KR20080064957A

KR20080064957A - 엔엔알티 저해제

Info

Publication number: KR20080064957A
Application number: KR1020087010129A
Authority: KR
Inventors: 요시히토 데이비드 사이토; 마크 스미스; 재커리 케빈 스위니
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-20
Publication date: 2008-07-10
Also published as: IL190081A0; AR055666A1; CA2623728A1; CN101273020A; AU2006298853A1; DE602006004473D1; ATE418545T1; ES2317584T3; US7625897B2; EP1937651B1; US20070078128A1; WO2007039463A1; TW200800923A; BRPI0617205A2; JP2009510013A; EP1937651A1

Abstract

본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서, R¹ 내지 R⁴는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 이들을 함유하는 조성물로 HIV 감염증을 치료 또는 예방하는 방법도 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 R⁴가 A1 이고 X¹이 NH 또는 O인 화학식 I의 화합물의 제조 방법도 제공한다.

비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제, 인간 면역 결핍 바이러스 감염증, AIDS

Description

엔엔알티 저해제{NNRT INHIBITORS}

본 발명은 항바이러스 요법 분야, 구체적으로는 HIV 리버스 트랜스크립타제를 저해하고 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I에 따른 신규 헤테로환상 화합물을 단일 요법에 또는 조합 요법에 사용하는, HIV 매개되는 질환, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물을 제공한다.

인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염 감수성이 수반되는, 특히 CD4⁺ T-세포의 면역 시스템의 파괴를 그 특징으로 하는 질환의 원인 물질이다. HIV 감염은 또한 전구체 AID-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 임파종, 열 및 체중 감소 같은 증상을 그 특징으로 하는 증후군에도 관련된다.

다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스 프로테아제에 의해 처리되어 프로테아제인 리버스 트랜스크립타제(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라제 및 바이러스 코어의 성숙한 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 처리를 중단시키면 통상적으로 감염성인 바이러스의 생성을 방지하게 된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하는데 상당한 노력이 집중되어 왔다.

현재 이용가능한 화학요법은 바이러스 단백질의 생성에 결정적인 두 가지 중요한 바이러스 효소, 즉 HIV 프로테아제 및 HIV 리버스 트랜스크립타제를 표적으로 하고 있다[몬태너(J.S.G. Montaner) 등, Antiretroviral therapy : ' the state of the art', Biomed & Pharmacother . 1999 53:63-72; 샤퍼(R. W. Shafer) 및 뷔톤(D. A. Vuitton), Highly active retroviral therapy ( HAART ) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type , Biomed . & Pharmacother . 1999 53:73-86; 드 클러크(E. De Clercq), New Developments in Anti - HIV Chemotherap . Curr. Med . Chem . 2001 8:1543-1572]. RTI 저해제의 두 포괄적인 부류, 즉 뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제가 확인되었다.

NRTI는 전형적으로 바이러스 RT와 상호작용하기 전에 포스포릴화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스 RT에 대해 경쟁적인 저해제 또는 대체 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 리버스 트랜스크립타제는 내성 균주가 뉴클레오사이드 유사체를 절단시키고 쇄 연장을 지속시킴으로써 차단을 극복하게 할 수 있는 DNA 편집능을 갖는다.

NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 리버스 트랜스크립타제 상의 비-기질-결합 부위에서 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 폴리머라제 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric) 저해제이다[버크하이트, 쥬니어(R. W. Buckheit, Jr.), "Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection", Expert Opin . Investig . Drugs 200110(8) 1423-1442; 드 클러크, "The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection", Antiviral Res. 1998 38:153-179; 드 클러크, "New Developments in Anti-HIV Chemotherapy", Current Medicinal Chem . 2001 8(13):1543-1572; 모일(G. Moyle), "The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy", Drugs 2001 61 (1):19-26]. 실험실에서는 30가지가 넘는 NNRTI의 구조 부류가 확인되었지만, 3가지 화합물, 즉 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라비르딘(delavirdine)만이 HIV 요법을 위해 승인되었다.

화학식 1a 및 1b의 2-벤조일 페닐-N-[페닐]-아세트아마이드 화합물은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제를 저해하는 것으로 밝혀졌다[와이어트(P. G. Wyatt) 등, J. Med. Chem . 1995 38(10):1657-1665]. 추가의 선별로 또한 리버스 트랜스크립타제를 저해하는 관련 화합물, 예를 들어 화학식 2a의 2-벤조일 페닐옥시-N-[페닐]-아세트아마이드, 및 화학식 2b의 설폰아마이드 유도체를 확인하였다[챈(J. H. Chan) 등, J. Med . Chem . 2004 47(5):1175-1182; 웹스터(C. L. Webster) 등, WO 01/17982 호]. 2006년 3월 30일자로 공고된 US 20060069261 호에서 보노(P. Bonneau) 등은 HIV 리버스 트랜스크립타제의 저해제인 화학식 3의 4-{4-[2-(2-벤조일-페녹시)-아세틸아미노]-페닐}-2,2-다이메틸-뷰트-3-이노산 화합물을 개시한다.

화학식 4의 피리다진온 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제는 2004년 3월 23일자로 공고된 던(J. P. Dunn) 등의 미국 특허, 및 2005년 3월 22일자로 공고된 던 등의 미국 특허 공고 제 2005021554 호에 기재된 바 있다. 화학식 5의 5-아르알킬-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온, 5-아르알킬-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온 및 5-아르알킬-3H-[1,3,4]티아다이아졸-2-온 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제는 2004년 3월 23일자로 공고된 던 등의 미국 특허 공고 제 20040192704 호, 및 2005년 6월 27일자로 공고된 던 등의 미국 특허 공고 제 20060025462 호에 기재되어 있다. 관련 화합물은 사이토(Y. D. Saito) 등의 미 국 특허원 제 60/722,335 호에 개시되어 있다. 화학식 6의 페닐아세트아마이드 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제는 2005년 10월 27일자로 공고된 던 등의 미국 특허 공고 제 20050239881 호에 개시된 바 있고, 페닐아세트아마이드 화합물로 레트로바이러스 감염증을 치료하는 방법은 2005년 10월 27일자로 공고된 던 등의 미국 특허 공고 제 20050239880 호; 2005년 10월 19일자로 출원된 머자드건(T. Mirzadegan) 및 실바(T. Silva)의 미국 특허원 제 60/728,443 호; 및 2005년 10월 19일자로 출원된 스위니(Sweeney) 및 실바의 미국 특허원 제 60/728,609 호에 개시되어 있다. 이들 특허원은 본원에 참고로 인용되어 있다.

(7)

2006년 6월 26일자로 공개된 존스(L. H. Jones) 등의 WO 2006/067587 호에는, 효소 리버스 트랜스크립타제에 결합하고 이의 조정제, 특히 저해제인 화학식 7의 바이아릴 에터 유도체 및 이들을 함유하는 조성물이 개시되어 있다.

본 발명의 한 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이고;

R²는 수소 또는 할로겐이며;

R³은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 Al

또는 A2

이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 하이드록시-C₁ _-6 알킬, 또는 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치 환되는 페닐이거나, 또는 R⁵와 R⁶은 함께 (CH₂)_n이고;

R⁷은 수소, C₁ _-10 알킬 또는 페닐이고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이며;

n은 2 내지 4이다.

본 발명의 다른 목적은 (ii) 하기 화학식 I의 (i)에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 I

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 A1

또는 A2

이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 하이드록시-C₁ _-6 알킬, 또는 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 R⁵와 R⁶은 함께 (CH₂)_n이며;

R⁷은 수소, C₁ _-10 알킬 또는 페닐이고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 2 내지 4이다.

(iii) 하기 화학식 I의 (i) 또는 (ii)에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R⁴는 A1

이고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 2 내지 4이다.

(iv) X¹이 O, NR⁸ 또는 CH₂이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂이며; R⁸이 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 (iii)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(v) X¹이 O이고; R¹이 할로겐이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C₁ _-10 알킬인 (iv)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(vi) X¹이 O이고; R¹이 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br, Cl 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 (v)에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(vii) X¹이 NR⁸이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립 적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂이며; R⁸이 수소인 (iii)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(viii) X¹이 NH이고; R¹이 수소, Br, Cl 또는 메틸이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 CF₂, Br, Cl 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1

이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, 메틸, CF₃, CH₂OH이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂인 (vii)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(ix) X¹이 CH₂이고; R¹이 수소 또는 할로겐이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 (iii)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(x) X¹이 CH₂이고; R¹이 수소 또는 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br, Cl 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 메틸인 (ix)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(xi) 하기 화학식 I의 (i) 또는 (ii)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 할로겐이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 할로겐 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 A2

이고;

R⁷은 수소, C₁ _-10 알킬 또는 페닐이다.

(xii) R¹이 수소 또는 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A2이고; R⁷이 메틸 또는 페닐인 (xi)에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(xiii) 약제로서 사용하기 위한 (i)에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(xiv) 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 매개되는 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, (i)에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

(xv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 (i)에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.

(xvi) (i) 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 II의 페닐아세트산 화합물을 아미노산 에스터와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성시키는 단계;

(ii) 화학식 III의 화합물을 로슨(Lawesson's) 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성시키는 단계;

(iii) 화학식 IV의 화합물을 하이드라진과 접촉시켜, R⁴가 A1이고 X¹이 NR⁸이고 R⁸이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계; 및

(iv) 임의적으로, A1을 산화시켜 A2로 만듦으로써 R⁴가 A2인 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, (i) R⁴가 A1이고 X¹이 NR⁸이고 R⁸이 수소이거나, 또는 (ii) R⁴가 A2이고 R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 n이 청구범위 제 1 항에 정의되는 바와 같은 청구범위 제 1 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:

(xvii) (i) 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 IIa의 페닐아세트산 화합물 또는 페닐아세트산 에스터를 하이드라존과 접촉시켜 하기 화학식 V의 N-아실하이드라지드를 생성시키는 단계;

(ii) 화학식 V의 N-아릴 하이드라지드를 아실 알데하이드와 접촉시켜 하기 화학식 VIa의 이민을 생성시키고, 이어 하기 화학식 VIa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIb의 N-아실-N'-아르알킬-하이드라지드를 생성시키는 단계;

(iii) 화학식 VIb의 화합물을 2-할로-알카노일 할라이드 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 VIIa의 N-아실-N'-아르알킬-N'-2-할로-아실하이드라지드를 수득하고, 화학 식 VIIa의 N-아실-N'-아르알킬-하이드라지드를 환화(cyclization)시켜 하기 화학식 VIIb의 4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온을 수득하는 단계;

(iv) 화학식 VIIb의 화합물을 AlCl₃와 접촉시켜 4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온을 탈벤질화시키고 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, (i) R⁴가 A1이고 X¹이 O이고 R³, R⁵, R⁶ 및 n이 (i)에서 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법:

화학식 I의 화합물은 HIV 리버스 트랜스크립타제의 유용한 저해제이고, HIV 감염증의 예방 및 치료 방법, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료 방법을 제공한다. HIV는 그의 유전 암호가 손쉽게 돌연변이되어 현행 치료 옵션을 갖는 요법에 대한 감수성이 감소된 균주를 생성시킨다. 본 발명은 또한 HIV 감염증의 예방 및 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 단일 요법 또는 다른 항바이러스제와의 조합 요법에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R⁴가 A1이고 R⁸이 수소이며 R¹, R², R³, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이며, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R³, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오르이며, R³이 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이며, R³이 3,5-이치환된 페닐이고, R⁴가 A1이며, R⁸이 수소이고, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서, R³의 페닐 치환기는 할로겐, 사이아노 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 할로겐, 사이아노 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이며, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 2,3,5-삼치환된 페닐이며, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R⁵, R⁶, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서 R³의 페닐 치환기는 할로겐, 사이아노 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, X¹이 O 또는 NR⁸이고, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R³, R⁵, R⁶ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, X¹이 O 또는 NR⁸이고, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 일치환 또는 이치환된 페닐이며, R⁴가 A1이고, R⁸이 수소이고, R³, R⁵, R⁶ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서 R³의 페닐 치환기는 할로겐, 사이아노 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R⁴가 A2이고, R¹, R², R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R⁴가 A2이고, R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 할로겐, 사이아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며, R⁴가 A2이고, R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 할로겐, 사이아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이며, R⁴가 A2이고, R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 할로겐, 사이아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이며, R⁴가 A2이고, R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹이 브로모, 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R²가 수소 또는 플루오라이드이고, R³이 할로겐, 사이아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,3,5-삼치환된 페닐이며, R⁴가 A2이고, R³ 및 R⁷이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 HIV 뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제, HIV 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제, HIV 프로테아제 저해제 및 바이러스 융합 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 환자에게 공동 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 디피복실, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르 및 로피나비르 및/또는 T20중 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 환 자에게 공동 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 레트로바이러스 리버스 트랜스크립타제를 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 아생형 바이러스와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 갖는 레트로바이러스 리버스 트랜스크립타제를 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감수성이 감소된 HIV의 하나 이상의 균주로 감염된 환자에서 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹ 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 반응식 1(화학식 13의 화합물로부터 화학식 10의 화합물로)에 도시되는 바와 같이 카복실산 유도체로부터 (i) R⁴가 A1이고 X¹이 NR⁸이고 R⁸이 수소이거나 또는 (ii) R⁴가 A2이고 R³, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 청구범위 제 1 항에 정의되는 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법의 제 1 단계에서는, 카복실산 또는 카복실산 유도체를 아실 하이드라지드(화학식 15a)로 전환시킨다. 카복실산 유도체는 통상적으로 에스터, 산 클로라이드 또는 무수물이다. 제 2 단계에서는 아마이드를 화학식 15b의 티오아마이드로 전환시켜야 한다. 흔히 로슨 시약을 사용하여 이 전환을 수행하지만, 다른 시약, 예컨대 P₂S₅도 사용할 수 있다. 제 3 단계는 티오아마이드와 하이드라진을 축합시켜 4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온을 수득하고, 이를 임의적으로 산화시켜 R⁵ 및/또는 R⁶중 적어도 하나가 수소인 경우 화학식 16의 상응하는 1H-[1,2,4]트라이아진-6-온을 수득할 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, 반응식 2(화학식 17a의 화합물로부터 화학식 19b의 화합물로)에 도시되어 있는 바와 같이 카복실산 유도체로부터 R⁴가 A1이고 X¹이 O이고 R¹, R², R³, R⁵, R⁶ 및 n이 청구범위 제 1 항에 정의되는 바와 같은 화학 식 I에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서는, 표 1의 화합물 I-1 내지 I-30, 또는 표 2의 화합물 II-1 내지 II-6으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

방법의 제 1 단계에서는, 카복실산 또는 카복실산 유도체를 아실 하이드라지드(화학식 15b)로 전환시킨다. 카복실산 유도체는 일반적으로 에스터, 산 클로라이드 또는 무수물이다. 제 2 단계에서는 아릴 알데하이드로 환원에 의해 알킬화시킴으로써 화학식 15b의 아실 하이드라지드를 벤질화시킨 후 2-할로 알카노일 할라이드로 아실화시켜 화학식 18의 화합물을 수득한다. 본 발명의 이 실시양태의 제 3 단계에서는 카복스아마이드의 에놀 호변이성질체에서 2-할로 이탈기를 산소로 대체함으로써 분자내 환화시켜 화학식 19의 화합물을 수득한다. 최종 단계는 N-벤질-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온의 탈벤질화이다.

본원에 사용되는 단수형 대상은 하나 이상의 대상을 일컫는데; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 이로써, 단수를 나타내는 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 호환성 있게 사용될 수 있다.

구절 "본원에서 상기 정의된 바와 같은"이란 첫 번째 정의가 발명의 개요에 제공되었음을 나타낸다.

"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어나야 하는 것은 아니며, 이 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의적인 결 합"은 이 결합이 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있으며, 이 기재가 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 쇄, 포화, 1가 탄화수소 잔기를 가리킨다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 가리킨다. 본원에 사용되는 "C₁ _-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 말한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 비롯한 저급 알킬기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이들의 이성질체 포함)를 의미한다. 본원에 사용되는 "저급 알콕시"는 앞서 정의된 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알콕시기를 가리킨다. 본원에 사용되는 "C₁ _-10 알콕시"는 알킬이 C₁ _-10인 -O-알킬을 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용되는 "C₃ _-7 사이클로알킬"은 탄소환상 고리에 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 사이클로알킬을 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 분지되지 않거나 분지된 쇄의 알킬기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.

본원에 사용되는 용어 "사이아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N을 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "2-할로알카노일"은 R' 및 R"이 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 C₁ _-6 알킬인 기 R'R"C(Cl)C(O)-를 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 R'이 각각 하이드록시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 라디칼 R'R"을 나타내는데, 하이드록시알킬 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있으며, 하이드록실 또는 알콕시 라디칼은 알킬렌 쇄 상의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 표시되지 않는 한 탄소 원자 1 내지 8개의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼[-(CH₂)_n-, 여기에서 n은 1 내지 8임], 또는 탄소 원자 3 내지 8개의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질화를 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 둘 이상의 상호 전환 가능한 화합물로 존재할 수 있다. 프로토트로픽(prototropic) 호변이성질체는 공유 결합된 수소 원자가 두 원자 사이에서 이동함으로써 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별 호변이성질체를 단리하고자 시도하는 경우 통상적으로 그의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 성분이 생성된다. 평형상태의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 아세트알데하이드 같은 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤에서는 케토 형이 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형이 우세하다. 통상적인 프로토트로픽 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- D -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- D -C(-OH)=N-), 및 아미딘(-C(=NR)-NH- D -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤쪽 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환상 고리에서 통상적이며, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.

염기성인 화학식 I의 화합물은 할로겐화수소산(예컨대, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기 산, 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메테인설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등)과 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "커플링 시약"은 카복실산과 아민을 커플링시키는데 사용되는 시약(들)을 일컫는다. 이들 시약은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 커플링 절차는 펩타이드 합성에 대해 광범위하게 최적화되어 있으며, 이들 시약을 본 발명의 화합물의 제조에 적용할 수 있다. 전형적인 커플링 시약은 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, N,N'-다이사이클로헥실-카보다이이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트라이아졸, N,N'-카본일다이이미다졸, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸모폴린, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸다이아이소프로필아민, N,N'-티오닐다이이미다졸 또는 트라이페닐포스핀/사염화탄소를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃, 가장 바람직하게는 20 내지 40℃에서 커플링을 수행한다.

본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비-독성 및/또는 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능하다.

본원에 사용되는 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

로슨 시약은 [2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스페테인-2,4-다이설파이드이다.

본원에 사용되는 용어 "야생형"은 리버스 트랜스크립타제 저해제에 노출된 적이 없는 정상 개체군에서 통상적으로 발생되는 우세한 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 일컫는다. 본원에 사용되는 용어 "야생형 리버스 트랜스크립타제"는 서열이 결정되고 수납 번호 P03366으로 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 기탁된 야생형 균주에 의해 발현되는 리버스 트랜스크립타제를 일컫는다.

본원에 사용되는 용어 "감수성이 감소된"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스에 의해 나타나는 민감도와 비교하여 특정 바이러스 단리물의 민감도가 약 10배 이상 변화됨을 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 리버스 트랜스크립타제 저해제"("NRTI")는 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진시키는 효소인 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 리버스 트랜스크립타제 저해제"("NRTI")는 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진시키는 효소인 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 의미한다. RTI 및 PI 저해제의 개발에서의 최근의 진보는 억컨(F. M. Uckun) 및 드크루즈(O. J. D'Cruz)의 문헌[Exp . Opin . Ther . Pat . 2006 16:265-293], 메넨데즈-아리아스(L. Menendez-Arias)의 문헌[Eur . Pharmacother . 2006 94-96] 및 러스코니(S. Rusconi) 및 비가노(O. Vigano)의 문헌[Future Drugs 2006 3(1):79-88]에서 개괄되었다.

전형적인 적합한 NRTI는 지에스케이(GSK)로부터의 지도부딘[AZT; 레트로비 르(RETROVIR; 등록상표)]; 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.)(BMS)로부터의 디다노신[ddl; 비덱스(VIDEX; 등록상표)]; 로슈(Roche)로부터의 잘시타빈[ddC; 히비드(HIVID; 등록상표)]; 비엠에스로부터의 스타부딘[d4T; 제리트(ZERIT; 등록상표)]; 지에스케이로부터의 라미부딘[3TC; 에피비르(EPIVIR; 등록상표)]; WO 96/30025 호에 개시되어 있고 지에스케이로부터 입수가능한 아바카비르[1592U89; 지아젠(ZIAGEN; 등록상표)]; 길리드 사이언시즈(Gilead Sciences)로부터의 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA; 프레본(PREVON; 등록상표)]; EP-0368154 호 및 EP-0736533 호에 개시되어 있고 비엠에스에서 개발중인 뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에서 개발중인 리버스 트랜스크립타제 저해제(BCH-10618과 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태)인 BCH-10652; 에모리 유니버시티(Emory University)의 미국 특허 제 5,814,639 호 하에 특허되고 길리드 사이언시즈, 인코포레이티드에서 개발중인 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일 유니버시티(Yale University)에서 비온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)로 특허된 에부시타빈(β-L-D4FC; β-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-시티덴); EP-0656778 호에 개시되고 에모리 유니버시티 및 유니버시티 오브 조지아(University of Georgia)에서 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)로 특허된 DAPD, 퓨린 뉴클레오사이드, (-)-β-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔레인; 및 엔아이에이치(NIH)에서 발견되고 유에스 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에서 개발중인 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 산 안 정성 퓨린-계 리버스 트랜스크립타제 저해제를 포함한다.

3가지 NNRTI, 즉 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim; BI)에서 입수가능한 네비라핀[BI-RG-587; 비라뮨(VIRAMUNE; 등록상표)]; 화이자(Pfizer)에서 입수가능한 델라비라딘[BHAP, U-90152; 레스크립터(RESCRIPTOR; 등록상표)]; 비엠에스로부터의 벤족사진-2-온인 에파비렌즈[DMP-266, 서스티바(SUSTIVA; 등록상표)]가 미국에서 승인되었다. 현재 연구중인 다른 NNRTI는 화이자에서 개발중인 퓨로피리딘-티오-피리마이드인 PNU-142721; 시오노기(Shionogi) 및 화이자에서 개발중인 카프라비린(S-1163 또는 AG-1549; 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카본에이트); 미쓰비시 케미칼 캄파니(Mitsubishi Chemical Co.) 및 트라이앵글 파마슈티칼즈에서 개발중인 에미비린[MKC-442; (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온)]; 엔아이에이치의 미국 특허 제 5,489,697 호에 개시되어 있고 사라웍(Sarawak)/어드밴스드 라이프 사이언시즈(Advanced Life Sciences)에 특허된 (+)-칼라놀라이드 A(MSC-675451) 및 B, 쿠마린 유도체; 티보텍-버코(Tibotec-Virco) 및 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)에서 개발중인 에트라비린(TMC-125; 4-[6-아미노-5-브로모-2-(4-사이아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴) 및 DAPY(TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-벤조나이트릴); 베링거-잉겔하임에서 개발중인 BILR-355 BS(12-에틸-8-[2-(1-하이드록시-퀴놀린-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-11,12-다이하이드로-5H-1,5,10,12-테트라아자-다이벤조[a,e]사이클로옥텐-6-온; 파라다임 파마슈티칼즈(Paradigm Pharmaceuticals)에서 개발중인 PHI-236(7-브로모-3-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-에틸]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[1,2-a][1,3,5]트라이아진-2-티온) 및 PHI-443(1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-티오우레아)을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "프로테아제 저해제"("PI")는 바이러스 다중단백질 전구체(예컨대, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 다중단백질)를 단백질 분해에 의해 절단시켜 감염성 HIV-1에서 발견되는 개별 기능성 단백질을 생성시키는데 필요한 효소인 HIV-1 프로테아제의 저해제를 의미한다. HIV 프로테아제 저해제는 펩타이드 유사 구조, 고분자량(7600달톤) 및 실질적인 펩타이드 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 크릭시반(CRIXIVAN; 등록상표) 및 비펩타이드 프로테아제 저해제, 예컨대 비라셉트(VIRACEPT; 등록상표)를 포함한다.

