CN100430392C - 氨甲酰型苯并呋喃衍生物 - Google Patents

氨甲酰型苯并呋喃衍生物 Download PDF

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Abstract

用作例如Fxa抑制剂的药物的由通式[1]代表的氨甲酰型苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐：[1]其中Z是由式[2]代表的基团等等；[2]A是自由的单键等等；Y是环烷二基等等；R4和R5各自独立地为任选取代的低级烷基等等；R1是卤素等等；环B由式[3]代表；[3]是任选取代的苯环；和R3是氢等等。

Description

氨甲酰型苯并呋喃衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物，特别是用作活化的凝血因子X(在下文中称为“Fxa”)的抑制剂的氨甲酰型苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
近年来，随着生活习惯的西方化和人口的老龄化，血栓栓塞疾病例如心肌梗塞、脑梗塞和外周动脉血栓形成逐年增加，并且治疗它们的社会意义已经变得越来越大。
在血栓栓塞疾病的疗法中，抗凝血疗法，以及溶解纤维蛋白疗法和抗血小板疗法加入到(takes part in)医学疗法中用于治疗和预防血栓形成(Sogorinsho 41：2141-2145，1989)。特别是在预防血栓形成中，对长期给药持续的安全性和可靠的及适当的呈现的抗凝血活性是必要的。香豆素衍生物，尤其是华法林钾，作为可得到的口服抗凝血药在全世界已被经常使用。然而，由于因作用机制引起的特性，它需要长的时间才能显示出药物效力并且具有非常长的血液半衰期，尽管表现药物效力的浓度范围相对窄并且在个体间的有效剂量也显示显著的差异。因为这些原因，抗凝血能力很难被控制(Journal of ClinicalPharmacology，1992，第32卷，第196-209页；NEW ENGLANDJOURNAL OF MEDICINE，1991，第324卷，第26期，第1865-1875页)。另外，可存在药物副反应例如出血、恶心、呕吐、腹泻、脱发等风险，因此，它们的临床应用非常困难，因而需要开发有用的和易于控制使用的抗凝血药。
另外，增强血液凝固能力是引起下列疾病的显著病因因素：不稳定型心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎(Buerger’s disease)、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、人造心脏瓣膜置换后的血栓形成、血液循环再建后的再闭塞和体外循环期间的血栓形成等等。因此，需要显示良好剂量响应和较低的出血风险、伴随很少的副作用并可在口服给药后发挥充分效果的出色的抗凝血药(Thrombosis Research，1992，第68卷，第507-512页)。
凝血酶不仅参与血纤蛋白原转变为血纤蛋白，后者为凝血级联的最后阶段，而且也深入参与血小板的激活和聚集(Matsuo，O.，“t-PAand Pro-UK”，Gakusaikikaku，1986，第5-40页)，并且它们的抑制剂作为新药开发的目标一直是抗凝血药研究的核心。然而，凝血酶抑制剂口服给药时显示低的生物利用度并且也存在关于安全性的缺点，例如作为副作用之一的出血倾向(Biomedica Biochimica Acta，1985，第44卷，第1201-1210页)。
FXa是位于外源性和内源性凝血级联系统反应两者的常见途径的位置中的关键酶。FXa位于凝血级联系统中的凝血酶上游。因此，抑制FXa在抑制凝血系统中可能比抑制凝血酶更为有效和更有特异性(Thrombosis Research，1980，第19卷，第339-349页)。
因此，抑制FXa并显示独特的酶选择性和高生物利用度的物质，被期望在长时间内控制其抗凝血活性，因而在口服给药时可表现与现有的抗凝血药相比较优越的治疗作用。因此，开发可口服给予的新的Fxa抑制剂已成为迫切的需要。
具有FXa抑制作用的已知化合物的实例包括用于预防或者治疗血栓形成的硫代苯甲酰胺化合物(WO99/42439)。
下面的苯并呋喃化合物也是已知的(Indian Journal of HeteroCyclic Chemistry，1994，第3卷，第3247-3252页)，但所述文献没有描述该化合物对FXa的抑制效果。
下式的稠合的双环酰胺化合物也是已知的：
其具有抑制激活的淋巴细胞生长的活性并且用作预防或者治疗自身免疫性疾病的药物(WO 02/12189)。WO 02/12189也未提及对FXa的抑制作用。在小册子(pamphlet)中已公开具有吡啶和呋喃的稠合环的化合物，环上的酰胺和氨基甲酰基被二取代；然而，所述化合物在氨基甲酰基的氮原子上全都具有苯环，所述苯环由X和Y同时取代。
发明公开
本发明提供对FXa具有优越的抑制作用的新的氨甲酰型苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明已深入研究并且发现下式的氨甲酰型苯并呋喃衍生物具有出色的FXa抑制作用，且当口服时能够长时间控制抗凝血剂活性的优越的特性，并完成了本发明。
即，本发明如下：
1.式[1]的氨甲酰型苯并呋喃衍生物：
Figure C20048002792300131
其中环Z是下式的基团：
Figure C20048002792300132
A是单键或式-NH-的基团；
Y是低级亚烷基，环烷二基，苯基或饱和杂环基团；
R4和R5是相同的或不同的，并且各自是氢原子，任选被取代的低级烷基或任选被取代的饱和杂环基团，或R4和R5在末端结合，与邻接氮原子一起形成任选被取代的含氮饱和杂环基团；
R1是氢原子，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，氰基，或任选被1至2个低级烷基取代的氨基；
下式的环B：
Figure C20048002792300141
是任选被取代的苯环；和
R3是氢原子或低级烷基，或其药学可接受的盐。
2.根据上面1的化合物，其中环Z是下式的基团：
Figure C20048002792300142
3.根据上面2的化合物，其中，对于R4或R5，“任选被取代的低级烷基”是未取代的低级烷基，由任选被1至2个低级烷基取代的氨基所取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，或吡啶基取代的低级烷基；
对于R4或R5“任选取代的饱和杂环的基团”是四氢吡喃基；当R4和R5在末端结合在一起时，由R4、R5和邻接的氮原子形成的“任选取代的含氮饱和杂环基团”，是吡咯烷基，吗啉基，被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，被羟基取代的吡咯烷基团，硫代吗啉基，哌啶基，被羟基取代的哌啶基，被羟基-低级烷基取代的哌嗪基，被羟基-低级烷基取代的哌啶基，被低级烷基取代的哌嗪基，被低级烷氧基羰基氨基取代的吡咯烷基，任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代吗啉基，氧代硫吗啉基，氧代哌啶基，氧代哌嗪基，或被低级烷氧羰基取代的哌啶基；和
对于Y“饱和杂环基团”是哌啶基。
4.根据上面3的化合物，其中环B是任选被一或两个独立地选自下列的基团取代的苯环：卤素原子，任选取代的低级烷基，羟基，任选取代的低级烷氧基，任选被饱和杂环基团取代的氧基，取代的羰基，任选取代的氨基，硝基，氰基，4，5-二氢噁唑基和下式的基团：
Figure C20048002792300151
5.根据上面4的化合物，其中作为环B的一个取代基的“任选取代的低级烷基”是任选被选自下面的基团取代的低级烷基：
(1)低级烷氧羰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)羟基-低级烷基，(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基烷基，和(e)低级烷氧基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(5)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(6)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(7)被羟基-取代的哌啶基取代的羰基，
(8)羟基，和
(9)吡咯烷基羰基；
其中作为环B的取代基的“任选取代的低级烷氧基”是任选被选自下面的基团取代的低级烷氧基：
(1)羧基，
(2)低级烷氧羰基，
(3)低级烷氧基，
(4)羟基，
(5)任选被1至2个低级烷氧羰基取代的氨基氧基，
(6)被低级烷氧基取代的低级烷氧基，
(7)被选自吗啉基、哌啶基或吡咯烷基的基团取代的羰基，
(8)被羟基哌啶基取代的羰基，
(9)被羟基低级烷基取代的哌啶基羰基，
(10)被羟基低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(11)被低级烷基哌嗪基取代的羰基，
(12)任选被选自(a)低级烷基，(b)低级烷氧羰基，和(c)低级烷酰基的1至2个基团取代的氨基，
(13)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)羟基-低级烷基，和(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基；和
(14)下式的基团：-O-NH-C(＝NH)NH2；
作为环B的取代基的“任选被饱和杂环基团取代的氧基基团”是指被饱和杂环取代的氧基基团，该饱和杂环基团任选被芳香烃基取代；
作为环B的取代基的“取代的羰基”是任选被选自下面的一个基团取代的羰基：
(1)低级烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基低级烷基，(e)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳香烃基团取代的低级烷基，和(g)被吡啶基取代的低级烷基，
(4)吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或硫吗啉基，
(5)羟基哌啶基，
(6)被羟基-低级烷基取代的哌啶基，
(7)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和
(8)低级烷基-哌嗪基；
作为环B的取代基的“任选取代的氨基”是任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基-低级烷基，
(3)羟基-低级烷基，
(4)低级烷酰基，
(5)低级烷氧基-低级烷酰基，
(6)羟基-低级烷酰基，
(7)被低级烷酰氧基取代的低级烷酰基，
(8)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基取代的低级烷酰基：(a)低级烷基和(b)低级烷酰基，
(9)低级烷氧羰基，
(10)被芳香烃基团取代的低级烷氧羰基，
(11)被1至2个低级烷基取代的氨基甲酰基，
(12)低级烷基磺酰基，和
(13)被吗啉基取代的低级烷基磺酰基。
6.根据上面5的化合物，其中环B是未取代的苯环。
7.根据上面5的化合物，其中环Z是下式的基团：
Figure C20048002792300171
式
是
Figure C20048002792300173
R1是卤素原子或低级烷基；
R3是选自下面的基团：
A)氢原子，氰基，任选被1至2个低级烷基取代的氨基，羟基；
B)任选被选自下面的基团取代的低级烷基：
(1)低级烷氧羰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)被羟基取代的低级烷基，(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，和(e)低级烷氧基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(5)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(6)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(7)被羟基-取代的哌啶基取代的羰基，
(8)羟基；和
(9)吡咯烷基羰基；
C)任选被选自下面的基团取代的低级烷氧基：
(1)羧基，
(2)低级烷氧羰基，
(3)低级烷氧基，
(4)羟基，
(5)任选被1至2个低级烷氧羰基取代的氨基氧基，
(6)被低级烷氧基取代的低级烷氧基，
(7)被选自吗啉基、哌啶基或吡咯烷基的基团取代的羰基，
(8)被羟基哌啶基取代的羰基，
(9)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(10)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(11)被低级烷基-哌嗪基取代的羰基，
(12)任选被选自(a)低级烷基，(b)低级烷氧羰基，和(c)低级烷酰基的1至2个基团取代的氨基，
(13)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)被羟基取代的低级烷基，和(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，和
(14)下式的基团：-O-NH-C(＝NH)NH2；或
D)被选自下面的基团取代的羰基：
(1)低级烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳香烃基团取代的低级烷基，和(g)被吡啶基取代的低级烷基，
(4)吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或硫吗啉基，
(5)羟基哌啶基，
(6)被羟基-低级烷基取代的哌啶基，
(7)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和
(8)低级烷基-哌嗪基；
A是单键；和
R3是氢原子。
8.根据上面7的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子
(2)氰基，
(3)任选被1至2个低级烷基取代的氨基，
(4)羟基，
(5)低级烷氧基，
(6)被低级烷氧基取代的低级烷氧基，
(7)被羟基取代的低级烷氧基，
(8)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷氧基，
(9)低级烷氧羰基，
(10)羧基，
(11)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基取代的羰基：(a)低级烷基，(b)羟基-低级烷基，(c)低级烷氧基-低级烷基，和(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，
(12)吗啉羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基或硫吗啉基羰基，
(13)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，或被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(14)低级烷基，
(15)被低级烷氧羰基取代的低级烷基，
(16)羧基-低级烷基，
(17)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的低级烷基：(a)低级烷基，(b)羟基-低级烷基，(c)低级烷氧基-低级烷基，和(d)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，
(18)被吗啉基羰基取代的低级烷基，
(19)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基取代的低级烷基，或被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基取代的低级烷基，
(20)羟基-低级烷基，和
(21)被吡咯烷基羰基取代的低级烷基。
9.根据上面7的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子，
(2)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基取代的羰基：(a)低级烷基和(b)低级烷氧基-低级烷基，
(3)低级烷氧羰基，
(4)吗啉羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基或硫吗啉基羰基，
(5)被1至2个低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，
