KR20080047479A - Ｎ-페닐 페닐아세트아미드 비-뉴클레오사이드 역전사효소저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다:
화학식 I
Figure 112008027397976-PCT00047
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명에는 본원에 정의된 화합물로 HIV 감염을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물이 개시되어 있다.

Description

Ｎ-페닐 페닐아세트아미드 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제{N-PHENYL PHENYLACETAMIDE NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 항바이러스 치료법의 분야, 특히 HIV 역전사효소를 저해하고 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus: HIV) 매개 질환을 치료하는데 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV 매개 질환, 후천성 면역결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 또는 AIDS-관련된 복합증상(AIDS-related complex: ARC)의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 신규한 N-페닐 페닐아세트아미드 화합물을 제공하고, 상기 화합물을 단일 치료법 또는 복합 치료법에 사용한다.
인간 면역결핍 바이러스 HIV는 면역 시스템, 특히 CD4+ T-세포를 파괴하고 기회주의적 감염에 부수적인 감수성을 가짐을 특징으로 하는 질환인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 제제이다. HIV 감염은 또한 전구체 AIDS-관련된 복합증상(ARC)과 연관되는데, 이는 지속적인 일반화된 임파종, 발열, 및 체중 감소 와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군이다.
다른 레트로바이러스와 마찬가지로, HIV 게놈은 gag 및 gag-pol로 공지된 단백질 전구체를 암호화하고, 이는 바이러스 단백질분해효소로 가공되어 단백질분해효소, 역전사효소(RT), 엔도뉴클레아제(endonuclease)/인테그라아제(integrase)를 제공하고 바이러스 코어의 구조 단백질을 성숙시킨다. 상기 가공의 중단은 정상적인 감염 바이러스의 생성을 방지한다. 바이러스적으로 암호화된 효소의 저해에 의해 HIV를 제어하기 위한 상당한 노력이 기울여져 왔다.
현재 이용가능한 화학치료법은 2가지 중요한 바이러스 효소를 목표로 한다: HIV 단백질분해효소 및 HIV 역전사효소[몬타너(J. S. G. Montaner) 등, 항레트로바이러스 치료법(Antiretroviral therapy): 'the state of the art', "Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72"; 샤퍼(R. W. Shafer) 및 부이통(D. A. Vuitton), 인간 면역결핍 바이러스 유형에 의한 감염의 치료를 위한 고활성 레트로바이러스 치료법(HAART)(Highly active retroviral therapy(HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type), "Biomed . & Pharmacother . 1999 53:73-86"; 데 클러크(E. De Clercq), 항-HIV 화학치료법에서의 신규 개발(New Developments in Anti-HIV Chemotherap). "Curr . Med . Chem. 2001 8:1543-1572"]. RTI 저해제의 2가지 일반적 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제. 현재 CCR5 보조-수용체는 항-HIV 화학치료법을 위한 잠재적 목표로서 나타났다[챈트리(D. Chantry), "Expert Opin . Emerg . Drugs 2004 9(1):1-7"; 바버(C. G. Barber), "Curr . Opin . Invest. Drugs 2004 5(8):851-861"; 숄스(D. Schols), "Curr . Topics Med . Chem . 2004 4(9):883-893"; 민웰(N. A. Meanwell) 및 카도우(J. F. Kadow), "Curr . Opin . Drug Discov . Dev. 2003 6(4):451-461"].
NRTI는 전형적으로 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이고, 이는 바이러스 RT와 상호작용하기 이전에 포스포릴화되어야 한다. 상응하는 3인산염은 바이러스 RT에 대한 경쟁 저해제 또는 대안 기질로서 작용한다. 핵산내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사효소는 DNA 편집 능력을 갖는데, 이는 뉴클레오사이드 유사체를 분열시키고 연장을 지속시킴으로써 내성 균주가 봉쇄를 극복할 수 있도록 한다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(zidovudine: AZT), 다이다노신(didanosine: ddI), 잘시타빈(zalcitabine: ddC), 스타부딘(stavudine: d4T), 라미부딘(lamivudine: 3TC) 및 테노포비르(tenofovir: PMPA)이다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사효소 상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합하여 활성 부위의 형태를 변형시키거나 폴리머라아제 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric) 저해제이다[부크하이트(R. W. Buckheit, Jr.), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제: HIV 감염을 치료하기 위한 신규 치료 화합물 및 전략에 대한 전망(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection), "Expert Opin . Investig . Drugs 200110(8) 1423-1442"; 데 클러크, HIV 감염의 치료법에서 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제의 역할(The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs) in the therapy of HIV infection), "Antiviral Res . 1998 38: 153-179"; 데 클러크, 항-HIV 화학치료법에서의 신규 개발(New Developments in Anti-HIV Chemotherapy), "Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572"; 모이레(G. Moyle), 항바이러스 치료법에서 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제의 최근 역할(The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy), "Drugs 2001 61(1):19-26"]. NNRTI의 30개 이상의 구조적 부류가 실험실에서 확인되었만, 단지 3가지 화합물만 HIV 치료법에 대해 인가되었다: 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라비르딘(delavirdine).
화합물의 가능성있는 부류로서 초기에 검토된 경우, 시험관내 및 생체내 연구는 NNRTI가 내약물성 HIV 균주의 출현 및 부류-특이적 독성을 잘 차단하지 못함을 신속히 드러냈다. 내약물성은 종종 RT에서 단지 단일 점(點) 돌연변이에 의해 발전된다. NRTI, PI 및 NNRTI와의 복합 치료법은, 많은 경우 바이러스 적재를 크게 저하시키고, 질환의 진행을 둔화시키지만, 상당한 치료학적 문제점이 남아 있다[굴리크(R. M. Gulick), "Eur . Soc . Clin . Microbiol , and Inf . Dis. 2003 9(3): 186-193"]. 혼합약제(cocktail)는 모든 환자에게 효과적이지는 않고, 잠재적으로 심각한 역반응이 종종 초래되며, 신속히 재현하는 HIV 바이러스는 야생형 단백질분해효소 및 역전사효소의 돌연변이 내약물성 변종을 생성하는 능력이 큰 것으로 입증되었다. HIV의 야생형 및 통상 발생하는 내성 균주에 대항하여 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 요구되고 있다.
특정 N-페닐 페닐아세트아미드 화합물이 다양한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
US 제20030187068호[미야치(H. Miyachi) 등]에는 퍼옥시좀 증진자-활성화된 수용체(PPARα) 리간드인 N-페닐 페닐아세트아미드 화합물이 개시되어 있다.
US 제20030220241호[데포에-존스(D. Defoe-Jones) 등]에는 전립선-특이적 항체에 의해 분열되고 암의 치료에 유용한 페닐 단백질 전이효소와 함께 단백질 복합물(protein conjugate)을 제조하기 위한 N-페닐 페닐아세트아미드 화합물의 용도가 개시되어 있다. 국제 특허출원 공개공보 제WO9917777호[데소름스(J. S. Desolms) 등]에는 N-페닐 페닐아세트아미드를 포함하는 페닐 단백질 전이효소 화합물이 교시되어 있다.
N-(치환된)페닐 3-페녹시-페닐아세트아미드 화합물은 국제 특허출원 공개공보 제WO01/21596호[모트럭(A. A. Mortlock) 등]에 증식 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 오로라(aurora) 2 키나아제(kinase)의 저해제로서 개시되어 있다.
N-페닐 3-(치환된)페녹시-페닐아세트아미드 화합물은 국제 특허출원 공개공보 제WO2000059930호에 페닐 단백질 전이효소의 저해제로서 개시되어 있다.
N-(치환된)페닐 3-페녹시-페닐아세트아미드 화합물은 US 제2003011435호[타니(K. Tani) 등]에 TNF-α 생성의 억제 및 IL-10 생성의 유도에 잠재적으로 유용한 EP4 수용체 길항물질로서 개시되어 있다.
벤즈아닐라이드 화합물은 국제 특허출원 공개공보 제WO9965874호[오타케(Y. Ohtake) 등]에 바소프레신(vasopressin) 길항물질로서 개시되어 있다
하기 화학식 1의 N-페닐 페닐아세트아미드(여기서, R1은 치환된 아릴이고, X는 O이고, n은 0일 수 있고, R4 및 R5는 수소일 수 있음)는 국제 특허출원 공개공보 제WO9315043호[오에(T. Oe) 등]에 혈중 지질 농도를 감소시키고 아테롬성 경화증을 치료하기에 유용한 아세틸 CoA 콜레스테롤 O-아실전이효소 저해제로서 개시되어 있다:
Figure 112008027397976-PCT00001
N-페닐 페닐아세트아미드는 또한 약학적 활성 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용되어 왔다. N-(2-카보알콕시-5-클로로-페닐)페닐아세트아미드[크라이메이어(A. Kreimeyer) 등, "J. Med . Chem . 1999 42:4394-4404"; 쿨라고우스키(J. J. Kulagowski) 등, "J. Med . Chem . 1994 37: 1402-1405", 아케르만(K. Ackermann) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO 97/26244호], N-(2-시아노-5-클로로-페닐)페닐아세트아미드[로우리(M. Rowley) 등, "J. Med . Chem. 1997 40:4053-4068"; 카를링(R. W. Carling) 등, "J. Med . Chem ., 1997 40:754-765"] 및 N-(2-나이트로페닐)페닐아세트아미드[키이나(J. F. W. Keana) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO 96/22990호]는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 상에 글리신 부위에 대한 리간드의 합성을 위한 중간체로서 개시되어 있고 이용되어 왔다. NMDA 리간드는 N-메틸-D-아스파트산에 감수성인 시냅스 후부의 과자극에 의해 초래되는 신경원 사멸과 관련되는 것 으로 생각되는 CNS 장애를 치료하기 위해 조사되어 왔다. 이러한 장애로는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 간질 및 뇌허혈이 포함된다. 이들 화합물 및 징후는 본 발명과 무관하다.
하기 화학식 2a 및 2b의 2-벤조일 페닐-N-[페닐]-아세트아미드 화합물은 HIV-1 역전사효소를 저해하는 것으로 제시되었다[야트(P. G. Wyatt) 등의 "J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665"]. 추가의 스크리닝(screening)으로 확인된 관련 화합물, 예를 들면 하기 화학식 3a의 2-벤조일 페닐옥시-N-[페닐]-아세트아미드 및 하기 화학식 3b의 설폰아미드 유도체(이는 또한 역전사효소를 저해함)가 확인되었다[찬(J. H. Chan) 등, "J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182"; 웹스터(C. L. Webster) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO01/17982호].
Figure 112008027397976-PCT00002
Figure 112008027397976-PCT00003
피리다지논 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(1)는 듄(J. P. Dunn) 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20040198736호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에, 및 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제2005021554호(2005년 3월 22일자로 출원됨)에 기재되어 있다. 5-아르알킬-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온, 5-아르알킬-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온 및 5-아르알킬-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-온 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(2)는 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20040192704호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에, 및 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20060025462호(2005년 6월 27일자로 출원됨)에 개시되어 있다. 관련된 화합물은 사이토(Y. D. Saito) 등에 의해 미국 특허출원 일련번호 제60/722,335호에 개시되어 있다. 페닐아세트아미드 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제가 듄 등에 의해 미국 특허출원 일련번호 제11/112,591호(2005년 4월 22일자로 출원됨)에 개시되어 있고, 페닐아세트아미드 화합물에 의해 레트로바이러스 감염을 치료하는 방법이 듄 등의 미국 특허출원 공개공보 제20050239881호(2005년 4월 22일자로 출 원됨); 미르자데간(T. Mirzadegan) 및 실바(T. Silva)의 미국 특허출원 일련번호 제60/728,443호(## 출원됨); 및 스위니(Z. K. Sweeney) 및 실바의 미국 특허출원 일련번호 제60/728,609호(## 출원됨)에 개시되어 있다. 이들 특허출원은 본원에 참고로 이들 전체가 인용되어 있다.