전형적인 적합한 PI는 로슈로부터 인비라제(INVIRASE; 등록상표)로서 경질 겔 캡슐로 또한 포토바세(FORTOVASE; 등록상표)로서 연질 겔 캡슐로 입수가능한 사퀴나비르; 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)로부터 노비르(NORVIR)로서 입수가능한 리토나비르(ABT-538); 또한 애보트로부터 구입가능한 로피나비르(ABT-378); 애보트 래보러토리즈로부터 입수가능한 로피나비르 및 치료 투여량 미만의 리토나비르의 공동-제제인 칼레트라(KALETRA; 등록상표); 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에서 크릭시반(CRIXIVAN; 등록상표)으로서 입수가능한 인디나비르(MK-639); 애구론 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 비라셉트(VIRACEPT; 등록상표)로서 입수가능한 넬프나비르(AG-1343); 버텍스 파마슈티칼 즈, 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.) 및 지에스케이에서 아제너라제(AGENERASE; 등록상표)로서 입수가능한 암프레나비르(141W94); 비아이로부터 앱티부스(APTIVUS; 등록상표)로서 입수가능한 티프라나비르(PNU-140690); 비엠에스에 의한 라시나비르(BMS-234475/CGP-51755); 2세대 HIV-1 PI로서 비엠에스에서 개발중인 아자펩타이드인 BMS-2322623; 지에스케이 및 벌텍스(Vertex)가 협력하여 개발중인 GW-640385X(VX-385); 애구론/화이자에서 임상전 개발중인 AG-001859; 스미토모 파마슈티칼즈(Sumitomo Pharmaceuticals)에서 개발중인 SM-309515를 포함한다.

임상전 개발중인 추가의 PI는 비엠에스의 N-사이클로알킬글리신; 에난타 파마슈티칼즈(Enanta Pharmaceuticals)의 □-하이드록시아릴뷰탄아마이드; □-하이드록시-□-[[(탄소환상- 또는 헤테로환상-치환된)아미노)카본일]알칸아마이드 유도체; 머크(Merck)의 □-하이드록시-2-(플루오로알킬아미노카본일)-1-피페라진펜탄아마이드; 화이자의 다이하이드로피론 유도체 및 □- 및 □-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아마이드; 및 프로사이온(Procyon)의 N-아미노산 치환된 L-리신을 포함한다.

HIV가 표적 세포에 들어가기 위해서는 CD-4 세포 표면 수용체 및 CCR5(M-트로픽 균주) 및 CXCR4(T-트로픽 균주) 케모카인 보조-수용체가 필요하다. 케모카인으로의 바이러스 결합을 차단하는 케모카인 길항제는 바이러스 감염증의 유용한 억제제이다. 다케다(Takeda)는 가능한 CCR5 길항제로서 TAK-779[시라이시(M. Shiraish) 등, J. Med . Chem . 2000 43(10):2049-2063; 바바(M. Babba) 등, Proc . Nat. Acad Sci . USA 1999 96:5698-5703] 및 TAK-220[트렘블레이(C. Tremblay) 등, Antimocrob. Agents Chemother . 2005 49(8):3483-3485]을 확인하였고, WO 0039125 호[아머(D. R. Armour) 등] 및 WO 0190106 호[페로스(M. Perros) 등]에서는 강력하고 선택적인 CCR5 길항제인 헤테로환상 화합물을 개시한다. 미라비록(UK-427,857 호; MVC)은 화이자에 의해 III단계 임상 실험까지 진행되었고 HIV-1 단리물 및 실험실 균주에 대해 활성을 나타낸다[돌(P. Dorr) 등, Antimicrob . Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; 우드(A. Wood) 및 아머, Prog . Med . Chem . 2005 43:239-271; 왓슨(C. Watson) 등, Mol . Pharm . 2005 67(4):1268-1282; 매카트니(M. J. Macartney) 등, 43 ^nd Intersci . Conf . Antimicrob . Agents Chemother . 2003년 9월 14일부터 17일까지, Abstract H-875]. 쉐링(Schering)은 Sch-351125(SCH-C)를 I/II단계 임상 연구까지 진행하였고, 더욱 강력한 후속 화합물인 비크로비록(Sch-417690, SCH-D)을 I단계 연구까지 진행시켰음을 보고하였다[맥크롬비(S. W. McCrombie) 등, WO 00066559 호; 바로디(B. M. Baroudy) 등, WO 00066558 호; 팔라니(A. Palani) 등, J. Med . Chem . 2001 44(21):3339-3342; 타갓(J. R. Tagat) 등, J. Med . Chem . 2001 44(21):3343-3346; 에스테(J. A. Este), Cur . Opin. Invest . Drugs 2002 3(3):379-383; 스트루즈키(J. M. Struzki) 등, Proc . Nat. Acad . Sci . USA 2001 98:12718-12723]. 머크는 CCR5 수용체에 대해 우수한 친화력을 갖고 강력한 HIV 활성을 갖는 (2S)-2-(3-클로로페닐)-1-N-(메틸)-N-(페닐설폰일)아미노]-4-[스피로(2,3-다이하이드로벤조티오펜-3,4'-피페리딘-1'-일)뷰테인 S-옥사이드(1) 및 관련 유도체의 제조를 개시하였다[핀크(P. E. Finke) 등, Bioorg. Med . Chem . Lett ., 2001 11:265-270; 핀크 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:2469-2475; 핀크 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:2475-2479; 헤일(J.J. Hale) 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:2741-22745; 킴(D. Kim) 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:3099-3102; 린치(C. L. Lynch) 등, Org . Lett. 2003 5:2473-2475; 비지(R. S. Veazey) 등, J. Exp . Med . 2003 198:1551-1562]. GSK-873140(ONO-4128, E-913, AK-602)은 구마모토 유니버시티(Kumamoto University)에서 시작한 프로그램에서 확인되었고[마에다(K. Maeda) 등, J. Biol . Chem. 2001 276:35194-35200; 나카타(H. Nakata) 등, J. Virol . 2005 79(4):2087-2096], 임상 실험까지 진행되었다. WO 00/166525 호, WO 00/187839 호, WO 02/076948 호, WO 02/076948 호, WO 02/079156 호, WO 2002070749 호, WO 2003080574 호, WO 2003042178 호, WO 2004056773 호, WO 2004018425 호에서 아스트라 제네카(Astra Zeneca)는 CCR5 길항제인 4-아미노 피페리딘 화합물을 개시하였다. 2005년 8월 11일자로 공고된 미국 특허 공고 제 20050176703 호에서, 가브리엘(S. D. Gabriel) 및 로트스타인(D. M. Rotstein)은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환상 CCR5 길항제를 개시하였다. 2006년 1월 19일자로 공고된 미국 특허 공고 제 20060014767 호에서, 리(E. K. Lee) 등은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환상 CCR5 길항제를 개시하였다.

부착 저해제는 바이러스 엔벨로프 단백질과 케모카인 수용체 또는 CD40 단백질 사이의 상호작용을 효과적으로 차단한다. TNX-355는 CD4의 도메인 2 상의 입체형태적 항원결정기에 결합하는 인간화된 IgG4 단클론 항체이다[버클리(L. C. Burkly) 등, J. Immunol . 1992 149:1779-87]. TNX-355는 CCR5-, CXCR4- 및 이중/혼합된 트로픽 HIV-1 균주의 바이러스 부착을 억제할 수 있다[고도프스키(E. Godofsky) 등, In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), 2005년 12월 16일부터 19일까지, 워싱턴 DC, Abstract # 3844; 노리스(D. Norris) 등, TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), 2005년 12월 16일부터 19일까지, 워싱턴 DC, Abstract # 4020].

종래의 저분자량 약물에 부수적으로, 항체, 가용성 수용체 및 이들의 생물학적 활성 단편을 포함하는 거대분자 치료제가 그 중요성이 더 커지고 있다[브레케(O. H. Brekke) 및 샌들리(I. Sandlie), Nature Review Drug Discov . 2003 2:52-62; 라이케르트(A. M. Reichert), Nature Biotech . 2001 19:819-821]. 높은 특이성 및 친화력을 갖는 항체는 바이러스 세포 융합에 필수적인 세포외 단백질에서 표적화될 수 있다. CD4, CCR5 및 CXCR4는 바이러스 융합을 억제하는 항체를 표적으로 하였다.

로쉬케(V. Roschke) 등[Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), 2004년 10월 29일, 워싱턴 DC, Abstract # 2871]은 CCR5 수용체에 결합하고 CCR5 수용체를 발현하는 세포 내로의 HIV 진입을 억제하는 단클론 항체를 개시하였다. 우(L. Wu) 및 맥케이(C. R. MacKay)는 2001년 5월 30일자로 출원된 미국 특허원 제 09/870,932 호에서 세포의 HIV 감염을 억제할 수 있는 방식으로 CCR5 수용체에 결합하는 단클론 항체 5C7 및 2D7을 개시하였다. 올슨(W. C. Olsen) 등[J. Virol . 1999 73(5):4145-4155]은 (i) HIV-1 세포 진입, (ii) HIV-1 엔벨로프-매개되는 막 융합, (iii) CCR5로의 gp120 결합, 및 (iv) CC-케모카인 활성을 억제할 수 있는 단클론 항체를 개시하였다. 항-CCR5 항체 Pro140과 저분자량 CCR5 길항제 사이의 상승작용은 머가(Murga) 등에 의해 개시된 바 있다[3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06., 2005년 7월 24일부터 27일까지, 브라질 리오데자네이로]. HIV-1 세포 진입을 억제하는 단리된 항-CCR5 항체가 또한 브랜트(M. Brandt) 등에 의해 2006년 3월 31일자로 출원된 미국 특허원 제 11/394,439 호에 개시된 바 있다.

퓨제온(FUZEON; 등록상표)(T-20, DP-178, 펜타퓨사이드)이 미국 특허 제 5,464,933 호에 개시되어 있다. T-20 및 유사체인 T-1249는 HIV 융합에 필요한 입체형태적 변화를 효과적으로 억제하는 HIV gp41 단편의 유사체이다. T-20은 승인되었고, 로슈 및 트리머리스(Trimeris)에서 입수가능하다. 퓨제온은 다른 부류의 항 HIV 약물과의 조합 요법에서 연속 sc 주입 또는 주사로서 투여된다.

HIV 요법에 유용할 수 있는 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비 린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드를 포함한다. 하이드록시우레아(드록시아), 즉 T-세포의 활성화에 관련된 효소인 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 리덕타제 저해제는 NCI에서 발견되었고, 브리스톨-마이어스 스큅에서 개발중이며; 임상전 연구에서, 이는 디다노신의 활성에 대해 상승 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고 스타부딘과 함께 연구된 바 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 EP-0142268 호, 다케다(Takeda)의 EP-0176299 호, 및 치론(Chiron)의 미국 재발행 특허 제 33,653 호, 미국 특허 제 4,530,787 호, 제 4,569,790 호, 제 4,604,377 호, 제 4,748,234 호, 제 4,752,585 호 및 제 4,949,314 호에 개시되어 있고, IV 주입 또는 sc 투여용의 동결건조된 분말로서 치론 코포레이션(Chiron Corp.)에서 프로류킨(PROLEUKIN; 등록상표)(알데스류킨)으로 입수가능하다. IL-12는 WO 96/25171 호에 개시되어 있고, 로슈 및 웨쓰 파마슈티칼즈(Wyeth Pharmaceuticals)에서 구입가능하다. 리바비린, 즉 1-□-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복사마이드는 미국 특허 제 4,211,771 호에 기재되어 있고, 아이씨엔 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals)에서 구입가능하다.