(6)羧基-低级烷基，
(7)被吗啉基羰基取代的低级烷基，
(8)羟基-低级烷基，
(9)被吡咯烷基羰基取代的低级烷基，和
(10)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的低级烷基：(a)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，和(b)低级烷基。
10.根据上面7的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子，
(2)羟基-低级烷基，
(3)羧基-低级烷基，
(4)被低级烷氧基取代的低级烷氧基；
(5)被选自下面的基团取代的羰基：(a)任选被1至2个低级烷基取代的氨基，和(b)吗啉基；
(6)被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷氧基-低级烷基，和(b)低级烷基；
(7)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的低级烷基：
(a)低级烷氧基-低级烷基，和(b)低级烷基；
(8)被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基：(a)任选被1至2个烷基
取代的氨基取代的低级烷基，和(b)低级烷基，
(9)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的低级烷基：
(a)任选被1至2个烷基取代的氨基-低级烷基，和(b)低级烷基，
(10)被吡咯烷基羰基取代的低级烷基；和
(11)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨甲酰基-低级烷基：(a)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，和(b)低级烷基。
11.下式的化合物：
Figure C20048002792300211
其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；
A是单键或式-NH-的基团；
Y是低级亚烷基，环烷二基，苯基或饱和杂环基团；
R6是羧基保护基；
R1是氢原子，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，氰基，或任选被1至2个低级烷基取代的氨基；
下式的环B：
Figure C20048002792300212
是任选被取代的苯环；和
R3是氢原子或低级烷基。
12.下式的化合物：
其中X是下式的基团：-N或-CH＝；
A是单键或式-NH-的基团；
Y是低级亚烷基，环烷二基，苯基或饱和杂环基团；
R1是氢原子，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，氰基，或任选被1至2个低级烷基取代的氨基；
下式的环B：
是任选被取代的苯环；和
R3是氢原子或低级烷基。
13.根据上面11或12的化合物，其中式：
是
Figure C20048002792300223
14.根据上面5的化合物，其中环Z是下式的基团：
R1是卤素原子；
R3是氢原子；
式：
Figure C20048002792300225
是
R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)低级烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基低级烷基，(e)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳香烃基团取代的低级烷基，和(g)被吡啶基取代的低级烷基，
(4)吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或硫吗啉基，
(5)羟基哌啶基，
(6)被羟基-低级烷基取代的哌啶基，
(7)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和
(8)低级烷基-哌嗪基；
A是单键；
Y是环己烷二基；和
R4和R5独立地是低级烷基，或当R4和R5在末端结合在一起时，由R4、R5和邻接的氮原子形成吡咯烷基，吗啉基，被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，被羟基取代的吡咯烷基，硫吗啉基，哌啶基，被羟基取代的哌啶基，被羟基-低级烷基取代的哌嗪基，被羟基-低级烷基取代的哌啶基，被低级烷基取代的哌嗪基，被低级烷氧基羰基氨基取代的吡咯烷基，任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代吗啉基，氧代硫吗啉基，氧代哌啶基，氧代哌嗪基，或被低级烷氧羰基取代的哌啶基。
15.根据上面14的化合物，其中R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)任选被1至2个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳香烃基团取代的低级烷基，和(g)被吡啶基取代的低级烷基，和
(2)吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基或硫吗啉-4-基；
R4和R5独立地是低级烷基，或
当R4和R5在末端结合在一起时，由R4、R5和邻接的氮原子形成吡咯烷-4-基基团。
16.根据上面15的化合物，其中式：
Figure C20048002792300241
是
Figure C20048002792300242
R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)低级烷基和(b)低级烷氧基-低级烷基，和
(2)吗啉-4-基基团。
17.2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸甲酯；
[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}-氨基)苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯；
N2-(5-氯代吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己基]羰基}氨基)苯并呋喃-2，5-二甲酰胺；
N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[(5-吗啉-4-基-5-氧代戊酰基)氨基]苯并呋喃-2-甲酰胺；
2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸；
N2-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]-N5，N5-二甲基苯并呋喃-2，5-二甲酰胺；
反式-N’-[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)苯并呋喃-3-基]-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二甲酰胺，
或其药学可接受的盐。
18.药物组合物，其包括按照上面1至17的任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性组分。
19.治疗血栓症的方法，其包括给予需要该治疗的患者有效量的按照上面1至17的任一项的化合物或其药学可接受的盐。
20.按照上面1至17任一项的化合物或其药学可接受的盐在治疗需要的患有血栓症的患者中的用途。
本发明的最佳实施方式
在下文中将详细描述本发明的化合物[1]。
除非另外指明，于在此描述的结构式的定义中使用的术语“低级”意指具有1-6个碳原子的直链或支链碳链。
由此，″低级烷基″的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，等等。其中，通常使用含有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”意指其中氧原子结合于以上所述烷基的取代基。其中，通常使用含有1至4个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“低级亚烷基”的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。其中，通常使用含有1至5个碳原子的亚烷基。
“低级烷酰基”的实例包括通过从低级羧酸的羧基除去“OH”基团形成的烷酰基。尤其通常使用甲酰基，乙酰基、丙酰基、丁酰基等等。
“饱和杂环基”意指含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和杂环基，优选为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至14-元杂环基，稠合杂环被包括在内。具体的实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基、1，3-二氧杂环己烷基等。以上所有的杂环基中，通常使用哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。进一步的，当用于基团Y时，它们用作二价基团。
“含氮饱和杂环基”是指含有1-4个杂原子的饱和环，该环除了氮原子之外还可以含有氧原子和/或硫原子，优选只含有氮原子或含有氮原子和氧原子两者作为杂原子的4至14元饱和杂环基团，包括稠合环。其例子包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基等等，具体地，通常使用哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。
“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴或碘原子。以上所有的卤原子中，通常使用氟、氯或溴原子。
“环烷二基基团”的例子包括3-至7-元环烷二基基团例如1，4-环己烷二基。
“芳香烃基团”的例子包括苯基和萘基，通常使用苯基。
化合物[1]的药学可接受的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等成的盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等等成的盐；与酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等等成的盐；与金属例如钠、钾、镁、钙、铝等等成的盐；与有机碱例如甲胺、乙胺、乙醇胺等等成的盐；或与碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸等等成的盐。
本发明的化合物[1]可以季铵盐等等的形式存在并且这样的季铵盐落入本发明化合物[1]的范围内。
另外，本发明的化合物[1]包括分子内盐、水合物、溶剂合物或结晶的同质多晶形现象等。
此外，当化合物[1]具有不对称碳原子时，它可以以旋光异构体的形式存在，并且本发明包括其异构体和其混合物。进一步的，当该化合物[1]具有双键和/或与含有两个或多个取代基的环烷二基相连接的环时，它可以以顺式或反式的形式存在，并且本发明包括其异构体和其混合物。
另外，本发明的化合物[1]包括如上所述化合物的前体药物。前药的实例包括通过用常规保护基团保护以上化合物的官能团例如氨基或羧基制备的那些前药。
本发明的化合物可通过以下方法制备。
[方法A]
在本发明的化合物[1]中，其中A是单键的化合物，即式[1-A]的化合物
Figure C20048002792300271
其中符号定义同上，可以通过式[2]的氨基化合物，
Figure C20048002792300272
其中符号定义同上，与式[3-A1]的羧酸化合物反应来制备，
HOOC-Y-CO-N(R4)(R5)       [3-A1]
其中符号定义同上，或与其羧基的活性衍生物反应来制备。
[方法B]
化合物[1-A]也可以通过以下反应制备：化合物[2]与式[3-A2]的化合物反应，
HOOC-Y-COOR6          [3-A2]
其中R6是羧基保护基，其它符号定义同上，或与其羧基的活性衍生物反应，得到式[2-A1]的化合物：
Figure C20048002792300281
其中符号定义同上，
除去羧基保护基，得到式[2-A2]的化合物
其中符号定义同上，然后使化合物[2-A2]与式[3-A3]的化合物反应
HN(R4)(R5)           [3-A3]
其中符号定义同上。
[方法C]
在本发明的化合物[1]之中，其中A是式-NH-基团的那些化合物，即式[1-B]的化合物，
Figure C20048002792300283
其中符号定义同上，可以通过下面方式制备：使以上所述化合物[2]与式[3-B1]的化合物反应，
H2N-Y-COOR6            [3-B1]
其中符号定义同上，并与式[3-B2]的化合物反应，
L1-CO-L2               [3-B2]
其中L1和L2是相同的或不同的，各自为离去基团，以得到式[2-B1]的化合物，
Figure C20048002792300291
其中符号定义同上，除去羧基保护基，得到式[2-B2]的化合物：
其中符号定义同上，并且使化合物[2-B2]与化合物[3-A3]反应。
如果必要，化合物[1]也可以通过相互的转化来制备，其中所得到的化合物[1-A]或[1-B]的取代基通过烷基化、还原性烷基化作用、酰胺化、磺酰-酰胺化、还原、脱烷基化、水解、季铵化、甲酰化、氨基或羧基的保护或脱保护等等的相互转化而适当地转化成化合物[1]。
[起始原料的制备方法：化合物[2]的制备]
化合物[2]可以通过下面方法制备，该方法包括：
将式[10]化合物的醛基：
Figure C20048002792300301
其中符号定义同上，转化为氰基，得到式[9]的化合物：
Figure C20048002792300302
其中符号定义同上，
使化合物[9]与式[8]的化合物反应，
其中L3是离去基团、P1是羧基保护基，得到式[7]的化合物，
Figure C20048002792300304
其中符号定义同上，
除去化合物[7]的保护基P1，得到式[6]的化合物，
其中符号定义同上，如果必要，在将其羧基转化成活性衍生物后，使化合物[6]与式[5]的化合物反应，
Figure C20048002792300306
其中符号定义同上，得到式[4]的化合物，
Figure C20048002792300311
其中符号定义同上，并使化合物[4]环化。
此外，通过式[9]的化合物与式[12]的化合物反应，也可以制备化合物[4]，
Figure C20048002792300312
其中L4是离去基团，且其它符号定义同上。
化合物[4]也可以通过下列过程制备：使式[13]的化合物，
其中L5是离去基团、其它符号定义同上，与式[14]的化合物反应：
Figure C20048002792300314
其中符号定义同上。
此外，式[10]的化合物可以通过式[11]化合物的甲酰化来制备：
Figure C20048002792300315
其中符号定义同上。
用以下方法可实施以上方法[A]-[C]。
[方法A]
使用化合物[2]与化合物[3-A1]或其羧基活性衍生物来制备化合物[1-A]的反应，可以以常规酰胺化方式来进行。即，该反应可以通过化合物[2]与化合物[3-A1]或其活性衍生物、或其盐，在存在或不存在缩合剂的条件下，如果必要，在除酸剂的存在下，在合适的溶剂在进行。
缩合剂包括常规试剂例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐，羰二咪唑(CDI)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，等等。以上所有的缩合剂中，优选DCC、EDC或其盐酸盐。
化合物[3-A1]的活性衍生物的例子包括通常使用的那些，例如酰卤化物、混合酸酐、活性酯等等。可用于将化合物[3-A1]转化为其活性衍生物的活化剂的实例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、N-羟基胺类例如1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等，和酚类例如对-硝基苯酚等。以上所有的活化剂中，亚硫酰氯、草酰氯、1-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑为优选。酰氯方法是尤其优选的。
化合物[3-A1]或者化合物[3-A1]的活性衍生物的盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的盐。依所使用的方法而定，酸清除剂也是可用的，其包括无机或有机碱。