Figure 112008027397976-PCT00004
Figure 112008027397976-PCT00005
2006년 6월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제WO2006/067587호[존스(L. H. Jones) 등]에는 하기 화학식 6의 바이아릴 에터 유도체 및 이를 함유하는 조성물이 개시되어 있고, 이는 역전사효소에 결합하고, 이의 조절자, 특히 저해제이다.
Figure 112008027397976-PCT00006
본 발명의 하나의 대상은 (i) 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008027397976-PCT00007
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 나이트로 또는 아미노이고;
R2는 수소 또는 플루오르이고;
R3은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
R6 및 R7은 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
X는 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
Ra 및 Rb중 하나는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나는,
(a) 수소,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C1 -6 하이드록시알킬,
(d) C1 -6 카복시알킬,
(e) (알킬렌)rNRcRd,
(f) SO2-C1 -6 알킬,
(g) 피리디닐 메틸,
(h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
Figure 112008027397976-PCT00008
상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨),
(i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
(j) 하기 화학식 B의 기;
Figure 112008027397976-PCT00009
[상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고,
X는 상기 정의된 바와 같다.]
(k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
(l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd중 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘 다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
X1은 O, S(O)p 또는 NR6이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
r은 2 내지 6의 정수이다.
본 발명의 또다른 대상은 (ii) 하기 화학식 I의 (i)에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure 112008027397976-PCT00010
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 -6 알킬, 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
R2는 수소 또는 플루오르이고;
R3은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
R6 및 R7은 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
X는 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
Ra 및 Rb중 하나는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나는,
(a) 수소,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C1 -6 하이드록시알킬,
(d) C1 -6 카복시알킬,
(e) (알킬렌)rNRcRd,
(f) SO2-C1 -6 알킬,
(g) 피리디닐 메틸,
(h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
Figure 112008027397976-PCT00011
상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨),
(i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
(j) 하기 화학식 B의 기;
Figure 112008027397976-PCT00012
[상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고,
X는 상기 정의된 바와 같다.]
(k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
(l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd중 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
X1은 O, S(O)p 또는 NR6이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
r은 2 내지 6의 정수이다.
본 발명의 또다른 대상은 (iii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고;
R2가 수소 또는 플루오르이고;
R3이 C1 -6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고;
R6 및 R7이 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
X가 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
Ra 및 Rb중 하나가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나가,
(a) 수소,
(b) C1 -6 알킬,
(c) C1 -6 하이드록시알킬,
(d) C1 -6 카복시알킬,
(e) (알킬렌)rNRcRd,
(f) SO2-C1 -6 알킬,
(g) 피리디닐 메틸,
(h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
Figure 112008027397976-PCT00013
상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨),
(i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
(j) 하기 화학식 B의 기;
Figure 112008027397976-PCT00014
[상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고,
X는 하이드록실 또는 아미노이다.]
(k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
(l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는
Ra 및 Rb가 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd중 하나가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나가 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
X1이 O, S(O)p 또는 NR6이고;
p가 0 내지 2의 정수이고;
r이 2 내지 6의 정수인, (ii)에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 대상은 (iv) R1이 Br, Cl 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오르이고;
R3이 CHF2, Cl 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소, 메틸 또는 Cl이고;
X가
Figure 112008027397976-PCT00015
Figure 112008027397976-PCT00016
인 (iii)에 따른 화합물; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소의 유용한 저해제이고, HIV 감염의 예방 및 치료 방법, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료 방법을 제공한다. HIV는 그의 유전자 코드를 쉽게 돌연변이시켜 현행 치료법적 선택사항에 의한 치료에 감수성이 낮은 균주를 생성한다. 본 발명은 또한 HIV 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 단일 치료법 및 다른 항바이러스제와의 복합 치료법에서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바 와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. "본원에 상기 정의된 바와 같은" 이라는 문구는 발명의 요약에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 첫번째 정의를 지칭한다. 이후 제공되는 다른 실시양태에서, 명료히 정의되지 않은 각 실시양태에 존재하는 치환기는 발명의 요약에서 제공된 가장 광범위한 정의를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra는 수소이고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, (CH2)rNRcRd, 또는 피리디닐 메틸이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, 3≤m+n≤5임)이고; r은 2 내지 4이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra는 수소이고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, (알킬렌)rNRcRd, 또는 피리디닐 메틸이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 2임)이고; p는 2이고, r은 2 내지 4이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra는 수소이고, Rb는 C1 -6 카복시알킬이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택가능하게 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택가능하게 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; Ra가 수소 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고; Rb가 C1 -6 하이드록시알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; Ra가 수소이고; Rb가 (알킬렌)rNRcRd인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; Ra가 수소이고; Rb가 (알킬렌)rNRcRd이고, r이 2 내지 4인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; Ra가 수소이고; Rb가 S(O)2C1 -6 알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 NRaRb이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬 아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, 3≤m+n≤5임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; r이 2 내지 6인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra는 수소 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, (알킬렌)rNRcRd, 및 피리디닐 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; r이 2 내지 4인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra는 수소 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, (알킬렌)rNRcRd 및 피리디닐 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m, n 및 r은 2임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; (i) Ra가 수소이고, Rb가 C1 -6 하이드록시알킬이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에 서, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; Ra가 수소 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고; Rb가 C1 -6 하이드록시알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; Ra가 수소이고; Rb가 (알킬렌)rNRcRd인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루 오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb이고; Ra가 수소이고; Rb가 SO2-C1 -6 알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, 3≤m+n≤5임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, (i) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 2임)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; X가 NRaRb인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이러한 실시양태 에서, (i) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민, C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환된 피롤리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; Ra가 수소이고 Rb가 헤테로사이클릴 알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 화학식 A1, A2, A3 또는 A4의 기이고, 상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택가능하게 치환됨)이고; n이 0 내지 4의 정수인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또 는 할로겐이고; Ra가 수소이고 Rb가 C(=NRe)NRfRg(여기서,(i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 수소 또는 C1 -3 알킬임)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 표 I의 화합물 I-1 내지 I-58의 화합물로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, 상기의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량, 및 HIV 단백질분해효소 저해제, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, CCR5 길항물질 및 바이러스 융합 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공-투여함을 포함하는, 상기의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량, 및 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 레스크립터(rescriptor), 서스티바(sustiva), 비라뮨(viramune), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 넬피나비르(nelfinavir), 인디나비르(indinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir) 및 엔푸비르티드(enfuvirtide)[푸제온(FUZEON: 등록상표)]로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 공-투여함을 포함하는, 상기의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 야생형 RT와 비교하여 1종 이상의 돌연변이를 갖는 HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 야생형 RT와 비교하여 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감수성이 감소된 HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같거나, 또는 (ii) R1이 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고; R2가 플루오르이고; R3이 할로겐, 시아노 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; R4가 수소이고; R5가 C1 -6 알킬 또는 할로겐이고; R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 1종 이상의 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감 염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (i) Ra 및 Rb중 하나가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나가 (a) 수소, (b) C1 -6 알킬, (c) C1 -6 하이드록시알킬, (d) C1 -6 카복시알킬, (e) (CH2)rNRcRd, (f) SO2-C1 -6 알킬, (g) 피리디닐 메틸 및 (h) (CH2)rSO2(C1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 또는 카복실에 의해 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb가 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고; (i) Rc 및 Rd중 하나가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나가 수소, 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 (ii) Rc 및 Rd가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 또는 카복실에 의해 선택가능하게 치환됨)를 형성하거나, 또는 (iii) Rc 및 Rd가 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, X1, m, n, p 및 r이 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 앞서 기재된 실시양태들은 또한 발명의 요약에서의 정의 대신에 본 실시양태에서의 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 대한 이러한 정의를 포함할 수 있다.
본원에서 "하나의" 실재물이라는 문구는 하나 이상의 이러한 실재물을 지칭하고; 예를 들면 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 기재된 정의는 부가되어 화학적-관련 복합어, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. "알킬"이라는 용어는 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또다른 용어를 수반하는 접미사로서 사용되고, 이는 상기 정의된 바와 같이 다른 특정 명칭의 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 알킬 기를 지칭하고자 한다. 따라서, 예를 들면, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 바이페닐을 포함한다. "헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 1 또는 2개의 헤테로환식 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용될 경우 "하이드록시알킬"이라는 용어는 이후 정의되는 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. -(아르)알킬이라는 용어는 치환되지 않은 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. (헤테로)아릴이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
"선택가능한" 또는 "선택가능하게"라는 의미는 후속적으로 기재된 사건 또는 환경이 필수적으로 일어나지는 않지만, 기재내용이 그러한 사건 또는 환경이 초래되는 경우, 및 초래되지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "선택가능한 결합"은 그 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 기재내용이 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
본원에서 "아실"이라는 용어는 화학식 -C(=O)R의 기(여기서, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다. C1 -3 아실은 R이 C1 -3 알킬인 본원에 정의된 바와 같은 아실 기를 나타낸다.
본원에 사용될 경우 "알킬"이라는 용어는 분지화되거나 분지화되지 않은 쇄로서 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용될 경우 "C1 -3 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다.
본원에서 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"라는 용어는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 지칭하고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"라는 용어는 각각 NH2(알킬렌)-, RHN(알킬렌)-, 및 R2N(알킬렌)-(여기서, R은 알킬임)을 지칭하고, 알킬렌 및 알킬 둘다는 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 "C1 -10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 지칭한다. 본원에서 "C1 -10 알킬-아미노-C2 -6 알킬"은 C1 -10 알킬아미노(알킬렌)2 -6을 지칭하고, 여기서 알킬은 C1 -10이고, 알킬렌은 (CH2)2-6이다. 알킬렌 기가 3개 이상의 탄소 원자를 함유할 경우, 알킬렌은 선형일 수 있거나(예를 들면, -(CH2)4-), 또는 분지형일 수 있다(예를 들면, -(CMe2CH2)-). 본원에서 "페닐아미노"라는 용어는 -NHPh(여기서, Ph는 선택가능하게 치환된 페닐 기임)를 지칭한다.
본원에서 "알킬렌"이라는 용어는, 별도의 지시가 없는 한, 탄소수 1 내지 10의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들면, (CH2)6)이거나, 탄소수 2 내지 10의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼(예를 들면, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)이다. 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence)는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬 렌 라디칼의 예로는, 제한되지 않지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함된다.
본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 포화 탄소환식 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에서 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환식 고리중에 3 내지 7개의 탄소로 구성된 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는 -O-알킬 기(여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 이들의 이성체이다. 본원에서 "저급 알콕시"는 이전에 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. "C1 -10 알콕시"는 -O-알킬(여기서, 알킬은 C1-10임)을 지칭한다.
본원에서 "시아노"라는 용어는 3중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N를 지칭한다. 본원에서 "나이트로"라는 용어는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에서 "할로알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 불포화 또는 분지쇄 알킬 기(여기서, 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환됨)를 나타낸다. 본원에서 "C1 -3 할로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 및 1 내지 8개의 할로겐 치환기로 구성된 할로알킬을 지칭한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에 틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본원에서 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 플루오르, 염소, 붕소 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"이라는 용어는 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기에 의해 대체되는, 본원에 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. C1 -6 하이드록시알킬은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 "C1 -6 카복시알킬"이라는 용어는 상이한 탄소 원자상의 1 또는 2개의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 기를 지칭한다. 제 1 항에서 사용될 경우 NRaRb(여기서, Ra는 카복시알킬 기임)로는, 제한되지 않지만 천연 아미노산, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신 및 아이소로이신이 포함된다.
"피롤리딘", "피페리딘" 및 "아제핀"이라는 용어는 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알칸을 각각 지칭한다.