본원에서 사용되는 용어 "항-HIV-1 치료제"는 사람에서만 HIV-1 감염증을 치료하는데, 또는 다중 약물 조합 요법, 특히 HAART 삼중 및 사중 조합 요법의 일부로서 유용한 것으로 밝혀진 임의의 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적이고 적합한 공지의 항-HIV-1 치료제는 (i) 2개의 NRTI, 하나의 PI, 제 2 PI 및 하나의 NNRTI로부터 선택되는 셋 이상의 항-HIV-1 약물, 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택되는 둘 이상의 항-HIV-1 약물 같은 다중 약물 조합 치료제를 포함하지만 이들로 한정되지 는 않는다. 전형적인 적합한 HAART-다중 약물 조합 치료제는 (a) 2개의 NRTI 및 하나의 PI 같은 삼중 조합 치료제; 또는 (b) 2개의 NRTI 및 하나의 NNRTI; 및 (c) 2개의 NRTI, 하나의 PI 및 제 2 PI 또는 하나의 NNRTI 같은 사중 조합 치료제를 포함한다. 투약받은 적이 없는 환자의 치료에서는, 삼중 조합 요법으로 항-HIV-1 치료를 개시하는 것이 바람직하고; PI에 대해 불내성이 있지 않는 한 2개의 NRTI 및 하나의 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응성은 필수적이다. CD4⁺ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준을 매 3 내지 6개월마다 모니터링해야 한다. 바이러스 로드(load)를 안정 수준에 도달시켜야 하는 경우, 제 4의 약물, 예를 들어 하나의 PI 또는 하나의 NNRTI를 첨가할 수 있다.

본원에서 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-아이소뷰티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), 3급-뷰톡시카본일(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-3급-뷰틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC₂O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 뷰틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 3급-뷰틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시안하이드라이드(NCA), 1,5-다이아 자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-비스아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 피리디늄 클로로크롬에이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크롬에이트(PDC), 다이클로로메테인(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 1제곱인치당 파운드(psi), d-아이소-프로필 에틸 아민[DIPEA, 허니그(Hunig's) 염기], 피리딘(pyr), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 3급-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et₃N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)에테인(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박층 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터(Et₂O), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라제인(LiHMDS), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시안하이드라이드(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 노멀(n), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오는 알킬 잔기와 함께 사용될 때 이들의 통상적인 의미를 갖는다[리고디(J. Rigaudy) 및 클레스니(D. P. Klesney), Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, 옥스포드].

아래 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시되는 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급처에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: 뉴욕, Volume 1-21; 라록(R. C. LaRock), Comprehensive Organic Transformations, 제2판, Wiley-VCH, 뉴욕 1999; Comprehensive Organic Synthesis, 트로스트 및 플레밍 편집, vol. 1-9, Pergamon, 옥스포드 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 카트리츠키 및 리스 편집, Pergamon, 옥스포드 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 카트리츠키 및 리스 편집, Pergamon, 옥스포드 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: 뉴욕, 1991, Volume 1-40] 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조한다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예일 뿐이며, 본원에 함유된 개시내용을 읽은 당해 분야의 숙련자는 이들 합성 반응식을 다양하게 변형할 수 있으며 알게 될 것이다.

필요한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수를 포함하고 질량 분광법, 핵자기공명 분광법 및 적외선 분광법을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적이 수단을 이용 하여 이러한 물질의 특징을 결정할 수 있다.

달리 규정되지 않는 한, 바람직하게는 대기압 및 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서, 불활성 대기하에, 본원에 기재된 반응을 수행한다. 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고서도 각각의 변형에 최적인 반응 조건을 알아낼 수 있을 것이다.

하기 반응식은 흔히 구체적인 화합물을 기재하지만; 반응 조건은 예시적이고 다른 반응물에 용이하게 적용될 수 있다. 다른 조건도 널리 알려져 있다. 하기 예에서의 반응 순서는 청구범위에 기재되는 본 발명의 영역을 한정하는 의미가 아니다.

본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 영역 내에 속하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 이들 예 및 후속하는 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 생각되어서는 안되고, 본 발명을 예시 및 대표하는 것일 뿐이다.

일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 계통명을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM™)에 기초한 것이다. 기재된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 기재된 구조에 더욱 중점적으로 일치되어야 한다.

화합물 번호	구조	명칭	ms	mp
I-1		(S)-3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온	408	-
I-2		(S)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온	505 (M+H)	88.0-91.5
I-3		(R)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온	505 (M+H)	75.2-79.1
I-4		2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온	409 (M)+
I-5		5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴	398 (M+H)	81.5-100.0
I-6		2-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온	463 (M+H)	163.3-155.4
I-7		2-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온	507 (M+H)	174.2-176.1

화합물 번호	구조	명칭	ms	mp
I-8		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	408 (M+H)	166.6-167.1
I-9		5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴	399 (M+H)	60.9-67.7
I-10		5-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4,6,7-트라이아자-스피로[2.5]옥트-5-엔-8-온	515 (ESI)	90.0-95.0
I-11		2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6,6-다이메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온	422 (ESI)	-
I-12		2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-에틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온	422 (ESI)	-
I-13		3-[2-클로로-5-(6,6-다이메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	369 (ESI)	94.1-95.3
I-14		3-[2-클로로-5-(6-에틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	369	106.1-168.8
I-15		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	406 (M-H)	158.6-159.9
I-16		3-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴	422

화합물 번호	구조	명칭	ms	mp
I-17		3-클로로-5-[6-클로로-3-((R)-5-에틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴	420 (M-H)
I-18		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	406 (M-H)
I-19		3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	402
I-20		(S)-6-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온	406	-
I-21		3-[2-클로로-5-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	353	-
I-22		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	406	156.5-157.2
I-23		(S)-6-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온	458	148.2-151.0
I-24		6-(4-클로로-3-페녹시-벤질)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온	315 (M+H)	-
I-25		3-[6-브로모-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴	466 (M-H)	231.5-233

화합물 번호	구조	명칭	ms	mp
I-26		3-[6-브로모-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴	450 (M-H)	178.2-179
I-27		3-클로로-5-[6-클로로-3-(5,5-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴	420 (M-H)	-
I-28		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	392 (M-H)	177.6-178
I-29		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-5-트라이플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	460 (M-H)
I-30		3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-하이드록시메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	422 (M-H)	112.5-114

화합물 번호	구조	명칭	ms	mp
II-1		3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온	407
II-2		3-[2-클로로-5-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴		145.3-145.8
II-3		3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-페닐-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온		59.8-63.9
II-4		3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온	503 (M+H)	180.9-183.3
II-5		5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴	396 (M+H)	194.7-197.4
II-6		3-브로모-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴	449 (M+H)

X가 O-알킬인 화학식 11의 α-아실아미노산 화합물을 환화시킴으로써 화학식 10의 3-아르알킬-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온을 제조할 수 있다[노인회퍼(H. Neunhoeffer), "1,2,4-Triazines and their Benzo Derivatives", Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; 불턴(A. J. Boulton), vol. Ed. Pergamon Press: 옥스포드, 1996, p. 561]. 따라서, 화학식 12의 알킬 이미데이트(X=저급 알콕시)와 화학식 13의 α-아미노 에스터를 이민 교환시켜 화학식 11의 (1-알콕시-2-페닐-에틸리덴아미노)-아세트산 에스터를 제공함으로써 본 발명의 화합물을 편리하게 제조할 수 있다.

□-탄소상에 다양한 치환기를 갖는 α-아미노 에스터의 입수 가능성은 트라이아진온 고리에 다양한 치환기를 도입하는 편리한 방법을 제공한다. 화학식 11의 이민을 하이드라진과 접촉시켜 이미데이트 탄소에 부가시키고 에스터 탄소에서 환화시켜 화학식 10의 트라이아진온을 제공한다[자에(A. Kjaer), Acta Chem . Scand . 1953 7:1024-29]. 산의 존재하에 상응하는 나이트릴을 알콜과 접촉시킴으로써 요구되는 이미데이트 에스터를 제조한다. 다르게는, 화학식 15a의 (2-아릴-티오아세틸아미노)-아세트산 에스터를 직접 화학식 15b의 화합물로 환화시킬 수 있다[앤더슨(T. P. Andersen) 등, Tetrahedron 1983 39(20):3419-3427].

상응하는 4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온을 온화한 산화제, 예를 들어 차아염소산나트륨과 접촉시킴으로써, 화학식 16의 3-벤질-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온을 용이하게 제조한다.

화학식 18의 N-(2-할로알카노일)-N-아르알킬-N'-아릴아세틸-하이드라지드를 분자내 환화시킨 후 질소 원자상의 아르알킬 치환기를 제거함으로써, 화학식 19b의 2-아르알킬-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온을 제조할 수 있다. 화학식 19a의 화합물을 AlCl₃로 처리함으로써 4-메톡시벤질기를 제거하여 화학식 19b의 화합물을 제공하였다.

당해 분야에 널리 공지되어 있고 용이하게 제조되는 화학식 21의 □-케토-에스터로부터 화학식 22의 6-아르알킬-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온을 용이하게 제조한다. 이 경우에는, 단계적으로 말론에이트 에스터를 첨가한 후 활성 말론에이트 탄소를 화학식 23의 아세트산 유도체로 알킬화시킴으로써 요구되는 □-케토-에스터를 제조하였다. 말론에이트의 탈카복실화로부터 수득된 □-케토-에스터를 하이드라진에 노출시킴으로써 효율적으로 환화시켜 화학식 22의 화합물을 제공한다.

반응식 1 내지 3에 기재된 경로에 요구되는 전구체는 3-페녹시-페닐 아세트산 에스터(화학식 17a 또는 상응하는 카복실산) 또는 화학식 14의 3-페녹시-페닐 아세토나이트릴이다. 페녹시 치환기 및 펜던트 아세트산 또는 아세토나이트릴을 갖는 페닐 고리는 둘 다 청구의 범위에 기재되는 바와 같이 임의적으로 치환되며, 부호 R, R', R¹ 및 Ar은 이들의 위치가 청구의 범위 및 상세한 설명에서 정의되는 한도까지 반응식을 일반화시키고자 한다.

다이아릴 에터의 제조는 개괄된 바 있다[소여(J. S. Sawyer), Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis , Tetrahedron 2000 56:5045-5065]. 흔히, 이탈기 및 음전성 치환기로 치환된 방향족 고리 상에서의 직접적인 S_NAr 치환 반응에 의해 (헤테로)아릴옥시 에터를 도입할 수 있다. 음전성 치환기를 갖는 플루오로방향족 화합물은 연질 친핵체에 의한 친핵성 공격에 민감한 것으로 알려져 있다. 플루오르 치환기는 일반적으로 다른 할로겐 치환기보다 상당히 더 불안정하다. 물 및 하이드록사이드 같은 경질 친핵체는 플루오라이드를 대체하지 못하지만, 페놀, 이미다졸, 아민, 티올 및 일부 아마이드 같은 연질 친핵체는 실온에서도 손쉽게 치환 반응을 일으킨다[보거(D. Boger) 등, Biorg . Med . Chem . Lett ., 2000 10:1471-75; 테리어(F. Terrier), Nucleophilic Aromatic Displacement : The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, 뉴욕주 뉴욕 1991]. 화학식 28 및 31a에 의해 대표되는 페놀을 적절하게 치환된 아릴 플루오르 화합물로 처리하여 다이아릴 에터(하기)를 생성시킬 수 있다.

치환된 벤젠 보론산 및 페놀의 Cu(OAc)₂ 촉진되는 축합에 의해 아릴 에터를 또한 효율적으로 제조할 수 있다[에반스(D. A. Evans) 등, Tetrahedron Lett . 1998 39:2937-2940 및 챈(D. M. T. Chan) 등, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936]. 이 절차는 화학식 28 및 31a의 화합물 같은 페놀에도 적용될 수 있다. 다양한 다른 치환기를 갖는 벤젠 보론산은 광범위하게 입수가능하다.

