KR20230113420A - 아실 설폰아미드의 다형체 - Google Patents
아실 설폰아미드의 다형체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230113420A KR20230113420A KR1020237025164A KR20237025164A KR20230113420A KR 20230113420 A KR20230113420 A KR 20230113420A KR 1020237025164 A KR1020237025164 A KR 1020237025164A KR 20237025164 A KR20237025164 A KR 20237025164A KR 20230113420 A KR20230113420 A KR 20230113420A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystalline form
- polymorphic crystalline
- ray powder
- Prior art date
Links
- -1 acyl sulfonamides Chemical class 0.000 title description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 41
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAIYNRAQCIOEBD-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCCCOC(C)=O OAIYNRAQCIOEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 4
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFVVGQLPAJYBII-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]acetyl]amino]-3-chlorophenyl]sulfonylpropanamide;sodium Chemical compound [Na].ClC1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F QFVVGQLPAJYBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710168592 Gag-Pol polyprotein Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700020147 Human immunodeficiency virus 1 vif Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940122053 Ribonucleoside triphosphate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1h-imidazole Chemical compound NC([O-])=O.[NH2+]1C=CN=C1 KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940075117 droxia Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 단독 요법 또는 병용 요법으로 HIV-매개된 질병, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위한 제조, 취급 및 제형화를 용이하게 하는 개선된 안정성 및 물리적 특성을 갖는 하기 화학식 Ib의 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염의 신규한 다형성 결정질 형태에 관한 것이다:
화학식 Ib
화학식 Ib
Description
본 발명은 단독 요법 또는 병용 요법으로 HIV-매개된 질병, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위한 제조, 취급 및 제형화를 용이하게 하는 개선된 안정성 및 물리적 특성을 갖는 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염의 신규한 다형성 결정질 형태에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 HIV는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염증에 대한 감수성이 수반되는 면역 시스템의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질병의 병원체이다. HIV 감염증은 또한 전구체 AIDS-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군과 관련된다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스 단백질 분해 효소, 역전사 효소(RT), 핵속 핵산 분해 효소/인테그라제(integrase) 및 바이러스 핵의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 차단하면, 통상 감염성 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 억제함으로써 HIV를 제어하는데 상당한 노력이 집중되었다.
현재 이용가능한 화학요법은 2개의 결정적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사 효소를 표적으로 한다(문헌[J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72]; 문헌[R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86]; 문헌[E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). RTI 억제제의 일반적인 2개의 부류가 동정되었다: 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제.
NRTI는 전형적으로 바이러스 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스 RT에 대한 경쟁적인 억제제 또는 바이러스 RT에 대한 선택적인 기질로서 작용한다. 핵산내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사 효소는 내성 균주가 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 방해를 극복하는 DNA 편집능을 가진다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비르(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사 효소상의 비-기질-결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric)한 억제제이다(문헌[R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442]; 문헌[E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 문헌[E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572]; 문헌[G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26]). 30종이 넘는 NNRTI의 구조적 부류가 실험실에서 동정되었지만, 하기 3가지 화합물만이 HIV 요법에서 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘.
처음에는 전도 유망한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 NNRTI가 내약성 HIV 균주 및 부류-특이적 독성의 발생에 대한 차단력이 낮음이 금방 드러났다. 내약성은 RT에서의 단일 점 돌연변이만으로도 흔히 발생된다. NRTI, PI 및 NNRTI를 사용하는 병용 요법에 의해, 많은 경우에 바이러스 로드(viral load)가 현격하게 저하되고, 질병 진행이 느려지기는 하지만, 중요한 치료상의 문제점이 남아 있다(문헌[R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193]). 칵테일이 모든 환자에게 효과적이지는 않고, 잠재적으로 심각한 부작용이 종종 발생하고, HIV 바이러스의 신속한 재생산이 야생형 단백질 분해 효소 및 역전사 효소의 돌연변이 내약성 변이체를 생성시키는데 유효한 것으로 입증되었다. HIV의 야생형 및 통상적으로 발생되는 내성 균주에 대해 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다.
하기 화학식 Ib의 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염, 및 이의 제조 방법 및 HIV 역전사 효소의 억제제로서 이의 활성이 본원에 이의 전체 내용이 참고로서 혼입되는 미국특허 제7,166,738호에 개시되어 있다:
[화학식 Ib]
산성 및 염기성 화합물의 염은 모 화합물의 물리적 특성을 변경시키거나 개선시킬 수 있다. 그러나, 투여 형태의 모 화합물의 거동에 대한 염의 영향을 예측하는 믿을 수 있는 방법이 존재하지 않으므로, 이러한 염을 형성하는 약품은 약사에 의해 동정되어야 한다.
다형성(polymorphism)은 하나 초과의 개별적인 결정질 종으로서 결정화시키는 임의의 성분 또는 화합물의 능력이다. 염의 상이한 다형성 형태는 약학적으로 유용한 화합물에서 종종 만난다. 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정질 형상 및 안정성을 비롯한 물리적 특성이 동일한 화학적 화합물의 상이한 다형성 형태의 경우에 매우 상이할 수 있다.
다형성 형태를 산란 기술, 예를 들어 X-선 회절 분말 패턴에 의해, 분광학적 방법, 예를 들어 인파-레드(infa-red), 13C 핵 자기 공명 분광법에 의해, 열적 기술, 예를 들어 시차 주사 열량법 또는 시차 열 분석에 의해 특징지어 진다. 다형체는 당해 분야에 공지된 과정에 따라 측정된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 가장 잘 특징지어 진다. 이러한 기술에 대한 논의는 문헌[J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288] 및 문헌[J. Haleblain and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929]을 참고한다. 상이한 회분의 다형체의 X-선 분말 회절 패턴에서 피크의 강도가 약간 변할 수 있지만, 피크 및 이의 상대적인 피크 위치는 특정 다형성 형태에 대해 특이적이다.