본원에서 "아미노산"이라는 용어는 천연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하고, 천연 발생 아미노산, 즉, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 아 이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘이 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 아미노산은 L- 또는 D-배위를 가질 수 있다. 다르게는, 아미노산은 알라닐, 발린일, 로이신일, 아이소로이신일, 프롤린일, 페닐알라닌일, 트라이톱판일, 메티오닌일, 글리신일, 세린일, 트레오닐일, 시스테인일, 타이로신일, 아스파라긴일, 글루타민일, 아스파토일, 글루타로일, 라이신일, 아르기닌일, 히스티딘일, β-알라닐, β-발린일, β-로이신일, β-아이소로이신일, β-프롤린일, β-페닐알라닌일, β-트라이톱판일, β-메티오닌일, β-글리신일, β-세린일, β-트레오닌일, β-시스테인일, β-타이로신일, β-아스파라긴일, β-글루타민일, β-아스파토일, β-글루타로일, β-라이신일, β-아르기닌일 또는 β-히스티딘일의 유도체일 수 있다. 아미노산이라는 용어가 사용될 경우, D 및 L-배위인 α, β, γ 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 아이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트라이톱판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 타이로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 에스터 각각에 대한 특이적이고 독립적인 개시내용으로 고려된다.
"천연 발생 아미노산의 측쇄"라는 문구는 수소, 메틸, 아이소-프로필, 아이소-부틸, 2급-부틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(여기서, R은 -OH 또는 -NH2이고, p는 1 또는 2임), -(CH2)q-NH2(여기서, q는 3 또는 4임), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-인돌리닐)메틸렌, (4-이미다졸일) 메틸렌을 나타낸다.
본원에서 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제"("NRTI")라는 용어는 바이러스 게놈성 HIV-1 RNA의 프로바이러스(proviral) HIV-1 DNA로의 전환을 촉매화하는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드, 및 이의 유사체를 의미한다.
본원에서 "야생형"이라는 용어는 역전사효소 저해제에 노출되지 않은 정상 집단에서 천연 발생되는 지배적 유전자형을 소유하는 HIV 바이러스 균주를 지칭한다. 본원에서 "야생형 역전사효소"는 수탁 번호 P03366에 의해 스위스프롯 데이터베이스(SwissProt database)에 기탁되고 서열화된 야생형 균주에 의해 발현된 역전사효소를 지칭한다.
본원에서 "감소된 감수성"이라는 용어는 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스에 의해 나타나는 감수성에 비해 특정 바이러스 단리물의 감수성이 약 10배, 또는 그 이상 변화하는 것을 지칭한다.
본원에서 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제"("NRTI")라는 용어는 바이러스 게놈성 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉매화하는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드, 및 이의 유도체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI로는 지에스케이(GSK)로부터의 지도부딘[AZT; 레트로비르(RETROVIR: 등록상표)]; 브리스톨-마이어스 스퀴브 코포레이션(Bristol-Myers Squibb Co.: BMS)로부터의 디다노신[ddl; 비덱스(VIDEX: 등록상표)]; 로슈(Roche) 로부터의 잘시타빈[ddC; 히비드(HIVID: 등록상표)]; 비엠에스(BMS)로부터의 스타부딘[d4T; 제리트(ZERIT: 등록상표)]; 지에스케이(GSK)로부터의 람비부딘[3TC; 에피비르(EPIVIR: 등록상표)]; 국제 특허출원 공개공보 제WO96/30025호에 개시되고 지에스케이로부터 입수가능한 아바카비르(abacavir)[1592U89; 지아겐(ZIAGEN: 등록상표)]; 길리드 사이언시즈 인코포레이티드(Gilead Sciences, Inc.)로부터의 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil)[비스(POM)-PMEA; 프레본(PREVON: 등록상표)]; 로부카비르(lobucavir)(BMS-180194), EP-0358154호 및 EP-0736533호에 개시되고 비엠에스에 의해 개발중인 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제; 바이오켐 파마(Biochem Pharma)하에 개발중인 역전사효소 저해제, BCH-10652(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물의 형태); 에모리 유니버서티(Emory University)에 의해 미국 특허 번호 제5,814,639호로 승인되고 길리드 사이언시즈 인코포레이티드에 의해 개발중인 에미트리시타빈(emitricitabine)[(-)-FTC]; 예일 유니버서티(Yale University)에 의해 비온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)에 승인된 에부시타빈(Evucitabine)(β-L-D4FC; β-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-사이티덴); DAPD, 퓨린 뉴클레오사이드, EP-0656778호에 개시되고 에모리 유니버서티 및 더 유니버서티 오브 조지아(the University of Georgia)에 의해 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)에 승인된 (-)-β-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔란; 및 로데노신(lodenosine)(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌, 엔아이에이치(NIH)에 의해 발견되고 유.에스. 바이오사이언스 인포코레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에 의해 개발중인 산 안정성 퓨린-기제 역전사효소 저해제가 포함된다.
3가지 NNRTI가 미국에서 인가되었다: 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim: BI)으로부터 입수가능한 네비라핀(nevirapine)[BI-RG-587; 비라뮨(VIRAMUNE: 등록상표)]; 화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 델라비라딘(delaviradine)(BHAP, U-90152; 레스크립터(RESCRIPTOR: 등록상표)]; 에파비렌즈(efavirenz)[DMP-266, 서스티바(SUSTIVA: 등록상표)], 비엠에스로부터의 벤즈옥사진-2-온. 현재 연구중인 다른 NNRTI로는 화이자에 의해 개발중인 PNU-142721, 퓨로피리딘-티오-피리미드; 카프라비르딘(capravirine)(S-1153 또는 AG-1549); 시오노기(Shionogi) 및 화이자에 의한 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트); 미츠비시 케미칼 코포레이션(Mitsubishi Chemical Co.) 및 트라이앵글 파마슈티칼즈에 의한 에미비린(emivirine)[MKC-442; (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온)]; 엔아이에이치의 미국 특허 제5,489,697호에 개시되고, 사라왁/어드밴스드 라이프 사이언시즈(Sarawak/Advanced life Sciences)에 의해 승인된 (+)-칼라노리드(calanolide) A(NSC-675451) 및 B, 쿠마린 유도체; 티보텍-비르코(Tibotec-Virco) 및 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)에 의한 에트라비린(etravirine)(TMC-125; 4-[6-아미노-5-브로모-2-(4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴) 및 DAPY(TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-시아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-벤조나이트릴); 뵈링거-인겔하임에 의한 BILR-355 BS(12-에틸-8-[2-(1-하이드록시-퀴놀린-4-일옥시)-에틸]- 5-메틸-11,12-다이하이드로-5H-1,5,10,12-테트라아자-다이벤조[a,e]사이클로옥텐-6-온; 패러다임 파마슈티칼즈(Paradigm Pharmaceuticals)에 의한 PHI-236(7-브로모-3-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-에틸]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[1,2-a][1,3,5]트라이아진-2-티온) 및 PHI-443(TMC-278, 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-티오우레아가 포함된다.
본원에서 "단백질분해효소 저해제"("PI")는 바이러스 다중단백질 전구체(예를 들면, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 다중단백질)의 감염성 HIV-1에서 발견되는 개개의 기능성 단백질로의 단백질분해적 분열에 필요한 효소인 HIV-1 단백질분해효소의 저해제를 의미한다. HIV 단백질분해효소 저해제로는 펩타이드유사성(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600 달톤) 및 실질적인 펩타이드 특징을 갖는 화합물[예를 들면, 크릭시반(CRIXIVAN: 등록상표)], 뿐만 아니라 비펩타이드 단백질분해효소 저해제, 예를 들면, 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표)가 포함된다.
전형적으로 적합한 PI로는 로슈로부터의 인비라세(INVIRASE: 등록상표)와 같은 경질 겔 캡슐 및 포르토바세(FORTOVASE: 등록상표)와 같은 연질 겔 캡슐 형태의 사퀴나비르(saquinavir); 노르비르(NORVIR)로서 아보트 래보래이토리즈(Abbott Laboratories)로부터 입수가능한 리토나비르(ritonavir)(ABT-538); 또한 아보트로부터 입수가능한 로피나비르(Lopinavir)(ABT-378); 로피나비르(lopinavir) 및 아보트 래보레이토리즈로부터 입수가능한 하위 치료 용량의 리토나비르(ritonavir)의 공배합물인 칼레트라(KALETRA: 등록상표); 메르크 앤 코포레이션(Merck & Co.)으로부터 크릭시반(등록상표)으로서 입수가능한 인디나비르(indinavir)(MK-639); 아구 론 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)로부터 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표)로서 입수가능한 넬프나비르(nelfnavir)(AG-1343); 베르텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.) 및 지에스케이(GSK)로부터 아게네라제(AGNERASE: 등록상표)로서 입수가능한 암프레나비르(amprenavir)(141W94); 비아이(BI)로부터의 티프라나비르(tipranavir)[PNU-140690, 압티부스(APTIVUS: 등록상표)로서 입수가능함]; 비엠에스에 의한 라시나비르(lasinavir)(BMS-234475/CGP-61755); BMS-2322623, 비엠에스에 의해 제 2 세대 HIV-1로서 개발중인 아자펩타이드; 지에스케이(GSK) 및 베르텍스(Vertex) 간의 협력하에 개발중인 GW-640385X(VX-385); 아구론/화이자에 의해 예비임상 개발중인 AG-001859; 스미토모 파마슈티칼즈(Sumitomo Pharmaceuticals)에 의해 개발중인 SM-309515가 포함된다.
예비임상 개발중인 추가의 PI로는 비엠에스에 의한 N-사이클로알킬글리신, 에난타 파마슈티칼즈(Enanta Pharmaceuticals)에 의한 α-하이드록시아릴부탄아미드; α-하이드록시-γ-[[(탄소환식- 또는 헤테로환식-치환된)아미노)카보닐] 알칸 아미드 유도체; 메르크(Merck)에 의한 γ-하이드록시-2-(플루오로알킬아미노카보닐)-1-피페라진펜탄아미드; 화이자에 의한 다이하이드로피론 유도체 및 α- 및 β-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아미드; 및 프로사이언(Procyon)에 의한 N-아미노산 치환된 L-라이신 유도체가 포함된다. 목표 세포내로의 HIV의 진입은 CD-4 세포 표면 수용체 및 CCR5(M-향성(向性)의 균주) 및 CXCR4(T-향성의 균주) 케모카인(chemokine) 공-수용체를 필요로 한다. 케모카인으로의 바이러스 결합을 봉쇄하 는 케모카인 길항물질은 바이러스 감염의 유용한 저해제이다. 다케다(Takeda)의 확인된 TAK-779는 잠재적 CCR5 길항물질이다[시라이시(M. Shiraishi) 등, "J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063"; 바바(M. Babba) 등, "Proc . Nat . Acad Sci . USA 1999 96:5698-5703"] 및 TAK-220[트렘블레이(C. Tremblay) 등, "Antimicrob . Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485"). 국제 특허출원 공개공보 제WO0039125호[아모르(D. R. Armour) 등] 및 제WO0190106호[페로스(M. Perros) 등]는 잠재적이고 선택적인 CCR5 길항물질인 헤테로환식 화합물을 개시한다. 미라비록(Miraviroc)(UK-427,857호; MVC)은 화이자에 의해 상 III 임상 실험으로 발전시키고, HIV-1 단리물 및 실험실 균주에 대한 활성을 보여준다[도르(P. Dorr) 등, "Antimicrob. Agents Chemother . 2005 49(11):4721-4732"; 우드(A. Wood) 및 아머(D. Armour), "Prog . Med . Chem. 2005 43:239-271"; 왓슨(C. Watson) 등, "Mol Pharm. 2005 67(4): 1268-1282"; 맥커트니(M. J. Macartney) 등, "43 rd Intersci . Conf. Antimicrob . Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875"]. 쉐링(Schering)은 Sch-351125(SCH-C)를 상 I/II 임상 연구로 발전시키고, 보다 잠재적인 사후 화합물, 비크로비록(Vicroviroc)(Sch-417690, SCH-D)의 상 I 연구의 발전을 보고하였다[맥크롬비(S. W. McCrombie) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO00066559호; 바로우디(B. M. Baroudy) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO00066558호; 팔라니(A. Palani) 등, "J. Med . Chem . 2001 44(21) :3339-3342"; 타가트(J. R. Tagat) 등, "J. Med . Chem . 2001 44(21):3343-3346"; 에스테(J. A. Este), "Cur. Opin . Invest . Drugs 2002 3(3):379-383"; 스트러즈키(J. M. Struzki) 등, "Proc. Nat . Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723"]. 메르크는 CCR5 수용체에 대한 양호한 친화성 및 잠재적-HIV 활성을 갖는 (2S)-2-(3-클로로페닐)-1-N-(메틸)-N-(페닐설포닐)아미노]-4-[스피로(2,3-다이하이드로벤조티오펜-3,4'-피페리딘-1'-일)부탄 S-옥사이드(1) 및 관련 유도체의 제조를 개시한다[핀케(P. E. Finke) 등, "Bioorg. Med . Chem . Lett ., 2001 11:265-270"; 핀케 등, "Bioorg . Med . Chem . Lett., 2001 11:2469-2475"; 핀케 등, "Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:2475-2479"; 할레(J. J. Hale) 등, "Bioorg . Med . Chem . Lett., 2001 11:2741-22745"; 킴(D. Kim) 등, "Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2001 11:3099-3102"; 라인크(C. L. Lynch) 등, "Org Lett. 2003 5:2473-2475"; 베아제이(R. S. Veazey) 등, "J. Exp . Med. 2003198:1551-1562"]. GSK-873140(ONO-4128, E-913, AK-602)은 구마모토 유니버서티(Kumamoto University)에서 시작된 프로그램에서 확인되었고[마에다(K. Maeda) 등, "J. Biol . Chem. 2001 276:35194-35200"; 나카타(H. Nakata) 등, "J. Virol. 2005 79(4):2087-2096"], 임상 실험으로 발전되었다. 국제 특허출원 공개공보 제WO00/166525호; 제WO00/187839호; 제WO02/076948호; 제WO02/076948호; 제WO02/079156호, 제WO2002070749호, 제WO2003080574호, 제WO2003042178호, 제WO2004056773호, 및 제WO2004018425호에서, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)는 CCR5 길항물질인 4-아미노 피페리딘 화합물을 개시한다. 미국 특허출원 공개공보 제20050176703호(2005년 8월 11일자로 공개됨)에서, 가브리엘(S. D. Gabriel) 및 로트스타인(D. M. Rotstein)은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환식 CCR5 길 항물질을 개시하였다. 미국 특허출원 공개공보 제20060014767호(2006년 1월 19일)에서, 리(E. K. Lee) 등은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환식 CCR5 길항 물질을 개시하였다.