当在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂实施本发明反应时，可有利于本反应。无机碱的实例包括例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或吡啶对于实施该反应是优选的。在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，包括两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要，并且也包括这些溶剂的任何一种与水的混合物。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。在以上所有的溶剂中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶等为优选，并且尤其优选二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。本发明反应可在从冷却至加热的宽范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是在冰冷却至60℃下实施。
[方法B]
化合物[2]与化合物[3-A2]或其羧基活性衍生物之间的反应，可以按类似于化合物[2]与化合物[3-A1]或其羧基活性衍生物之间的反应方式进行。除去化合物[2-A1]的羧基保护基可以以常规的方式进行。紧接着与化合物[3-A3]的反应可以按类似于化合物[2]与化合物[3-A1]之间的反应方式进行。
[方法C]
于合适的溶剂中，在合适的酸清除剂存在下，按照用于羰基化的常规方法，可实施其中通过使化合物[2]分别与式[3-B1]和[3-B2]的化合物反应制备化合物[2-B1]的方法。
式[3-B2]化合物的离去基团的例子包括卤素原子。化合物[3-B2]的实例包括光气、三光气、CDI等，并且三光气为优选。
在反应中使用的酸清除剂的实例包括无机和有机碱。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)和碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶和吡啶是优选的。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶等为优选，并且二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺尤其优选。本发明反应可在-78℃至反应混合物的沸点的宽的温度范围内实施。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是在冰冷却至室温的温度下进行。
化合物[2-B1]的羧基保护基的除去，可以以常规方式例如在酸例如三氟乙酸等等的存在下通过水解来进行。紧接着与化合物[3-A3]的反应可以按类似于化合物[2]与化合物[3-A1]之间的反应方式来进行。
另外，实施方法[A]、[B]和[C]后，如果必要，如果生成的式[1-A]或[1-B]化合物具有一个或更多个可得到的能在基团的取代基中进一步反应(主要指例如胺、醇或酚的OH、酯、羧酸、硝基、卤素等的保护基团)，通过进行以下反应相互转化，也可得到目的化合物[1]。
对于酰胺化、还原和水解反应，必要时可以按下述进行这些反应。
必要时，可以以类似于以上所述的化合物[2]与化合物[3-A1]之间的反应方式进行酰胺化。
必要时，可以用常规的方式进行还原。例如该反应可以通过化合物[1]与合适的还原剂或氢气、在金属催化剂的存在下、在合适的溶剂中的反应来进行。
在该反应中，可使用任何常规还原剂，对此没有限制；然而金属氢化物还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠等等，金属例如锌、铁、锡等等，和金属盐例如氯化锡等等是优选的，更优选金属例如锡等等和金属盐例如氯化锡等等。在催化氢化中，可使用任何常规的金属催化剂，对此没有限制；然而，钯-碳、兰尼镍、兰尼钴、氧化铂等等是优选的，并且更优选金属例如兰尼镍等等。此外，根据所使用方法，当反应在共同存在的无机酸例如盐酸等等的酸性条件下进行时，有时可以促进反应。
在使用金属氢化物还原剂的反应中，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水等等、和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
在使用金属例如锌、铁、锡等等或金属盐例如氯化锡等等的反应中，可使用任何不干扰反应的惰性溶剂，对此没有限制，其例子包括水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等等)、腈(乙腈等等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等等)和包含两种或多种这种溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，乙酸乙酯、水或包含水和醇、醚、酰胺、腈等等的混合溶剂为优选。
在金属催化剂存在下进行的氢化反应中，可使用不干扰反应的任何惰性溶剂(未加限制)，并且其实例包括醇、醚、脂肪族烃、芳香烃、酰胺、酯(乙酸乙酯等等)、有机酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等等)、和包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。本发明反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
在催化氢化反应中所使用的氢气压力通常大约为1-100大气压。
本发明反应的反应时间根据所使用还原剂的种类或催化剂的活性变化；然而，其通常在大约10分钟和24小时之间。
必要时，水解可以以常规方式进行。
必要时，氨基或羧基的保护和脱保护可以按照任何已知的方法进行。
化合物[1]通过烷基化、还原性烷基化、磺酰-酰胺化、脱烷基化、季铵化、甲酰化等等的相互转化，可以适当地使用任何已知的方法进行。
[起始原料的制备方法：化合物[2]的制备]
(1)在合适的溶剂中，在甲酸钠存在或不存在下，通过使化合物[10]与羟胺或其盐酸盐反应，可实施把化合物[10]的醛基转变为氰基以得到化合物[9]的反应。可以加入脱水剂。可使用的溶剂包括有机低级脂肪酸例如甲酸；然而，优选根据所用方法选择合适的溶剂。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在冰冷却至反应混合物的沸点，尤其是在反应混合物的沸点的温度下进行。
(2)以用于苯酚化合物的O-烷基化的常规方法，可进行生成的化合物[9]和化合物[8]之间的下一步反应，得到化合物[7]。该反应可在合适的溶剂中，在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂，通过使化合物[9]与化合物[8]反应来进行。
化合物[8]中的离去基团可优选为例如卤原子。化合物[8]的羧基的优选保护基的实例包括低级烷基和苯基-低级烷基。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱两者，例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)、碱金属醇盐(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，酮类例如丙酮、甲乙酮等和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等为优选。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在冰冷却至反应混合物的沸点的温度下进行。
也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，它可有利于该反应。
(3)通过通常用于使羧基去保护的方法，可进行用于从化合物[7]中除去保护基以得到化合物[6]的反应。
(4)以与化合物[2]与化合物[3-A]的反应相似的方法，可进行化合物[5]与化合物[6]之间得到化合物[4]的反应。
(5)通过在合适溶剂中用碱处理化合物[4]，可进行将化合物[4]环合以得到化合物[2]的反应。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱两者，例如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)、碱金属醇盐(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有溶剂中，二甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲醇、吡啶等为优选，并且尤其优选N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选在冰冷却至反应混合物的沸点的温度下进行。
(6)如果必要，于合适的溶剂中，在碱存在下，可进行化合物[9]与化合物[12]之间的反应，得到化合物[4]。化合物[12]中的离去基团可优选为例如卤原子。
在本发明反应中可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)。也可使用碳酸铯和碘化钠的混合物。有机碱包括碱金属醇盐类(甲醇钠、叔丁醇钾等)、三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶和可力丁等。以上所有的碱中，碱金属碳酸盐、二异丙基乙胺、吡啶等为优选。在本发明反应中，以上的碱也可用作溶剂。
在本发明反应中可使用的溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亚砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等。也可使用包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。以上所有的溶剂中，酮类和酰胺类为优选。
反应可优选在从冰冷却至溶剂的回流的温度下进行。
本发明所用的反应时间通常为30分钟至24小时之间；然而，如果必要，可适当选择更长或更短的反应时间。另外，也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，其可有利于该反应。
如果必要，于合适的溶剂中，在碱存在下，可进行化合物[13]与化合物[14]之间的反应。化合物[13]中的离去基团可优选为例如卤原子或硝基。
在本发明反应中可使用的碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属氢化物(氢化钠等)和碱金属醇盐类(甲醇钠、叔丁醇钾等)。以上所有的碱中，氢化钠为优选。
在本发明反应中可使用的溶剂的实例包括酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)和醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，并且N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等为优选。
如果必要，以常规方法可进行化合物[11]的甲酰化以得到化合物[10]的反应。例如，在合适的溶剂中，按照达夫反应(Duff reaction)、伽特曼-柯区反应(Gatterman-Koch reaction)、维斯迈尔反应(Vilsmeierreaction)等的方法，通过与甲酰化试剂反应可进行该反应。
在达夫反应中可使用任何常规的甲酰化试剂(未加限制)，并且六亚甲基四胺等为优选。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如有机酸(乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、腈(乙腈等)、水，以及如果必要可包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选在-78℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
通过有机化学领域熟知的方法，例如重结晶、柱层析等，可分离和纯化因此产生的得到的本发明化合物。
本发明化合物[1]或者其药学上可接受的盐对活化的凝血因子FXa具有优越的抑制作用，因此用于预防和治疗哺乳动物(例如，人、猴、兔、狗、猫、猪、马、公牛、小鼠、大鼠、豚鼠等)体内由血栓和栓塞引起的各种疾病，所述疾病包括例如，稳定性心绞痛、非稳定性心绞痛、脑血栓、脑梗塞、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、局部缺血的脑血管疾病例如蛛网膜下出血后脑血管痉挛、由冠状动脉血栓形成引起的局部缺血性心脏病、充血性慢性心力衰竭、心肌梗塞、急性心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、肺血管疾病、经济舱综合征、肾病(糖尿病性肾病、慢性肾小球性肾炎、IgA肾病等)、伴随动脉粥样硬化的血栓形成、外周动脉闭塞、外周静脉闭塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝固(DIC)、植入合成的血管修补物或替换人造心脏瓣或连接体后的血栓形成、间歇性破行，血液循环重建例如经皮经管腔冠状动脉成形术(PTCA)或经皮经管腔冠状动脉造管术(PTCR)后的血栓形成和再阻塞、全身性炎性响应综合症(SIRS)、多发性器官衰竭(MODS)、体外循环中的血栓形成、在血液移动情况下的血液凝固、糖尿病性循环紊乱、移植排斥、在移植术情况下的器官保护和改善等。
本发明化合物的特征为对FXa显示优越的抑制作用、减小的毒性、并引起很少的在现有抗凝血药可见的副作用(出血等)。
当FXa抑制剂具有小的分布体积(体内药物/血液浓度)时，它基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍(phospholipidosis)、肝细胞毒性等。因此，FXa抑制剂，尤其是具有分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的那些FXa抑制剂，基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍、肝细胞毒性等，并用作治疗血栓形成的药物。
本发明的化合物[1]或其药学可接受的盐可以配制为包含治疗有效量的化合物[1]和药学可接受载体的药物组合物。药学可接受的载体包括稀释剂，粘合剂(例如，糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨醇，黄芪胶，聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨醇，甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，硅胶)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉)和润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)，等等。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐可口服或肠胃外给药，并且用作合适的药用制剂。用于口服给药的合适的制剂的实例包括固体制剂(片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂等)、溶液剂、混旋剂和乳剂。用于非肠道给药的合适的制剂的实例包括栓剂、注射剂或使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液等制备的用于连续输注的制剂或者吸入剂。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐的剂量可依给药途径、患者的年龄、体重和状况或者疾病的种类或严重性而定，通常在约0.1-50mg/kg/天的范围内，优选在约0.1-30mg/kg/天的范围内。
实施例
通过实施例和参考实施例将详细阐明本发明，但是不应构成对它的限制。
实施例1：2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸甲酯
Figure C20048002792300411
将在参考实施例1中得到的反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己烷羧酸(910毫克)溶于亚硫酰氯(10毫升)中，并将混合物在室温下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶于氯仿(6毫升)中。在冰-冷却条件下，将混合物滴加到参考实施例78中得到的3-氨基-5-甲氧羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.21克)的吡啶(10毫升)悬浮液中。加入完成后，将反应溶液温热至室温，然后搅拌19小时。将反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤，得到标题化合物(1.40g)。