해결해야 될 문제는 (i) 제조 과정 동안 적절한 물리적 및 화학적 안정성을 갖고, (ii) 효율적으로 제조되고, 정제되고, 회수되고, (iii) 약학적으로 허용되는 용매중에서 허용가능한 용해도를 제공하고, (iv) 화합물의 무시가능한 분해 또는 물리적 및 화학적 특징의 변화를 가지면서 조작(예를 들어, 유동성 및 입자 크기)되고 제형화될 수 있고, (v) 제형내에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내는 적합한 염 및/또는 다형체를 동정하는 것이다. 또한, 치료적으로 효과적인 투여량을 제공하도록 제형화되고 투여되어야 하는 물질의 양을 최소화시키므로, 생성된 물질이 활성 성분의 높은 몰%를 포함하도록 몰 중량에 최소한으로 공헌하는 염이 매우 바람직하다. 이러한 종종 상반되는 조건에 의해, 적합한 염의 동정은 약물 개발을 진행할 수 있도록 사전에 숙련된 약학 과학자가 진지하게 해결하여야 할 도전적이고 중요한 문제이다.
본 발명은 하기 화학식 Ib의 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염의 9개의 다형성 결정질 형태 I 내지 IX, 다형성 결정질 형태 I 내지 IX의 제조 방법, 다형성 형태 I 내지 IX를 함유하는 약학 조성물, 다형성 형태 I 내지 IX를 사용하여 HIV와 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 Ib
본원은 하기 화학식 Ib의 화합물의 결정질 형태를 제공한다:
화학식 Ib
본원은 또한 테트라하이드로푸란(THF), 물 및 n-부틸 아세테이트(nBuAc)로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 Ib의 화합물의 결정질 형태의 다형체의 제조 방법을 제공한다.
본원은 또한 상기 방법에 따라 제조된 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태를 제공한다.
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 I)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 II)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 III)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 IV)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 V)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VI)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VII)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VIII)를 제공한다:
본원은 또한 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 IX)를 제공한다:
본원은 또한 THF/물/n-부탄올/n-부틸 아세테이트, THF/nBuAc, 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 다형성 결정질 형태(형태 III)의 제조 방법을 제공한다.
본원은 또한 THF/물/부틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아세토나이트릴/물 또는 이소프로판올/물로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 다형성 결정질 형태(형태 VIII)의 제조 방법을 제공한다.
본원은 또한 아세토나이트릴로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 다형성 결정질 형태(형태 IX)의 제조 방법을 제공한다.
본원은 또한 화학식 Ib의 다형성 형태 I 내지 IX중 어느 하나의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HIV와 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다.
본원은 또한 면역 시스템 조절제 또는 항바이러스 화합물을 투여함을 추가로 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
본원은 또한 화학식 Ib의 다형성 형태 I 내지 IX중 어느 하나를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 또한 화학식 Ib의 비결정질 상태의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HIV와 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다.
본원은 또한 면역 시스템 조절제 또는 항바이러스 화합물을 투여함을 추가로 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
본원은 또한 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 많은 목적 및 이점은 하기 도면을 참고하여 당업자에게 직접적으로 이해될 수 있다.
본 발명은 (i) 제조 과정 동안 적절한 물리적 및 화학적 안정성을 갖고, (ii) 효율적으로 제조되고, 정제되고, 회수되고, (iii) 약학적으로 허용되는 용매중에서 허용가능한 용해도를 제공하고, (iv) 화합물의 무시가능한 분해 또는 물리적 및 화학적 특징의 변화를 가지면서 조작(예를 들어, 유동성 및 입자 크기)되고 제형화될 수 있고, (v) 제형내에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내는 적합한 염 및/또는 다형체를 동정하는 것이다. 또한, 치료적으로 효과적인 투여량을 제공하도록 제형화되고 투여되어야 하는 물질의 양을 최소화시키므로, 생성된 물질이 활성 성분의 높은 몰%를 포함하도록 몰 중량에 최소한으로 공헌한다.
도 1은 화학식 Ib의 화합물의 형태 I 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 II 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 II 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 3a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 III 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 III 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 4는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IV 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식 Ib의 화합물의 형태 V 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 Ib의 화합물의 형태 VI 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 Ib의 화합물의 형태 VII 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 8a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 VIII 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 형태 VIII에 대한 회절 데이터는 본원의 표 VIII에 제공된다.
도 8b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 VIII 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 9a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IX 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IX 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 10은 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태의 X-선 분말 회절을 나타낸다.
도 11은 화학식 Ib의 화합물의 결정질 다형체 형태 I 내지 IX 및 비결정질 상태의 상호전환 반응식을 나타낸다.
도 2a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 II 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 II 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 3a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 III 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 III 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 4는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IV 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식 Ib의 화합물의 형태 V 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 Ib의 화합물의 형태 VI 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 Ib의 화합물의 형태 VII 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 8a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 VIII 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 형태 VIII에 대한 회절 데이터는 본원의 표 VIII에 제공된다.
도 8b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 VIII 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 9a는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IX 다형성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9b는 화학식 Ib의 화합물의 형태 IX 다형성 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 트레이스 및 열 중량 분석(TGA) 트레이스를 나타낸다.
도 10은 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태의 X-선 분말 회절을 나타낸다.
도 11은 화학식 Ib의 화합물의 결정질 다형체 형태 I 내지 IX 및 비결정질 상태의 상호전환 반응식을 나타낸다.