결합 저해제는 바이러스 외피 단백질 및 케모카인 수용체 또는 CD40 단백질 사이의 상호작용을 효과적으로 차단한다. _TNX-355는 CD4의 도메인 2 상의 형태적 에피토프(conformational epitope)에 결합한 인간화된 IgG4 단일클론성 항체이다[버클리(L. C. Burkly) 등, "J. Immunol. 1992 149:1779-87"]. TNX-355는 CCR5-, CXCR4- 및 이중/혼합된 향성 HIV-1 균주의 바이러스 결합을 저해할 수 있다[고도프스키(E. Godofsky) 등, CCR5, CXCR4, 및 이중-향성 단리물에 대항하는 인간화된 항-CD4 단일클론 항체, TNX-355의 생체내 활성, 및 엔푸비르티드와의 상승작용 및 이중-향성 단리물(In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dua1-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide), "45 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844"; 노리스(D. Norris) 등, HIV-치료 경험된 환자에서 최적 배경 섭생(OBR) 단독에 비해 보다 큰 항바이러스 활성을 나타내는 OBR과 조합된 TNX-355(TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, "45 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 4020."].
항체, 가용성 수용체 및 이의 생물학적 활성 단편을 비롯한 거대분자 치료제는 통상의 저분자량 약물에 부가하여 그 중요성이 증대되고 있다[브레케(O. H. Brekke) 및 산들리에(I. Sandlie), "Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62"; 라이처트(A. M. Reichert), "Nature Biotech. 2001 19:819-821"]. 높은 특이성 및 친화성을 갖는 항체는 바이러스 세포 융합에 필수적인 세포외 단백질에 목표화될 수 있다. CD4, CCR5 및 CXCR4는 바이러스 융합을 저해하는 항체에 대한 목표물이 되어 왔다.
로쉬케(V. Roschke) 등[CCR5를 특이적으로 길항하고 HIV-1 진입을 차단하는 신규한 인간 단일클론성 항체 패널의 특징화(Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry), "44 th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC )". October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871]은 CCR5 수용체에 결합하여 CCR5 수용체를 발현하는 세포로의 HIV의 진입을 저해하는 단일클론성 항체를 개시하고 있다. 우(L. Wu) 및 맥케이(C. R MacKay)는 미국 특허출원 일련번호 제09/870,932호(2001년 5월 30일자로 출원됨)에 세포의 HIV 감염을 저해할 수 있는 방식으로 CCR5 수용체에 결합하는 단일클론성 항체 5C7 및 2D7을 개시하고 있다. 올센(W. C. Olsen) 등(J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155)은 (i) HIV-1 세포 진입,(ii) HIV-1 외피-매개된 막 융합, (iii) CCR5로의 gp120 결합, 및 (iv) CC-케모카인 활성을 저해할 수 있는 단일클론성 항체를 개시하고 있다. 항-CCR5 항체 Pro 140 및 저분자량 CCR5 길항물질 사이의 상승작용은 무르 가(Murga) 등(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil)에 의해 개시되어 있다. HIV-1 세포 진입을 저해하는 항-CCR5 항체는 단리되었고, 또한 브란트(M. Brandt) 등에 의해 미국 특허출원 일련번호 제11/394,439호(2006년 3월 31일자로 출원됨)에 개시되어 있다.
푸제온(FUZEON: 등록상표)(T-20, DP-178, 펜타퓨시드(pentafuside))는 미국 특허 제5,464,933호에 개시되어 있다. T-20 및 유사체 T-1249는 HIV 융합을 위해 필요한 형태학적 변화를 효과적으로 저해하는 HIV gp41 단편의 유사체이다. T-20은 인가되었고, 로슈 및 트리머리스(Trimeris)로부터 입수가능하다. 푸제온은 항 HIV 약물의 다른 부류와의 복합 치료시 연속 피하 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
HIV 치료법에서 유용할 수 있는 다른 항바이러스제로는 하이드록시유레아, 리바비린(ribavirin), IL-2, IL-12, 펜타퓨시드가 포함된다. 하이드로유레아[드록시아(Droxia)], 리보뉴클레오사이드 3인산염 환원효소 저해제(T-세포의 활성화에 연루된 효소)는 NCI에서 발견되었고, 브리스톨-마이어스 스퀴브에 의해 개발중이고; 예비임상 연구에서, 디다노신의 활성에 상승 효과를 주는 것으로 나타났고, 스타부딘과 함께 연구되고 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 EP-0142268호, 다케다(Takeda)의 EP-0176299호, 및 치론(Chiron)의 미국 특허 재허여 번호 제33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호, 및 제4,949,314호에 개시되어 있고, 프로로이킨(PROLEUKIN: 등록상표)[알데스 로이킨(aldesleukin)]하에 치론 코포레이션(Chiron Corp.)으로부터 정맥내 주입 또는 피하 투여용 동결건조 분말로서 입수가능하다. IL-12는 국제 특허출원 공개공보 제WO96/25171호에 개시되어 있고, 로슈 및 와이에쓰 파마슈티칼즈(Wyeth Pharmaceuticals)로부터 입수가능하다. 리바비린(Ribavirin), 1.-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미드는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있고, 아이시엔 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals)로부터 입수가능하다.
본원에 사용된 약자는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 대기(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography: HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), 3급-부톡시카보닐(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 부틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카보닐(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카보닐 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms) 다이에틸아미노 황 트라이플루오라이드(DAST), 메틸-t-부틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트, DIAD, 제곱 인치 당 파운드(psi), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-아이소부틸알루미늄하이드라이드, DIBAL-H, 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA) , N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 트리플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA), 및 에탄올(EtOH). 접두사 노말(n), 아이소(i), 2급(sec-), 3급(3급-) 및 네오를 비롯한 통상의 명칭은 알킬 잔기와 함께 사용될 경우 이들의 관습적 의미를 갖는다[리가우디(J. Rigaudy) 및 클레스네이(D. P. Klesney), "Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford."].
본 발명의 화합물은 이후 제시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조시 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)으로부터 입수가능하거나, 또는 예컨대 문헌["Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21"; 라록(R. C. LaRock), "Comprehensive Organic Transformations, 제2판, Wiley-VCH, New York 1999"; "Comprehensive Organic Synthesis, 트로스트(B. Trost) 및 플레밍(I. Fleming)(편집), vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991"; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 카트리츠키(A. R. Katritzky) 및 리이스(C. W. Rees)(편집), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9"; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 카트리츠키 및 리이스(편집), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11"; 및 "Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40"]에 제시된 절차를 수행하는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 일부 방법을 예시하는 것으로, 이에 의해 본 발명의 화합물은 합성될 수 있고, 이들 합성 반응식은 다양하게 변경될 수 있으며, 이러한 변경은 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당분야의 숙련가에 의해 인식될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요할 경우, 제한되지 않지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상의 기법에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수, 및 제한되지 않지만 질량 분석, 핵자기 공명 분광기 및 적외선 분광기를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특징지워질 수 있 다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기하에 대기압 및 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃에서, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(주위 온도), 예를 들면 약 20℃에서 실행된다. 당분야의 숙련가라면 과도한 실험없이 각각의 변형을 위한 최적 반응 조건을 확인할 수 있을 것이다.
하기 반응식이 종종 특정 화합물을 묘사하지만, 반응 조건은 예시적이고, 다른 반응물에 쉽게 적용될 수 있다. 다른 조건 또한 잘 공지되어 있다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구의 범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
본 발명에 의해 내포되고 본 발명의 범주내에 속하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공되어 있다. 이들 예 및 이후의 제조는 당분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명료히 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 고려되어야 한다.
하기 반응식중 일부 구조는 일반화된 치환기로 묘사되지만; 당분야의 숙련가라면 R 기의 성질이 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공하기 위해 달라질 수 있음을 즉시 이해할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 다른 조건은 잘 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 청구의 범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한함을 의미하지 않는다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 계통적 명명법의 일반화를 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템, 오토놈(AUTONOM: 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재할 경우, 도시된 구조는 보다 많은 중량을 허용한다. 또한, 구조 및 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들면 굵은 선 또는 파선으로 지시되지 않는다면, 그 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성체를 내포하는 것으로 해석되어야 한다.
Figure 112008027397976-PCT00017
Figure 112008027397976-PCT00018
Figure 112008027397976-PCT00019
Figure 112008027397976-PCT00020
Figure 112008027397976-PCT00021
Figure 112008027397976-PCT00022
본 발명의 화합물은 3-아릴옥시 페닐아세트산(10b)으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 적절한 페닐아세트산 화합물은 상응하는 산 염화물(10c)로 전환되고, 선택가능하게 치환된 4-아미노-벤조산 에스터(11)와 축합된다. 에스터의 가수분해 이후, 생성된 카복실산(12b)은 활성화되고, 1차 또는 2차 아민으로 처리되어 목적하는 아미드(13)를 제공한다.
Figure 112008027397976-PCT00023
3-아릴옥시-2-플루오로-4-치환된-페닐아세트산 에스터(10a, R=할로겐 또는 알킬, R'=플루오로) 화합물은 플루오로방향족 화합물로부터 플루오르 원자의 손쉬운 대체를 이용함으로써 얻을 수 있다. 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠(15)을 알칼리 금속 페놀레이트로 처리하면 양호한 위치선택성에 의해 3-플루오로 기가 대체되어 화합물(16a)(반응식 2)을 제공한다. 화합물(16a)을 3급-부틸 에틸 말로네이트의 탈양성자화에 의해 형성된 탄소음이온으로 처리한 결과 말론에스터(16b)가 위치선택적으로 도입되고, 이는 3급-부틸 에스터의 산-촉매화된 가수분해를 거치고 탈카복실화되어 화합물(16c)을 제공한다. 페녹시 및 아세트산(또는 아세토나이트릴) 잔기의 도입 이후, 나이트로 기는 4-위치에서 다른 치환기로 쉽게 전환된다. 나이트로 치환기의 환원은 화합물(17a)을 제공하고, 이는 샌드메이어(Sandmeyer) 조건을 거쳐 브로모(17b) 또는 클로로(17e) 치환기를 도입한다. 선택가능하게 브로모 치환기는 추가로 다이알킬 아연과 반응하여[네기시 커플 링(Negishi coupling)] 화학식 17c 및 17d로 예시되는 4-알킬-3-아릴옥시-2-플루오로-페닐아세트산 화합물을 제공한다.
