BRPI0211025B1 - um novo composto para o tratamento da impotência - Google Patents

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Abstract

"um novo composto para o tratamento da impotência". a presente invenção relaciona-se a novos compostos da fórmula (i) que são inibidores seletivos da fosfodiesterase, seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou seus estereoisômeros. a presente invenção também fornece métodos para preparar os compostos da fórmula (i) e novos intermediários envolvidos na rota sintética dos compostos da fórmula (i). os compostos da fórmula (i) da presente invenção não são somente efetivos para o tratamento de doenças de impotência, tais como disfunção erétil masculina, mas também possuem tais características como efetividade médica de longa duração e toxicidade mais baixa.

Description

"UM NOVO COMPOSTO PARA O TRATAMENTO DA IMPOTÊNCIA" CAMPO TÉCNICO
Esta invenção relaciona-se a novos compostos para o tratamento da impotência. Em particular, a presente invenção relaciona-se a novos compostos para o tratamento da impotência, seu método de preparação e seu uso.
O ESTADO DA ARTE DA INVENÇÃO
Sildenafil é um inibidor seletivo da fosfodiesterase cujo nome químico é 1 -[[4-etoxi-3-[6,7-dihidro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-yl)fenilsulfonil]]-4-metilpiperazina. Este composto e seu método de preparação, bem como seu uso no tratamento de doenças cardiovasculares foi revelado na patente CN1124926A; a patente CN1124926A revelou o uso deste composto na preparação do medicamento para o tratamento da disfunção de ereção dos animais machos. A patente CN1168376A revelou um novo método para a preparação do sildenafil. A patente CN1246478A revelou outro método para preparar o sildenafil. Embora o sildenafil seja muito efetivo no tratamento da disfunção erétil masculina, a toxicidade e os efeitos colaterais do composto são altos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um novo inibidor seletivo da fosfodiesterase, isto é, o composto da fórmula (I) e seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou seus estereoisômeros. Tais compostos possuem a estrutura da fórmula (I): Onde, Ri e R2 podem ser o mesmo ou serem diferentes, e independentemente ser C1-6 alquil, e preferencialmente metil, mais preferencialmente, Ri e R2 estão ambos na forma cis do anel da piperazina e são ambos metil.
Outro objeto da presente invenção é fornecer o método para preparar o composto da fórmula (I).
Existem alguns novos intermediários envolvidos na rota sintética da presente invenção. Portanto, outro objeto da invenção é fornecer os intermediários para preparar os compostos da fórmula (I).
Ainda outro objeto da presente invenção é fornecer a composição larmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como componente ativo.
Outro objeto da presente invenção é fornecer o uso dos compostos da fórmula (I) para preparar medicamentos para o tratamento de doenças de impotência.
De acordo com a presente invenção, existem dois grupos substitutos, Ri e R2, e dois átomos de carbono assimétricos no anel da piperazina dos compostos da fórmula (I). Ri e R2 podem estar na forma cis- ou trans do anel de piperazina. Portanto, os compostos da fórmula (I) são apresentados como vários estereoisômeros. Estes isômeros e seus sais aceitáveis farmaceuticamente estão todos no escopo dos compostos da presente invenção.