하기 화학식 Ib의 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염의 신규한 결정질 형태가 화합물의 제조 및 제형화를 용이하게 하는 우수한 화학적 및 물리적 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ib의 화합물의 결정질 형태가 제공된다:
화학식 Ib
본 발명의 다른 양태가 또한 제공된다.
형태 I의 분말 X-선 회절 패턴은 도 1에 도시되고, 값은 하기 표 I에 제공된다:
[표 I]
형태 II의 분말 X-선 회절 패턴은 도 2a에 도시되고, 값은 하기 표 II에 제공된다:
[표 II]
형태 III의 분말 X-선 회절 패턴은 도 3a에 도시되고, 값은 하기 표 III에 제공된다:
[표 III]
형태 IV의 분말 X-선 회절 패턴은 도 4에 도시되고, 값은 하기 표 IV에 제공된다:
[표 IV]
형태 V의 분말 X-선 회절 패턴은 도 5에 도시되고, 값은 하기 표 V에 제공된다:
[표 V]
형태 VI의 분말 X-선 회절 패턴은 도 6에 도시되고, 값은 하기 표 VI에 제공된다:
[표 VI]
형태 VII의 분말 X-선 회절 패턴은 도 7에 도시되고, 값은 하기 표 VII에 제공된다:
[표 VII]
형태 VIII의 분말 X-선 회절 패턴은 도 8a에 도시되고, 값은 하기 표 VIII에 제공된다:
[표 VIII]
형태 IX의 분말 X-선 회절 패턴은 도 9에 도시되고, 값은 하기 표 IX에 제공된다:
[표 IX]
열 중량 분석(TGA)을 각각 도 2b, 3b, 8b 및 9b에 도시된 바와 같이 형태 II, III, VIII 및 IX에 대해 수행하고, 온도가 변함에 따른 샘플의 질량의 변화를 기록하였다. 물리적 및 화학적 안정성은 각각 도 2b, 3b, 8b 및 9b에서 DSC 온도 기록에 의해 측정된 바와 같이 도시된다.
정의
본원에 사용된 단수 형태는 하나 이상의 의미를 지칭하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 또한, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 본원에서 처음 제공된 정의를 지칭한다.
용어 "비결정질 상태" 및 "비결정질 물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 비결정질 상태인 화학식 Ib의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속 기술되는 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 일어날 수 있고, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"은 잔기가 수소 또는 치환기일 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간의 힘에 의해 결합된, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비-독성이고/이거나 미량으로 인간에게 투여되는 경우에 허용된다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자간의 힘에 의해 결합된, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스에 의해 나타나는 반응성과 비교하여 10배 이상의 특정 바이러스 단리물의 반응성의 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제"("NRTI")는 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 전환을 촉매화하는 효소인 HIV-1 역전사 효소를 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI는 레트로비르(RETROVIR, 상표)로 시판중인 지도부딘(AZT); 비덱스(VIDEX, 상표)로 시판중인 디다노신(ddl); 히비드(HIVID, 상표)로 시판중인 잘시타빈(ddC); 제리트(ZERIT, 상표)로 시판중인 스타부딘(d4T); 에피비르(EPIVIR, 상표)로 시판중인 라미부딘(3TC); 국제특허공개 제WO 96/30025호에 개시되고 지아젠(ZIAGEN, 상표)으로 시판중인 아바카비르(1592U89); 프레본(PREVON, 상표)으로 시판중인 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 유럽특허 제EP-0358154호 및 제EP-0736533호에 개시되고 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발중인 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에 의해 개발중인 역전사 효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미체 혼합물의 형태임)인 BCH-10652; 미국특허 제5,814,639호로 에모리 유니버시티(Emory University)로부터 라이센싱되고 트라이앵글 파마슈티컬스(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발중인 에미트라이시타빈[(-)-FTC]; 예일 유니버시티(Yale University)에 의해 바이온 파마슈티컬스(Vion Pharmaceuticals)에 라이센싱된 베타-L-FD4(베타-L-D4C로 지칭되고, 베타-L-2', 3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); 유럽특허 제EP-0656778호에 개시되고 트라이앵글 파마슈티컬스에 라이센싱된 푸린 뉴클레오사이드, (-)-베타-D-2,6-다이아미노-푸린 다이옥솔란인 DAPD; 및 NIH에 의해 발견되고 유에스 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에 의해 개발중인 산 안정성 푸린계 역전사 효소 억제제인 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "면역 시스템 조절제 또는 항바이러스 화합물"은 HIV-1 감염의 치료에 유용한 임의의 화합물 또는 약물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제"("NNRTI")는 HIV-1 역전사 효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 비라문(VIRAMUNE, 상표)으로 시판중인 네비라핀 (BI-RG-587); 레스크립터(RESCRIPTOR, 상표)로 시판중인 델라비라딘(BHAP, U-90152); 국제특허공개 제WO 94/03440호에 개시되고 서스티바(SUSTIVA, 상표)로 시판중인 벤족사진-2-온인 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721, 푸로피리딘-티오-피리마이드; AG-1549(종전 쉬오노기(Shionogi) S-1153); 국제특허공개 제WO 96/10019호에 개시된 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카본에이트; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국특허 제5,489,697호에 개시된 쿠마린 유도체인 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단백질 분해 효소 억제제"("PI")는 전염성 HIV-1에서 발견되는 개별적인 작용성 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체(예컨대, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 폴리단백질)의 단백질 분해성 분열에 필요한 효소인 HIV-1 단백질 분해 효소의 억제제를 의미한다. HIV 단백질 분해 효소 억제제는 펩티드-유사 구조, 고 분자량(7,600달톤) 및 실질적인 펩티드 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 크릭시반(CRIXIVAN) 및 비-펩티드 단백질 분해 효소 억제제, 예를 들어 비라셉트(VIRACEPT)를 포함한다.
