así, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de dosificación estará entre alrededor de 7 mg a 0,7 g por día. La dosificación diaria se puede administrar como dosificación única o en dosificaciones divididas, normalmente entre 1 y 5 dosificaciones por día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones inferiores que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Por lo tanto, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente. Una persona versada en el tratamiento de las enfermedades descritas aquí será capaz, sin demasiada experimentación y confiando en el conocimiento personal, experiencia y los revelaciones de esta solicitud, averiguará la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada y un paciente.

En las realizaciones de la invención, el compuesto activo o una sal puede administrarse en combinación con otro agente antiviral, tal como un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa, otro inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa o inhibidor de la proteasa del VIH. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentar por encima del compuesto parental. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o secuencial respecto a la de los derivados de nucleósido. "Administración concurrente " tal como se usa aquí, incluye la administración de los agentes a la vez o por separado. La administración de dos o más agentes a la vez puede lograrse mediante una formulación única que contenga dos o mas ingredientes activos o mediante la administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un agente activo único.

Se entenderá que las presentes referencias al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de estados existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de humanos así como de otros animales. Además, el tratamiento de un infección por VIH, tal como se usa aquí, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o un estado asociado con una infección mediada por VIH, o los síntomas clínicos de los mismos.

Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosificaciones únicas. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades pequeñas de la preparación, como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, las formas de dosis unitarias pueden ser una cápsula, comprimido, cachet, o pastilla romboidal en sí mismo, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estas formas empaquetadas.

Ejemplo 1 (R)-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (I-3) y 5-[6-Cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (I-5)

30

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

Se añadió Terc-butóxido sódico (0,76 g, 1 equiv) en una porción a una solución de 3,5-dibromofenol (40, 2,0 g, 7,9 mmol) en THF seco (16 mL). La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió por goteo 2,3,4-trifluoro-nitrobenceno (32, 0,91 mL, 1 equiv) mediante una jeringa. La solución se calentó a TA, se agitó toda la noche, y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato magnésico. La filtración y la evaporación proporcionaron 3,26 g (100%) de 41a como un aceite que cristalizó lentamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

Se añadió Cs_{2}CO_{3} anhidro (10,5 g, 1,2 equiv) a una solución de 41a (11,0 g, 27 mmol) y terc-butil cianoacetato (4,2 g, 1,1 equiv) en DMF seco (110 mL). La solución se calentó a 90ºC durante 3 h, se enfrió a TA, y se vertió en una solución de hidróxido de amonio concentrado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc/hexanos (1:1), y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. La evaporación de los materiales volátiles proporcionó ca. 15 g de un aceite rojo. El aceite se disolvió en dicloroetano (135 mL), y se añadió TFA (6,8 mL). La solución se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a TA. Los materiales volátiles se eliminaron, y el aceite restante se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, y los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (20 a 60% EtOAc) para proporcionar 9,0 g (84%) de 41b como un aceite.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

Una suspensión de 41b (0,80 g, 1,8 mmol), polvo de hierro (0,44 g, 4,2 equiv), y NH_{4}Cl (0,42 g, 4,2 equiv) en EtOH (3,7 mL) y H_{2}O (3,7 mL) se calentó a 90ºC durante 12 h. La solución se enfrió a TA y se filtró a través de CELITE® y el filtro se lavó con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los materiales volátiles proporcionó 0,68 g (91%) de la correspondiente anilina como un aceite pardo.

Se añadió terc-Butil nitrito (3,72 mL, 2 equiv) a una suspensión de CuCl_{2} (4,21 g, 2 equiv) en MeCN seco (39 mL) a 60º C mantenido bajo una atmósfera de Ar. Se añadió una solución de la anilina (6,26 g, 15,7 mmol) en MeCN (39 mL) por goteo durante 45 min. La solución se agitó a 60ºC durante otros 10 min, y luego se enfrió a 0ºC. La reacción se paró con HCl 10% (5 mL). Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la solución se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los materiales volátiles y la purificación mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (5 a 20% EtOAc) proporcionaron 2,7 g (40%) de 42a como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 4

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con nitrilo 42a (2,68 g, 6,4 mmol) y el frasco se purgó con N_{2}. Al frasco se le añadió tolueno anhidro (18 mL) y etanol anhidro (0,432 mL, 7,66 mmol). La solución se enfrió a 0ºC y HCl gas se burbujeó a través de la solución durante 15 min mientras se lavaba el frasco con N_{2}. La solución se selló y almacenó a -10ºC durante 36 h. Durante este tiempo, el producto deseado precipitó de la solución. El sólido blanco se recogió y se lavó con etil éter anhidro y se secó bajo un elevado vacío para obtener 2,77 g (84%) de 42b como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 5