Preferencialmente, o composto da presente invenção são os compostos da fórmula (I) onde Ri e R2 estão na forma cis, e mais preferencialmente é o composto onde Ri e R2 são ambos metil e na forma cis. Seu nome químico é: 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H- pirazolo [4,3-d] pirimidina-7-um, isto é, o composto da fórmula (Γ): 0 composto da fórmula (I) da presente invenção não é somente efetivo para o tratamento de doenças de impotência, tais como disfunção erétil masculina, mas também tem tais características como efetividade rmédica de longa duração e toxicidade mais baixa. O método para preparar o composto da fórmula (I) é descrito a seguir com base utilizando o composto da fórmula (Γ) como um exemplo- A rota siintética dos compostos da fórmula (Γ) da presente invenção é ilustrado comio segue: O composto da fórmula (Γ) foi preparado como segue: reagindo ácido benzóico 2-etoxi como matéria pura com ácido clorosulfônico na presença de dicloreto de sulfóxidos, obtiveram ácido benzóico 5-clorosulfônico-2-etoxi (composto II); reagindo composto II com cis-2,6-dimetil piperazina (ver, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 1997, vol.28(11), páginas 524-525), obtiveram ácido benzóico 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina- 4-ilsulfonil) (composto III ); acilação do composto (III), que é um novo composto, obtiveram cloreto de benzoil 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil) (composto IV); reagindo composto IV com composto V (ver o método síntese do composto da fórmula IX na patente CN1246478A), na presença de 4-dimetilaminopiridina e trietilamina, obtiveram 4-[[2-etoxi-5-(cis-2,6- dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)benzamido]]-1-metil-3-n-propilpirazole-5-carboxamide (composto VI), este composto é um novo composto; ciclização do composto VI na presença de potássio t-butóxido, obtiveram 5-[[2-etoxi-5-(cis- 2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil) fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d] pirimidina-7-um (composto Γ).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O método para preparar os compostos da fórmula (Γ) da presente invenção e seus sais aceitáveis farmaceuticamente são descritos a seguir através de exemplos. Deve ser entendido que os exemplos dos métodos de preparação são somente para a finalidade de ilustrar a presente invenção e a invenção não está limitada aos exemplos. Qualquer modificação sob o conceito da presente invenção para os métodos de preparação da presente invenção todos pertencem ao escopo da presente invenção.
Exemplo 1 Preparação do ácido benzóico 5-clorosulfonil-2-etoxi (II) Num frasco de três saídas de 250ml, ácido benzóico 2-etoxi (50g, 0,30 mol) foi adicionado em forma de gotas numa mistura gelada de dicloreto de sulfóxido (22 ml, 0,30 mol) e ácido clorosulfônico (82,6 ml, 1.,24 mol) sob agitação. Ao mesmo tempo, a temperatura da mistura da reação foi mantida abaixo de 25°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então, colocado em água gelada com agitação, e apareceu depósito branco. A mistura da reação foi agitada por mais 1 hora e filtrada, lavada com água e seca à vácuo, resultou em 64,4g de produto puro como branco sólido (II) (rendimento de 81%). m.p. 108-110SC. O produto puro foi usado diretamente no próximo passo sem purificação posterior.
Exemplo 2 Preparação do ácido benzóico 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilhipiperazina-4-ilsulfonil) (III) Em frascos de três saídas de 250ml, 52,6g(0,23 mol) de cis-2, 6-dimetilpiperazina foi adicionada na suspensão do composto (II) ( 53g, 0,20 mol) em água (170ml) a aproximadamente 105C com agitação, ao mesmo tempo a temperatura da mistura da reação foi mantida abaixo de 20QC. A reação foi então agitada a 10eC por outras 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado em água gelada, seco, e feito o refluxo em acetona por 1 hora, e purificado, rendeu 48g do composto (III) (rendimento de 70%) como cristalino branco, m.p. 260,5-273,0 QC (Dec.)· HNMR(DMSO) δ : 7,72-7,75(2H, H-4 e H-6 no anel de benzeno),7,26-7,28(1 Η, H-3 no anel de benzeno),4,12-4,17(2H, -CH2- no -OCH2CH3), 3,5-3,53(2H,-CH2-no anel de piperazina), 2,89-2,92(2H,-CH- no anel de piperazina),1,80-1,86(2H,-CH2-no anel de piperazina),1,31-1,34(3H,-CH3 no -OCH2CH3),1,0-1,04(6H,-CH3 no anel de piperazina).
Exemplo 3 Preparação do cloreto de benzoil 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazlna-4-ilsulfonil) (IV) Composto (III) (34,2g, 0,1 mol) e dicloreto de sulfóxidos (73,0ml, 0,5mol) foi colocado dentro de um frasco de três saídas de 250ml e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 3 horas. Então, o dicloreto de sulfóxidos sem reação foi evaporado a vácuo. O acetato de etilo foi adicionado dentro do resíduo, e agitado. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo, seco a vácuo, rendeu 29,4g (74%) do composto (IV) como sólido amarelo, m.p., 206,0-209,5eC. HNMR(D20) δ ; 8,0(1 H, H-6 no benzeno), 7,74-7,76(1 H, H-4 no benzeno ), 7,14-7,16(1 H, H-3 no benzeno), 4,08-4,11(2H, -CH2- no -OCH2CH3), 3,74-3,77(2H, -CH2-no anel de piperazina), 3,32(2H, -CH -no anel de piperazina), 2,19-2,25(2H, -CH2- no anel de piperazina), 1,24-1,27(3H, -CH3 no -OCH2CH3), 1,09-1,10(6H, -CH3 no anel de piperazina).