전형적인 적합한 PI는 인비라세(INVIRASE, 상표)로 경질 겔 캡슐에 이용되고 포르토바세(FORTOVASE, 상표)로 연질 겔 캡슐에 이용되는 사퀴나비르; 노르비르(NORVIR, 상표)로 이용되는 리토나비르(ABT-538); 크릭시반(상표)으로 이용되는 인디나비르(MK-639); 비라셉트로 이용되는 넬나비르(AG-1343); 비-펩티드 단백질 분해 효소 억제제로서 아젠라세(AGENERASE, 상표)로 이용되는 암프레나비르(141W94); 라시나비르(BMS-234475; 스위스 바젤 소재 노바르티스(Novartis)에 의해 발견됨(CGP-61755)); 듀퐁(Dupont)에 의해 발견된 환형 우레아인 DMP-450; 2세대 HIV-1 PI로서 브리스톨-마이어스 스퀴브에 의해 개발중인 아자펩티드인 BMS-2322623; ABT-378; 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG-1549를 포함한다.
다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이숨 프로젝트(Yissum Project) No. 11607을 포함한다. 하이드록시우레아(드록시아(Droxia)), 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 환원 효소 억제제는 T-세포의 활성화와 관련된 효소이다. 하이드록시우레아는 디다노신의 활성에 대해 상승 효과를 갖는 것으로 나타났고, 스타부딘과 함께 연구되고 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 유럽특허 제EP-0142268호, 타케다(Takeda)의 제EP-0176299호 및 키론(Chiron)의 미국특허 제RE 33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호 및 제4,949,314호에 개시되어 있고, 물에 의한 재구성 및 희석 시 정맥내 주입(iv) 또는 피하(sc) 투여를 위한 동결 건조된 분말로서 프로루킨(PROLEUKIN(알데스루킨))이라는 상표하에 이용가능하고; 약 1백만 내지 약 2천만 IU/일(sc)의 투여량이 바람직하고, 약 1천5백만 IU/일(sc)의 투여량이 더욱 바람직하다. IL-12는 국제특허공개 제WO 96/25171호에 개시되어 있고, 약 0.5 내지 약 10 ㎍/kg/일의 투여량으로서 이용되고, sc가 바람직하다. 펜타푸사이드(DP-178, T-20)(36-아미노산 합성 펩티드)는 미국특허 제5,464,933호에 개시되어 있고, 푸전(FUZEON, 상표)으로 이용되고; 펜타푸사이드는 표적 막으로의 HIV-1의 융합을 억제함으로써 작용한다. 펜타푸사이드(3-100 mg/일)는 삼중 병용 요법에 대해 저항하는 HIV-1 양성 환자에게 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 연속적인 피하 주입 또는 주사로서 제공되고; 100 mg/일의 사용이 바람직하다. 이숨 프로젝트 No. 1160 합성 단백질은 HIV-1 Vif 단백질을 기초로 한다. 리바비린 1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미드는 미국특허 제4,211,771호에 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "항-HIV-1 요법"은 단독으로, 또는 다중약물 병용 요법, 특히 HAART 삼중 또는 사중 병용 요법의 일부로서 인간의 HIV-1 감염에 유용한 것으로 발견된 임의의 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적인 적합한 공지 항-HIV-1 요법은 비제한적으로 다중약물 요법, 예컨대 (i) 2개의 NRTI, 하나의 PI, 제 2 PI 및 하나의 NNRTI로부터 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물; 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물을 포함한다. 전형적인 적합한 HAART-다중약물 병용 요법은 (a) 삼중 요법, 예컨대 2개의 NRTI 및 하나의 PI; 또는 (b) 2개의 NRTI 및 하나의 NNRTI; 및 (c) 사중 병용 요법, 예컨대 2개의 NRTI, 하나의 PI 및 제 2 PI 또는 하나의 NNRTI를 포함한다. 초치료 환자의 치료에서, 삼중 병용 요법을 사용하는 항-HIV-1 치료를 개시하는 것이 바람직하고; 2개의 NRTI 및 하나의 PI의 사용이 PI에 대한 과민증이 없는 한 바람직하다. 약물 순응은 특발성이다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준이 매 3 내지 6개월에 모니터링되어야 한다. 바이러스 로드 플라토(viral load plateau)의 경우, 제 4의 약물, 예를 들어 하나의 PI 또는 하나의 NNRTI가 첨가될 수 있다.
통상적인 약어는 다음과 같은 것을 포함한다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-이소부티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), tert-부톡시카본일(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-tert-부틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 부틸(Bu), n-부틸 아세테이트(nBuAc), n-부탄올(nBuOH), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시 무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크롬에이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크롬에이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트, DIAD, 제곱 인치 당 파운드(psi), 다이에틸 이소-프로필아민(DEIPA), 피리딘(pyr), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시 무수물(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2차(sec-), 3차(tert-) 및 네오를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
실시예
본 발명에 의해 본 발명의 범위내에 포함되는 대표적인 다형체의 예가 하기 실시예에 기술되어 있다. 하기 제조 실시예에 기술된 다형체는 당업자가 본 발명의 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 계통 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표) v.4.0을 기준으로 한다. 도시된 구조 및 구조에 제공된 명칭에 차이가 있는 경우, 도시된 구조에 더욱 가중치를 준다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 염 및 다형체는 하기 도시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조된다. 하기 화학식 I의 화합물은 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입된 미국특허 제7,166,738호에 따라 제조되었다:
[화학식 I]
이러한 염 및 이의 다형체의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 공급자가 시판중이거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고문헌에 제시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.