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con 42b (100 mg, 0,2 mmol) y clorhidrato de etil L-alanina (28 mg, 0,2 mmol). La mezcla se purgó con argón y se suspendió en DCM anhidro (1 mL). A la suspensión se añadió TEA (30,5 \muL, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 12 h. La solución se diluyó entonces con DCM (15 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y la imina inestable 43 se disolvió inmediatamente en EtOH (1 mL). Se añadió hidrazina monohidratada (85% en agua, 28 \muL, 0,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua (15 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante SiO_{2} cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH para proporcionar 69 mg (68%) de I-3 como una espuma blanca.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 6

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con I-3 (154 mg, 0,30 mmol), Zn(CN)_{2} (50 mg, 0,43 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (88 mg, 76 \mumol). La mezcla se purgó con argón y luego se suspendió en DMF anhidro (1,5 mL). La mezcla se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con hexanos/EtOAc 1:1 (25 mL) y se lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH para proporcionar 110 mg (91%) de I-5 como un sólido blanco.

Se preparó (S)-3-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (I-2) mediante el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que en el paso 5, la sal de HCl de L-alanina etil éster se reemplazó con la sal de HCl de D-alanina etil éster.

Se preparó 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-
benzonitrilo (I-15) mediante el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que en el paso 1, el 3,5-dibromofenol se reemplazó por 3-bromo-5-clorofenol para proporcionar 2-(3-bromo-5-cloro-fenoxi)-3,4-difluoro-1-nitro-benceno que se convirtió en I-15 como se ha descrito en este ejemplo.

Se preparó 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-18) de la misma forma que I-15 excepto que en el paso 5 la sal de HCl de L-alanina etil éster se reemplazó con la sal de HCl de D-alanina etil éster.

Se preparó 3-cloro-5-[6-cloro-3-((R)-5-etil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-benzonitrilo (I-17) mediante el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que en el paso 5, el HCl L-alanina etil éster se reemplazó con HCl etil L-2-aminobutirato.

Ejemplo 2 5-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-4,6,7-triaza-spiro[2,5]oct-5-en-8-ona (I-10)

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

El imidato 44 (0,145 g, 0,29 mmol) y 1-amino-ciclopropano-carboxilato de etilo (0,048 g, 0,29 mmol) se suspendieron en DCM (1,1 mL) y se mantuvieron bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió TEA (44 \muL, 1,1 equiv) por goteo, y la mezcla se agitó a 35ºC. Tras 5 h, la solución se enfrió a TA, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). Los materiales volátiles se evaporaron y el producto de imidato bruto se utilizó sin más purificación. El imidato se disolvió en EtOH (1,4 mL), y se añadió hidrazina (54 \muL, 4 equiv). La solución se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió a TA, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (20% a 80% EtOAc) para proporcionar 0,12 g (81%) de I-10 como una espuma blanca.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 3-[6-Cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo (I-16)

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

Una solución de BBr_{3} (29,1 mL de una solución 1,0 M en DCM, 29,1 mmol) se añadió lentamente a una solución de 45a (2,5 g, 11,62 mmol) en DCM anhidro (25 mL) mantenida bajo N_{2} a -78ºC. La solución naranja se calentó a TA, se agitó durante 2 h, y se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con DCM (100 mL), y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (50 mL) y salmuera (50 mL). Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó mediante cromatografía flash en SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0% a 20% EtOAc) para proporcionar el fenol deseado. A una solución de este fenol en piridina (10 mL) bajo argón se añadió lentamente anhídrido acético (0,6 mL, 6,33 mmol). Tras 2 h, los materiales volátiles se eliminaron para proporcionar 3-bromo-5-formil-fenil acetato (45b, 1,02 g, 40%).

\newpage

Paso 2

Se añadió DAST (1,02 mL, 7,69 mmol) a una solución de 3-bromo-5-formil-fenil acetato (45b, 1,1 g, 4,52 mmol) en DCM (5 mL) bajo nitrógeno contenido en una botella de NALGENE®. Se añadió EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió entonces lentamente a una solución acuosa de NaHCO_{3} saturado. Tras finalizar el burbujeo, se añadió DCM (50 mL) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó con MgSO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó para proporcionar un aceite amarillo que se colocó en una mezcla de THF (15 mL) y H_{2}O (4 mL). Se añadió LiOH monohidratado (474 mg, 11,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se añadió entonces por goteo a HCl acuoso al 5% (50 mL), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los materiales volátiles proporcionó un aceite que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 800 mg (79%) de 3-bromo-5-difluorometilfenol (46).