APCI-MS M/Z：527/529[M+H]+
实施例2：[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)-环己基]羰基}氨基)苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯
Figure C20048002792300412
将在参考实施例2中得到的反式-4-(吡咯烷-4-基羰基)环己烷羧酸(1.03克)溶于亚硫酰氯(10毫升)中，并将混合物在室温下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶于氯仿(6毫升)中。在冰-冷却条件下，将溶液滴加到参考实施例79中得到的3-氨基-5-甲氧羰基-甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.26克)的吡啶(10毫升)悬浮液中。加入完成后，将反应溶液温热至室温，并搅拌19小时。将反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤，得到标题化合物(1.78克)。
APCI-MS M/Z：567/569[M+H]+
实施例3：N2-(5-氯代吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己基]羰基}-氨基)苯并呋喃-2，5-二甲酰胺
Figure C20048002792300421
将在参考实施例3中得到的反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷羧酸(109毫克)溶于亚硫酰氯(5毫升)中，并将混合物在室温下搅拌19小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶于氯仿(4毫升)中。在冰冷却条件下，向该溶液中加入参考实施例128中得到的3-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(104毫克)。加入吡啶(4毫升)后，将反应溶液温热至室温，然后搅拌20小时。将反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到标题化合物(81毫克)。
APCI-MS M/Z：582/584[M+H]+
实施例4：N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[(5-吗啉-4-基-5-氧代戊酰基)氨基]苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792300431
在冰-冷却条件下，将在参考实施例6中得到的5-吗啉-4-基-5-氧代戊酸(120毫克)溶于氯仿(3毫升)中，并向其中加入吡啶(97微升)和亚硫酰氯(39微升)。然后在室温下将混合物搅拌0.5小时。将得到的反应溶液用冰冷却，并向其中加入参考实施例80中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(86毫克)和吡啶(2毫升)。然后将反应溶液温热到室温，并搅拌1小时。向反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液氯仿)，得到标题化合物(125毫克)。
APCI-MS M/Z：471/473[M+H]+
实施例5：2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)-氨基]苯并呋喃-5-羧酸
将在实施例1中得到的2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)-氨基]苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.35克)悬浮在四氢呋喃-甲醇(4∶1)(20毫升)中。加入氢氧化钠(205mg)水(5ml)溶液后，将混合物温热至室温，并搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩，向其中倾倒入冰水，并通过加入10％盐酸将混合物酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.23g)。
ESI-MS M/Z：511/513[M-H]-
实施例6：N2-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]-N5，N5-二甲基苯并呋喃-2，5-二甲酰胺
Figure C20048002792300441
在冰-冷却条件下，将在实施例5中得到的2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸(200毫克)悬浮在氯仿-吡啶(1∶3)(8毫升)中，并向其中依次加入盐酸二甲胺(64毫克)、1-羟基苯并三唑(79毫克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(112毫克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。向反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，将得到的残余物悬浮在乙醇-乙醚中。过滤收集沉淀，并干燥，得到标题化合物(176mg)。
APCT-MS M/Z：540/542[M+H]+
实施例7：反式-N’-[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)苯并呋喃-3-基]-N，N-二甲基环己烷-1，4-二甲酰胺
Figure C20048002792300451
冰-冷却条件下，将在实施例5中得到的2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸(200毫克)悬浮在氯仿-吡啶(1∶3)(8毫升)中，并向其中依次加入吗啉(68毫克)、1-羟基苯并三唑(79毫克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(112毫克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。向反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，将得到的残余物悬浮在乙醇-乙醚中。过滤收集沉淀，并干燥，得到标题化合物(174mg)。
AECI-MS M/Z：582/584[N+H]+
实施例8：反式-N’-(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}苯并呋喃-3-基)-N，N-二甲基环己烷-1，4-二甲酰胺
Figure C20048002792300452
(1)在冰-冷却条件下，向亚硫酰氯(30毫升)中加入参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(2.79克)，并将混合物在室温下搅拌17小时。在冰-冷却条件下，将反应溶液减压浓缩，并溶于氯仿(50毫升)中，向其中依次加入参考实施例80中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.88克)和吡啶(20毫升)。将反应溶液温热到室温，并搅拌2小时。向反应溶液倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿提取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤，得到反式-4-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(3.32克)。APCI-MS M/Z：456/458[M+H]+
(2)将在实施例8(1)中得到的反式-4-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)-氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(300毫克)悬浮在四氢呋喃-甲醇(4∶1)(10毫升)中，并向其中加入10％氢氧化钠水溶液(1毫升)。将混合物升温至室温，并搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入冰水，并通过加入10％盐酸将混合物酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到反式-4-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]羰基}环己烷羧酸(270毫克)。
ESI-MS M/Z：440/442[M-H]-
(3)在冰-冷却条件下，将实施例8(2)中得到的反式-4-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]羰基}环己烷羧酸(176毫克)悬浮在吡啶(8毫升)中，并向其中依次加入盐酸二甲胺(65毫克)、1-羟基苯并三唑(108毫克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(153毫克)，接着在室温下搅拌19小时。向反应溶液中倾倒入冰水，并过滤收集沉淀。将得到的沉淀溶于氯仿中，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(137mg)。APCT-MS M/Z：469/471[M+H]+
实施例9：5-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-苯并呋喃-3-基)氨基]-5-氧代戊酸
Figure C20048002792300471
(1)将戊二酸单甲酯(3.32克)溶于氯仿(50毫升)中，并向其中加入亚硫酰氯(1.75毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)。在相同的温度下搅拌1.5小时后，将反应溶液冷却，并向其中加入参考实施例80中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5.00g)和吡啶(7.0ml)。在室温下搅拌2.5小时后，将反应溶液倾倒入5％盐酸中，并用氯仿提取。将有机层依次用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中，并过滤收集沉淀，得到5-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯(6.16克)。AFCI-MS M/Z：416/418[M+H]+
(2)在冰-冷却条件下，将在实施例9(1)中得到的5-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基)-羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯(4.44克)悬浮在甲醇(50毫升)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(30毫升)，接着在室温下搅拌2小时。减压蒸发甲醇后，将得到的残余物用水稀释，并用乙醚洗涤。在冰冷却条件下，将分离的水层用10％盐酸酸化，并过滤收集沉淀。将得到的固体材料依次用水、乙醇和二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(3.99g)。
ESI-MS M/Z：400/402[M-H]-
实施例10：6-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]-6-氧代己酸
Figure C20048002792300481
(1)在室温下，将己二酸一甲酯(2.55克)溶于氯仿(35毫升)中，并向其中加入亚硫酰氯(1.25毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。将混合物在相同的温度下搅拌3小时20分钟，并向其中加入参考实施例80中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.50克)和吡啶(5.0毫升)。在室温下搅拌14.5小时后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，并用氯仿提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中，并过滤收集沉淀，得到6-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]-6-氧代己酸甲酯(4.72克)。
APCI-MS M/Z：430/432[M+H]+
(2)在室温下，将在实施例10(1)中得到的6-[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]-6-氧代己酸甲酯(4.30克)悬浮在甲醇(5m)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(30毫升)。将混合物在室温下搅拌4小时，并在50℃搅拌2小时。在冰冷却条件下，将反应溶液用水稀释，并加入10％盐酸酸化，过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物(3.54g)。ESI-MS M/Z：414/416[M-H]-
实施例11：N-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}苯并呋喃-3-基)氨基)羰基}-β-丙氨酸
Figure C20048002792300491
(1)在冰-冷却条件下，将β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(3.00克)悬浮在氯仿(30毫升)中，并向其中加入三光气(1.99克)，接着在相同的温度在7分钟内滴加入吡啶(7.0毫升)。在相同的温度下搅拌20分钟后，向反应溶液中加入参考实施例80中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.07g)和吡啶(7.0ml)。然后将混合物回流加热3小时40分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入5％盐酸，并将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在氯仿-二异丙醚中，并过滤收集沉淀，得到N-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯并呋喃-3-基)氨基]羰基}-β-丙氨酸叔丁基酯(2.96克)。
AFCI-MS M/Z：459/461(M+H]+
(2)将在实施例11(1)中得到的N-{[(2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-苯并呋喃-3-基)氨基)羰基}-β-丙氨酸叔丁基酯(1.71克)溶于三氟乙酸(15毫升)中，并将混合物在室温下搅拌1小时45分钟。将反应溶液真空浓缩，体积减少大约一半。向残余物中加入二异丙醚，过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.57g)。ESI-MS M/Z：401/403[M-H]-
实施例12-17
将在参考实施例中得到的氨基化合物和羧酸按类似于实施例1、2、3或4的方式处理，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300501
Figure C20048002792300511
实施例18-22
按类似于实施例5的方式处理相应的羧酸酯，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300521
实施例23-42
按类似于实施例6的方式处理相应的羧酸和相应的氨基化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300541
Figure C20048002792300551
Figure C20048002792300561