제형 및 투여
화학식 I의 화합물의 제형은 제형 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 당업자가 본 발명의 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 다형성 염은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여 형태는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내 투여를 포함한다. 추가로, 본 발명의 염은 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 협측, 비강 및 좌제 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 염은 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속식(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여되는 경우에 효과가 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 적절한 일일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 사용되는 목적 일일 투여 범위에 적절하게 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 경구용 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하도록 의도되고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직, 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라 상이한 비율로 존재할 수 있음을 인정할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 하나, 또는 하나 초과의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우에 형성되는 염을 포함한다. N-아실설폰아미드는 유기 또는 무기 양이온과 염을 형성하도록 떼어낼 수 있는 산성 양성자를 가진다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 능력을 갖고 목적 형상 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체 제형은 또한 경구 투여에 적합하고, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액중에서, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분의 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 주입, 또는 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기내에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 상기 형태를 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액, 또는 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액으로서 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 보존, 습윤, 에멀젼화 또는 현탁, 안정화 및/또는 분산 시약을 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의해 사용 전에 구성되기 위한 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 베이스에 의해, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 투여와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일 베이스에 의해 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강내 국소 투여에 적합한 제형은 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 시약을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 선향; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌제로서 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융하고, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산한다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물을 질 투여를 위해 제형화할 수 있다. 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 비말은 활성 성분 외에 적절한 것으로 당해 분야에 공지된 담체를 함유한다.
본 발명의 화합물을 비강 투여를 위해 제형화할 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강내에 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여의 경우, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을, 특히 비강내 투여를 비롯한 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분의 무수 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩(이로부터 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있음)의 캡슐 또는 카트리지내의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 개조된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템내의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예를 들어 아존(Azone, 1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에 화합물을 캡슐화한다.
약학 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본원의 교시내에서 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하지 않고 이의 치료 활성을 보유하면서 특정 투여 경로를 위한 수많은 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 보다 가용성으로 만드는 개질은, 예를 들어 당해 분야의 통상적인 기술에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자내에서의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체내의 질병의 증상을 감소시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 조건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자를 치료하고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의료진의 선호도 및 경험에 따라서 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적절하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 1일 당 약 7 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 작은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 개별 환자를 위한 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분만큼 증가한다. 본원에 기술된 질병을 치료하는 당업자는 과도한 실험 없이, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 따라 소정 질병 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 다른 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 또는 HIV 단백질 분해 효소 억제제와 병용으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되는 경우, 활성이 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여와 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동시 또는 상이한 시간에서의 약품의 투여를 포함한다. 동시에 2개 이상의 약품의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
치료에 대한 본원의 언급은 예방 및 존재하는 병태의 치료까지 확장되고, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함함이 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 HIV 감염의 치료는 HIV 감염과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 병태, 또는 이의 임상적인 증상의 치료 또는 예방도 포함한다.
약학 제제는 바람직하게는 단일 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 개별적인 양의 제제, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있고, 포장된 형태내에 있는 이들의 적절한 수일 수 있다.
다형성 형태의 제조
실시예 1. 화학식 I의 화합물의 Na 염, 즉 하기 화학식 Ib의 2-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-펜옥시)-2-플루오로-페닐]-N-(2-클로로-4-프로피온일설파모일-페닐)-아세트아미드 나트륨 염
화학식 Ib
800㎖ THF중 81g 화학식 I의 화합물을 가열 환류하고, 1ℓ 톨루엔을 첨가하고, 500㎖ 용매를 증류 제거하고, 1.2ℓ 톨루엔을 첨가하고, 총 2ℓ의 용매를 증류 제거하여, 결정질 생성물을 수득하고, 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 용매를 진공중에 제거하여 화학식 I의 결정질 화합물을 수득하였다. 이어서, 실시예 1로부터의 40.6g의 화학식 I의 결정질 화합물을 600㎖ THF 및 60㎖ 1M NaOH, 이어서 500㎖ H2O에 용해시키고, 추가로 1M NaOH를 첨가하여 pH 8.05가 되도록 하였다.
실시예 2. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염(Ib)
화학식 I의 화합물을 MeOH로부터 재결정화시켰다. MeOH로부터 재결정화된 24g의 화학식 I의 화합물을 80㎖ THF에 용해시키고, 20㎖ 1M NaOH를 첨가하고, 이어서 60㎖ H2O로 희석하고, 1M NaOH를 pH 8에 도달할 때까지 첨가하였다. 용액을 여과하고, THF를 진공중에 제거하여 겔을 형성하고, 200㎖ nBuOAc를 첨가하고, 용매을 진공중에 감소시켜 진한 겔을 형성하였다. 10㎖ THF를 첨가하여 반-용액을 형성하고, 결정이 형성될 때까지 진공으로 60℃까지 가열하고, 이어서 진공중에 80℃까지 가열하고, 냉각시키고, 100㎖ nBuOAc를 첨가하고, 생성물을 여과 제거하고, nBuOAc로 세척하고, 가열하면서 용매를 진공중에 제거하여 21.6g의 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 3. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염(Ib)의 다형체 II
284.4g의 화학식 I의 화합물을 5ℓ 플라스크중 2ℓ의 증류된 THF에 용해시키고, 2ℓ H2O를 첨가하면서 1M NaOH를 천천히 첨가하여 pH를 7.98로 조정하였다. 이어서, 용액을 46℃까지 가열하고, THF를 진공중에 제거하고, 용액을 여과하고, 2ℓ H2O를 첨가하고, 다시 여과하고, 4℃까지 냉각하여 제 1 현탁액을 수득하였다. 실시예 1로부터의 20.9g의 화학식 I의 화합물의 나트륨 염 및 실시예 2로부터의 21.6g의 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 4ℓ THF와 함께 둘다 상기 제 1 현탁액에 첨가하여 균질한 용액을 생성하고, 이어서 여과하였다. 이어서, 대부분의 THF를 진공중에 제거하고, 3ℓ 예비-충전된 nBuOH를 첨가하고, 용매를 55℃에서 진공중에 5ℓ만큼 감소시켰다. 이어서, 1ℓ 예비-충전된 nBuOAc를 첨가한 후, 진공중에 동일한 부피까지 감소시켰다. 이어서, 3ℓ 예비-충전된 nBuOAc를 첨가하고, 용액을 80℃까지 가열하고, 용매를 진공중에 1ℓ만큼 감소시키고, 용액을 60℃까지 냉각시킨 후, 1ℓ 예비-충전된 nBuOAc를 첨가하였다. 이어서, 용액을 82℃까지 가열하여 결정질 생성물을 수득하고, 여과 제거하고, nBuOAc로 세척하고, 용매를 70℃에서 1일 동안, 80℃에서 1일 동안 및 90℃에서 3일 동안 진공중에 제거하여 307g 생성물을 수득하였다.