유기아연 할로겐화물 또는 다이알킬아연의 할로아렌 및 아릴 트리플레이트와의 네기시 커플링은 알킬 기를 아렌에 결합시키기 위한 효과적인 수단이다. 이 반응은 팔라듐 Pd(O)에 의해 촉매화되고, 팔라듐은 바람직하게는 Pd(dppf)Cl2 및 Pd(dppe)Cl2를 포함하는 이좌배위자(二坐配位子)의 리간드에 결찰된다[허버트(J. M. Herbert), "Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819"]. 전형적으로, 반응은 불활성 비양성자성 용매중에서 수행되고, 통상의 에테르성 용매로는 다이옥산이 포함되고, DME 및 THF가 적합하다. 반응은 상승된 온도에서 통상적으로 수행된다.
Figure 112008027397976-PCT00024
화합물(15 또는 18b)와의 축합에 이용되는 필수 페놀은 반응식 3에서 도시된 바와 같이 제조되었다. 다이브로모플루오로벤젠(20a)을 메톡시화 나트륨으로 처리한 결과 플루오르 치환기가 대체되어 화합물(20b)을 제공하였다. 단일금속화반응 및 생성된 리튬 염과 DMF의 포밀화는 화합물(21)을 제공하였다. 포밀 기의 다이플루오로메틸 기로의 전환은 DAST에 의해 수행되었다. 메틸 에터의 탈메틸화는 필수 페놀(23)을 제공하였다. 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴(24c)은 3,5-다이클로로-벤조나이트릴로부터, 메톡시화 나트륨에 의한 염소 치환기의 대체 및 생성된 에터의 탈메틸화에 의해 제조되어 화합물(24c)을 제공한다.
Figure 112008027397976-PCT00025
아미드는 당분야에 공지된 임의의 적절한 아미드화 수단에 의해 상응하는 에스터 또는 카복실산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 한 방식은 산을 산 염화물로 전환시킨 다음, 이러한 화합물을 수산화암모늄 또는 적절한 아민으로 처리하는 것이다. 예를 들면, 에스터를 알코올성 염기 용액, 예컨대 에탄올성 KOH 또는 LiOH(대략 10% 몰 과량)로 실온에서 약 30분 동안 처리한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터중에 수용하고, 다이알킬 폼아마이드 및 과량의 옥살릴 클로라이드로 처리한다. 이는 모두 적절히 감소 된 온도, 약 -10 내지 10℃에서 수행한다. 이어서, 생성된 용액을 감소된 온도에서 1 내지 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 잔여물을 제공하고, 이를 불활성 유기 용매, 예를 들면 DCM, EtOAc, THF 또는 톨루엔에 넣고, 약 0℃로 냉각시키고, 농축 수산화암모늄 또는 적절한 아민으로 처리한다. 반응이 비-반응성 암모늄 염을 형성하는 HCl을 생성하므로 과량의 아민이 제공되어야 한다. 다르게는, 트라이알킬 아민 또는 피리딘은 반응 도중 형성되는 HCl과 반응하는 염기로서 반응에 혼입된다. 생성된 혼합물을 감소된 온도에서 1 내지 4시간 공안 교반한다. 다르게는, 당분야의 숙련가는 아실 할로겐화물의 아미드화가 알칼리 금속 카보네이트 및 적절한 아민의 존재하에 수성 유기 용매중에서 수행[쇼텐-바우만 조건(Schotten-Bauman)]될 수 있음을 이해할 것이다.
다르게는, 산은 1당량의 적합한 커플링제 또는 탈수제, 예를 들면 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, CDI(1,1'-카보닐다이이미다졸) 또는 DCC(1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드)에 의해 활성화될 수 있다. 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 3-하이드록시-3,4-다이하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트라이아진[쾨니그(W. Konig) 및 가이거(R. Geiger), "Chem . Ber . 1970 788:2024 and 2034"], N-하이드록시석신이미드[운쉬(E. Wunsch) 및 드리스(F. Drees), "Chem . Ber. 1966 99:110"], 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸[카피노(L. A. Carpino), "J. Am . Chem . Soc. 1993 115:4397-4398"]를 비롯한 커플링 효능을 개선시키는 다수의 첨가제가 확인되었다. 탈수화 커플링을 위한 프로토콜은 펩타이드 합성 분야에 널리 서술되어 있고, 이들 프로토콜은 본원에 사용될 수 있 다. 이들 프로토콜이 검토되어 있고, 예를 들면, 보단스즈키(M. Bodanszky)의 문헌[Principles of Peptide Synthesis , Springer Verlag, New York 1993]; 로이드-윌리암스(P. Lloyd-Williams) 및 알베리시오(F. Albericio)의 문헌[Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins , CRC Press, Boca Raton, FL 1997]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유화액, 시럽, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로중에서도 연속(정맥내 적가) 국부 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투증진제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡인 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여될 경우 효과적이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여로서, 이는 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들, 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태를 갖출 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 통상의 비율로 통상의 구성성분으로 추가의 활성 화합물 또는 소(素)의 존재 및 부재하에 구성될 수 있고, 단위 투여형은 사용되는 의도된 1일 투여 범위에 맞게 임의의 적합한 효과량의 활성 구성성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제로서, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유 화액, 엘릭시르제(elixir), 또는 경구 사용을 위한 충전 캡슐로서; 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 이용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 또는 화합물들(중량/중량)을 포함한다. "제제" 또는 "투여형"이라는 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 배합물을 포함하도록 의도되고, 당분야의 숙련가라면 활성 구성성분이 목표 기관 또는 조직, 및 목적하는 용량 및 약동력학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에서 "부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 비적합하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데에 유용한 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에 적합한 부형제를 포함한다. 본원에서 "부형제"라는 용어는 하나의 부형제 및 하나 보다 많은 부형제 둘다를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 소유하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 하기 염들이 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰 산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염. N-아실설폰아미드는 유기 또는 무기 양이온과 염을 형성하기 위해 추출될 수 있는 산성 양성자를 갖는다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑(膠匣), 좌제 및 분산성 입자가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체로서, 이는 미분된 활성 성분의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체로 는, 제한되지 않지만 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등이 함유될 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 배합물은 또한 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액 및 수성 형탁액을 포함하는 액체 배합물을 포함한다. 이들은 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 형탁액은 물에 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 및 다른 공지된 현탁제로 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예컨대 거환 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충전 주사기, 작은 부피의 주입으로 단위-투여 형태로, 또는 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리 콜, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은 멸균 고형분의 방부적 단리에 의해 수득되거나, 또는 적합한 비히클, 예를 들면 멸균 피로겐-부재의 물에 의한 사용 이전에 구성을 위한 용액으로부터 급속동결함으로써 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여를 위해 연고, 크림, 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기제에 의해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강중의 국소 투여에 적합한 배합물로는 풍미 기제, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함한 로젠지(lozenge); 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아중 활성 구성성분을 포함하는 향정(香錠); 및 적합한 액체 담체중 활성 구성성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 용융 왁스는 우선 용융되고, 활성 성분은 예를 들면 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각하고, 고형화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 구성성분에 더하여 당분야에 공지된 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 및 현탁액은 직접 비강에 통상의 수단, 예를 들면 적가기(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 적용된다. 배합물은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적가기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 환자가 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기관으로의 에어로졸 투여, 예를 들면 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들면 약 5 미크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예를 들면 미소화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 구성성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 분말 기제중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중 겔을 형성한다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지중의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
필요할 경우, 배합물은 활성 구성성분의 지속적이거나 제어된 방출 투여를 위해 적용되는 장성(enteric) 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속적 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리액트산중에 캡슐화한다.
약학 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 배합물은 레밍턴(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, 맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Company), 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 숙련된 제형학자는 본 명세서의 교시내의 배합물을 변경하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료 활성을 상쇄시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 다수의 배합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에서 보다 가용성으로 만드는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들면 당분야의 숙련가에게 공지된 소수 개질(minor modification)(염 배합물, 에스터화 등)에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 또한, 당분 야의 기술내에서, 환자에서 최대한의 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동력학을 다루도록 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 바꾸는 것은 마땅하다.
본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는 개인의 질환 증후를 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. HIV 감염의 상태는 바이러스 적재(RNA)를 측정하거나 T-세포 수준을 감시함으로써 감시될 수 있다. 용량은 각각의 특정 경우에 개개의 요건에 따라 조정될 것이다. 이러한 투여량은 치료될 질환의 위중성, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자를 치료하는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라 넓은 범위내에서 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 1일당 약 0.01 및 약 100 mg/kg(체중)의 1일 투여량이 단일치료법 및/또는 복합 치료법에서 적절하다. 바람직한 1일 투여량은 1일당 약 0.1 및 약 500 mg/kg(체중)이고, 0.1 및 약 100 mg/kg(체중)이 보다 바람직하고, 1.0 및 약 10 mg/kg(체중)이 보다 바람직하다. 이와 같이, 70kg의 사람에게 투여하기 위해, 투여량 범위는 1일당 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할된 투여량으로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 개개 환자에 대한 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 당분야의 숙련가라면 과도한 실험 없이, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 바탕으로 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 염의 활성 화합물은 또다른 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 또다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 또는 HIV 단백질분해효소 저해제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 또다른 항바이러스제와 함께 투여될 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 복합치료법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여에 대해 동시에 또는 순차적일 수 있다. 따라서 본원에서 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제제를 투여함을 포함한다. 둘 이상의 제제를 동시에 투여함은 둘 이상의 활성 구성성분을 함유하는 단일 배합물에 의해, 또는 단일 활성제를 갖는 둘 이상의 투여 형태의 실질적으로 동시적인 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방으로 확장되고, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본원에서 HIV 감염의 치료는 또한 HIV 감염과 연관되거나 이로 매개된 질환 또는 증상, 또는 이의 임상적 증후의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지화된 제제, 제제의 개별적 양을 함유하는 패키지, 예컨대 꽉 채워진(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플중 파우더일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이는 패키지된 형태의 적절한 수의 임의의 상기의 것들일 수 있다.
하기의 실시예 및 제조 방법은 당분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 이를 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니고, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-32)
Figure 112008027397976-PCT00026
페닐 아세트산(30a)을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1 - 150 mL의 3구 환저 플라스크에 MeCN(50mL), CuBr(2.8g, 12.61 밀리몰) 및 t-부틸 나이트라이트(1.4g, 13.76 밀리몰)를 투입하고, 탈키시키고, Ar 분위기하에 유지시키고, 70℃로 가열하였다. MeCN(20mL)에 용해된 화합물(30a)(4.0g, 11.47 밀리몰)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응물을 10% HCl(30mL)의 첨가 로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 휘발성 용매를 진공하에 제거하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 정제하여(헥산:EtOAc 95:5) 2.5g(이론치의 52.8%)의 화합물(30c)을 수득하였다.
단계 2 - 화합물(30c)을 화합물(30b) 대신 사용함을 제외하고, 실시예 3의 단계 8에 기재된 바와 같이 수행하여 카복실산(34a)을 수득하였다.
단계 3 - DMF(1 소적)를 DCM(5mL)중 화합물(34a)(0.78g, 2.0 밀리몰) 및 옥살릴 클로라이드(0.34mL, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 산 염화물(34b)을 건조한 DCM(3mL)에 용해시키고, 건조한 피리딘(3mL)중 화합물(33b)(0.46g, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 용액을 36시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에터로 추출하였다. 합한 유기물을 0.5M HCl 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.57g(48%)의 화합물(28a)을 수득하였다.