\vskip1.000000\baselineskip

Pasos 3-5

La condensación secuencial de 46 con 2,3,4-trifluoro-nitro-benceno y la adición de terc-butil ciano acetato se llevó a cabo como se ha descrito en los pasos 1 y 2 del ejemplo 1. La conversión del grupo nitro a un cloruro se llevó a cabo como se describe en el paso 3 del ejemplo 1 que proporcionó 48a.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 6

HCl gas se burbujeó en una solución enfriada (5ºC) que contenía 48a (1,25 g, 3,20 mmol), EtOH (7 mL) y tolueno (30 mL) durante una 1 h. La solución resultante se evaporó hasta la sequedad y el residuo se trituró con Et_{2}O para proporcionar 0,82 g (54%) de 48b.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 7

Se añadió TEA (0,265 mL, 1,91 mmol) a una mezcla de 48b (0,82 g, 1,73 mmol), clorhidrato de D-alanina metil éster (0,97 g, 6,93 mmol) y DCM (20 mL). Tras agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se paró mediante la adición de agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOH (20 mL) y se añadió hidrazina hidratada al 80% (4,08 mL, 69,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 14 h, luego se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar 0,60 g (73%) de 49 como una espuma.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 8

Una solución de 49 (0,60 g, 1,26 mmol) en DMF (2 mL) se añadió a un frasco de fondo redondo que contiene Zn(CN)_{2} (0,10 g, 0,88 mmol), P(0)(PPh_{3})_{4} (0,04 g, 0,25 mmol) en DMF (20 mL). La reacción se agitó a 90ºC bajo una atmósfera de argón durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó hasta la sequedad. El residuo bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con solución de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (2% a 5% MeOH) para proporcionar 0,15 g (28%) de I-16: pf 173,2-174,8ºC; em (M+H) = 423.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

Ejemplo 4 3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-19)

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

Una solución de 50a, metóxido sódico (1 equivalente) y DMF se agitaron toda la noche bajo una atmósfera de N_{2} a TA. Los solventes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre Et_{2}O y agua. La fase orgánica se lavó con NaOH al 5%, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar 50b.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

A una solución de 50b (60 g, 0,2256 mol) y Et_{2}O anhidro (1 L) enfriada a -78ºC y mantenida bajo una atmósfera de Ar, se añadió por goteo n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M en hexano) durante 30 min. La solución amarilla se agitó a -78ºC durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió por goteo DMF seco (19 mL, 248,2 mmol) durante 15 min y la reacción se agitó a -78ºC durante 10 min antes de retirar el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar a -30ºC durante 30 min. El recipiente de reacción se colocó en un baño de agua helada y se calentó a -10ºC. La mezcla se añadió lentamente a una solución de NH_{4}Cl saturada acuosa enfriada con hielo (400 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite que solidificó al reposar. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5% EtOAc) para proporcionar 51.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

La cianación de 51 para proporcionar 52a se llevó a cabo con Zn(CN)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}(0) y DMF como se describe en el paso 9 del ejemplo 3.

\newpage

Paso 4

Se añadió DAST (21,04 mL, 519 mmol) a una solución de 52a (15,1 g, 94 mmol) en DCM (100 mL) bajo nitrógeno contenido en una botella de NALGENE®. Se añadió EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió entonces lentamente a una solución acuosa de NaHCO_{3} saturado. Tras finalizar el burbujeo, se añadió DCM (50 mL) y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó con MgSO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante dos cromatografías flash sobre gel de sílice (0% a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 52b como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 5

El éter 52b se disolvió en HOAc glacial y HBr acuoso al 48% y la solución se calentó a 120ºC. Tras 40 h, los volátiles se eliminaron mientras se calentaba a 80ºC y el residuo se enfrió a TA. El residuo se repartió entre agua (100 mL) y DCM (3 x 250 mL). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (50 mL), solución acuosa de NaHCO_{3} (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), y (MgSO_{4}). Los solventes se eliminaron para proporcionar 53.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 6

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con 53 (9,07 g, 54 mmol) y THF seco (90 mL). La solución se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno y se añadió lentamente terc-butóxido sódico (5,27 g, 55 mmol) durante varios minutos. La solución amarilla clara se agitó durante 10 min a 0ºC. Un frasco de fondo redondo secado al horno diferente se cargó con 35b (13,148 g, 54 mmol) bajo nitrógeno y se añadió THF seco (90 mL). Esta solución se añadió a la solución de fenolato sódico mantenida a 0ºC lentamente mediante una jeringa durante 10 min. Tras agitar a TA toda la noche, la reacción se vertió lentamente sobre KHSO_{4} saturado acuoso (100 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mL). La solución se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El producto bruto se recristalizó disolviéndose en Et_{2}O caliente (100 mL), añadiendo hexano (50 mL) y almacenándolo en el frigorífico durante varias horas. El precipitado se filtró para proporcionar 13g de sólido pardo. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 10 g de 54a como un sólido amarillo. El producto se combinó con el precipitado y la mezcla recristalizó como se ha descrito antes para obtener 20g (94%) de 54a como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 7