Exemplo 4 Preparação do 4-[-2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina- 4-ilsulfonil) benzamida] -1-metil-3-n-propil pirazolo-5-carboxamida(VI) Em um frasco de três saídas de 500ml, 125ml de cloreto de metileno, 9,1g(0,05mol) de 1 -metil-4-amino-3-n-propil pirazole-5-formamida (V), 0,06g (0,0005 mol) de 4-dimetilaminopiridina e 10,1 g (0,1 mol) de trietilamina foram adicionados com sucesso e então, a mistura foi resfriada a menos de 10 QC. Uma solução do composto (IV) (25,80g, 0,065 mol) no cloreto de metileno (125ml) foi adicionado na forma de gotas dentro da mistura e então agitado nesta temperatura por 2 horas. O solvente foi evaporado, então foi adicionada água no resíduo. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo, rendeu 19,2g de composto (VI) como um sólido de cinza claro, m.p.197-198.59C (rendimento de 76%). HNMR(CDC13) δ : 8,62(1 Η, H-6 no anel de benzeno), 7,90-7,92(1 Η, H-4 no anel de benzeno), 7,90(1 H, -CO-NH-), 7,17-7,27(1 Η, H-3 no anel de benzeno), 5,73(1 H, -NH- no anel de piperazina), 4,37-4,41 (2H, -OCH2CH3), 4,06(3H, N-CH3), 3,63-3,66(2H, -CH2- no anel de piperazina), 3,0 (2H, -CH- no anel de piperazina), 2,52-2,56(2H, -CH2CH2CH3), 1,84-1,90(2H, -CH2- no anel de piperazina), 1,65-1,69(2H, -CH2CH2CH3), 1,58-1,63(3H, -OCH2CH3), 1,03-1,05 (6H, -CH3 no anel de piperazina), 0,94-0,97(3H, -CH2CH2CH3).
Exemplo 5 Preparação de 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina- 4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7- um (Γ) Em um frasco de três saídas de 250ml, 1,8g (0,046 mol) de potássio metálico e 96ml de álcool tert-butil seco foi adicionado, então para a mistura 19g (0,0387mol) de composto (VI) foi adicionada. A mistura foi aquecida para fazer o refluxo com agitação por 8 horas, então resfriada para a temperatura ambiente. Foram adicionados 96ml de água e o pH foi ajustado para 7,0 pela adição de 0,5 mol/l de ácido clorídrico, resultando no precipitado e então, ficando por 1 hora numa temperatura abaixo de 10SC. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada, seco e resultou em 17,0 g de composto (Γ) (rendimento de 93%) como cristalino branco, m.p. 202,2-203,2 SC. HNMR(MeOD) δ’8,15(1Η, H-6 no anel de benzeno), 7,90-7,93(1 H, H-4 anel de benzeno), 7,36-7,38(1 H, H-3 no anel de benzeno), 4,32(2H, -OCH2CH3), 4,23(3H, N-CH3), 3,75-3,78(2H, -CH2- no anel de piperazina ), 3,10(2H, -CH- no anel de piperazina), 2,86-2,89(2H, -CH2CH2CH3), 2,04-2,10(2H, -CH2- no anel de piperazina), 1,80-1,84(2H, -OCH2CH2CH3), 1,45-1,48(3H, -OCH2CH3), 1,14-1,17(6H, -CH3 no anel de piperazina), 0,97-1,01(3H,-CH2CH2CH3). Se necessário, o composto da fórmula (Γ) pode ser convertido em seus sais aceitáveis farmaceuticamente pelo método convencional.
Os inventores da presente invenção descobriram que o composto da presente invenção é muito efetivo para o tratamento de doenças de disfunção erétil masculina e possui toxicidade e efeitos colaterais mais baixos. Os resultados específicos do teste de toxicidade e farmacodinâmicos estão sumarizados como segue: Exemplo 6 Teste farmacodinâmicos Teste 1. O teste de ereção do pênis do composto da fórmula (Γ) nos camundongos com testículo removido. O resultado indica que o período latente da ereção do pênis pela irritação elétrica (10V) pode ser significantemente encurtado (P<0.05 e P<0,01) nos camundongos administrados com o composto da fórmula (Γ) numa dosagem de 24mg/kg e 12mg/kg, respectivamente. Este resultado é o mesmo que outro composto sildenafil (P<0.01).