단계 4 - 화합물(28a)(0.57g, 0.97 밀리몰) 및 폼산(5mL)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 35℃로 3시간 동안 가열하고, RT로 냉각시켰다. 이질성 용액을 여과하고, 수거한 고형분을 진공하에 건조시켜 0.34g(65%)의 화합물(28b)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물(28b)(0.20g, 0.37 밀리몰), DMF(1.5mL) 및 DCM(4mL)의 용액에 HOBT(0.085g, 1.5 당량) 및 수지상 지지된 EDCI(0.52g, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 교반한 다음, DIPEA 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 첨가하고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. DMF(3mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM/DCM:MeOH:NH4Cl 구배(0% 내지 80%의 DCM/MeOH 용액)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.10g(42%)의 화합물(I-33)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
4-아미노-3- 클로로 -벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) - NCS(3.63g, 1.05 당량)를 IPA(52mL) 및 MeCN(52mL)의 혼합물중 3급-부틸-4-아미노-벤조에이트(33a, 5g, 25.8 밀리몰)의 용액에 60℃에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM에 용해시키고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4.9g(83%)의 화합물(33b)을 천천히 고형화되는 적색 오일로서 수득하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(3-메틸-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드(I-52)를, 단계 4에서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 3-메틸-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민[CAS Reg. No 151775-02-9, 매트릭스 사이언티 픽(Matrix Scientific; 사우쓰캐롤라이나주 콜롬비아)으로부터 입수가능함]으로 대체함을 제외하고 유사하게 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-((3S,4S)-4-하이드록시-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드(I-54)를, 단계 4에서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 (3S,4S)-4-아미노-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-올[소렌슨(W. R. Sorenson), J. Org. Chem. 1959 29:1796, CAS Reg. No. 55261-00-2]로 대체함을 제외하고 유사하게 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드(I-55)를, 단계 4에서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민[리에보위츠(S. M. Liebowitz) 등, Biochem . Pharmacol. 1989 38(3):399-406, CAS Reg. No. 6338-70-1]으로 대체함을 제외하고 유사하게 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-메탄설포닐-에틸)-벤즈아미드(I-53)를, 단계 4에서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 2-메탄설포닐-에틸아민(리에보위츠의 상기 문헌, CAS Reg. No. 49773-20-8)으로 대체함을 제외하고 유사하게 제조하였다.
실시예 2
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-27)
Figure 112008027397976-PCT00027
4-아미노-3- 메틸 -벤조산, 3급-부틸 에스터 - 벤젠 설포닐 클로라이드(12.8mL, 1 당량)를 피리딘(200mL)중 화합물(38a)(18.1g, 99 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 3급-부틸 알코올(9.4mL, 1 당량)을 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 400mL의 얼음-물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 수거하고, 진공하에 건조시켰다. 상기 물질을 톨루엔에 용해시키고, 실리카의 플러그(plug)를 통해 통과시켜, 휘발성 물질의 증발 후 6.6g(28%)의 화합물(38b)을 수득하였다.
EtOH(200ml)중 화합물(38b)(6.6g, 27 밀리몰) 및 10% Pd/C(0.55g)의 현탁액을 H2(60 psi)하에 3시간 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트(CELITE: 등록상표)를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 5.7g(99%)의 화합물(39)을 천천히 고형화되는 오일로서 수득하였다.
단계 1 - 산 염화물(34b)(0.66g, 2.0 밀리몰)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물(34b) 및 아세톤(3mL)의 용액을 NaHCO3(0.34g, 2 당량) 및 화합물(39)의 현탁액에 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 황색 오일을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.1g(100%)의 화합물(28a)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2 및 3 - 실시예 1의 단계 4에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 화합물(I-27)을 수득하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드(I-24)를, 단계 3에서 2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸아민을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드(I-25)를, 단계 3에서 1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4-올을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-3-메틸-벤즈아미드(I-26)를, 단계 3에서 N1,N1-다이메틸-프로판-1,2-다이아민을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드(I-28)를 단계 3에서 2-모폴린-4-일-에틸아민을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
N-(2-아미노-에틸)-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤즈아미드(I-29)를, 단계 3에서 (2-아미노-에틸)-카밤산, 3급-부틸 에스터를 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112008027397976-PCT00028
42
TFA(1.5mL)를 0℃로 냉각된 카바메이트(42)(0.27g, 0.43 밀리몰) 및 DCM(5mL)의 용액에 첨가하여 Boc-보호기를 제거하였다. 용액을 RT로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔여물을 DCM에 용해시키고, 유기물을 포화 NH4OH로 세척하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 수거하여 0.086g(39%)의 화합물(I-29)을 수득하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-30)를, 단계 3에서 2-피페라진-1-일-에틸아민을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드(I-31)를, 단계 3에서 3-아미노-피롤리딘을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-벤즈아미드; 하이드로클로라이드 염(I-40)을, 단계 3에서 2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-에틸아민[CAS Reg. No 605659-03-8, 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products Inc; 사우스캐롤라이나주 웨스트 콜롬비아)]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드(I-41)를, 단계 3에서 2,2'-[(2-아미노에틸)이미노]비스-에탄올[포터(C. A. Potter) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO00/38734호, CAS Reg. No 3197-06-6]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하 였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-벤즈아미드(I-42)를, 단계 3에서 N1,N1-다이메틸-프로판-1,2-다이아민[비커(N. Vicker) 등, J. Med . Chem. 2002 45:721, CAS Reg. No. 70831-55-9]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드(I-43)를, 단계 3에서 C-(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민[비스콥(J. E. Biskop) 등, J. Med . Chem . 1991 34(5):1612, CAS Reg No. 69500-64-7]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,1-다이메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-45)를, 단계 3에서 1,1-다이메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸아민[슈츠(S. Schutz) 등, Arzneim . Forsch. 1971 21(6):739-763, CAS Reg. No. 34155-39-0]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-[2-((R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤즈아미드(I-47)를, 단계 3에서 2-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-에틸아민[보크(J. Bock) 등, Arzneim. Forsch. 1971 21(12):2089-2100, CAS Reg. No. 33304-27-7]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드(I-50)를, 단계 3에서 1-메틸-피롤리딘-3-일아민[알레그레티(M. Allegretti) 등, J. Med Chem. 2002 48:4312-4331, CAS Reg. No. 13220-33-2]을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,4-다이메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(1-56)를, 단계 3에서 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일아민(52)을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일아민을, 아민의 3급-부톡시카보닐아미노로의 전환, 치환, 벤질 기의 수소화분해, 피페리딘 질소의 폼알데하이드 및 NaBH(OAc)3에 의한 환원적 메틸화, 및 Boc 보호기의 제거에 의해 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일아민[히멜스바흐(F. Himmelsbach) 등, 미국 특허 제5,821,240호]으로부터 제조한다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(4-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산 염(I-48)을, 단계 3에서 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일아민을 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용하고 벤질 치환기를 촉매적 가수분해에 의해 제거함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
N-(2-아미노-1,1-다이메틸-에틸)-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드; 하이드로클로라이드 염(I-49)을, 단계 3에서 (2-아미노-1,1-다이메틸-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터[피텔코우(M. Pittelkow) 등, Synthesis 2002 15:2195-2202]를 아미노에틸피롤리딘 대신에 사용하고 Boc 기를 상기 기재된 바와 같이 제거함을 제외하고 실시예 2의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 3
3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아미드(I-21)
Figure 112008027397976-PCT00029
단계 1 및 2는 반응식 3에 도시되어 있다.
단계 1 - 100ml의 환저 플라스크에 3,5-다이클로로벤조나이트릴(24a, 7.0g, 40.69 밀리몰) 및 무수 DMF(75mL)를 질소 스트림하에 투입하였다. 용액에 메톡시화 나트륨(2.26g, 44.76 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 수성 10% 염산을 반응 용기에 적가하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성 산, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조질의 고형분을 수득하였고, 이를 헥산/아세톤으로부터 재결정화하여 5.9g(86%)의 화합물(24b)을 수득하였다.
단계 2 - 250mL의 플라스크에 화합물(24b)(7.0g, 41.766 밀리몰) 및 2,4,6-콜리딘(100mL)을 투입하였다. 혼합물을 170℃로 가열하고, LiI(16.76g, 125.298 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 화합물(24b)이 소비되었을 때, 반응물을 RT로 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 EtOAc/헥산(10:90)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6.0g(94%)의 화합물(24c)을 수득하였다.
단계 3 - 250mL의 환저 플라스크에 화합물(24c)(6.0g, 39.070 밀리몰) 및 무수 THF(100mL)를 투입하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 소디움 3급-부톡사이드(46.89g, 4.51 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였 다. 2,3,4-트라이플루오로-나이트로-벤젠(15, 6.92g, 39.070 밀리몰)을 적가하고, 이 동안 반응을 페놀이 완전히 소비될 때까지 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 10% 수성 HCl의 첨가에 의해 급랭시키고, 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 헥산/EtOAc(92:8)로 용출시키면서 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10g(82%)의 화합물(29a)을 수득하였다.
단계 4 - 3급-부틸 에틸 말로네이트(10.31g, 54.80 밀리몰) 및 무수 NMP(200mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 용액에 광유중 NaH 40%(1.84g, 76.70 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 비스-아릴 에터(29a)(15.00g, 49.80 밀리몰)를 반응 용기에 첨가하고, 질소하에 RT에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 수성 10% HCl의 첨가하에 RT에서 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc를 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 말로네이트 다이에스터 부가물을 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
다이에스터(24.0g, 50.117 밀리몰)를 다이클로로에탄(300mL) 및 TFA(6.29g, 55.13 밀리몰)에 용해시키고, 75℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매 및 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. 조질의 오일을 DCM에 재용 해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. DCM을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질의 오일을 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 15.0g(80%)의 화합물(29b)을 수득하였다.
단계 6 - 250mL의 환저 플라스크에 화합물(29b)(8.0, 21.12 밀리몰) 및 순수 EtOH를 투입하였다. 반응 용기에 암모늄 클로라이드(2.26g, 42.244 밀리몰), 물(30mL) 및 철(1.17g, 21.12 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 화합물(29b)이 소비되었을 때, 이질성 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 수성 여액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 연한 오일을 수득하였고, 이를 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6.0g(87%)의 화합물(30a)을 수득하였다.
단계 7 - 100mL의 환저 플라스크에 무수 MeCN(15mL)을 질소의 연속 스트림하에 투입하였다. 상기 혼합물에 Cu(II)Cl2(0.083g, 0.624 밀리몰) 및 3급-부틸 나이트라이트(0.064g, 0.624 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 화합물(30a)(0.100g, 0.624 밀리몰)을 단일 부분으로 첨가하고, 교반을 추가의 2시간 동안 지속하였다. 출발 물질이 소비되었을 때, 혼합물 을 RT로 냉각시키고, 반응 혼합물을 수성 10% HCl로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 담갈색 오일을 제공하고, 이를 헥산/EtOAc(96:4)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.080g(76%)의 화합물(30b)을 수득하였다.