El bis-aril éter 54a (16,36 g, 41,5 mmol), hierro (9,732 g, 174 mmol), y NH_{4}Cl (9,322 g, 174 mmol) se combinaron en un frasco de fondo redondo y se suspendieron en EtOH (70 mL) y agua (70 mL). La suspensión se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió a TA y se filtró a través de CELITE®. La pasta de CELITE se lavó repetidamente con EtOAc. El filtrado se combinó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 14,2 g (93%) de 54b como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 8

Un frasco de fondo redondo de 500 mL se cargó con el Cu(II)Br_{2} (2,62 g, 11,7 mmol) y LiBr (3,052 g, 35,2 mmol). La mezcla se purgó con argón seco durante 20 min. A éste se le añadió MeCN (150 mL) y se agitó durante 20 min a 50ºC hasta que las partículas sólidas se dispersaron finamente. A la suspensión se añadió el terc-butil nitrito y la agitación continuó durante 5 min, tras los cuales se añadió una solución de 54b (4,27 g, 11,72 mmol) y MeCN (40 mL) en una porción única. La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se paró con HBr al 5% acuoso (10 mL). La solución se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (100 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos para obtener 2,6 g (52%) de 54c como un sólido
blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 9

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con el bromuro 54c (3,0 g, 7 mmol) y Pd(dppf) CH_{2}Cl_{2} (572 mg, 0,7 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 15 min. Al sólido se añadió THF seco (35 mL), dimetilaminoetanol (0,14 mL, 1,4 mmol), y dimetil zinc (1,1 M en tolueno, 12,7 mL, 14 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 10 min, luego se enfrió a 50ºC. Tras 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió a NH_{4}Cl saturado acuoso (100 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL) y la capa orgánica se lavó entonces con agua (100 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 2,3 g (90%) de 54d como un sólido blanco.

3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-19) se preparó a partir de 54d mediante hidrólisis de 54b con LiOH disuelto en THF acuoso para proporcionar 55 que se convirtió en I-19 mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 excepto que en el paso 1, L-alanina metil éster está sustituida por glicina metil éster.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (II-4) y 5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (II-5)

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

Un frasco de fondo redondo se cargó con I-2 (Ejemplo 1, 253 mg, 0,5 mmol) y se suspendió en hidróxido sódico acuoso al 10% (2 mL). La suspensión se enfrió a 0ºC y se añadió hipoclorito sódico acuoso (6% peso, 807 mg, 0,65 mmol). La solución se calentó a TA y se agitó durante 1,5 h. La reacción se vertió en una solución agitada rápidamente de tampón fosfato (20 mL) ajustada a pH 7,0. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL) y el extracto se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar 150 mg (60%) de II-4 como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

Un frasco de fondo redondo secado al horno se cargó con II-4 (138 mg, 0,27 mmol), Zn(CN)_{2} (48 mg, 0,41 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (62 mg, 54 \mumol). La mezcla se purgó con argón, luego se suspendió en DMF anhidro (2,7 mL). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h mientras permanecía bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con 1:1 hexanos/EtOAc (25 mL) y se lavó tres veces con agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH seguida por TLC preparativa sobre SiO_{2} (MeOH/DCM) para proporcionar 17 mg (15%) de II-5 como un sólido blanco. Se aisló 3-Bromo-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (II-6) como un producto secundario de la reacción.

Se preparó (S)-6-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-bencil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
(II-1) mediante el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 5 excepto que I-2 se reemplazó mediante I-1.

3-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-fenil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (II-3) se preparó mediante el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 5 excepto que I-2 se reemplazó mediante 3-[3-(3-bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona que se preparó como se describe en el ejemplo 1 excepto que en el paso 5, la alanina etil éster se reemplazó por 2-fenilglicina metil éster.

3-[2-Cloro-5-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (II-2) se preparó a partir de II-1 mediante el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 1.

Ejemplo 6 (S)-3-[3-(3-Bromofenoxi)-4-cloro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (I-1)

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

Una mezcla de 2-cloro-5-metil-fenol (4,0 g, 28,06 mmol), ácido 3-bromo-fenilborónico (11,3 g, 2,0 equiv), tamices moleculares de 4\ring{A} (20 g) y Cu(OAc)_{2} (5,6 g, 1 equiv) se suspendió en DCM anhidro (250 mL). Se añadió TEA (19,6 mL, 5 equiv), y se burbujeó brevemente aire a través de la mezcla de reacción. Tras 24 h, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se lavó secuencialmente con HCl al 10%, agua, y salmuera. La evaporación de los materiales volátiles proporcionó 5,0 g (54%) de 56 como un aceite que se purificó mediante cromatografía SiO_{2} y eluyendo con hexanos.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