实施例43：N-(5-氯代吡啶-2-基)-5-(2-羟乙基)-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}-氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792300562
将在实施例2中得到的[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}-氨基)苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯(113毫克)悬浮在四氢呋喃-乙醇(6∶1)(7毫升)中。向该悬浮液中加入硼氢化锂(13mg)，并在室温下搅拌该混合物4小时。在冰冷却条件下倒入10％盐酸后，将反应溶液在室温下搅拌几分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应溶液碱化，接着用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，然后将得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀，并干燥，得到标题化合物(28mg)。APCI-MS M/Z：539/541[M+H]+
实施例44
按类似于实施例43的方式处理相应的羧酸酯，得到下面的化合物。
实施例45-92
按类似于实施例8(3)的方式处理在实施例8(2)和实施例9-11中得到的羧酸和相应的氨基化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300591
Figure C20048002792300611
Figure C20048002792300621
Figure C20048002792300631
Figure C20048002792300641
Figure C20048002792300651
Figure C20048002792300661
Figure C20048002792300671
Figure C20048002792300681
Figure C20048002792300691
Figure C20048002792300701
实施例93-95
将在参考实施例中得到的氨基化合物和羧酸按类似于实施例1的方式处理，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300702
Figure C20048002792300711
实施例96-98
按类似于实施例5的方式处理相应的羧酸酯，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300712
Figure C20048002792300721
实施例99-123
按类似于实施例6的方式处理相应的羧酸和相应的氨基化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300731
Figure C20048002792300741
Figure C20048002792300751
Figure C20048002792300761
Figure C20048002792300771
Figure C20048002792300781
实施例124-125
按类似于实施例1的方式处理相应的氨基化合物和羧酸，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300791
实施例126-127
按类似于实施例5的方式处理相应的羧酸酯，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300801
实施例128-143
按类似于实施例6的方式处理相应的羧酸和相应的氨基化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300802
Figure C20048002792300811
Figure C20048002792300821
Figure C20048002792300831
参考实施例1：
反式-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己烷羧酸
Figure C20048002792300841
(1)在冷却-30℃条件下，在大约一小时期间内，将亚硫酰氯(254ml)滴加入甲醇(1500ml)中。加入后，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并向其中加入反式-环己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，将混合物在室温下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用正己烷结晶。过滤收集产物，并干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲基酯(545.0g)。APCI-MS M/Z：201[M+H]+
(2)在冰冷却条件下，将在上面(1)中得到的反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲基酯(150.0克)溶于四氢呋喃(1500毫升)中，并向该溶液中滴加入28％甲醇钠/甲醇(149克)和水(13.2克)的混合溶液。将反应溶液温热至室温，搅拌3.5小时，并向其中倒入正己烷(1500ml)。将混合物过滤，收集沉淀。在冰冷却条件下，将得到的固体沉淀加入到浓盐酸(50ml)、水(450ml)和氯仿(1000ml)的混合物中，并在室温下搅拌混合物20分钟。分离氯仿层，将水层用氯仿提取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用正己烷结晶，过滤收集沉淀，得到反式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(106.0g)。ESI-MS M/Z：185[M-H]-
(3)在冰冷却条件下，将在上面(2)中得到的反式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(20.0克)溶于氯仿(200毫升)中，并向其中加入盐酸二甲胺(10.5克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(24.7g)和三乙胺(26.0克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿、然后氯仿/甲醇＝20/1)，得到反式-4-(二甲基氨基)羰基]环己烷羧酸甲酯(20.1g)。
APCI-MS M/Z：214[M+H]+
(4)将在上面(3)中得到的反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己烷羧酸甲酯(20.0克)溶于甲醇(100毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(7.50克)的水(40毫升)溶液。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用冰水稀释，并用乙醚洗涤。将得到的水层用10％盐酸酸化，并用氯仿提取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(15.7g)。
ESI-MS M/Z：198[M-H]-
参考实施例2：反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷羧酸
Figure C20048002792300851
(1)在冰冷却条件下，将在上面参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(20.0克)溶于氯仿(200毫升)中，并向其中加入吡咯烷(9.2克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(24.7g)和三乙胺(13.6克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿、然后氯仿/甲醇＝20/1)，得到反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷羧酸甲酯(11.8g)。
APCI-MS M/Z：240[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(11.7克)溶于甲醇(50毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(3.95克)的水(20毫升)溶液。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用冰水稀释，并用乙醚洗涤。将得到的水层用10％盐酸酸化，并用氯仿提取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(10.1g)。
ESI-MS M/Z：224[M-H]-
参考实施例3：反式-4-(吗啉-4-基羰基)-环己烷羧酸
(1)在冰冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(800mg)溶于氯仿(30毫升)中，并向其中加入吗啉(560mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(1.24g)和三乙胺(650mg)。然后将混合物在室温下搅拌19小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿、然后氯仿/甲醇＝30/1)，得到反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷羧酸甲酯(897mg)。
APCI-MS M/Z：256[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-(吗啉-4-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(860mg)溶于甲醇(40毫升)中，并向其中加入4N氢氧化钠水溶液(1.68毫升)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用冰-水稀释，用10％盐酸中和，并用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂，得到标题化合物(638毫克)。ESI-MSM/Z：240[M-H]-
参考实施例4：反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸
Figure C20048002792300871
(1)在冰-冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(8.84克)溶于氯仿(100毫升)中，并向其中加入1-羟基苯并三唑(7.14克)、1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.00克)和N，N，N’-三甲基乙二胺(5.33克)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中倾倒饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿/甲醇/28％氨水＝200/10/1)，得到反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(11.98克)。APCI-MS M/Z：271[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(6.32克)溶于甲醇(20毫升)中，并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(25毫升)。将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1N盐酸(25ml)，并将反应溶液减压浓缩。将残余物冻干，得到含有等摩尔的氯化钠的粗品标题化合物(6.71g)。APCI-MS M/Z：257[M+H]+
参考实施例5：6-吗啉-4-基-6-氧代己酸
Figure C20048002792300872
(1)在冰-冷却的条件下，将己二酸一甲酯(3.20克)溶于氯仿(70毫升)中，并向其中加入吗啉(2.61g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.75克)和三乙胺(3.04克)。然后将混合物在室温下搅拌19小时。将冰水加入到反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到6-吗啉-4-基-6-氧代己酸甲酯(4.63克)。
APCI-MS M/Z：230[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的6-吗啉-4-基-6-氧代己酸甲酯(4.60克)溶于甲醇(20毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(1.61克)水(8毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌19小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用2N盐酸中和。将残余物减压浓缩并用氯仿提取。将有机层液用硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂，得到标题化合物(4.11g)。ESI-MS M/Z：214[M-H]-
参考实施例6：5-吗啉-4-基-5-氧代戊酸
将戊二酐(1.14克)溶于四氢呋喃(20毫升)中，并向其中加入吗啉(0.87克)。然后将混合物在室温下搅拌19小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用氯仿稀释，并用10％盐酸洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(1.05g)。ESI-MS M/Z：200[M-H]-
参考实施例7：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯
Figure C20048002792300882
将4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g)溶于三氟乙酸(20毫升)中，并向其中加入六亚甲基四胺(700毫克)。将混合物回流加热2小时。将反应溶液减压浓缩，并向其中加入冰-水。然后将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物溶于氯仿中，过滤除去不溶解物质。将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物(540mg)。ESI-MS M/Z：179[M-H]-
参考实施例8：(3-甲酰基-4-羟基苯基)-乙酸甲酯
Figure C20048002792300891
将(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.66克)溶于三氟乙酸(20毫升)中，向其中加入六亚甲基四胺(700毫克)，并将混合物回流加热2小时。将反应溶液减压浓缩，并向其中加入冰-水，然后用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1，然后4/1)纯化，得到标题化合物(1.08g)。ESI-MS M/Z：193[M-H]-
参考实施例9-10
按类似于参考实施例7或参考实施例8的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
参考实施例11：3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯
Figure C20048002792300901
将在参考实施例7中得到的3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(28.60克)溶于甲酸(120毫升)中，向其中加入氯化羟铵(14.30克)，并将混合物回流加热15小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(24.25g)。ESI-MS M/Z：176[M-H]-
参考实施例12：(3-氰基-4-羟基苯基)-乙酸甲酯
Figure C20048002792300902