단계 8 - 건조된 100mL의 환저 플라스크에 질소를 퍼징하고, 화합물(30b)(2.0g; 5.43 밀리몰)을 투입하고, THF(20mL)에 용해시키고, 질소 스트림하에 교반하였다. 반응 용기에 LiOH(0.46g; 10.86 밀리몰)를 첨가한 다음, 5mL의 탈이온수를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 질소의 연속 스트림하에 교반하였다. 균질한 혼합물을 0℃에서 10% 수성 HCl로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 산(31)을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 9 내지 11을, 단계 4에서 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민을 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 대신 사용함을 제외하고 실시예 1의 단계 3 및 4에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 화합물(I-21)을 수득하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산(I-22)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노-3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-메틸아미노-에틸)-벤즈아미드(I-23)를, 아미노에틸피롤리딘을 N-메틸-에탄-1,2-다이아민으로 대체하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용함을 제외하고 실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 화합물(I-22)로부터 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤즈아미드(I-2)를, 단계 9에서 4-아미노-3-메틸-벤즈아미드를 화합물(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용함을 제외하고 실시예 3에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 3-메틸-4-나이트로-벤즈아미드의 에탄올성 용액을 촉매로서의 10% Pd/C에 의해 수소화함으로써 4-아미노-3-메틸-벤즈아미드를 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산(I-3)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 10에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드(I-4)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드 트라이플루오로-아세테이트 염(I-5)을, 화합물(I-4)을 TFA/H2O/MeCN로 용출시키면서 역상 HPLC에 의해 정제함으로써 수득하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아세트아미드 트라이플루오로-아세테이트 염(I-6)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 1-메틸-피페라진을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 화합물(I-5)에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-페닐]-아세트아미드(I-7)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 (R)-3-하이드록시-피롤리딘을 2-N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대 신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-하이드록시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드(I-8)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 2-아미노-에탄올을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(I-9)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 4-메틸-피페라진-1-일아민을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 생성물을 화합물(I-5)에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세테이트 염으로 전환시켰다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드(I-10)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에 스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-2-메틸-페닐]-아세트아미드(I-11)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 4-하이드록시-피페리딘을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-페닐]-아세트아미드(I-12)를, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 4-모폴린을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세테이트 염(I-13)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실 화 절차를 이용하며 단계 11에서 4-아미노메틸-피리딘을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 생성물을 화합물(I-5)에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세테이트 염으로 전환시켰다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세테이트 염(I-14)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 생성물을 화합물(I-5)에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세테이트 염으로 전환시켰다.
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(I-15)을, 단계 9에서 4-아미노 3-메틸-벤조산, 3급-부틸 에스터(39)를 4-아미노 3-클로로-벤조산, 3급-부틸 에스터(33b) 대신에 사용하고 실시예 2의 단계 1에서의 아실화 절차를 이용하며 단계 11에서 3-아미노메틸-피리딘을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 3의 단계 1 내지 11에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 생성물을 화합물(I-5)에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루 오로아세테이트 염으로 전환시켰다.
실시예 4
4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드(I-18)
Figure 112008027397976-PCT00030
단계 1-5는 반응식 3에 도시되어 있다.
단계 1 - 화합물(20a), 메톡시화 나트륨(1 당량) 및 DMF의 용액을 하룻밤 N2 분위기하에 RT에서 교반하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 Et2O 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 5% NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 화합물(20b)을 제공하였다.
단계 2 - -78℃로 냉각되고 Ar 분위기하에 유지되는 화합물(20b)(60g, 0.2256 몰) 및 무수 Et2O(1L)의 용액에 30분에 걸쳐 n-BuLi(100mL, 0.2482 몰, 헥산중 2.5M)를 적가하였다. 황색 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼 합물에 건조한 DMF(19mL, 248.2 밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 -30℃로 30분에 걸쳐 가온하였다. 반응 용기를 얼음-물 욕조에 넣고, -10℃로 가온하였다. 혼합물을 빙냉 포화 수성 NH4Cl 용액(400mL)에 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였고, 이는 정치시 고형화되었다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc 구배(3 내지 5% EtOAc)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 화합물(21)을 수득하였다.
단계 3 - N2 분위기하의 화합물(21)(10g, 31.7 밀리몰), Pd[P(Ph)3]4(O)(2.62g, 2.26 밀리몰), Zn(CN)2(2.24g, 19.0 밀리몰) 및 DMF(100mL)의 용액을 80℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물 및 DCM 사이에 분배시켰다. DCM 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 조질의 생성물을 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 화합물(22a)을 수득하였다.
단계 4 - DAST(21.04mL, 519 밀리몰)를 DCM(100mL)중 화합물(22a)(15.1g, 94 밀리몰)의 용액에 낼겐(NALGENE: 등록상표) 병에 함유된 질소하에 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 천천히 포화 NaHCO3의 수성 용액에 첨가하였다. 기포발생이 완료 된 후, DCM(50mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 2개의 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 정제하여(0% 내지 10% EtOAc/헥산) 화합물(22b)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5 - N2 유동하에 냉각되어진 오븐 건조된 500mL의 3-구 플라스크에 화합물(22b)(10.6g, 57 밀리몰) 및 LiI(23.2g, 3 당량)를 투입하였다. NMP(160mL)를 플라스크에 첨가하고, 용액을 175℃로 가열하고, N2에 의해 반응 용기(하나의 입구에서의 N2 유입, 또다른 입구상의 버블러)를 플러싱하였다. 반응을 5시간 동안 지속하고, 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 용액으로 부었다. 수성 혼합물을 1:1 EtOAc/헥산으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 잔여물을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 10% EtOAc)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4.6g(47%)의 화합물(23)을 수득하였다.
단계 6 - 오븐-건조된 환저 플라스크에 화합물(23)(9.07g, 54 밀리몰) 및 건조한 THF(90mL)를 투입하였다. 용액을 0℃로 질소하에 냉각시키고, 소디움 3급-부톡사이드(5.27g, 55 밀리몰)를 수 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 별도의 오븐-건조된 환저 플라스크에 화합물(18b)(13.148g, 54 밀리몰)을 질소하에 투입하고, 건조한 THF(90mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 유지되는 소디움 페놀레이트 용액에 천천히 주사기를 통 해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응물을 천천히 차가운 포화 수성 KHSO4(100mL)에 붓고, EtOAc(2x200mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(100mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질의 생성물을 고온 Et2O(100mL)에 용해시키고, 헥산(50mL)을 첨가하고, 수시간 동안 냉장고에서 저장시킴으로써 재결정화하였다. 침전물을 여과하여 13g의 갈색 고형분을 수득하였다. 여액을 농축시키고, EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1Og의 화합물(46a)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물을 침전물과 합하고, 혼합물을 상기 기재된 바와 유사한 조건하에 재결정화하여 2Og(94%)의 화합물(46a)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 7 - 비스-아릴 에터(46a)(16.36g, 41.5 밀리몰), 철(9.732g, 174 밀리몰), 및 NH4Cl(9.322g, 174 밀리몰)을 환저 플라스크에서 합하고, EtOH(70mL) 및 물(70mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 가열하여 2.5시간 동안 환류시키고, RT로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 케이크를 EtOAc로 반복적으로 세척하였다. 여액을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 14.2g(93%)의 화합물(46b)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 8 - 500mL의 환저 플라스크에 Cu(II)Br2(2.62g, 11.7 밀리몰) 및 LiBr(3.052g, 35.2 밀리몰)을 투입하였다. 혼합물을 건조한 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이에 MeCN(150mL)을 첨가하고, 20분 동안 50℃에서 고체 입자가 미세하게 분산된 될때까지 교반하였다. 현탁액에 3급-부틸 나이트라이트를 첨가하고, 5분 동안 교반을 지속하고, 이후 화합물(46b)(4.27g, 11.72 밀리몰) 및 MeCN(40mL)의 용액을 단일 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 5% 수성 HBr(10mL)로 급랭시켰다. 용액을 EtOAc(200mL)로 희석하고, 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질의 물질을 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.6g(52%)의 화합물(46c)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 9 - 화합물(30b)을 화합물(46c)로 대체함을 제외하고 실시예 1의 단계 8에 기재된 바와 같이 수행하여 카복실산(47)을 수득하였다. 화합물(47b)을 화합물(34a) 대신에 사용하고 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민을 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 2의 단계 1-3에 기재된 바와 같이 단계 11-13을 수행하여 화합물(I-18)을 제공하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-33)를, 화합물(33b)을 화합물(39) 대신에 사용하고 단계 11을 실시예 1의 단계 3에서의 절차에 의해 수행하며 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민 대신에 사용함을 제외하고 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(I-34)를, 화합물(39)을 화합물(33b) 대신에 사용함을 제외하고 화합물(I-33)에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드(I-35)를, (R)-1-아미노-프로판-2-올을 화합물(39) 대신에 사용함을 제외하고 화합물(I-18)에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5
4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-3-메틸-벤즈아미드(I-16) 및 4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2,3-다이하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드(I-20)
Figure 112008027397976-PCT00031
C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민[알드리치(Aldrich) 카탈로 그 번호 48,311-7)을 실시예 2의 단계 1에 기재된 바와 같은 화합물(47)과 축합시킴으로써 화합물(I-16)을 제조하였다. 아세토나이드(I-16)(0.05g)를 2M HCl(0.8mL) 및 다이옥산(0.8mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 백색 고형분을 DCM/MeOH 구배(5% 내지 10% MeOH)로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.027g(58%)의 화합물(I-20)을 수득하였다.
실시예 6
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-메탄설포닐아미노-카보닐-2-메틸-페닐)-아세트아미드(I-36)
Figure 112008027397976-PCT00032
N-(4-아미노- 벤조일 )- 메탄설폰아미드
1,1-카보닐 다이이미다졸(0.45g, 1 당량)을 DCM(5mL)중 화합물(48a)(0.50g, 2.8 밀리몰)의 용액에 0℃하에 첨가하였다. 2시간 이후, DBU(0.41mL, 1 당량) 및 메탄설폰아미드(0.26g, 1 당량)를 첨가하고, 교반을 0℃에서 지속하였다. 용액을 DCM 및 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 헥산 및 EtOAc(1% HOAc를 함유함)의 1:1 혼합물로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.37g(52%)의 화합물(48b)을 수득하였다.
화합물(48b)(0.17g) 및 EtOH(7mL)의 용액에 10% Pd/C(17mg)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 H2(60 psi)하에 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 0.12g(85%)의 화합물(49)을 수득하였다.
단계 1 - 화합물(34a)(0.2g, 0.52 밀리몰), 옥살릴 클로라이드(0.90mL, 2 당량) 및 DCM(3mL)의 용액에 DMF 1소적을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조질의 산 염화물을 건조한 아세톤(3mL)에 용해시키고, 용액을 아세톤(3mL)중 NaHCO3(3 당량) 및 화합물(49)(0.12g, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하였고, 용매를 제거하고, 잔여물을 역-상 HPLC로 정제하여 화합물(I-36)을 수득하였다.
실시예 7
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(N'-메틸-구아니디노카보닐)-페닐]-아세트아미드(I-44)
Figure 112008027397976-PCT00033
N2 분위기하에 유지된 환저 플라스크중 화합물(28b)(0.15g, 0.278 밀리몰), CDI(1.2 당량, 0.054g) 및 DMF(2.5mL)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 다이-아이소-프로필아민(2.5당량, 0.12mL) 및 메틸-구아니딘 HCL(2.0 당량, 0.061g)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 물에 붓고, DCM(3 x 25mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 생성된 고형분을 30% EtOAc/헥산으로 연마하여 0.100g(60%)의 화합물(I-44)을 제공하였다.
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-구아니디노카보닐-페닐)-아세트아미드(I-37)를, 구아니딘 HCl을 N-메틸 구아니딘 HCl 대신에 사용함을 제외하고 유사하게 제조하였다. 화합물(I-38)을 TFA와 접촉시킴으로써 트라이플루오로아세트산 염을 제조하였다.
2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(N',N'-다이메틸-구아니디노카보닐)-페닐]아세트아미드(I-46)를, N,N-다이메틸-구아니딘 HCl을 N-메틸 구아니딘 HCl 대신에 사용함을 제외하고 유사하게 제조하였다.
실시예 8
N-(1-아미노메틸-사이클로프로필)-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드; 트라이플루오로아세트산 염(I-57)
Figure 112008027397976-PCT00034
(1-아미노-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
1-아미노-사이클로프로필메탄아민 다이하이드로클로라이드[브랙만(F. Brackmann) 등, Eur . J. Org . Chem. 2005 3:600-609; 0.120g, 0.75 밀리몰), DIPEA(0.27mL, 1.58 밀리몰), 페닐 3급-부틸카보네이트(0.27mL, 1.5 밀리몰) 및 EtOH(4mL)의 혼합물을 관에서 밀봉하였다. 관을 85℃로 20분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 DCM에 용해시키고, 수성 10% HCl로 산성화된 H2O에 붓고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 수성 층을 수성 NaOH로 염기화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.055g의 화합물(52b)을 수득하였다.