Una solución de 56 (4,78 g, 16,1 mmol), NBS (2,66 g, 0,95 equiv), AIBN (120 mg, 0,075 equiv) y CCl_{4} (70 mL) se calentó a 80ºC. Se añadió 80 mg más de AIBN a la mezcla de reacción. Tras 3 h, la mezcla se enfrió y se filtró a través de un filtro de SiO_{2} que se lavó con DCM. La evaporación de los materiales volátiles proporcionaron un aceite que se disolvió en EtOH (80 mL) y MeCN (15 mL). Se añadió cianuro sódico (3,9 g, 5 equiv) a la mezcla de reacción, y la suspensión se agitó durante 16 h. La solución se filtró a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc. Los materiales volátiles se eliminaron, y el material restante se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0% a 25% EtOAc) para proporcionar 3,56 g (69%) de 57.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

Se preparó (S)-3-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (I-1) a partir de 57 mediante el procedimiento de los pasos 4 y 5 del ejemplo 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 4

A una solución de 57 (0,42 g, 1,3 mmol, se añadió tolueno anhidro (7 mL) mantenido bajo una atmósfera de N_{2,} se burbujeó EtOH (0,09 mL, 1,2 equiv) y HCl (g) a través de la mezcla de reacción durante 10 min. La solución se dejó reposar a 3ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió Et_{2}O anhidro (25 mL). La solución fría se filtró, y el imidato recogido se disolvió en H_{2}O (15 mL). La solución se calentó a 50ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió entonces, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron para proporcionar 0,34 g (71%) de 58a.

Ejemplo 7 2-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (I-4)

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-fenil]-acetato de etilo 58a se preparó como se describe en el Ejemplo 6.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 1

A una mezcla de 58a (585 mg, 1,40 mmol) e hidrazina (85% en agua, 1,8 mL, 49 mmol) se añadió EtOH (5,5 mL). La solución se calentó a reflujo durante 4 h y se concentró al vacío. El producto bruto se recristalizó con 10 mL de MeOH para proporcionar 370 mg (65%) de 58b como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

A una suspensión de 58b (360 mg, 0,88 mmol) en EtOH (5,9 mL) se añadió p-anisaldehído (0,11 mL, 0,93 mmol) y la mezcla resultante mantenida bajo Ar, se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con éter (20 mL) y se almacenó a 0ºC. Tras 24 h, el precipitado se recogió y se secó para proporcionar 417 mg (90%) de 58c como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

A una solución enfriada con hielo de 58c (414 mg, 0,79 mmol) y TFA (1,3 mL) mantenida bajo una atmósfera de N_{2} se añadió Et_{3}SiH (0,25 mL, 1,6 mmol) mediante una jeringa. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h, se concentró al vacío y se re-disolvió en éter (10 mL). La mezcla se lavó con agua (10 mL), NaHCO_{3} saturado acuoso (10mL), y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM para proporcionar 400 mg (96%) de 58d como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 4

A una solución de 58d (223 mg, 0,42 mmol) y dioxane anhidro (4,2 mL) mantenida bajo una atmósfera de N_{2} se añadió cloruro de 2-cloro-propionilo (46 \muL, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, se redisolvió en DCM (20 mL) y se lavó con salmuera (5 mL). La solución se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío para proporcionar 256 mg (98%) de 59 como un aceite claro que se utilizó sin más purificación.

\newpage

Paso 5

A una solución de 59 (256 mg, 0,41 mmol) y MeCN anhidro (4,1 mL) bajo una atmósfera de N_{2} se añadió DBU (62 uL, 0,41 mmol) durante un minuto mediante una jeringa. La solución se agitó a TA durante 1 h, luego se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso (10 mL) y se extrajo con EtOAc (60 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío para proporcionar 240 mg (99%) de 60 como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 6

Un frasco de fondo redondo secado en un horno se roció con Ar y se cargó con la oxadiazinona 60 (240 mg, 0,41 mmol) y AlCl_{3} (220 mg, 1,6 mmol). A éste se añadió anisol anhidro (4,0 mL) y la solución se agitó bajo argón a TA durante 18 h. La reacción se paró con HCl acuoso al 5% (25 mL) y se extrajo con EtOAc (60 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con MeOH/DCM para proporcionar 190 mg (99%) de I-4 como un sólido blanco.

Se preparó 2-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6-etil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (I-12) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 excepto que en el paso 4, el cloruro de 2-cloropropionilo se reemplazó por 2- cloruro de clorobutiroilo. Se preparó 3-[2-Cloro-5-(6-etil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-14) mediante cianación de I-12 como se ha descrito en el paso 7 del Ejemplo 1.

Se preparó 2-[3-(3-bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6,6-dimetil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (I-11) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 excepto que en el paso 4, el cloruro de 2-cloropropionilo se reemplazó por el bromuro de 2 -bromo-2-metil-propionilo.