다르게는, Cu(I) 염을 사용하는 울만(Ullmann) 다이아릴 에터 합성의 변형[마쿡스(J.-F. Marcoux) 등, J. Am . Chem . Soc . 1997 119:10539-540; 벅(E, Buck) 등, Org . Lett . 2002 4(9):1623-1626] 또는 팔라듐-촉진되는 커플링 절차의 변형도 보고된 바 있다[만(G. Mann) 등, J. Am . Chem . Soc ., 1999 121:3224-3225]. 당해 분야의 숙련자는 커플링되는 아릴 고리상의 치환기의 특성 및 위치에 따라 최적 절차가 변하게 되고 과도한 실험을 하지 않고도 커플링에 유용한 조건을 확인할 수 있음을 알 것이다.

다수의 유용한 다양하게 치환된 3-하이드록시 페닐아세트산(또는 그의 전구체)이 시판되고 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 임의적으로 치환되는 3-알콕시-톨루엔 화합물을 사용하여 아세트산(또는 아세토나이트릴) 측쇄를 개질하는 다른 경로가 사용된 바 있다. 벤질 브롬화(단계 1) 및 시안화나트륨을 사용한 브롬 원자의 대체(단계 2)에 의해 화학식 26의 1-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤젠으로부터 화학식 28의 에틸 4-클로로-3-하이드록시-페닐아세테이트를 제조하였다. 표준 조건하에서 나이트릴을 가수분해시키고(단계 3 및 4) 에터를 탈메틸화시켜 화학식 28의 화합물을 제공한다. BBr₃ 또는 LiI/syn 콜리딘 매개되는 탈메틸화는 메틸 에터를 상응하는 페놀로 전환시키는데 효과적인 기법이다. 앞서 기재된 방법중 하나에 의해 아릴 에터를 혼입시킨다. 적절한 전구체가 입수될 수 있다면 아릴 플루오라이드의 치환은 효과적인 것으로 입증되었다. 다르게는, 페놀 및 아릴 보론산의 커플링에 의해 다이아릴 에터를 제공한다.

반응식 4에 기재된 것과 유사한 반응 순서에 NBS 및 AIBN을 사용한 벤질 브 롬화, 사이아나이드 치환, 나이트릴의 가수분해 및 화학식 30e의 화합물을 제공하는 카복실산의 에스터화를 포함하는 순서를 이용하여 화학식 30a의 1-클로로-3-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠으로부터 출발함으로써 4-클로로-2-플루오로-3-페녹시-페닐아세트산 화합물(반응식 5)을 제조할 수 있다.

다르게는, 플루오로방향족 화합물로부터 플루오르 원자를 손쉽게 대체함으로써 2-플루오로 치환된 화합물을 합성하였다. 화학식 32의 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠을 알칼리금속 페놀레이트로 처리하면 우수한 위치 선택성으로 3-플루오로기가 대체되어 화학식 33a의 화합물을 제공한다(반응식 6). 3급-뷰틸 에틸 말론에이트를 탈양성자화시킴으로써 제조된 탄소 음이온으로 화학식 33a의 화합물을 처리하여 화학식 33b의 말론산 에스터를 위치 선택적으로 도입하고, 이를 3급-뷰틸 에스터의 산-촉진되는 가수분해 및 탈카복실화시켜 화학식 33c의 화합물을 제공한다. 유사한 방식으로, 3급-뷰틸 에틸 말론에이트를 3급-뷰틸 사이아노-아세테이트로 대체함으로써 가수분해 및 탈카복실화 후 화학식 33d의 아세토나이트릴을 제공한다. 페녹시 및 아세트산(또는 아세토나이트릴) 잔기를 도입한 후, 나이트로기를 4-위치에서 다른 치환기로 용이하게 전환시킨다. 나이트로 치환기를 환원시 켜 화학식 34a의 화합물을 제공하고, 이를 샌드메이여(Sandmeyer) 조건에 가하여 브로모(화학식 34b) 또는 클로로(화학식 34e) 치환기를 도입할 수 있다. 브로모 치환기를 다이알킬 아연과 추가로 반응시켜[네기시(Negishi) 커플링] 화학식 34c 및 34d로 예시되는 4-알킬-3-아릴옥시-2-플루오로-페닐아세트산 화합물을 제공할 수 있다.

유기 아연 할라이드 또는 다이알킬아연과 할로아렌 및 아릴 트라이플레이트의 네기시 커플링은 알킬기를 아렌에 부착시키는데 효과적인 수단이다. 팔라듐 Pd(0)에 의해 반응이 촉진되고, 팔라듐은 Pd(dppf)Cl₂ 및 Pd(dppe)Cl₂를 비롯한 2좌 리간드에 바람직하게 연결된다[허버트(J. M. Herbert), Tetrahedron Lett . 2004 45:817-819]. 전형적으로는 불활성 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행하고, 통상적인 에터성 용매는 다이옥세인, DME 및 THF를 포함한다. 통상적으로 승온에서 반응을 수행한다.

다르게는, 3급-뷰틸 에틸 말론에이트 또는 3급-뷰틸 사이아노-아세테이트를 반응시켜 화학식 35a(또는 상응하는 아세토나이트릴)의 1-위치에서의 플루오르의 치환이 우세한 부가물의 위치 이성질체 혼합물을 제공한다. 1:3 이성질체의 비는 약 2:1이고, 실리카 크로마토그래피에 의해 화합물을 분리할 수 있다. 화학식 35a의 화합물의 가수분해 및 탈카복실화에 의해 아릴 에터의 도입 및 샌드메이여-유형의 화학 반응에 효과적인 기질인 화학식 35b의 페닐아세트산을 제공한다.

본 발명의 화합물을 매우 다양한 경구 투여형 및 담체 중에 배합할 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 이루어질 수 있다. 다른 투여 경로 중에서도 연속적인(정맥내 주입), 국부, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 향상제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여될 때 본 발명의 화합물은 효능을 나타낸다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 계획을 이용하는 경구 투여이며, 1일 투여 계획은 질환의 정도 및 환자의 활성 성분에 대한 반응에 따라 조정될 수 있다.

하나 이상의 편리한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 조성물 및 단위 투여형으로 만들 수 있다. 약학 조성물 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소를 갖거나 갖지 않은 상태에서 통상적인 성분을 통상적인 양으로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 사용되는 의도하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐 같은 고 체, 반고체, 분말, 지속 방출 제제로서, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구용의 충전된 캡슐 같은 액체로서, 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로, 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 활성 화합물 또는 화합물들을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 배합물 둘 다를 포함하고자 하며, 당해 분야의 숙련자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여량 및 약동학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 알 것이다.

본원에 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적인 면으로나 다른 면으로 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 지칭하며, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도에 적합한 부형제를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "부형제"는 하나의 이들 부형제 및 하나보다 많은 이들 부형제를 모두 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 구절은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 제조되거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로-벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클 로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 제조되는 산부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 제조되는 염을 포함한다. N-아실설폰아마이드는 제거되어 유기 또는 무기 양이온과 염을 형성할 수 있는 산성 양성자를 갖는다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 제조되는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 모두 동일한 산 부가 염의 본원에 정의되는 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 목적하는 형상 및 크기로 압축시킨다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라 가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

경구 투여에 적합한 액체 제제는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제제를 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 용액, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 유화액을 제조할 수 있거나, 또는 유화액은 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 공지되어 있는 현탁제 같은 점성 물질을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 1회 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화시킬 수 있고, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 작은 부피의 주입액 또는 다회-투여 용기(보존제가 첨가됨)에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예컨대, 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함 하고, 보존제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열원-비함유 물)로 용액으로 만들기 위한, 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물을 좌약으로서 투여하기 위해 제형화시킬 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시켜 고화시킨다.

본 발명의 화합물을 질 투여를 위해 제형화할 수 있다. 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성 성분에 덧붙여 당해 분야에서 적합한 것으로 알려진 담체를 함유한다.

필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 갖는 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합할 수도 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입한다. 피하 임플란트는 화합물을 지용성 막(예컨대, 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예컨대, 폴리락트산)에 캡슐화시킨다.

약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실베이니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 상세한 설명의 교시내용 내에서 제형을 변형시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료 활성을 희생시키지 않으면서 특정한 투여 경로를 위한 다수의 제형을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이도록 만드는 이들 화합물에 대한 개질은 예를 들어 당해 분야의 통상적인 기술 범위 내에 속하는 작은 개질(염 형성, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약동학을 환자에서 최대한 유리한 효과를 이끌어내도록 조절하기 위하여 투여 경로 및 특정 화합물의 투여 계획안을 변형시키는 것도 당해 분야의 통상적인 기술 범위 내에 속한다.

본원에 사용되는 용어 "치료 효과량"은 개인의 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에서 개별 조건에 따라 조정된다. 이 투여량은 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자에게 처치된 다른 의약, 투여 경로 및 투여 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라 광범위한 한도 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일당 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중의 1일 투여량이면 단일 요법 및/또는 조합 요법에 적절한 것임에 틀림없다. 바람직한 1일 투여량은 하루에 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg/kg 체중, 가장 바람직하 게는 1.0 내지 약 10mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하기 위해서, 투여량 범위는 하루에 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여, 전형적으로는 하루에 1 내지 5회 투여로 투여될 수 있다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 치료를 개시한다. 그 후, 개별 환자에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시킨다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 숙련자는 과도하게 실험하지 않고 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정 질환 및 환자에 있어서의 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 실시양태에서는, 뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제, 다른 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스크립타제 저해제 또는 HIV 프로테아제 저해제 같은 다른 항바이러스제와 함께 활성 화합물 또는 염을 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우에는, 활성이 모 화합물을 초과하여 증가할 수 있다. 치료가 조합 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여와 관련하여 동시에 이루어지거나 연속적으로 이루어질 수 있다. 그러므로, 본원에 사용되는 "공동 투여"는 약제를 동시에 또는 상이한 시간에 투여함을 포함한다. 둘 이상의 약제의 동시 투여는 둘 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제제에 의해, 또는 단일 활성 약제를 갖는 둘 이상의 투여형을 실질적으로 동시에 투여함에 의해 달성될 수 있다.

본원에서 치료를 언급하는 경우는 예방뿐만 아니라 기존에 있는 질병을 치료하는데까지 확대되고 동물의 치료는 인간뿐만 아니라 다른 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해된다. 뿐만 아니라, 본원에 사용되는 HIV 감염증의 치료는 또한 HIV 감염증에 수반되거나 HIV 감염증에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 또는 이들의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 패킷화된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말 같은, 개별 양의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 이들중 임의의 것을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.

실시예 1

(R)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온(I-3) 및 5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-5)

단계 1 - 무수 THF(16mL)중 3,5-다이브로모페놀(화학식 40, 2.0g, 7.9밀리몰)의 용액에 3급-뷰톡시화나트륨(0.76g, 1당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(화학식 32, 0.91mL, 1당량)을 주사기를 통해 적가하였다. 용액을 RT로 가온하고 하룻밤동안 교반한 다음, 물에 부어넣었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 화학식 41a의 화합물 3.26g(100%)을 서서히 결정화되는 오일로서 수득하였다.

단계 2 - 무수 DMF(110mL)중 화학식 41a의 화합물(11.0g, 27밀리몰) 및 3급-뷰틸 사이아노아세테이트(4.2g, 1.1당량)의 용액에 무수 Cs₂CO₃(10.5g, 1.2당량)를 첨가하였다. 용액을 3시간동안 90℃로 가열하고 RT로 냉각시킨 다음, 진한 수산화 암모늄 용액에 부어넣었다. 수성 층을 EtOAc/헥세인(1:1)으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 적색 오일 약 15g을 제공하였다. 오일을 다이클로로에테인(135mL)에 용해시키고 TFA(6.8mL)를 첨가하였다. 용액을 3시간동안 가열하여 환류시키고 RT로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류하는 오일을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 합쳐진 추출물을 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. EtOAc/헥세인 구배(20 내지 60% EtOAc)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 화학식 41b의 화합물 9.0g(84%)을 오일로서 수득하였다.