将在参考实施例8中得到的(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.05克)溶于甲酸(15亳升)中，并向其中加入氯化羟铵(0.49克)和甲酸钠(0.81克)，将混合物回流加热8小时。将反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(520mg)。ESI-MS M/Z：190[M-H]-
参考实施例13-25
按类似于参考实施例11或参考实施例12的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300921
参考实施例26：2-(4-甲氧羰基-2-氰基-苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792300931
(1)在冰-冷却的条件下，将氯乙酰氯(95.5毫升)溶于二氯甲烷(500毫升)中，并向其中滴加入2-氨基-5-氯吡啶(128.6克)和三乙胺(169毫升)的二氯甲烷(1000毫升)悬浮液，将反应溶液温热至室温并搅拌0.5小时。将反应溶液减压浓缩，并向其中加入冰水。将反应混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并用活性炭处理。通过过滤除去不溶物，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(153.4克)
APCI-MS M/Z：205/207[M+H]+
(2)将在参考实施例11中得到的3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(500毫克)溶于丙酮(25毫升)中，并向其中加入在上面(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(695毫克)、碳酸钾(546毫克)和碘化钠(550毫克)。将混合物回流加热2小时。冷却后，过滤除去不溶解物质，并用丙酮洗涤不溶物质若干次。将滤液与洗液合并，减压浓缩，并用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿，然后氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化。将得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(660mg)。
APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例27：2-[2-氰基-4-(甲氧羰基-甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792300941
将在参考实施例12中得到的(3-氰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(500毫克)溶于丙酮(25毫升)中，并向其中加入在参考实施例26(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(640毫克)、碳酸铯(1.20克)和碘化钠(510mg)。将混合物回流加热5小时。冷却后，过滤除去不溶解物质，并用丙酮洗涤不溶物质若干次。将滤液和洗液合并，并减压浓缩。向残余物中倒入水，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)纯化。将得到的残余物悬浮在乙醚-正己烷中，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(570毫克)。APCI-MS M/Z：360/362[M+H]+
参考实施例28-29
按类似于参考实施例26或27的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300951
参考实施例30：(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯
将2-氰基酚(107.1克)溶于丙酮(1000毫升)中，并向其中加入溴乙酸叔丁基酯(200.0克)。加入碳酸钾(141.6克)，并将反应溶液回流加热2小时。冷却后，过滤除去不溶解物质，并用丙酮洗涤不溶物质若干次。将滤液与洗液合并，减压浓缩，并与二异丙醚共沸处理。在冰冷却下，将得到的残余物用正己烷-二异丙醚(5/1)(600ml)结晶，接着搅拌。过滤收集沉淀，用冷正己烷-二异丙醚(10/1)(600ml)洗涤若干次，干燥，得到标题化合物(194.5g)。
APCI-MS M/Z：251[M+NH4]+
参考实施例31-42
按类似于参考实施例30的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792300961
Figure C20048002792300971
Figure C20048002792300981
参考实施例43：(2-氰基苯氧基)乙酸
Figure C20048002792300982
将在参考实施例30中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(300.0克)溶于二氯甲烷(400毫升)中，并向其中加入三氟乙酸(990毫升)，在室温下搅拌该混合物4小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物悬浮在乙醚(100毫升)中。向该悬浮液中倒入二异丙醚(500ml)。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤若干次，并干燥，得到标题化合物(198.4g)。
ESI-MS M/Z：176[M-H]-
参考实施例44-55
按类似于参考实施例43的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792301001
参考实施例56：[4-(N-苄氧羰基-N-甲基-氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸
Figure C20048002792301011
(1)将在参考实施例35中得到的2-(4-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(500毫克)溶于四氢呋喃(20毫升)中，并向其中加入10％钯-碳(100毫克)。在常压的氢气压力下，将混合物搅拌2小时。过滤除去不溶解物物质，减压浓缩滤液，得到(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(440mg)。
APCI-MS M/Z：249[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(430毫克)溶于四氢呋喃(10毫升)中，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)。在冰冷却下，再加入氯甲酸苄基酯(355mg)。在冰冷却条件下，将反应溶液在室温下搅拌1小时并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1，然后3/1)纯化，得到(4-苄氧羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(540毫克)。
APCI-MS M/Z：383[M+H]+
(3)将在上面(2)中得到的(4-苄氧羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(100毫克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，并向其中加入60％油性的氢化钠(12.5毫克)。在室温下搅拌20分钟后，滴加入碘甲烷(24.4μl)，并将混合物再搅拌一小时。向反应溶液中倾倒入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1，然后3/1)纯化，得到[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(91毫克)。
APCI-MS M/Z：414[M+NH4]+
(4)将在上面(3)中得到的[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(2.42克)按类似于参考实施例43的方式处理，得到标题化合物(2.06克)。ESI-MS M/Z：339[M-H]-
参考实施例57：(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301021
将在参考实施例43中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(48.63克)溶于二氯甲烷(1000毫升)中，向其中加入草酰氯(26.34毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，在室温下搅拌该混合物3.5小时。在冰浴上冷却反应溶液，并向其中加入2-氨基-5-氯吡啶(32.08g)接着加入吡啶(60.54ml)。5分钟后，将反应溶液温热至室温，并搅拌过夜。加入冰水后，用10％盐酸将溶液调节至大约pH值4，并用氯仿提取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在氯仿-乙酸乙酯中，并过滤收集，得到(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(51.58g)。将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿)纯化，得到标题化合物(11.50g)。
APCI-MS M/Z：288/290[M+H]+
参考实施例58-72
按类似于参考实施例57的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792301031
Figure C20048002792301041
Figure C20048002792301061
参考实施例73：(2-氰基苯氧基)-N-(4-氯苯基)-乙酰胺
将在参考实施例43中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(30.00克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300毫升)中，向其中依次加入4-氯苯胺(25.9克)、4-二甲基氨基吡啶(22.7g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(35.6克)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将反应溶液减压浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯-四氢呋喃稀释，依次用水、5％盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(44.00g)。APCI-MSM/Z：287/289[M+H]+
参考实施例74-77
按类似于参考实施例73的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792301071
Figure C20048002792301081
参考实施例78：3-氨基-5-甲氧羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例26中得到的2-(4-甲氧羰基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.73克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)中，向其中加入碳酸钠(160毫克)，并在100℃搅拌该混合物2小时。冷却后，将反应溶液倒在冰水中。过滤收集得到的沉淀，依次用水、四氢呋喃和乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.20g)。
APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例79：3-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301091
将在参考实施例27中得到的2-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(500毫克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)中，向其中加入碳酸钠(74毫克)，并在100℃搅拌混合物16小时。冷却后，将反应溶液倒在冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)纯化，悬浮在乙醚-正己烷中，然后过滤收集沉淀，得到标题化合物(180毫克)。
APCI-MS M/Z：360/362[M+H]+
参考实施例80：3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例57中得到的(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(150.00克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1500毫升)中，向其中加入碳酸钠(60.8克)，并在70℃搅拌混合物7小时。冷却后，将反应溶液倒在冰-水中。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤若干次。将沉淀溶于乙酸乙酯中，用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层用活性炭处理。过滤不溶解物物质，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物悬浮在乙醚-乙酸乙酯中。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(119.33g)。APCI-MS M/Z：288/290[M+H]+
参考实施例81-102
按类似于参考实施例78、79或80的方式处理相应的原料化合物，得到下面的化合物。
Figure C20048002792301111
Figure C20048002792301121
Figure C20048002792301131
参考实施例103：(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301132
在-58℃，用40分钟向在参考实施例65中得到的(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(40.0克)的二氯甲烷(2000毫升)悬浮液中滴加入三溴化硼(173克)。搅拌反应溶液26小时，同时保持内部温度在-20℃和0℃之间，然后倾倒在冰水中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥。将一部分(24.3克)所得到的固体(37.2g)用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝50/1-10/1)纯化，得到标题化合物(17.0克)。APCI-MS M/Z：304/306[M+H]+
参考实施例104：3-氨基-5-羟基-N-(5-氯-吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例103中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(321毫克)按类似于参考实施例79的方式处理，得到标题化合物(274毫克)。APCI-MS M/Z.304/306[M+H]+
参考实施例105：(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301142
将在参考实施例103中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(5.75克)溶于丙酮(160毫升)中，并向其中加入碳酸铯(8.08克)、溴乙酸叔丁基酯(4.58克)和碘化钠(3.64克)。将反应回流加热8小时后，进一步加入碳酸铯(1.89g)、溴乙酸叔丁基酯(840μl)和碘化钠(875mg)，并将混合物额外回流加热14小时。使反应溶液冷却，倒入冰水中，用10％盐酸调节pH值至1-2，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，然后1/1)纯化，而后通过NH-硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1然后1/1)，得到标题化合物(4.02克)。APCI-MS M/Z：418/420[M+H]+