Se preparó 3-[2-cloro-5-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-13) mediante cianación de I-11 como se ha descrito en el paso 7 del Ejemplo 1.

37

Se preparó 2-[3-(3-bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (I-6) de forma análoga. Se preparó [3-(3-Bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-acetato de etilo 62 mediante el procedimiento descrito en los pasos 1-4 del Ejemplo 1 excepto que en el paso 1, el 3,5-dibromofenol se reemplazó con 3-bromo-5-clorofenol y en el paso 2, el cianoacetato de terc-butilo se reemplazó por el malonato de terc-butil etilo. Se preparó 3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-8) se preparó mediante cianación de I-6 como se ha descrito en el paso 7 del Ejemplo 1.

Se prepararon 2-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (I-7) y 5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]-oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo (I-9) de la misma forma que I-6 y que I-8 excepto que el 3,5-dibromofenol se utilizo como se ha descrito en el paso 1 del Ejemplo 1 que proporcionaron [4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetato de etilo. El éster se convirtió en I-7 como se describe en los pasos 4-6 del Ejemplo 7.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 (S)-6-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (I-20) y 3-[2-cloro-5-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-21)

38

Paso 1

A una solución de 58a (2,80 g, 7,57 mmol) en EtOH (16 mL) se añadió una solución de NaOH (364 mg, 9,09 mmol) en H_{2}O (4 mL). La solución se agitó durante 15 h, y el EtOH se eliminó al vacío. Se añadió agua (30 mL), la solución se lavó con Et_{2}O (20 mL), la solución se acidificó a pH 1 y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Los materiales volátiles se evaporaron para proporcionar 2,36 g (92%) de 63a.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

A una solución enfriada con hielo de 63a (1,86 g, 5,44 mmol) en THF anhidro (16 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,06 g, 6,5 mmol). La solución se agitó durante 1 h. en un frasco separado, se añadió por goteo cloruro de isopropilmagnesio (8,17 mL de una solución 2 M en Et_{2}O, 16,3 mmol) a una solución fría (0 C) del malonato de terc-butil etilo (1,26 mL, 8,17 mmol) en THF anhidro (10 mL). La solución que contenía el malonato se calentó a 45ºC durante 45 min, se enfrió a TA, y luego se añadió lentamente a la solución fría del acilimidazol. Las soluciones combinadas se agitaron durante 16 h, se añadieron lentamente a una solución de HCl al 10%, y se extrajeron con Et_{2}O. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0% a 10% EtOAc) que proporcionaron 1,81 g (76%) de 63b.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

A una solución enfriada con hielo de 63b (885 mg, 2,01 mmol) en THF anhidro se añadió NaH (88 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 2,21 mmol). Tras 15 min, se añadió etil S-2-trifluorometilsulfoniloxi-propionato (431 \muL, 2,31 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a HCl al 10%, y se extrajo con Et_{2}O. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Los materiales volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se disolvió en TFA (8 mL) y se agitó durante 2 h. El TFA se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en benceno (10 mL), y se calentó a reflujo durante 2 h. Los materiales volátiles se eliminaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0% to 25% EtOAc) para proporcionar el ceto-éster deseado. A una solución de este ceto-éster en EtOH se añadió hidrazina (120 uL, 2,45 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a TA, y los materiales volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La evaporación de los materiales volátiles y la purificación del residuo mediante cromatografía SiO_{2} proporcionó 430 mg (52%) de la dihidropiridazinona I-20: (ESI MS) (M+H) = 407.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 4

Una solución de I-20 (213 mg, 0,52 mmol), Zn(CN)_{2} (37 mg, 0,31 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (120 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (3 mL) se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La reacción se enfrió a TA, se vertió en NH_{4}OH 2M, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los materiales volátiles y la purificación del residuo mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 100% EtOAc) proporcionó 156 mg (84%) de I-21: (ESI MS) (M+H) = 354.

Se prepararon (S)-6-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-bencil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (I-23) y 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-22) mediante el procedimiento del Ejemplo 8 excepto que el 58a se reemplazó por [3-(3-bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-acetato de etilo en el paso 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzo-nitrilo (I-25)

39

Paso 1

Se añadió TEA (0,73 mL, 5,25 mmol) a una solución de clorhidrato de D-alanina metil éster (0,73 g, 5,25 mmol), DCC (1,08 g, 5,25 mmol), HOBt (0,71 g, 5,25 mmol), 64a (2,10 g, 5,247 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) en DCM (50 mL) y la mezcla se agitó a TA bajo una atmósfera de N_{2} durante 14 h. La reacción se paró mediante la adición de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexano 20% para proporcionar 0,90 g (36%) de 64b como un sólido blanco apagado.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 2

Una mezcla de (R) 64b (0,90 g, 1,91 mmol), el reactivo de Lawesson (0,38 g, ,95 mmol) en benceno (30 mL) fue mantenida bajo una atmósfera de N_{2} y calentada a 90ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y luego se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (5 a 20% EtOAc) para proporcionar 0,56 g (58%) de (R) 64c como un aceite.

\vskip1.000000\baselineskip

Paso 3

Se añadió hidrazina acuosa (0,20 mL, 3,30 mmol) a 64c (0,56 g, 1,12 mmol) en dioxano (30 mL) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 6 h, después a TA durante 36 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo bruto se purifico mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (2 a 10% MeOH DCM) y luego se cristalizó a partir de IPA para proporcionar 0,30 g (55%) de I-25 como un sólido blanco (0,30 g, 55%): pf 183,7-185,8ºC; m/z = 467 (MH+).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 6-(4-Cloro-3-fenoxi-bencil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (I-24)

40

Se preparó 6-(4-Cloro-3-fenoxi-bencil)-2H-piridazin-3-ona combinando 28 (1,0 equivalente), ácido bencenoborónico (2,5 equivalentes), acetato cúprico (1,1 equivalentes), tamices moleculares de 4\ring{A} (1 g), y CH_{2}Cl_{2} (25 mL), TEA (5 equivalentes) y se agitó la mezcla resultante toda la noche. Se añadió ácido bencenoborónico adicional y la agitación continuó hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de CELITE® y se lavó con CHCl_{3}. Los filtrados orgánicos combinados se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} con gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (0 a 25% EtOAc) para proporcionar 65.

Una solución de TiCl_{3} al 15% en HCl acuoso (12 mL) se añadió a una solución de 65 (0,38g, 1,2 mmol) en MeCN (16 mL). La solución se calentó a 50ºC durante 5 h y luego se enfrió a TA y se agitó durante 12 h. La mezcla se vertió en una solución de NaOH al 10% y se extrajo con EtOAc. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (50 a 75% EtOAc) para proporcionar 0,045 g (12%) de I-24 como un sólido blanco (0,045 g, 12%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 Ensayo de la Transcriptasa reversa de VIH : Determinación de la CI_{50} del Inhibidor

El ensayo de la TA de VIH-1 se llevó a cabo en placas de 96 pocillos de MultiScreen MADVNOB50 de Millipore, utilizando enzima recombinante purificada y un cebador-molde poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo fueron Tris/HCl 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2}6 mM, dTTP 5 \muM, \muCi [^{3}H] dTTP 0,15, 5 \mug/ml de poli (rA) prehibridado a un oligo (dT)_{16} 2,5 \mug/ml y un rango de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO al 10%. Las reacciones se iniciaron añadiendo TA de VIH-1 4 nM y tras la incubación a 37ºC durante 30 min, se detuvieron mediante la adición de 50 \mul de TCA al 20% enfriada con hielo y se dejó precipitar a 4ºC durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando el vacío a la placa y lavando secuencialmente con 3 x 200 \mul de TCA al 10% y 2 x 200 \mul de etanol al 70%. Finalmente, las placas se secaron y se midió la radioactividad en un Packard TopCounter tras la adición de 25 \mul de líquido de centelleo por pocillo. Las CI_{50} se calcularon representando el % de inhibición versus el log_{10} de las concentraciones de inhibidor.

41

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 Ensayo anti-viral

Los ensayos anti-virales se llevaron a cabo mediante el método descrito por R. E. Pauwels et al. J. Virol. Methods 1988 20(4):309-322.

42

\newpage

Ejemplo 13 Composiciones Farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración mediante varias rutas se prepararon como se describe en este Ejemplo.

\vskip1.000000\baselineskip

Composición para la Administración Oral (A)

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

Los ingredientes se mezclan y dispensan en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula será aproximadamente una dosificación diaria total.

\vskip1.000000\baselineskip

Composición para la Administración Oral (B)

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

Los ingredientes se combinaron y granularon utilizando un disolvente como el metanol. La formulación se secó entonces y se formó en comprimidos (que contenían alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

Composición para la Administración Oral (C)

45

\vskip1.000000\baselineskip

Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral.

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación Parenteral (D)

47

\vskip1.000000\baselineskip

El ingrediente activo se disolvió en una porción de agua para inyección. Se añadió entonces una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se trabajó para pesarla con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se empaquetó bajo condiciones estériles.

Formulación para supositorio (E)

48

\vskip1.000000\baselineskip

Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes con un peso total de 2,5 g.

Las características descritas en la descripción anterior, o en las siguientes reivindicaciones, expresan en sus formas específicas o en términos de un medio para realizar la función descrita, o un método o proceso para obtener el resultado descrito, o como sea apropiado, puede, de forma separada, o en cualquier combinación de tales características, utilizarse para realizar la invención en diversas formas de la misma.