화합물(52b)(0.050g, 0.22 밀리몰), 화합물(28b)(0.108g, 0.2 밀리몰), EDCI(0.046g, 0.24 밀리몰), HOBt(0.0324g, 0.24 밀리몰) 및 NaHCO3(0.067g)의 용액 및 DMF(3mL)를 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 DCM에 용해시키고, H2O에 부었다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 DCM/DCM:MeOH:NH4OH(60/10/1; 100 내지 70% DCM)의 구배로 용출시키면서 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.100g의 화합물(54a)을 수득하였다.
이전 단계로부터의 화합물(54b), 다이옥산(2mL)중 4N HCl, 및 다이옥산(8mL)의 용액을 RT에서 24시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 H2O/MeCN 구배(0.1% 수성 TFA를 함유하는 30 내지 90%의 MeCN)로 용출시키면서 역 상 HPLC로 정제하여 0.025g의 화합물(I-57)을 수득하였다.
실시예 9
단독중합체 HIV 역전사효소 검정: 저해제 IC50 측정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 주형-프라이머(primer)를 총 50㎕ 부피로 사용하여, 96-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 검정을 수행하였다. 검정 구성은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H] dTTP, 2.5㎍/ml의 올리고(dT)16에 예비-어닐링된(annealed) 5㎍/ml의 폴리(rA), 및 10% DMSO의 최종 농도중 일정 범위 농도의 저해제이다. 4nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리 후, 50㎕의 빙냉 20% TCA를 첨가하여 이를 중단시키고, 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 플레이트에 진공을 가하고, 3 x 200㎕의 10% TCA 및 2 x 200㎕의 70% 에탄올로 순차적으로 세척함으로써 침전물을 수거하였다. 최종적으로, 플레이트를 건조시키고, 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 패커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 계수하였다. 저해율(%) 대 log10 저해제 농도를 플로팅함으로써 IC50을 계산하였다.
Figure 112008027397976-PCT00035
실시예 10
헤테로중합체 HIV 역전사효소 검정: 저해제 IC50 결정
비오틴화된(biotinylated) 프라이머 올리고뉴클레오타이드 및 삼중수소화된(tritiated) dNTP 기질을 사용하여 RNA-의존성 DNA 폴리머라아제 활성을 측정하였다. 비오틴화된 프라이머 분자를 스트렙타비딘(streptavidin) 코팅된 섬광 근접 검정(Scintillation Proximity Assay: SPA) 비이드[애머샴(Amersham)] 상에서 포획함으로써 새롭게 합성된 DNA를 정량화하였다. 폴리머라아제 검정 기질의 서열은 다음과 같았다: 18nt DNA 프라이머, 5'-비오틴/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; 47nt RNA 주형, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'. 비오틴화된 DNA 프라이머를 인테그레이티드 디엔에이 테크놀로지스 인코포레이티드(Integrated DNA Technologies Inc.)로부터 수득하고, RNA 주형을 드하마콘(Dharmacon)에 의해 합성하였다. DNA 폴리머라아제 검정(최종 부피 50㎕)은 32nM 비오틴화된 DNA 프라이머, 64nM RNA 기질, dGTP, dCTP, dTTP(각각 5μM에서), 45mM 트리스-HCl(pH 8.0)중 103nM[3H]-dATP(비활성 = 29μCi/밀리몰), 45mM NaCl, 2.7mM Mg(CH3COO)2, 0.045% 트리톤(Triton) X-1OO중량/부피, 및 0.9mM EDTA를 함유하였다. 반응물은 IC50 결정을 위해 100% DMSO중 5㎕의 일련의 화합물 희석물을 함유하였고, DMSO의 최종 농도는 10%였다. 30㎕의 HIV-RT 효소(1-3nM의 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 단백질 농도를 조정하여 30분 이상의 항온처리 동안 선형 생성물 형성을 제공하였다. 30℃에서 30분 동안 항온처리한 이후, 50㎕의 200mM EDTA(pH 8.0) 및 2mg/ml의 SA-PVT SPA 비이드(애머샴, RPNQ0009, 20mM 트리스-HCl, pH 8.0, 100mM EDTA 및 1% BSA중에 재구성됨)를 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 비이드를 하룻밤 방치시키고, SPA 신호를 96-웰 탑 카운터(top counter)-NXT[패커드(Packard)]에서 계수하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0[그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)]을 사용하여 S자형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 수득하였다.
Figure 112008027397976-PCT00036
실시예 11
약학 조성물
수개의 경로를 통해 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
구성성분 중량/중량%
활성 구성성분 20.0%
락토즈 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
구성성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하도록 캡슐내로 분산시키고; 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
구성성분 중량/중량%
활성 구성성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로즈 소디움 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
구성성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 배합물을 건조시키고, 적절한 타정 기계에 의해 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물(C)
구성성분 중량/중량%
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
솔비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K[반데르빌트 코포레이션(Vanderbilt Co.)] 1.0g
풍미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml로의 적정량
경구 투여용 현탁액을 형성하기 위해 구성성분들을 혼합한다.
구성성분 중량/중량%
활성 구성성분 0.25g
염화나트륨 등장성이 되도록 하는 적정량
주사용 물 100ml
활성 구성성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 용액을 주사용 물의 나머지로 중량 보충하고, 0.2 미크론 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 패키지한다.
좌제 배합물(E)
구성성분 중량/중량%
활성 구성성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
구성성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕조에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형내로 붓는다.
앞선 기재내용에 개시된 특징, 또는 특정 형태로 표시되거나 개시된 기능을 수행하기 위한 수단으로서 표시되는 하기 청구의 범위, 또는 적절할 경우 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정은, 별도로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 이의 다양한 형태로 실현하기 위해 이용될 수 있다.
상기 발명은 명료성 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 자세히 기재되었다. 당분야의 숙련가에게, 첨부된 청구의 범위의 범주내에서 변경 및 수정이 실행될 수 있음은 분명할 것이다. 이와 같이, 상기 기재내용은 예시적이고, 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용을 참고하여 결정되어서는 안되고, 그 대신 하기 첨부된 청구의 범위를 참조하여, 이러한 청구의 범위에 부여된 것과 동등한 모든 범주와 함께 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개공보는, 각각의 개별적 특허, 특허 출원 및 공개공보가 그렇게 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로, 모든 목적을 위해 본원에 참고로 이들의 전체가 인용되어 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008027397976-PCT00037
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 나이트로 또는 아미노이고;
    R2는 수소 또는 플루오르이고;
    R3은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R6 및 R7은 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
    X는 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
    Ra 및 Rb중 하나는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나는,
    (a) 수소,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C1 -6 하이드록시알킬,
    (d) C1 -6 카복시알킬,
    (e) (알킬렌)rNRcRd,
    (f) SO2-C1 -6 알킬,
    (g) 피리디닐 메틸,
    (h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
    Figure 112008027397976-PCT00038
    상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부 터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음),
    (i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
    (j) 하기 화학식 B의 기;
    Figure 112008027397976-PCT00039
    [상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 상기 정의된 바와 같다.]
    (k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
    (l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는
    Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd중 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
    X1은 O, S(O)p 또는 NR6이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 2 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008027397976-PCT00040
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 -6 알킬, 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 플루오르이고;
    R3은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R6 및 R7은 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
    X는 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
    Ra 및 Rb중 하나는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이 고, Ra 및 Rb중 나머지 하나는,
    (a) 수소,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C1 -6 하이드록시알킬,
    (d) C1 -6 카복시알킬,
    (e) (알킬렌)rNRcRd,
    (f) SO2-C1 -6 알킬,
    (g) 피리디닐 메틸,
    (h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
    Figure 112008027397976-PCT00041
    상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음),
    (i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬 이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
    (j) 하기 화학식 B의 기;
    Figure 112008027397976-PCT00042
    [상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 상기 정의된 바와 같다.]
    (k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
    (l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는
    Ra 및 Rb는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd중 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
    X1은 O, S(O)p 또는 NR6이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 2 내지 6의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 또는 C1 -6 알킬이고;
    R2가 수소 또는 플루오르이고;
    R3이 C1 -6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소, C1 -6 알킬, 또는 할로겐이고;
    R6 및 R7이 수소, C1 -6 알킬, SO2C1 -6 알킬 또는 C1 -3 아실이고;
    X가 OH, C1 -6 알콕시 또는 NRaRb이고;
    Ra 및 Rb중 하나가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 C1 -6 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb중 나머지 하나가,
    (a) 수소,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) C1 -6 하이드록시알킬,
    (d) C1 -6 카복시알킬,
    (e) (알킬렌)rNRcRd,
    (f) SO2-C1 -6 알킬,
    (g) 피리디닐 메틸,
    (h) 헤테로사이클릴알킬(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 하기 화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5의 기이다:
    Figure 112008027397976-PCT00043
    상기 헤테로사이클릴 기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음),
    (i) C(=NRe)NRfRg(여기서, (i) Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 (ii) Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg는 함께 C2 -3 알킬렌이고, Re, Rg 및 Rf중 나머지는 C1 -3 알킬의 수소임),
    (j) 하기 화학식 B의 기;
    Figure 112008027397976-PCT00044
    [상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 하이드록실 또는 아미노이다.]
    (k) (CH2)nSO2(C1 -3 알킬)(여기서, n은 2 내지 5의 정수임), 및
    (l) NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는
    Ra 및 Rb가 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이거나; 또는 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 카복실산으로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd중 하나가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rc 및 Rd중 나머지 하나가 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Rc 및 Rd가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리(상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬아민 또는 C1 -3 다이알킬아민, 카복실, 할로겐 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치 환되거나 치환되지 않음)를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd가 함께 (CH2)mX1(CH2)n(여기서, m 및 n은 둘다 1 이상이고, m+n은 3 내지 5임)이고;
    X1이 O, S(O)p 또는 NR6이고;
    p가 0 내지 2의 정수이고;
    r이 2 내지 6의 정수인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 Br, Cl 또는 메틸이고;
    R2가 수소 또는 플루오르이고;
    R3이 CHF2, Cl 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소, 메틸 또는 Cl이고;
    X가
    Figure 112008027397976-PCT00045
    Figure 112008027397976-PCT00046
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 3-클로로-4-{2-[3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세틸아미노}-벤조산,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4- (4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아세트아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2-메틸-페닐]-아세트아미드,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-하이드록시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드,
    2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-2-메틸-페닐]-아세트아미드,
    2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-페닐]-아세트아미드,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-벤조산,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2,3-다이하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
    4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-메틸아미노-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미 노}-N-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    N-(2-아미노-에틸)-4-{2-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-시아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-3-메틸-벤즈아미드,
    2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-(4-메탄설포닐아미노카보닐-2-메틸-페닐)-아세트아미드,
    2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-구아니디노카보닐-페닐)-아세트아미드,
    2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-구아니디노카보닐-페닐)-아세트아미드; 트라이플루오로아세트산 염,
    N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-벤즈아미드; 하이드로클로라이드 염,
    N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미 노}-3-클로로-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드,
    2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(N'-메틸-구아니디노카보닐)-페닐]-아세트아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,1-다이메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-N-[2-클로로-4-(N',N'-다이메틸-구아니디노카보닐)-페닐]-아세트아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-[2-((R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(4-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 트라이플루오로-아세트산 염,
    N-(2-아미노-1,1-다이메틸-에틸)-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드; 하이드로클로라이드 염,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미 노}-3-클로로-N-(3-메틸-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-메탄설포닐-에틸)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-((3S,4S)-4-하이드록시-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤즈아미드,
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(1,4-다이메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(1-아미노메틸-사이클로프로필)-4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-벤즈아미드; 트라이플루오로아세트산 염, 또는
    4-{2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸아미노}-3-클로로-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-벤즈아미드인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus: HIV) 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 후천성 면역결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 또는 AIDS-관련된 복합증상(AIDS-related complex: ARC)을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  10. 앞서 본원에 기재된 바와 같은 발명.
KR1020087009224A 2005-10-19 2006-10-09 Ｎ-페닐 페닐아세트아미드 비-뉴클레오사이드 역전사효소저해제 KR20080047479A (ko)

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