参考实施例106：3-氨基-5-叔丁氧羰基甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301151
将在参考实施例105中得到的(4-叔丁氧羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(8.18克)按类似于参考实施例79的方式处理，得到标题化合物(5.72克)。
APCI-MS M/Z：418/420[M+H]+
参考实施例107：3-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
(1)将在参考实施例103中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(100毫克)溶于四氢呋喃中，并向其中加入2-甲氧基乙醇(9.30毫升)和三苯基膦(31.0克)。在冰冷却下，向该混合物中再滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(22.2毫升)。将反应溶液温热至室温，搅拌17小时，并减压浓缩。向得到的残余物中倒入二异丙醚，并将不溶解物质通过过滤除去。将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到的残余物，得到粗品[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(71.48克)，其不用进一步就可以用于下一步。
APCI-MS M/Z：362/364[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的、含有[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺的粗品(71.48克)按类似于参考实施例78的方式处理，得到标题化合物(24.40克)。APCI-MS M/Z：362/364[M+H]+
参考实施例108-112
将在参考实施例103中得到的(2-氰基-4-羟基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺和相应的醇按类似于参考实施例101的方式处理，得到下面的化合物。
Figure C20048002792301161
Figure C20048002792301171
参考实施例113：(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺
将4-硝基苯甲腈(3.02克)和氰化钾(2.02克)溶于二甲亚砜(100毫升)中，并将该溶液在100℃搅拌一小时。将反应溶液冷却至室温，并向其中加入碳酸钾(1.49克)、在参考实施例26(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(10.42g)和碘化钠(8.76克)，在60℃搅拌该混合物4.5小时。将反应溶液倾倒入水中，过滤收集沉淀固体，用水洗涤和空气干燥。将得到的固体溶于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥该溶液，减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化，然后将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中。过滤收集沉淀，并干燥，得到标题化合物(2.81g)。APCI-MS M/Z：313/315[M+H]+
参考实施例114：3-氨基-5-氰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例113中得到的(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.02克)按类似于参考实施例79的方式处理，得到标题化合物(0.96克)。APCI-MS M/Z：313/315[M+H]+
参考实施例115：(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301182
(1)将在参考实施例26(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.68g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)中，向其中加入乙酸钠(24.55克)，并在60℃搅拌该混合物5小时。将反应用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，用活性炭处理，并减压浓缩滤液。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集结晶，用正己烷洗涤，干燥，得到N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-乙酰氧基乙酰胺(30.58克)。
APCI-MS M/Z：229/231[M+H]+
(2)在冰-冷却下，将在上面(1)中得到的2-乙酰氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.36克)悬浮在甲醇(1200毫升)中，并向其中加入碳酸钾(22.0克)。将反应溶液温热至室温，搅拌0.5小时，并减压浓缩。将乙酸乙酯(1500ml)和冰水(1000ml)倾倒在所得到的残余物中，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在少量乙酸乙酯中，并向其中加入二异丙醚。过滤收集沉淀结晶，用二异丙醚洗涤，干燥，得到2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(22.85克)。
APCI-MS M/Z：187/189[M+H]+
(3)将在上面(2)中得到的2-氯-6-硝基苯腈(187毫克)和2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(183毫克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入60％油性氢化钠(80mg)。在相同的冷却条件下，搅拌混合物6小时，并向其中倾倒饱和氯化铵水溶液，接着用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在正己烷-二异丙醚中，过滤，干燥，得到标题化合物(286mg)。APCI-MS M/Z：322/324[M+H]+
参考实施例116：3-氨基-4-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301191
将在参考实施例115中得到的(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(274毫克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，向其中加入碳酸铯(333毫克)，并在100℃搅拌该混合物8小时。使反应溶液冷却，向其中加入冰水。过滤收集沉淀，用水洗涤。将得到的沉淀溶于热乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。向有机层中加入活性炭和NH-硅胶(5克)，将混合物过滤，除去不溶解物质。将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯-乙醚中，过滤，得到标题化合物(112mg)。APCI-MS M/Z：322/324[M+H]+
参考实施例117：3-氨基-4-甲氧基-N-(5-氯吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301201
将在参考实施例115(2)中得到的2-甲氧基-6-硝基苯腈(589毫克)和2-羟基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(560毫克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，并向其中加入碳酸钾(810毫克)。在60℃搅拌过夜后，将碳酸钾(810mg)进一步加入到反应溶液中，并在100℃搅拌混合物4小时。使反应溶液冷却，向其中倾倒冰水，接着用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并用活性炭处理。过滤除去不溶解物质，并用氯仿-甲醇洗涤。将滤液和洗液合并，并减压浓缩。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中，过滤，得到标题化合物(104mg)。
APCI-MS M/Z：317/319[M+H]+
参考实施例118：2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯和4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯
Figure C20048002792301202
在室温下，将3-羟基苯甲酸甲酯(75.5克)溶于三氟乙酸(2L)中，向其中加入六亚甲基四胺(141.4克)，并将混合物回流加热3小时。将反应溶液减压浓缩，并将水加入到所得到的残余物中。将混合物用碳酸钾和碳酸氢钠调节至pH值8，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯8/1，5/1，然后2/1)纯化，得到2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(54.6克)(ESI-MS m/z：179[M-H]-)和4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.4克)。(ESI-MS m/z：179[M-H]-)
参考实施例119：4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯
Figure C20048002792301211
将在参考实施例118中得到的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.96克)溶于甲酸(50毫升)中，向其中加入氯化羟铵(0.85克)和甲酸钠(0.85克)，并将混合物回流加热14小时。将反应溶液减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在氯仿/二异丙醚中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(0.66g)。此外，将滤液减压浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯3/2)纯化，得到标题化合物(1.08克)。ESI-MS M/Z：176[M-H]-
参考实施例120：2-(2-氰基-5-甲氧羰基-苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301212
将在参考实施例119中得到的4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(655毫克)溶于丙酮(20毫升)中，并向其中加入在参考实施例26(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(897毫克)、碳酸钾(773毫克)和碘化钠(657毫克)，接着回流加热40分钟。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在氯仿-二异丙醚中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.16g)。
APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例121：3-氨基-6-甲氧羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将在参考实施例120中得到的2-(2-氰基-5-甲氧羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.03克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，向其中加入碳酸钠(97毫克)，并在100℃搅拌该混合物4小时。将反应溶液倾倒在水(50ml)中。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，并干燥，得到标题化合物(839mg)。APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例122：2-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯
Figure C20048002792301222
(1)在冰-冷却下，将在参考实施例118中得到的2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(9.23克)悬浮在甲醇(150毫升)中，并向其中加入氯化羟铵(3.56克)水溶液(15毫升)和乙酸钠(4.36克)水溶液(15毫升)。将混合物温热至室温，搅拌2小时，并蒸发除去甲醇。将得到的残余物用水稀释，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到2-肟基甲基-3-羟基苯甲酸甲酯(9.89克)。APCI-MS M/Z：196[M+H]+
(2)在冰冷却下，将在上面(1)中得到的2-肟基甲基-3-羟基苯甲酸甲酯(10.57克)悬浮在氯仿(100毫升)中，并向其中加入三乙胺(19.35克)。在相同的温度下，用30分钟向所得溶液中滴加入三氟乙酸酐(25.40克)。将反应溶液在室温下搅拌3天，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用氯仿提取。将有机层用硫酸镁干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物溶于甲醇(150ml)中，向其中加入碳酸钾(15.6g)，并将混合物在室温下搅拌50分钟。将反应溶液用水稀释，用浓盐酸酸化，然后用氯仿提取。将有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，并将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯-二异丙醚中。过滤收集沉淀，得到标题化合物(8.71g)。
ESI-MS M/Z：176[M-H]-
参考实施例123：2-(2-氰基-3-甲氧羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺
将在参考实施例122中得到的2-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.70克)按类似于参考实施例120的方式处理，得到标题化合物(2.69克)。
APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例124：3-氨基-4-甲氧羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301241
将在参考实施例123中得到的2-(2-氰基-3-甲氧羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.51克)按类似于参考实施例121的方式处理，得到标题化合物(335毫克)。
APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
参考实施例125：3-氨基-5-羧基-N-(5-氯吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301242
在冰-冷却下，将在参考实施例78中得到的3-氨基-5-甲氧羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.01克)悬浮在四氢呋喃(20毫升)-甲醇中，向其中加入4N氢氧化钠水溶液(5毫升)，并在室温下搅拌该反应溶液13小时。将反应溶液减压浓缩。在冰冷却下，将得到的残余物用水稀释，通过倒入10％盐酸将混合物调节至约pH值3。过滤收集沉淀，依次用水和乙醇洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.87g)。ESI-MS M/Z：330[M-H]-
参考实施例126-127
将在参考实施例121或124中得到的酯按类似于实施例125的方式处理，得到下面的化合物。