Teste 2. Efeito do composto da fórmula (F) na função sexual nos camundongos com o testículo removido.
Resultado a. O resultado mostra que o período latente que o camundongo macho captura o camundongo fêmea pode ser significativamente encurtado (P<0.05 e P<0,01) após a administração do composto da fórmula (F) numa dosagem de 24mg/kg e 12mg/kg, respectivamente.
Resultado b. O resultado mostra que o número de vezes que o camundongo macho sobe nas costas do camundongo fêmea (número de vezes do intercurso sexual) pode ser significativamente aumentado (P<0.05 e P<0,01) quando é administrado ao camundongo macho o composto da fórmula (F) numa dosagem de 24mg/kg e 12mg/kg, respectivamente. Exemplo 7 Teste de toxicidade Foi observado pelo uso do método Bliss que a dosagem meio letal (LD50) é de 901,5 mg/kg quando foi administrado para o camundongo o composto da fórmula (F) oralmente via gavage. O limite de confidência de 95% é de 772,5-1052,1 mg/kg.
De acordo com o “Jornal Chinês de Terapêutica e Farmacologia Clínica”, 1999, 4(3), 237-240, o LD50 do composto sildenafil é de 625mg/kg quando é administrado ao camundongo macho, via oral, numa dose única, e o limite de confidência de 95% é de 50-672mg/kg.

Claims (8)

1 “Composto para o tratamento da impotência”, no qual um composto da fórmula (I), ou um sal aceitável farmaceuticamente ou um estereoisômero deste ser caracterizado por: Onde, Ri e R2 podem ser 0 mesmo ou serem diferentes, e independentemente ser C^alquil.
2. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por onde tal composto é 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetipiperazina-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-um, e tal composto tem a estrutura da fórmula (Γ) como segue.
3. “Composto para 0 tratamento da impotência”, no qual um método para preparar 0 composto da fórmula (Γ), caracterizado por compreender os seguintes passos: a) - reagindo ácido benzóico 2-etoxi, como material puro, com ácido clorosulfônico na presença de dicloreto de sulfóxido, obtiveram ácido benzóico 5-clorosulfonil-2-etoxi (composto II): b) reagindo o composto II com cis-2,6-dimetil piperazina, obtiveram ácido benzóico 2-etoxi-5-( cis-2, 6-dimetil piperazina-4-ilsulfonil) (composto III); c) acilação do composto III, obtiveram 2-etoxi-5-(cis-2,6- dimetilpiperazina-4-ilsulfonil) benzoilclorido (IV); d) reagindo o composto (IV) com o composto (V) na presence de 4- dimetilaminopiridina e trietilamina, obtiveram 4-[2-etoxi-5-(cis-2,6- dimetilpiperazina-4-ilsulfonil) benzamido]-1-metil-3-n-propilpirazole-5- carboxamide (composto VI); e). ciclização do composto VI na presence de potássio t- butóxido, obtiveram 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d] pirimidina-7-um (Γ).
4. “Composto para o tratamento da impotência”, no qual um composto da fórmula (VI), que é caracterizada por ser 4-[2-etoxi-5-(cis-2,6- dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)benzamido]-1-metil-3-n-propil-pirazole-5-carboxamide, conter a estrutura como segue:
5. “Composto para o tratamento da impotência”, no qual uma composição farmacêutica para o tratamento da impotência, é caracterizada por compreender uma quantidade efetiva terapeuticamente de um composto da fórmula (I), seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou estereoisômeros, como um componente ativo, e um portador aceitável farmaceuticamente.
6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, onde o composto da fórmula (I) é caracterizado por 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)fenil]] -1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-um.
7. “Composto para o tratamento da impotência”, caracterizado por usar de um composto da fórmula (I) na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de impotência.
8.0 uso de acordo com a reivindicação 7, onde o composto da fórmula (I) é caracterizado por ser 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazina-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-um.
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