단계 3 - EtOH(3.7mL) 및 H₂O(3.7mL)중 화학식 41b의 화합물(0.80g, 1.8밀리몰), 철 분말(0.44g, 4.2당량) 및 NH₄Cl(0.42g, 4.2당량)의 현탁액을 12시간동안 90℃로 가열하였다. 용액을 RT로 냉각시키고 셀라이트(CELITE; 등록상표)를 통해 여과한 다음 패드를 EtOAc로 세척하였다. 모아진 유기 상을 물, 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜, 상응하는 아닐린 0.68g(91%)을 갈색 오일로서 제공하였다.

Ar 대기하에 유지되는 60℃의 무수 MeCN(39mL)중 CuCl₂(4.21g, 2당량)의 현탁액에 3급-뷰틸 나이트라이트(3.72mL, 2당량)를 첨가하였다. MeCN(39mL)중 아닐린(6.26g, 15.7밀리몰)의 용액을 45분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 60℃에서 추가로 10분간 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 10% HCl(5mL)로 급랭시켰 다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시키고, EtOAc/헥세인 구배(5 내지 20% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화학식 42a의 화합물 2.7g(40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화학식 42a의 나이트릴(2.68g, 6.4밀리몰)을 채우고 플라스크를 N₂로 퍼지시켰다. 플라스크에 무수 톨루엔(18mL) 및 무수 에탄올(0.432mL, 7.66밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 플라스크를 N₂로 플러쉬하면서 HCl 기체를 용액을 통해 15분간 폭기시켰다. 용액을 밀봉하고 -10℃에서 36시간동안 저장하였다. 이 기간동안, 목적하는 생성물이 용액으로 침전되어 나왔다. 백색 고체를 수거하고 무수 에틸 에터로 세척한 다음 고진공하에 건조시켜, 화학식 42b의 화합물 2.77g(84%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제시키지 않고 사용하였다.

단계 5 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화학식 42b의 화합물(100mg, 0.2밀리몰) 및 에틸 L-알라닌 하이드로클로라이드(28mg, 0.2밀리몰)를 채워넣었다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 무수 DCM(1mL)에 현탁시켰다. 현탁액에 TEA(30.5μL, 0.22밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 이어, 용액을 DCM(15mL)으로 희석시키고 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고 화학식 43의 불안정한 이민을 즉시 EtOH(1mL)에 용해시켰다. 하이드라진 일수화물(물중 85%, 28μL, 0.2밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 N₂ 대기하에 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨 후, 물(15mL) 및 염수(5mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. DCM/MeOH로 용리되는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, I-3 69mg(68%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

단계 6 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 I-3(154mg, 0.30밀리몰), Zn(CN)₂(50mg, 0.43밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(88mg, 76μ몰)를 채워넣었다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 무수 DMF(1.5mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃에서 아르곤 대기하에 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 1:1 헥세인/EtOAc(25mL)로 희석시킨 다음, 물(10mL)로 세척하였다. 유기 상을 염수(5mL)로 세척하고 건조시킨(MgSO₄) 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. DCM/MeOH 구배로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, I-5 110mg(91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5에서 L-알라닌 에틸 에스터의 HCl 염을 D-알라닌 에틸 에스터의 HCl 염으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 의해 (S)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온(I-2)을 제조하였다.

단계 1에서 3,5-다이브로모페놀을 3-브로모-5-클로로페놀로 대체하여 2-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-3,4-다이플루오로-1-나이트로-벤젠을 생성시키고 이를 이 실시예에 기재된 바와 같이 I-15로 전환시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 의해 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-15)을 제조하였다.

단계 5에서 L-알라닌 에틸 에스터의 HCl 염을 D-알라닌 에틸 에스터의 HCl 염으로 대체한 것을 제외하고는 I-15에서와 동일한 방식으로 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-18)을 제조하였다.

단계 5에서 L-알라닌 에틸 에스터 HCl을 에틸 L-2-아미노뷰티레이트 HCl로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 의해 3-클로로-5-[6-클로로-3-((R)-5-에틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴(I-17)을 제조하였다.

실시예 2

5-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4,6,7-트라이아자-스피로[2.5]옥트-5-엔-8-온(I-10)

화학식 44의 이미데이트(0.145g, 0.29밀리몰) 및 1-아미노-사이클로프로페인 카복실산 에틸 에스터(0.048g, 0.29밀리몰)를 DCM(1.1mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 유지시켰다. TEA(44μL, 1.1당량)를 적가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 5시간 후, 용액을 RT로 냉각시키고 DCM으로 희석시킨 후 염수로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 휘발성 물질을 증발시키고 조질 이미데이트 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 이미데이트를 EtOH(1.4mL)에 용해시키고 하이드라진(54μL, 4당량)을 첨가하였다. 용액을 2시간동안 환류시키고 RT로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 농축시켰다. EtOAc/헥세인 구배(20 내지 80% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, I-10 0.12g(81%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

실시예 3

3-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-16)

단계 1 - BBr₃의 용액(DCM중 1.0M 용액 29.1mL, 29.1밀리몰)을 -78℃에서 N₂ 하에 유지되는 무수 DCM(25mL)중 화학식 45a의 화합물(2.5g, 11.62밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 오렌지색 용액을 RT로 가온하고 2시간동안 교반한 다음 얼음에 부어넣었다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 추출하고 유기 층을 H₂O(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc/헥세인 구배(0 내지 20% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류 오일을 정제하여, 목적하는 페놀을 제공하였다. 아르곤 하에 피리딘(10mL)중 이 페놀의 용액에 아세트산 무수물(0.6mL, 6.33밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 제거하여 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(화학식 45b, 1.02g, 40%)를 수득하였다.

단계 2 - 날젠(NALGENE; 등록상표) 병에 함유된 질소 하에서의 DCM(5mL)중 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(화학식 45b, 1.1g, 4.52밀리몰)의 용액에 DAST(1.02mL, 7.69밀리몰)를 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃의 수용액에 서서히 첨가하였다. 폭기가 끝난 후, DCM(50mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 THF(15mL)와 H₂O(4mL)의 혼합물에 넣었다. LiOH 일수화물(474mg, 11.3밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 2시간동안 교반하였다. 이어, 용액을 5% HCl 수용액(50mL)에 적가하고 혼합물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(30mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 화학식 46의 3-브로모-5-다이플루오로메틸페놀 800mg(79%)을 제공하였다.

단계 3 내지 5 - 실시예 1의 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 화학식 46의 화합물과 2,3,4-트라이플루오로-나이트로-벤젠의 축합 및 3급-뷰틸 사이아노 아세테이트의 첨가를 연속적으로 수행하였다. 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 같이 나이트로기를 클로라이드로 전환시켜, 화학식 48a의 화합물을 수득하였다.

단계 6 - 화학식 48a의 화합물(1.25g, 3.20밀리몰), EtOH(7mL) 및 톨루엔(30mL)을 함유하는 냉각된 용액(5℃)에 HCl 기체를 1시간동안 폭기시켰다. 생성된 용액을 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 Et₂O로 분쇄시켜 화학식 48b의 화합물 0.82g(54%)을 수득하였다.

단계 7 - TEA(0.265mL, 1.91밀리몰)를 화학식 48b의 화합물(0.82g, 1.73밀리몰), D-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.97g, 6.93밀리몰) 및 DCM(20mL)의 혼합물에 첨가하였다. RT에서 2시간동안 교반한 후, 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시켰다. 유기 상을 분리하고 건조시킨(MgSO₄) 후 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(20mL)에 용해시키고 80% 하이드라진 수화물(4.08mL, 69.32밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 14시간동안 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄) 증발시켜, 화학식 49의 화합물 0.60g(73%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 8 - DMF(20mL)중 Zn(CN)₂(0.10g, 0.88밀리몰), P(0)(PPh₃)₄(0.04g, 0.25밀리몰)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DMF(2mL)중 화학식 49의 화합물(0.60g, 1.26밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 대기하에 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 조질 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수 용액으로 세척한 다음, 건조(MgSO₄) 및 증발시켰다. MeOH/DCM 구배(2 내지 5% MeOH)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, I-16 0.15g(28%)을 수득하였다. mp 173.2-174.8℃. ms (M+H) = 423.

실시예 4

3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-19)

단계 1 - 화학식 50a의 화합물, 메톡시화나트륨(1당량) 및 DMF의 용액을 N₂ 대기하에 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 Et₂O와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 5% NaOH, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켜, 화학식 50b의 화합물을 제공하였다.

단계 2 - -78℃로 냉각되고 Ar 대기하에 유지되는 화학식 50b의 화합물(60g, 0.2256몰) 및 무수 Et₂O(1L)의 용액에 n-BuLi(100mL, 0.2482몰, 헥세인중 2.5M)를 30분간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 DMF(19mL, 248.2밀리몰)를 15분간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음 냉각 욕을 제거하고 반응물을 30분간에 걸쳐 -30℃로 가온하였다. 반응 용기를 빙수욕에 넣고 -10℃로 가온하였다. 혼합물을 빙냉 포화 NH₄Cl 수용액(400mL)에 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고 수성 상을 Et₂O로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켜, 오일을 수득하였으며, 이 오일은 정치시 고화되었다. 헥세인/EtOAc 구배(3 내지 5% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 화학식 51의 화합물을 수득하였다.

단계 3 - 실시예 3의 단계 9에 기재된 바와 같이 Zn(CN)₂, Pd(PPh₃)₄(0) 및 DMF를 사용하여 화학식 51의 화합물을 시안화시켜 화학식 52a의 화합물을 수득하였다.

단계 4 - 날젠(등록상표) 병에 함유되는 질소하에서의 DCM(100mL)중 화학식 52a의 화합물(15.1g, 94밀리몰)의 용액에 DAST(21.04mL, 519밀리몰)를 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액에 서서히 첨가하였다. 폭기가 끝난 후, DCM(50mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하고 조질 생성물을 실리카겔 상에서 2회 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜 화학식 52b의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5 - 화학식 52b의 에터를 빙초산 및 48% HBr 수용액에 용해시키고 용액을 120℃로 가열하였다. 40시간 후, 80℃로 가열하면서 휘발성 성분을 제거하고 잔류물을 RT로 냉각시켰다. 잔류물을 물(100mL)과 DCM(3×250mL) 사이에 분배시켰다. 합쳐진 추출물을 H₂O(50mL), NaHCO₃ 수용액(2×50mL), 염수(50mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하여 화학식 53의 화합물을 수득하였다.