실시예 4. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염(Ib)
MeOH로부터 재결정화된 250g의 화학식 I의 화합물을 1.5ℓ THF에 용해시키고, 250㎖의 H2O중 1M NaOH, 및 이어서 1ℓ H2O를 첨가하였다. 150㎖의 H2O중 1M NaOH를 첨가하여 용액을 pH 8.00이 되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, H2O가 증류되기 시작할 때까지 진공중에서 농축하였다. 이어서, nBuOH를 첨가하고, H2O가 증류를 멈출 때까지 용액을 다시 진공중에 농축하였다. 이어서, nBuOAc를 첨가하고, 용매를 진공중에 농축하고, 용액이 60℃에서 탁해질 때까지 첨가 및 제거를 반복하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 진탕하고, 결정을 생성하고, 여과 제거하고, nBuOAc로 세척하고, 0℃, 및 이어서 100℃에서 진공중에 건조하여 205g의 화학식 I의 화합물의 Na 염(Ib)을 수득하였다.
실시예 5. 화학식 I의 화합물의 Na 염에 대한 결정 형태
형태 I: (건조하지 않은 샘플):
형태 I(수화물/용매화물)을 THF/물/n-부탄올/n-부틸아세테이트 용매 시스템으로부터 재결정화에 의해 제조할 수 있다.
형태 II:
형태 I을 가열/건조시킴으로써 형태 II(수화물/용매화물)를 제조할 수 있다. 또한, MeOH에 형태 III을 현탁시킴으로써 형성할 수 있다.
형태 III:
THF/물/n-부탄올/n-부틸 아세테이트 용매 시스템 또는 THF/nBuAc중에서 재결정화시킴으로써 형태 III(무수)을 제조할 수 있다. 또한, 형태 II 또는 형태 IV를 부탄온에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 메틸 이소부틸 케톤에 형태 II를 현탁시킴으로써 형태 III을 제조할 수 있다.
형태 IV:
형태 II를 펜탄올에 현탁시킴으로써 형태 IV(수화물/용매화물)를 제조할 수 있다.
형태 V:
형태 II를 THF에 현탁시킴으로써 형태 V(수화물/용매화물)를 제조할 수 있다.
형태 VI:
형태 II를 에탄올, 이소프로판올, 70% IPA/30% H2O, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 또는 헵탄에 현탁시킴으로써 형태 VI(수화물/용매화물)을 제조할 수 있다. 또한 형태 III을 70% IPA/30% H2O에 현탁시킴으로써 형태 VI을 제조할 수 있다.
형태 VII:
형태 II를 펜탄에 현탁시킴으로써 형태 VII(수화물/용매화물)을 제조할 수 있다.
형태 VIII:
형태 VIII(무수)을 THF/물/부틸 아세테이트중의 재결정화에 의해 제조할 수 있다. 또한, 형태 III을 아세토나이트릴, 이소프로판올/물 및 아세토나이트릴/물 용매 시스템에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 형태 II를 아세토나이트릴에 현탁시킴으로써 형태 VIII을 제조할 수 있다.
형태 IX:
형태 VIII을 승온에서 아세토나이트릴에 현탁시킴으로써 형태 IX(무수)를 제조할 수 있다.
비결정질 물질:
형태 VIII을 약 6 mg/㎖의 약물 농도로 82% t-부탄올/18% 물에 용해시킴으로써 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태를 제조할 수 있다. 이러한 용액을 밤새(약 18시간) 동결 건조시켜 비결정질 물질을 형성한다. 비결정질 물질은 1주 이상 동안 25C/60RH에서 안정하지만, 40C/75RH에서는 불안정하다.
실시예 6.
화학식 Ib의 화합물의 결정질 다형체 형태 I 내지 IX와 비결정질 상태의 상호전환 반응식은 도 11에 상세히 기술된다.
실시예 7. 스케일-업(scale-up) 과정
4.5kg의 Na 염 형태 III을 약 45ℓ의 THF에 용해시키고, 상온에서 HCl로 pH 1까지 처리하였다. 혼합물을 광택 여과하여 투명하게 하고, THF를 일정한 부피에서 톨루엔으로 대체하고 108℃의 포트 온도까지 대기압 증류하여 유리 산을 결정화시켰다. 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하였다. 습윤 케이크를 약 6kg DMF 및 20kg IPA의 혼합물에 용해시켰다. 약 4ℓ의 상기 용매 혼합물은 80℃에서 약 1kg의 기질을 용해시킬 수 있다. 완전한 용액이 달성되면 온도를 유지하면서 물(약 9kg)을 천천히 첨가하였다. 10℃까지 냉각하면 유리 산을 상기 혼합물로부터 결정화시키고, 여과하고, IPA로 세척한 후, 진공 오븐으로 이송하여 건조하였다.