参考实施例128：3-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301252
在冰冷却下，将在参考实施例125中得到的3-氨基-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(1.51克)悬浮在吡啶(15毫升)中，向其中依次加入盐酸二甲胺(0.77克)、1-羟基-苯并三唑(1.37克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.79克)，并在室温下搅拌混合物14小时。将反应溶液用水(100ml)稀释，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节至pH8-9。过滤收集沉淀，依次用水和乙醇洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.50g)。APCI-MS M/Z：359/361[M+H]+
参考实施例129-130
将在参考实施例126或127中得到的羧酸按类似于实施例128的方式处理，得到下面的化合物。
参考实施例131：[2-氰基-4-(甲氧基-羰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁基酯
Figure C20048002792301262
将在参考实施例12中得到的(3-氰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(9.56克)和溴乙酸叔丁基酯(11.7克)按类似于参考实施例30的方式处理，得到标题化合物(15.18克)。
APCI-MS M/Z：323[M+NH4]+
参考实施例132：[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]乙酸
Figure C20048002792301271
在参考实施例131中得到的[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯(15.15克)按类似于参考实施例43的方式处理，得到标题化合物(11.78克)。ESI-MS M/Z：248[M-H]-
参考实施例133：2-[2-氰基-4-(甲氧羰基甲基)苯氧基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure C20048002792301272
将在参考实施例132中得到的[2-氰基-4-(甲氧羰基甲基)苯氧基]乙酸(5.00克)和2-氨基-5-甲基吡啶(2.60克)按类似于参考实施例57的方式处理，得到标题化合物(5.17克)。
APCI-MS M/Z：340[M+H]+
参考实施例134：3-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure C20048002792301273
将在参考实施例133中得到的2-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(4.10克)悬浮在叔丁醇(80毫升)中。向该混合物中加入叔丁醇钾(136mg)，并将反应溶液回流加热一小时。向反应溶液中倒入冰水，过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(3.77g)。
APCI-MS M/Z：340[M+H]+
工业实用性
本发明的化合物[1]或其药学上可接受的盐是低毒和安全的，并且对FXa具有优越的抑制效果，并因此用作预防和治疗由血栓或栓塞引起的疾病的药物。

Claims (15)

1.式[1]的氨甲酰型苯并呋喃衍生物或其药学可接受的盐：
Figure C2004800279230002C1
其中环Z是下式的基团：
Figure C2004800279230002C2
A是单键或式-NH-的基团；
Y是C1-6亚烷基，C3-7环烷二基，苯基或哌啶基；
R4和R5是相同的或不同的，并且各自是氢原子、未取代的C1-6烷基、由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基所取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、或吡啶基取代的C1-6烷基；或四氢吡喃基；或
R4和R5在末端结合以形成吡咯烷基，吗啉基，被羟基-C1-6烷基取代的吡咯烷基，被羟基取代的吡咯烷基团，硫吗啉基，哌啶基，被羟基取代的哌啶基，被羟基-C1-6烷基取代的哌嗪基，被羟基-C1-6烷基取代的哌啶基，被C1-6烷基取代的哌嗪基，被(C1-6烷氧基)羰基氨基取代的吡咯烷基，任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的哌啶基，或被(C1-6烷氧基)羰基取代的哌啶基；
R1是氢原子，卤素原子，或C1-6烷基；
下式的环B：
Figure C2004800279230002C3
是苯环，其任选被一或两个独立地选自下列的基团取代：
任选被选自下面的基团取代的C1-6烷基：
(1)(C1-6烷氧基)羰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至2个选自下列基团取代的氨基甲酰基：(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(c)羟基-C1-6烷基，和(d)任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(8)羟基，和
(9)吡咯烷基羰基；
被选自下面的基团取代的羰基：
(1)C1-6烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(e)任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(4)吗啉基，或吡咯烷基；和
R3是氢原子。
2.按照权利要求1的化合物，其中环Z是下式的基团：
Figure C2004800279230003C1
3.按照权利要求2的化合物，其中环B是未取代的苯环。
4.按照权利要求2的化合物，其中环Z和R1形成的基团是下式的基团：
Figure C2004800279230003C2
下式：
Figure C2004800279230004C1
是
Figure C2004800279230004C2
R1是卤素原子或C1-6烷基；
R2是选自下面的基团：
A)氢原子；
B)任选被选自下面的基团取代的C1-6烷基：
(1)(C1-6烷氧基)羰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至2个选自下列基团取代的氨基甲酰基：(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(c)被羟基取代的C1-6烷基，和(d)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(8)羟基；和
(9)吡咯烷基羰基；
D)被选自下面的基团取代的羰基：
(1)C1-6烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(e)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(4)吗啉基，或吡咯烷基，
A是单键；和
R3是氢原子。
5.按照权利要求4的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子，
(9)(C1-6烷氧基)羰基，
(10)羧基，
(11)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基取代的羰基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(d)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(12)吗啉羰基或吡咯烷基羰基，
(14)C1-6烷基，
(15)被(C1-6烷氧基)羰基取代的C1-6烷基，
(16)羧基-C1-6烷基，
(17)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基：(a)C1-6烷基，(b)羟基-C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(d)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(18)被吗啉基羰基取代的C1-6烷基，
(20)羟基-C1-6烷基，和
(21)被吡咯烷基羰基取代的C1-6烷基。
6.按照权利要求4的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子，
(2)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基取代的羰基：(a)C1-6烷基和(b)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(3)(C1-6烷氧基)羰基，
(4)吗啉羰基，或吡咯烷基羰基，
(5)由被1至2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基，
(6)羧基-C1-6烷基，
(7)被吗啉基羰基取代的C1-6烷基，
(8)羟基C1-6烷基，
(9)被吡咯烷基羰基取代的C1-6烷基，和
(10)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基：(a)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，和(b)C1-6烷基。
7.按照权利要求4的化合物，其中R2是选自下面的基团：
(1)氢原子，
(2)羟基-C1-6烷基，
(3)羧基-C1-6烷基，
(5)被选自下面的基团取代的羰基：(a)任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基，和(b)吗啉基；
(6)被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基：(a)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(b)C1-6烷基；
(7)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基：
(a)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(b)C1-6烷基；
(8)被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基：(a)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，和(b)C1-6烷基，
(9)由任选被1至2个选自下面的基团取代的氨基甲酰基取代的低级烷基：(a)任选被1至2个烷基取代的氨基-C1-6烷基，和(b)C1-6烷基，
(10)被吡咯烷基羰基取代的C1-6烷基，和
(11)任选被1至2个选自下面的基团取代的氨甲酰基-C1-6烷基：(a)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，和(b)C1-6烷基。
8.下式的化合物：
其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；
A是单键或式-NH-的基团；
Y是C1-6亚烷基，C3-7环烷二基，苯基或哌啶基；
R1是氢原子，卤素原子或C1-6烷基；
下式的环B：
是苯环，其任选被一或两个独立地选自下列的基团取代：
任选被选自下面的基团取代的C1-6烷基：
(1)(C1-6烷氧基)羰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至2个选自下列基团取代的氨基甲酰基：(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(c)羟基-C1-6烷基，和(d)任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(8)羟基，和
(9)吡咯烷基羰基；被选自下面的基团取代的羰基：
(1)C1-6烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(e)任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
(4)吗啉基，或吡咯烷基；和
R3是氢原子。
9.按照权利要求8的化合物，其中下式：
Figure C2004800279230007C1
是
Figure C2004800279230007C2
10.按照权利要求2的化合物，其中环Z和R1形成的基团是下式的基团：
Figure C2004800279230007C3
R1是卤素原子；
R3是氢原子；
下式：
是
Figure C2004800279230008C2
R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)C1-6烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(e)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，
和
(4)吗啉基或吡咯烷基；
A是单键；
Y是环己烷二基；和
R4和R5独立地是C1-6烷基，或当R4和R5在末端结合在一起时，由R4、R5和邻接的氮原子形成吡咯烷基、吗啉基、被羟基-C1-6烷基取代的吡咯烷基、被羟基取代的吡咯烷基、硫吗啉基、哌啶基、被羟基取代的哌啶基、被羟基-C1-6烷基取代的哌嗪基、被羟基-C1-6烷基取代的哌啶基、被C1-6烷基取代的哌嗪基、被(C1-6烷氧基)羰基氨基取代的吡咯烷基、由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的哌啶基或被(C1-6烷氧基)羰基取代的哌啶基。
11.按照权利要求10的化合物，其中R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和(e)由任选被1至2个C1-6烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，和
(2)吗啉-4-基或吡咯烷-1-基；R4和R5独立地是C1-6烷基，或
当R4和R5在末端结合在一起时，由R4、R5和邻接的氮原子形成吡咯烷-4-基基团。
12.按照权利要求11的化合物，其中下式：
是
Figure C2004800279230009C2
R2是被选自下面的基团取代的羰基：
(1)任选被1至2个选自下列的基团取代的氨基：(a)C1-6烷基和(b)C1-6烷氧基-C1-6烷基，和
(2)吗啉-4-基基团。
13.2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸甲酯；
[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯；
N2-(5-氯代吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己基]羰基}氨基)-苯并呋喃-2，5-二甲酰胺；
N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[(5-吗啉-4-基-5-氧代戊酰基)氨基]苯并呋喃-2-甲酰胺；
2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]苯并呋喃-5-羧酸；
N2-(5-氯代吡啶-2-基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]-N5，N5-二甲基苯并呋喃-2，5-二甲酰胺；
反式-N’-[2-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)苯并呋喃-3-基]-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二甲酰胺，或其药学可接受的盐。
14.用于治疗血栓症的药物组合物，其包括权利要求1至13的任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性组分。
15.按照权利要求1至13的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗血栓症的药物中的用途。
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