단계 6 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화학식 53의 화합물(9.07g, 54밀리몰) 및 무수 THF(90mL)를 채워넣었다. 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고 3급-뷰톡시화나트륨(5.27g, 55밀리몰)을 수분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 별도의 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 화학식 35b의 화합물(13.148g, 54밀리몰)을 채워넣고 무수 THF(90mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 유지되는 소듐 페놀레이트 용액에 주사기를 통해 10분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. RT에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 차가운 포화 KHSO₄ 수용액(100mL)에 서서히 부어넣고 EtOAc(2×200mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수(100mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 뜨거운 Et₂O(100mL)에 용해시키고 헥세인(50mL)을 첨가한 후 냉장고에 수시간동안 저장함으로써 조질 생성물을 재결정화시켰다. 침전물을 여과하여 갈색 고체 13g을 제공하였다. 여액을 농축시키고 EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화학식 54a의 화합물 10g을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 침전물과 합치고, 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 재결정화시켜 화학식 54a의 화합물 20g(94%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 7 - 화학식 54a의 비스-아릴 에터(16.36g, 41.5밀리몰), 철(9.732g, 174밀리몰) 및 NH₄Cl(9.322g, 174밀리몰)을 둥근 바닥 플라스크에서 합치고 EtOH(70mL) 및 물(70mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 2.5시간동안 가열하여 환류시키고 RT로 냉각시킨 다음 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 EtOAc로 반복 세척하였다. 여액을 합치고 염수로 세척한 후, 건조(MgSO₄) 및 여과하고 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 물질을 정제시켜 화학식 54b의 화합물 14.2g(93%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 8 - 500mL들이 둥근 바닥 플라스크에 Cu(II)Br₂(2.62g, 11.7밀리몰) 및 LiBr(3.052g, 35.2밀리몰)을 채워넣었다. 혼합물을 무수 아르곤으로 20분간 퍼지시켰다. 여기에 MeCN(150mL)을 첨가하고 고체 입자가 미세하게 분산될 때까지 50℃에서 20분동안 교반하였다. 이 현탁액에 3급-뷰틸 나이트라이트를 첨가하고 5분간 계속 교반한 다음, 화학식 54b의 화합물(4.27g, 11.72밀리몰) 및 MeCN(40mL)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5% HBr 수용액(10mL)으로 급랭시켰다. 용액을 EtOAc(200mL)로 희석시키고 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄) 여과한 후 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 물질을 정제시켜, 화학식 54c의 화합물 2.6g(52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 9 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화학식 54c의 브로마이드(3.0g, 7밀리몰) 및 Pd(dppf) CH₂Cl₂(572mg, 0.7밀리몰)를 채워넣었다. 혼합물을 아르곤으로 15분간 퍼지시켰다. 고체에 무수 THF(35mL), 다이메틸아미노에탄올(0.14mL, 1.4밀리몰) 및 다이메틸 아연(톨루엔중 1.1M, 12.7mL, 14밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 65℃로 가온한 다음 50℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 포화 NH₄Cl 수용액(100mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(150mL)로 추출하고 유기 층을 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄) 여과한 후 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 화학식 54d의 화합물 2.3g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 1에서 L-알라닌 메틸 에스터를 글리신 메틸 에스터로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9에 기재되어 있는 절차에 의해 THF 수용액에 용해된 LiOH로 화학식 54b의 화합물을 가수분해시켜 화학식 55의 화합물을 제공하고 이를 I-19로 전환시킴으로써 화학식 54d로부터 3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-19)을 제조한다.

실시예 5

3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-1H-[1,2,4]트라 이아진-6-온(II-4) 및 5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(II-5)

단계 1 - 둥근 바닥 플라스크에 I-2(실시예 1, 253mg, 0.5밀리몰)를 채우고 10% 수산화나트륨 수용액(2mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 차아염소산나트륨 수용액(6중량%, 807mg, 0.65밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 RT까지 가온하고 1.5시간동안 교반하였다. pH 7.0으로 조정된 포스페이트 완충액(20mL)의 급속하게 교반되는 용액에 반응물을 부어넣었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추출하고, 추출물을 염수(10mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO₄) 및 여과하고 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥세인 구배로 용리되는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, II-4 150mg(60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 II-4(138mg, 0.27밀리몰), Zn(CN)₂(48mg, 0.41밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(62mg, 54μ몰)를 채워넣었다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시킨 후 무수 DMF(2.7mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤 대기하에 두면서 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 1:1 헥세인/EtOAc(25mL)로 희석시킨 다음, 물(10mL)로 3회 세척하였다. 유기 상을 염 수(5mL)로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 여과하고 진공에서 농축시켰다. DCM/MeOH 구배로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 이어 SiO₂ 상에서의 예비 TLC(MeOH/DCM)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, II-5 17mg(15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 3-브로모-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(II-6)을 반응으로부터의 부산물로서 단리하였다.

I-2를 I-1로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 1에 기재된 절차에 의해 (S)-6-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온(II-1)을 제조하였다.

I-2를, 단계 5에서 알라닌 에틸 에스터를 2-페닐글리신 메틸 에스터로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 1에 기재된 절차에 의해 3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-페닐-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온(II-3)을 제조하였다.

실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 의해 II-1로부터 3-[2-클로로-5-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(II-2)을 제조하였다.

실시예 6

(S)-3-[3-(3-브로모페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온(I-1)

단계 1 - 2-클로로-5-메틸-페놀(4.0g, 28.06밀리몰), 3-브로모-페닐보론산(11.3g, 2.0당량), 4Å 분자체(20g) 및 Cu(OAc)₂(5.6g, 1당량)의 혼합물을 무수 DCM(250mL)에 현탁시켰다. TEA(19.6mL, 5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 통해 공기를 잠깐 폭기시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여액을 10% HCl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 화학식 56의 화합물 5.0g(54%)을 오일로서 수득하고, 이를 헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

단계 2 - 화학식 56의 화합물(4.78g, 16.1밀리몰), NBS(2.66g, 0.95당량), AIBN(120mg, 0.075당량) 및 CCl₄(70mL)의 용액을 80℃로 가열하였다. 추가로 AIBN 80mg을 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고 SiO₂ 패드를 통해 여과한 다음 DCM으로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOH(80mL) 및 MeCN(15mL)에 용해시켰다. 시안화나트륨(3.9g, 5당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 현탁액을 16시간동안 교반하였다. EtOAc로 용리되는 SiO₂를 통해 용액을 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류하는 물질을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화학식 57의 화합물 3.56g(69%)을 수득하였다.

단계 3 - 실시예 1의 단계 4 및 5의 절차에 의해 (S)-3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온(I-1)을 화학식 57의 화합물로부터 제조하였다.

단계 4 - N₂ 대기하에 유지되는 무수 톨루엔(7mL)중 화학식 57의 화합물(0.42g, 1.3밀리몰)의 용액에 EtOH(0.09mL, 1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 통해 HCl(g)을 10분간 폭기시켰다. 용액을 3℃에서 하룻밤동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 무수 Et₂O(25mL)를 첨가하였다. 차가운 용액을 여과하고 수거된 이미데이트를 H₂O(15mL)에 용해시켰다. 용액을 6시간동안 50℃로 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 여과 및 증발시켜, 화학식 58a의 화합물 0.34g(71%)을 수득하였다.

실시예 7

2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온(I-4)

실시예 6에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 58a의 [3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-페닐]-아세트산 에틸 에스터를 제조하였다.

단계 1 - 화학식 58a의 화합물(585mg, 1.40밀리몰)과 하이드라진(물중 85%, 1.8mL, 49밀리몰)의 혼합물에 EtOH(5.5mL)를 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 4시간동안 가열하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH 10mL로 재결정화시켜, 화학식 58b의 화합물 370mg(65%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2 - EtOH(5.9mL)중 화학식 58b의 화합물(360mg, 0.88밀리몰)의 현탁액에 p-아니스알데하이드(0.11mL, 0.93밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 Ar 하에 유지시킨 후 환류 온도에서 2시간동안 가열하고 RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에터(20mL)로 희석시키고 0℃에서 저장하였다. 24시간 후, 침전물을 수거하고 건 조시켜 화학식 58c의 화합물 417mg(90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3 - N₂ 대기하에 유지되는 화학식 58c의 화합물(414mg, 0.79밀리몰) 및 TFA(1.3mL)의 빙냉 용액에 Et₃SiH(0.25mL, 1.6밀리몰)를 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시킨 후 에터(10mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 물(10mL), 포화 NaHCO₃ 수용액(10mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄) 여과 및 농축시켰다. MeOH/DCM 구배로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 화학식 58d의 화합물 400mg(96%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4 - N₂ 대기하에 유지되는 화학식 58d의 화합물(223mg, 0.42밀리몰) 및 무수 다이옥세인(4.2mL)의 용액에 2-클로로-프로피온일 클로라이드(46μL, 0.46밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM(20mL)에 재용해시킨 다음, 염수(5mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고 진공에서 농축시켜, 화학식 59의 화합물 256mg(98%)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5 - N₂ 대기하에서 화학식 59의 화합물(256mg, 0.41밀리몰) 및 무수 MeCN(4.1mL)의 용액에 DBU(62uL, 0.41밀리몰)를 주사기를 통해 1분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 RT에서 1시간동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액(10mL)에 부어넣 고 EtOAc(60mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(5mL)로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 여과한 후 진공에서 농축시켜, 화학식 60의 화합물 240mg(99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6 - 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크를 Ar로 플러쉬시키고 화학식 60의 옥사다이아진온(240mg, 0.41밀리몰) 및 AlCl₃(220mg, 1.6밀리몰)를 채워넣었다. 여기에 무수 아니솔(4.0mL)을 첨가하고 용액을 아르곤하에 RT에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 5% HCl 수용액(25mL)으로 급랭시키고 EtOAc(60mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜, I-4 190mg(99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4에서 2-클로로프로피온일 클로라이드를 2-클로로뷰티로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 절차에 의해 2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-에틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온(I-12)을 제조하였다. 실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 I-12를 시안화시킴으로써 3-[2-클로로-5-(6-에틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-14)을 제조하였다.

단계 4에서 2-클로로프로피온일 클로라이드를 2-브로모-2-메틸-프로피온일 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 절차에 의해 2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6,6-다이메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온(I-11)을 제조하였다.

실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 I-11을 시안화시킴으로써 3-[2-클로로-5-(6,6-다이메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-13)을 제조하였다.

2-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온(I-6)을 유사하게 제조하였다. 단계 1에서 3,5-다이브로모페놀을 3-브로모-5-클로로페놀로 대체하고 단계 2에서 3급-뷰틸 사이아노아세테이트를 3급-뷰틸 에틸 말론에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1 내지 4에 기재되어 있는 절차에 의해 화학식 62의 [3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터를 제조하였다. 실시예 1의 단계 7에 기재되어 있는 바와 같이 I-6을 시안화시킴으로써 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-8)을 제조하였다.

[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터를 제공하는 실시예 1의 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이 3,5-다이브로모페놀을 사용한 것을 제외하고는 I-6 및 I-8에서와 동일한 방식으로 2-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온(I -7) 및 5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-9)을 제조하였다. 실시예 7의 단계 4 내지 6에 기재되어 있는 바와 같이 에스터를 I-7로 전환시켰다.

실시예 8

(S)-6-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온(I-20) 및 3-[2-클로로-5-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-21)

단계 1 - EtOH(16mL)중 화학식 58a의 화합물(2.80g, 7.57밀리몰)의 용액에 H₂O(4mL)중 NaOH(364mg, 9.09밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 용액을 15시간동안 교반하고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 물(30mL)을 첨가하고 용액을 Et₂O(20mL)로 세척한 다음, 용액을 pH 1까지 산성화시키고 Et₂O로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜 화학식 63a의 화합물 2.36g(92%)을 수득하였다.

단계 2 - 무수 THF(16mL)중 화학식 63a의 화합물(1.86g, 5.44밀리몰)의 빙냉 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(1.06g, 6.5밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 무수 THF(10mL)중 3급-뷰틸 에틸 말론에이트(1.26mL, 8.17밀리몰)의 차가운(0℃) 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(Et₂O중 2M 용액 8.17mL, 16.3밀리몰)를 적가하였다. 말론에이트를 함유하는 용액을 45분동안 45℃로 가열하고 RT로 냉각시킨 다음 아실이미다졸의 차가운 용액에 서서히 첨가하였다. 합쳐진 용액을 16시간동안 교반하고 10% HCl 용액에 서서히 첨가하고 Et₂O로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). EtOAc/헥세인 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜 화학식 63b의 화합물 1.81g(76%)을 수득하였다.

단계 3 - 무수 THF중 화학식 63b의 화합물(885mg, 2.01밀리몰)의 빙냉 용액에 NaH(88mg, 광유중 60% 현탁액, 2.21밀리몰)를 첨가하였다. 15분 후, 에틸 S-2-트라이플루오로메틸설폰일옥시-프로피온에이트(431μL, 2.31밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT로 가온한 다음 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl에 서서히 첨가하고 Et₂O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 TFA(8mL)에 용해시키고 2시간동안 교반하였다. TFA를 진공에서 제거하고 잔류물을 벤젠(10mL)에 현탁시킨 다음 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥세인 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 케토-에스터를 수득하였다. EtOH중 이 케토-에스터의 용액에 하이드라 진(120uL, 2.45밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 RT까지 냉각시키고 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물, 염수로 세척한 후 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시키고 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 다이하이드로피리다진온 I-20 430mg(52%)을 수득하였다. (ESI MS) (M+H) = 407.