이어서, 유리 산을 THF(약 5 내지 10 ℓ/kg)에 용해시키고, 2당량의 Na-2-에틸-헥사노에이트(가용성 나트륨 염)로 처리함으로써 염을 재형성하였다. 이러한 용액을 여과한 후, THF를 127℃의 포트 온도까지 대기압 증류에 의해 부틸 아세테이트로 대체하여 결정화를 유도하였다. 이러한 포트 온도가 달성되면, 용기를 밀봉하고, 약 45분 동안 135℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하고, 부틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐중에서 건조하였다. 이러한 물질(형태 VIII)에 대한 PXRD는 형태 III의 종전 회분과 일치하지 않았다.
실시예 8. 화학식 I의 화합물의 Na 염의 형태 VIII의 결정화 방법
100g의 화학식 I의 화합물의 Na 염을 환류하에 100㎖ 물 및 100㎖ 이소프로판올 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 고온 용액을 형태 VIII로 시딩하고, IPA(3.75ℓ)로 희석하고, 냉각하고, 5℃에서 여과하여 AN HPLC에 의한 약 99%의 순도로 약 90% 수율의 재결정화된 형태 VIII을 수득하였다.
실시예 9. X-선 분말 패턴
다형성 결정의 샘플의 X-선 분말 회절 패턴을 밀봉된 구리 Kα1 방사선 공급원이 장착된 신태그(Scintag) X1 분말 X-선 회절계상에서 측정하였다. 4 및 2㎛의 입사 빔 슬릿 너비 및 0.5 및 0.2㎛의 회절된 빔 슬릿 너비를 사용하여 3°/분의 속도로 2°부터 40°까지 2θ를 스캐닝하였다.
실시예 10. 열화학 분석
DSC 온도 기록도를 써멀 애널라이저(TA) 인스트루먼츠(Thermal Analyzer Instruments)로부터의 2920 모듈레이티드(Modulated) DSC를 사용하여 수집하였다. 가열 속도는 실행 과정 내내 유지되는 질소 퍼지를 사용하여 10 ℃/분이었다.
열 중량 분석(TGA)을 Hi-Res 2950 TGA(TA 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 10 ℃/분의 속도로 30℃부터 280℃까지 가열하고, 질소 유동을 각각의 실행 과정 내내 유지하였다.
실시예 11. 약학 조성물
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
경구 투여용 조성물(A)
상기 성분을 혼합하고, 각각 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하고, 이때 하나의 캡슐은 대략 완전한 일일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
상기 성분은 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 정제기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물(C)
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구 제형(D)
상기 활성 성분의 주사용 물의 분획에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 주사용 물의 나머지를 칭량하여 용액을 보충하고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장한다.
좌제 제형(E)
상기 성분을 함께 용융시키고, 증기 욕에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
국소 제형(F)
물을 제외한 모든 성분을 합하고, 교반하면서 약 60℃까지 가열한다. 이어서, 약 60℃의 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 에멀젼화시킨 후, 물을 약 100g이 되도록 하는 충분한 양으로 첨가한다.
이의 구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 의해 표현된, 상기 명세서 또는 하기 특허청구범위에 개시된 특징, 또는 개시된 결과를 적절히 획득하기 위한 방법 또는 공정은 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 이의 다양한 형태로 실현하기 위하여 사용될 수 있다.
상기 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 개질이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 명세서를 참고할 것이 아니라, 하기 첨부된 특허청구범위를 참고하여, 이러한 특허청구범위에 의해 권리를 갖는 등가물의 전체 범위에 따라 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 마치 개별적인 특허, 특허출원 또는 공개문헌이 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도의 모든 목적을 위해 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
Claims (18)
- 하기 화학식 Ib의 화합물의 결정질 형태:
화학식 Ib
- 테트라하이드로푸란(THF), 물 및 n-부틸 아세테이트(nBuAc)로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 결정질 형태의 다형체의 제조 방법.
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 I):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 II):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 III):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 IV):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 V):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VI):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VII):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 VIII):
- 본질적으로 하기 제시된 바와 같은 D-이격을 갖는 X-선 분말 회절 트레이스를 갖는 제 1 항에 따른 화합물의 다형성 결정질 형태(형태 IX):
- THF/물/n-부탄올/n-부틸 아세테이트, THF/nBuAc, 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제 5 항에 따른 다형성 결정질 형태(형태 III)의 제조 방법.
- THF/물/부틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아세토나이트릴/물 또는 이소프로판올/물로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제 10 항에 따른 다형성 결정질 형태(형태 VIII)의 제조 방법.
- 아세토나이트릴로부터 화학식 Ib의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 제 11 항에 따른 다형성 결정질 형태(형태 IX)의 제조 방법.
- 제 2 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화학식 Ib의 화합물의 다형성 결정질 형태.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)와 관련된 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 3 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 다형성 결정질 형태 또는 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태의 용도.