La invención precedente ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para un entendido en la materia, que los cambios y modificaciones pueden realizarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas. Por lo tanto, se debe entender que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará, por lo tanto, en referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar se determinará en referencia a las siguientes reivindicaciones anexadas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tales reivindicaciones están sujetas.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación estuviera descrita individualmente.

Claims (18)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, ciano o nitro;

R^{4} es A1 o A2;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo-C_{1-10}, haloalquilo-C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, haloalquilo-C_{1-6}, halógeno, hidroxi, nitro y ciano, o, R^{5} y R^{6} juntos son(CH_{2})_{n};

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo;

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es de 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

50

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1 o A2;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo-C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, o halógeno, o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{n};

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo;

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 de fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

en los que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo-C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo consistente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, o halógeno, o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{n};

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

n es 2 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

X^{1} es O, NR^{8} o CH_{2};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, o hidroxialquilo-C_{1-6} o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2};

R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\newpage

5. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

X^{1} es O;

R^{1} es halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1-10}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

X^{1} es O;

R^{1} es Cl, ;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

X^{1} es NR^{8};

R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2};

R^{8} es hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que

X^{1} es NH;

R^{1} es hidrógeno, Br, Cl o metilo;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de CF_{2}, Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo, CF_{3}, CH_{2}OH o, R^{5} y R^{6} juntos son (CH_{2})_{2}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.950000\baselineskip

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

X^{1} es CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que

X^{1} es CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o Cl;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br, Cl o ciano;

R^{4} es A1;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 de fórmula I:

52

en los que

R^{1} es hidrógeno o halógeno;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halógeno o ciano;

R^{4} es A2;

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en los que

R^{1} es hidrógeno o Cl;

R^{2} es hidrógeno o F;

R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Br o ciano;

R^{4} es A2;

R^{7} es metilo o fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\global\parskip1.000000\baselineskip

13. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, cuyo compuesto es

(S)-3-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

(S)-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

(R)-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

2-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,

5-[6-Cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo,

2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,

2-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

5-[6-Cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo,

5-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-4,6,7-triaza-spiro[2,5]oct-5-en-8-ona,

2-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6,6-dimetil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,

2-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-6-etil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,

3-[2-Cloro-5-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-[2-Cloro-5-(6-etil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]-oxadiazin-2-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-[6-Cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluoro-metil-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-3-((R)-5-etil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

(S)-6-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona,

3-[2-Cloro-5-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

(S)-6-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenoxi)-4-cloro-2-fluoro-bencil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona,

6-(4-Cloro-3-fenoxi-bencil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona,

3-[6-Bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-
benzonitrilo,

3-[6-Bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-3-(5,5-dimetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-oxo-5-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-hidroximetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-ben-
zonitrilo,

3-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-metil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

3-[2-Cloro-5-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo,

3-[3-(3-Bromo-fenoxi)-4-cloro-bencil]-5-fenil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-5-metil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,

5-[6-Cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, o

3-Bromo-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo.

\vskip1.000000\baselineskip

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizar como un medicamento.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos mezcladas con al menos un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que (i) R^{4} es A1, X^{1} es NR^{8} y R^{8} es hidrógeno, o (ii) R^{4} es A2 y R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende los pasos de:

(i) poner en contacto un compuesto de ácido fenilacético II con un éster de aminoácido en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir III;

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

(ii) poner en contacto III con el reactivo de Lawesson para proporcionar IV;

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) poner en contacto IV con hidrazina para producir un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es A1 y X^{1} es NR^{8} y R^{8} es hidrógeno; y

(iv) oxidar opcionalmente A1 en A2 para producir un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es A2.

\newpage

18. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1 en los que R^{4} es A1, X^{1} es O y R^{3}, R^{5}, R^{6} y n son como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende los pasos de:

(i) poner en contacto un compuesto de ácido fenilacético o éster de ácido fenilacético IIa con una hidrazona en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir N-acilhidrazida V;

55

\vskip1.000000\baselineskip

(ii) poner en contacto la N-acil hidrazida V con un aldehído de arilo para proporcionar una imina (VIa) y reducir consecuente a VIa para proporcionar una N-acil-N'-aralquil-hidrazida VIb;

56

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) poner en contacto VIb con un haluro de 2-halo-alcanoilo y una base para proporcionar una N-acil-N'-aralquil-N'-2 halo-acilhidrazida (VIIa) y ciclar N-acil-N'-aralquil-hidrazida VIIa para proporcionar una 4H-[1,3,4]-oxadiazin-5-ona (VIIb);

57

\vskip1.000000\baselineskip

(iv) poner en contacto VIIb con AlCl_{3} para desbencilar la 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona y proporcionar VIII

58