단계 4 - 무수 DMF(3mL)중 I-20(213mg, 0.52밀리몰), Zn(CN)₂(37mg, 0.31밀리몰), Pd(PPh₃)₄(120mg, 0.10밀리몰)의 용액을 N₂ 대기하에 80℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 2M NH₄OH에 부어넣은 후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시키고, EtOAc/헥세인 구배(0 내지 100% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, I-21 156mg(84%)을 수득하였다. (ESI MS) (M+H) = 354.

단계 1에서 화학식 58a의 화합물을 [3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터로 대체한 것을 제외하고는 실시예 8의 절차에 의해 (S)-6-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온(I-23) 및 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-22)을 제조하였다.

실시예 9

3-[6-브로모-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-25)

단계 1 - DCM(50mL)중 D-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.73g, 5.25밀리몰), DCC(1.08g, 5.25밀리몰), HOBt(0.71g, 5.25밀리몰), DMF(5mL)에 용해된 화학식 64a의 화합물(2.10g, 5.247밀리몰)의 용액에 TEA(0.73mL, 5.25밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기하에 RT에서 14시간동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 증발시켰다. 20% EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 화학식 64b의 화합물 0.90g(36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - 벤젠(30mL)중 화학식 64b의 (R) 화합물(0.90g, 1.91밀리몰), 로슨 시약(0.38g, 0.95밀리몰)의 혼합물을 N₂ 대기하에 유지시키고 90℃에서 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 건조할 때까지 증발시켰다. EtOAc/헥세인 구배(5 내지 20% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜 화학식 64c의 (R) 화합물 0.56g(58%)을 오일로서 수득하였다.

단계 3 - 다이옥세인(30mL)중 화학식 64c의 화합물(0.56g, 1.12밀리몰)에 하이드라진 수용액(0.20mL, 3.30밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6시간동안, 이어 RT에서 36시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 조질 잔류물을 MeOH/DCM 구배(2 내지 10% MeOH DCM)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 IPA로부터 결정화시켜, I-25 0.30g(55%)을 백색 고체(0.30g, 55%)로서 수득하였다. mp 183.7-185.8℃; m/z = 467 (MH+).

실시예 10

6-(4-클로로-3-페녹시-벤질)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온(I-24)

화학식 28의 화합물(1.0당량), 벤젠보론산(2.5당량), 아세트산구리(1.1당량), 4Å 분자체(1g) 및 CH₂Cl₂(25mL), TEA(5당량)을 합치고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반함으로써, 6-(4-클로로-3-페녹시-벤질)-2H-피리다진-3-온을 제조하였다. 추가의 벤젠보론산을 첨가하고 출발 물질이 소비될 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 CHCl₃로 세척하였다. 합쳐진 유기 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 헥세인/EtOAc 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리되는 실리카겔로 SiO₂ 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜, 화학식 65의 화합물을 수득하였다.

HCl 수용액(12mL)중 15% TiCl₃의 용액을 MeCN(16mL)중 화학식 65의 화합물(0.38g, 1.2밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 5시간동안 50℃로 가열한 다음 RT로 냉각시키고 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% NaOH 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥세인 구배(50 내지 75% EtOAc)로 용리되는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜, I-24 0.045g(12%)을 백색 고체(0.045g, 12%)로서 수득하였다.

실시예 11

HIV 리버스 트랜스크립타제 분석: 저해제 IC₅₀ 결정

정제된 재조합 효소 및 총 부피 50μL의 폴리(rA)/올리고(dT)₁₆ 주형-프라이머를 사용하여 96개-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl₂, 5μM dTTP, 0.15μCi [³H] dTTP, 2.5㎍/ml의 올리고 (dT)₁₆에 미리 어닐링된 5㎍/ml 폴리(rA) 및 10% DMSO의 최종 농도에서 광범위한 농도의 저해제였다. 4nM HIV-1 RT를 첨가하고 37℃에서 30분간 배양함으로써 반응을 개시하였으며, 빙냉 20% TCA 50㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시키고 4℃에서 30분간 침전시켰다. 플레이트에 진공을 가하고 10% TCA(3×200㎕) 및 70% 에탄올(2×200㎕)로 연속해서 세척함으로써 침전물을 수거하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조시키고 각 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 팩커드 탑카운트(Packard TopCounter)에서 방사능을 계측하였다. % 저해율 대 log₁₀ 저해제 농도를 플롯팅함으로써 IC₅₀을 결정하였다.

화합물 #	RT 저해 IC₅₀(μM)
I-5	0.032
I-15	0.011
I-8	0.0136
I-23	0.0143
II-6	0.0325

실시예 12

항-바이러스 분석

포웰즈(R. E. Pauwels) 등의 문헌[J. Virol . Methods 1988 20(4):309-322]에 기재되어 있는 방법에 의해 항-바이러스 분석을 수행하였다.

화합물 #	항-바이러스 분석 EC₅₀(μM)
I-5	0.0122
I-15	0.0083
I-8	0.0046
I-29	0.0019
II-2	0.0207

실시예 13

약학 조성물

몇 가지 경로를 통해 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
락토즈	79.5%
스테아르산마그네슘	0.5%

구성성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하고; 하나의 캡슐이 대략 총 1일 투여량에 근접한다.

경구 투여용 조성물(B)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
스테아르산마그네슘	0.5%
크로스카멜로즈 소듐	2.0%

구성성분을 합치고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)로 제조한다.

경구 투여용 조성물(C)

구성 성분	% 중량/중량
활성 화합물	1.0g
퓨마르산	0.5g
염화나트륨	2.0g
메틸 파라벤	0.15g
프로필 파라벤	0.05g
과립화된 당	25.5g
솔비톨(70% 용액)	12.85g
비굼(Veegum) K(반더빌트 캄파니)	1.0g
향료	0.035ml
착색제	0.5mg
증류수	100ml가 되도록 하는 충분량

구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.

비경구 배합물(D)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	0.25g
염화나트륨	등장성이 되도록 하는 충분량
주사하기 위한 물	100ml가 되도록 하는 양

활성 성분을 주사용 물중 일부에 용해시킨다. 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충하고, 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음 멸균 조건하에서 포장한다.

좌약 배합물(E)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000	24.5%

구성성분을 수증기 욕에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.

구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하는 수단 또는 적절한 경우 개시된 결과를 달성하는 방법 또는 공정의 면에서 표현된, 상기 상세한 설명 또는 하기 청구의 범위에 개시되는 특징은, 별도로 또는 이러한 특징의 임의의 조합에 의해 본 발명을 그의 다양한 형태로 실현하는데 사용될 수 있다.

명확하게 이해시키기 위하여 예 및 실시예에 의해 상기 본 발명을 약간 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구의 범위의 영역 내에서 변화 및 변형을 실행할 수 있음을 알 것이다. 그러므로, 상기 상세한 설명은 예시일 뿐 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되는 것이 아니라, 청구의 범위가 포괄하는 최대한의 등가물 영역과 함께 하기 첨부된 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 간행물은 각각의 개별적인 특허, 특허원 또는 간행물이 그렇게 개별적으로 지칭된 것과 똑같은 한도로 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이고;

R²는 수소 또는 할로겐이며;

R³은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 Al
또는 A2
이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 하이드록시-C₁ _-6 알 킬, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 R⁵와 R⁶은 함께 (CH₂)_n이고;

R⁷은 수소, C₁ _-10 알킬 또는 페닐이고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이며;

n은 2 내지 4이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 Al
또는 A2
이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 하이드록시-C₁ _-6 알킬, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 R⁵와 R⁶은 함께 (CH₂)_n이며;

R⁷은 수소, C₁ _-10 알킬 또는 페닐이고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 2 내지 4이다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X¹은 O, NR⁸ 또는 CH₂이고;

R¹은 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 A1
이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 하이드록시-C₁ _-6 알킬, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 R⁵와 R⁶은 함께 (CH₂)_n이며;

R⁸은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 2 내지 4이다.
제 3 항에 있어서,

상기 X¹이 O, NR⁸ 또는 CH₂이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂이며; R⁸이 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 4 항에 있어서,

상기 X¹이 O이고; R¹이 할로겐이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C₁ _-10 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 5 항에 있어서,

상기 X¹이 O이고; R¹이 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 3 항에 있어서,

상기 X¹이 NR⁸이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 C₁ _-6 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂이며; R⁸이 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 7 항에 있어서,

상기 X¹이 NH이고; R¹이 수소, Br, Cl 또는 메틸이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 CF₂, Br, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, 메틸, CF₃ 또는 CH₂OH이거나, 또는 R⁵와 R⁶이 함께 (CH₂)₂인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 3 항에 있어서,

상기 X¹이 CH₂이고; R¹이 수소 또는 할로겐이고; R²가 수소 또는 할로겐이고; R³이 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 9 항에 있어서,

상기 X¹이 CH₂이고; R¹이 수소 또는 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A1이고; R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 할로겐이고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며;

R⁴는 A2
이고;

R⁷은 수소, C_1-10 알킬 또는 페닐이다.
제 11 항에 있어서,

상기 R¹이 수소 또는 Cl이고; R²가 수소 또는 F이고; R³이 Br 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R⁴가 A2이고; R⁷이 메틸 또는 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

(S)-3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

(S)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

(R)-3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온,

5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

2-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온,

2-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-6-메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

5-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4,6,7-트라이아자-스피로[2.5]옥트-5-엔-8-온,

2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6,6-다이메틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온,

2-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-6-에틸-4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온,

3-[2-클로로-5-(6,6-다이메틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-[2-클로로-5-(6-에틸-5-옥소-5,6-다이하이드로-4H-[1,3,4]옥사다이아진-2-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-3-((R)-5-에틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

(S)-6-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온,

3-[2-클로로-5-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((S)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

(S)-6-[3-(3-브로모-5-클로로-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온,

6-(4-클로로-3-페녹시-벤질)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온,

3-[6-브로모-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로- [1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

3-[6-브로모-2-플루오로-3-((R)-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-3-(5,5-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-5-트라이플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-5-하이드록시메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

3-[2-클로로-5-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

3-[3-(3-브로모-페녹시)-4-클로로-벤질]-5-페닐-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

3-[4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-벤질]-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아진-6-온,

5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴, 또는

3-브로모-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로- [1,2,4]트라이아진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,

약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 매개 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
(i) 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 II의 페닐아세트산 화합물을 아미노산 에스터와 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성시키는 단계;

(ii) 화학식 III의 화합물을 로슨(Lawesson's) 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성시키는 단계;

(iii) 화학식 IV의 화합물을 하이드라진과 접촉시켜, R⁴가 A1이고 X¹이 NR⁸이고 R⁸이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계; 및

(iv) 임의적으로, A1을 산화시켜 A2로 만듦으로써 R⁴가 A2인 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계

를 포함하는, (i) R⁴가 A1이고 X¹이 NR⁸이고 R⁸이 수소이거나, 또는 (ii) R⁴가 A2이고 R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
(i) 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 IIa의 페닐아세트산 화합물 또는 페닐아세트산 에스터를 하이드라존과 접촉시켜 하기 화학식 V의 N-아실하이드라지드를 생성시키는 단계;

(ii) 화학식 V의 N-아실 하이드라지드를 아릴 알데하이드와 접촉시켜 하기 화학식 VIa의 이민을 생성시키고, 이어 하기 화학식 VIa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIb의 N-아실-N'-아르알킬-하이드라지드를 생성시키는 단계;

(iii) 화학식 VIb의 화합물을 2-할로-알카노일 할라이드 및 염기와 접촉시켜 하기 화학식 VIIa의 N-아실-N'-아르알킬-N'-2-할로-아실하이드라지드를 수득하고, 화학식 VIIa의 N-아실-N'-아르알킬-하이드라지드를 환화(cyclization)시켜 하기 화학식 VIIb의 4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온을 수득하는 단계;

(iv) 화학식 VIIb의 화합물을 AlCl₃와 접촉시켜 4H-[1,3,4]옥사다이아진-5-온을 탈벤질화시키고 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, R⁴가 A1이고 X¹이 O이고 R³, R⁵, R⁶ 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
본원에 기재된 바와 같은 발명.