- 제 3 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 다형성 결정질 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 화학식 Ib의 화합물의 비결정질 상태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9536408P | 2008-09-09 | 2008-09-09 | |
| US61/095,364 | 2008-09-09 | ||
| PCT/EP2009/061185 WO2010028968A2 (en) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | Polymorphs of acyl sulfonamides |
| KR1020227029185A KR102560207B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227029185A Division KR102560207B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230113420A true KR20230113420A (ko) | 2023-07-28 |
Family
ID=41664548
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187028288A KR20180110237A (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020237025164A KR20230113420A (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020217027200A KR102437499B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020167020205A KR101822319B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020227029185A KR102560207B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020177036902A KR20180001582A (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020117005435A KR101678700B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187028288A KR20180110237A (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217027200A KR102437499B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020167020205A KR101822319B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020227029185A KR102560207B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020177036902A KR20180001582A (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
| KR1020117005435A KR101678700B1 (ko) | 2008-09-09 | 2009-08-31 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8063103B2 (ko) |
| EP (1) | EP2334638B1 (ko) |
| JP (6) | JP5989339B2 (ko) |
| KR (7) | KR20180110237A (ko) |
| CN (1) | CN102143943B (ko) |
| AU (1) | AU2009290988B2 (ko) |
| BR (3) | BR122021020474B1 (ko) |
| CA (5) | CA3059552C (ko) |
| EA (1) | EA019340B1 (ko) |
| ES (1) | ES2706875T3 (ko) |
| IL (4) | IL299322B2 (ko) |
| MX (1) | MX2011002319A (ko) |
| PL (1) | PL2334638T3 (ko) |
| TR (1) | TR201818979T4 (ko) |
| UA (1) | UA107561C2 (ko) |
| WO (1) | WO2010028968A2 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644156C1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-02-08 | Александр Васильевич Иващенко | Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения |
| RU2665383C9 (ru) * | 2017-06-22 | 2019-07-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Вириом" | Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции |
| RU2662160C9 (ru) | 2017-07-03 | 2018-10-22 | Александрович Иващенко Андрей | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
| RU2716257C1 (ru) * | 2019-04-30 | 2020-03-11 | Андрей Александрович Иващенко | Активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для терапии ВИЧ и СПИДа |
| RU2717101C1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-03-18 | Андрей Александрович Иващенко | Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032742A1 (fr) * | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amide et compositions medicinales a base de ces derives |
| US7166738B2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-01-23 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| JP4810529B2 (ja) * | 2004-04-23 | 2011-11-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター |
| US7625949B2 (en) * | 2004-04-23 | 2009-12-01 | Roche Palo Alto Llc | Methods for treating retroviral infections |
| US7618981B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| BRPI0609879A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2010-05-11 | Pfizer Ltd | derivados de aminoácidos |
| AU2006303368B2 (en) * | 2005-10-19 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors |
| EP2184984A4 (en) * | 2007-07-30 | 2013-07-24 | Ardea Biosciences Inc | N- (ARYLAMINO) ARYLSULFONAMIDE DERIVATIVES COMPRISING POLYMORPHS AS MEK INHIBITORS AND COMPOSITIONS, METHODS OF USE AND PREPARATION METHODS THEREOF |
| EP2262477A1 (en) * | 2008-03-04 | 2010-12-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for preparing concentrated aqueous micellar solutions |
-
2009
- 2009-08-31 BR BR122021020474-8A patent/BR122021020474B1/pt active IP Right Grant
- 2009-08-31 WO PCT/EP2009/061185 patent/WO2010028968A2/en active Application Filing
- 2009-08-31 IL IL299322A patent/IL299322B2/en unknown
- 2009-08-31 CA CA3059552A patent/CA3059552C/en active Active
- 2009-08-31 AU AU2009290988A patent/AU2009290988B2/en active Active
- 2009-08-31 EA EA201100451A patent/EA019340B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-08-31 KR KR1020187028288A patent/KR20180110237A/ko active Application Filing
- 2009-08-31 KR KR1020237025164A patent/KR20230113420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-31 CA CA2735192A patent/CA2735192C/en active Active
- 2009-08-31 BR BR122021020475-6A patent/BR122021020475B1/pt active IP Right Grant
- 2009-08-31 KR KR1020217027200A patent/KR102437499B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-31 CA CA3003213A patent/CA3003213C/en active Active
- 2009-08-31 KR KR1020167020205A patent/KR101822319B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-31 CN CN200980134426.3A patent/CN102143943B/zh active Active
- 2009-08-31 TR TR2018/18979T patent/TR201818979T4/tr unknown
- 2009-08-31 BR BRPI0918526-7A patent/BRPI0918526B1/pt active IP Right Grant
- 2009-08-31 ES ES09782376T patent/ES2706875T3/es active Active
- 2009-08-31 JP JP2011526458A patent/JP5989339B2/ja active Active
- 2009-08-31 KR KR1020227029185A patent/KR102560207B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-31 EP EP09782376.9A patent/EP2334638B1/en active Active
- 2009-08-31 UA UAA201104177A patent/UA107561C2/ru unknown
- 2009-08-31 PL PL09782376T patent/PL2334638T3/pl unknown
- 2009-08-31 CA CA3086566A patent/CA3086566A1/en active Pending
- 2009-08-31 KR KR1020177036902A patent/KR20180001582A/ko active Application Filing
- 2009-08-31 KR KR1020117005435A patent/KR101678700B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-31 CA CA2949912A patent/CA2949912C/en active Active
- 2009-08-31 MX MX2011002319A patent/MX2011002319A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-09 US US12/556,235 patent/US8063103B2/en active Active
-
2011
- 2011-02-22 IL IL211353A patent/IL211353A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-29 IL IL244350A patent/IL244350A0/en active IP Right Grant
- 2016-04-01 JP JP2016074260A patent/JP6450340B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-15 JP JP2017219775A patent/JP2018058862A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-07 IL IL264118A patent/IL264118A/en unknown
- 2019-07-03 JP JP2019124434A patent/JP2019194229A/ja active Pending
-
2021
- 2021-07-29 JP JP2021123946A patent/JP2021176894A/ja active Pending
-
2023
- 2023-03-31 JP JP2023057730A patent/JP2023082131A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4627315B2 (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体 | |
| JP2023082131A (ja) | アシルスルホンアミドの多形体 | |
| CA2600759A1 (en) | 1,2,4-triazole-5-one compounds as heterocyclic reverse transcriptase inhibitors | |
| MX2009000574A (es) | Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. | |
| US20100056535A1 (en) | Inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |