ES2310013T3 - Uso de compuestos de 15-ceto-prostaglandina e como antagonistas de endotelina. - Google Patents
Uso de compuestos de 15-ceto-prostaglandina e como antagonistas de endotelina. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina E representada por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi alquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6; A es -CH2OH, -COOH o una sal, éster o amida de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o CH equiv CH-, Q1 y Q2 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R1 es un resto hidrocarburo C2-6 bivalente saturado o insaturado que está sustituido o no sustituido con halógeno oxo o arilo; R2 es un resto hidrocarburo alifático C1-14 saturado o insaturado que está no sustituido o sustituido con halógeno oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C1-6, cicloalquilo que contiene 3-6 átomos de carbono, arilo o un grupo ariloxi; un cicloalquilo que contiene 3-6 átomos de carbono; un grupo arilo o un grupo ariloxi para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad provocada por una producción excesiva de endotelina y seleccionada entre el grupo compuesto por enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud, trastornos de fondo de ojo y diabetes.
Description
Uso de compuestos de
15-ceto-prostaglandina E como
antagonistas de endotelina.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de compuestos de
15-ceto-prostaglandina E como
antagonistas de endotelina.
La endotelina es un péptido bioactivo endógeno
compuesto por 21 aminoácidos, de la cual se conocen tres tipos, es
decir, endotelina-1, endotelina-2 y
endotelina-3.
La endotelina es una sustancia bioactiva para la
constricción continua del músculo liso vascular o no vascular de
una manera directa o indirecta (regulación de la liberación de
diversas sustancias endógenas) y la producción de endotelina
aumenta debido a la lesión del endotelio. Una producción excesiva de
endotelina se considera que es la causa de enfermedades tales como
hipertensión, hipertensión muscular, enfermedad de Buerger,
enfermedad de Raynaud, asma, fondos de ojo (amfiblestrodes),
enfermedades coroideas, diabetes, esclerosis arterial, insuficiencia
renal, infarto cardiaco, angina de pecho, contracción
cerebrovascular e infarto cerebral. Adicionalmente, se sabe que la
endotelina es un importante mediador con respecto a múltiples fallos
orgánicos y enfermedades tales como coagulación intravascular
diseminada debido a choque por endotoxinas y como lesión renal
inducida por ciclosporina. Adicionalmente, se sabe también que una
concentración de endotelina en sangre aumenta después de un
transplante de órganos tal como un transplante de hígado.
Las prostaglandinas (prostaglandina se denomina
en este documento en lo sucesivo PG) son un grupo de ácidos
carboxílicos orgánicos contenidos en un tejido o un órgano de seres
humanos o mamíferos que tiene un amplio intervalo de actividad
fisiológica. Las PG que existen en la naturaleza tienen un esqueleto
de ácido prostanoico representado por la fórmula (A) como estructura
general:
Por otro lado, algunos de los análogos
sintéticos tienen una estructura modificada.
Los grupos PG naturales se clasifican basándose
en la característica estructural de un anillo de 5 miembros en un
grupo PGA, grupo PGB, grupo PGC, grupo PGD, grupo PGE, grupo PGF,
grupo PGG, grupo PGH, grupo PGI y grupo PGJ; y adicionalmente se
clasifican de la siguiente manera en base a la presencia o ausencia
de instauración y oxidación en sus partes de cadena:
- subíndice numérico 1 ..
- 13, 14-insaturado-15-OH
- subíndice numérico 2 ..
- 5,6- y 13,14-di-insaturado-15-OH
- subíndice numérico 3 ..
- 5,6-, 13,14- y 17,18-tri-insaturado-15-OH
Además, el grupo PGF se clasifica en \alpha-
(el grupo hidroxi está en una configuración alfa) y \beta- (el
grupo hidroxi está en una configuración beta) basándose en la
configuración del grupo hidroxi en la posición 9.
Se ha descubierto que PGE_{1}, PGE_{2} y
PGE_{3} tienen actividad de vasodilatación, depresión sanguínea,
reducción de jugos gástricos, aumento del movimiento intestinal,
contracción uterina, diuresis, broncodilatación y antiúlcera. Se
sabe también que PGF_{1}\alpha, PGF_{2}\alpha y
PGF_{3}\alpha tienen actividad de hipertensión,
vasoconstricción, aumento del movimiento intestinal, contracción
uterina, involución del cuerpo lúteo y contracción de la
traquea.
Adicionalmente, algunas
15-ceto-PG (es decir, las PG que
tienen un grupo oxo en lugar de un grupo hidroxilo en la posición
15) y las
13,14-dihidro-15-ceto-PG
son compuestos producidos de forma natural por la acción enzimática
durante el metabolismo (Acta Fysiologica Scandinavica, Vol. 66, 509
(1966)). Se ha informado de que
15-ceto-PGF_{2}\alpha tiene
actividad antiembarazo. Adicionalmente, se sabe que los compuestos
15-ceto-PGE pueden usarse para el
tratamiento de diversas clases de enfermedades (Solicitud de Patente
EP 0 284 180 A).
Como acción contra la endotelina se ha
descubierto que PGE_{2} inhibe la vasoconstricción de una rata que
ha sido inducida por endotelina. Este inventor ha informado de que
los compuestos de ácido prostanoico cuyo esqueleto de hidrocarburo
se prolonga en la cadena \alpha tienen una fuerte actividad
antagonista de endotelina (Documento WO 97/47595) y un compuesto
15-ceto-prostaglandina F expresa
actividad antagonista de endotelina por administración al ojo
(Solicitud de Patente Japonesa KOKAI N Hei.
10-007574). El documento EP 0 343 904 describe
composiciones que provocan hiperesfixia que comprenden ésteres de
15-ceto-PGES que aumentan la presión
en sangre, el ritmo cardiaco y el flujo sanguíneo en un choque
hemorrágico e hiperventilación. Sin embargo, no se sabe si los
compuestos 15-ceto-prostaglandina E
(excepto los compuestos que tienen 8 o más átomos de carbono en el
esqueleto de cadena \alpha) tienen un efecto antagonista de
endotelina.
El fin de la invención es proporcionar un
antagonista de endotelina útil para el tratamiento de diversas
clases de enfermedades y patologías en las que participa la
endotelina.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de 15-ceto-prostaglandina
E de fórmula (I)
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxi alquilo C1-6 o un grupo alquilo
C1-6;
A es -CH_{2}OH, -COOH o una sal, éster o amida
de los mismos;
B es -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH- o CH\equivCH-,
Q_{1} y Q_{2} son un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R_{1} es un resto hidrocarburo
C2-6 bivalente saturado o insaturado que está
sustituido o no sustituido con halógeno, oxo o arilo;
R_{2} es un resto hidrocarburo alifático
C1-14 saturado o insaturado que está no sustituido o
sustituido con halógeno oxo, hidroxi, alcoxi C1-6,
alcanoiloxi C1-6, cicloalquilo que contiene
3-6 átomos de carbono, arilo o un grupo ariloxi; un
cicloalquilo que contiene 3-6 átomos de carbono; un
grupo arilo o un grupo ariloxi para la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de una enfermedad provocada por una
producción excesiva de endotelina y seleccionada entre el grupo
compuesto por enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud,
trastornos del fondo del ojo y diabetes.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto
15-cetoprostaglandina E de fórmula (I) como se ha
definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para
usar en el tratamiento de la insuficiencia de circulación periférica
provocada por una producción excesiva de endotelina. El compuesto
15-ceto-prostaglandina E
representado por la fórmula (I) puede seleccionarse entre compuestos
15-ceto-16-mono o
dihalógeno-prostaglandina E, compuestos
13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina
E, compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o dihalógeno-prostaglandina E, compuestos
15-ceto-16-mono o
difluoro-prostaglandina E o compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o difluoro-prostaglandina E.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento
de una enfermedad provocada por una producción excesiva de
endotelina y seleccionada entre el grupo compuesto por enfermedad de
Buerger, enfermedad de Raynaud, enfermedades del fondo del ojo y
diabetes.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento
de la insuficiencia de circulación periférica provocada por una
producción excesiva de endotelina.
Los compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E para usar de acuerdo con el tercer o cuarto aspecto de la
invención pueden ser, por ejemplo, compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E1 (preferiblemente el compuesto 16,16-diauoto) o
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina
E.
Como resultado de la investigación de la
actividad biológica de compuestos
15-ceto-PGE, se ha descubierto que
los compuestos 15-ceto-PGE de
fórmula (I) presentan un efecto antagonista de endotelina
extremadamente fuerte.
Como el antagonista de endotelina de la presente
invención tiene una actividad antagonista de endotelina
extremadamente fuerte es eficaz para el tratamiento de diversas
clases de enfermedades y patologías relacionadas con la endotelina.
El término "tratamiento" en la presente memoria descriptiva
incluye cualquier clase de control de enfermedad tal como
prevención, cura, recrudecimiento, reducción de síntomas, rapidez de
progreso.
En la presente invención, los "compuestos
15-ceto-prostaglandina E"
(denominados compuestos 15-ceto-PGE
en lo sucesivo en este documento) incluyen cualquier producto de
sustitución o derivado de fórmula (I) que tenga un grupo oxo en la
posición 15 del esqueleto del ácido prostanoico en lugar de un grupo
hidroxilo, independientemente del número de dobles enlaces, de la
presencia o ausencia de un sustituyente o modificación de una cadena
\alpha o una cadena \omega (excepto los compuestos que tienen 8
o más átomos de carbono sobre el esqueleto de la cadena
\alpha).
La nomenclatura de los compuestos
15-ceto-PGE usada en la presente
invención usa el sistema de numeración del ácido prostanoico
representado en la fórmula (A) mostrado anteriormente.
Aunque la fórmula (A) muestra un esqueleto
básico que tiene veinte átomos de carbono, los átomos de carbono en
la presente invención no se limitan a esto. En concreto, los números
de carbono que constituyen el esqueleto básico se asignan de manera
que el número 1 se asigna al ácido carboxílico, los números 2 a 7 se
dan a los carbonos en la cadena \alpha de acuerdo con el orden
directamente hacia el anillo cinco miembros, los números 8 a 12 se
asignan a los carbonos del anillo de cinco miembros y los números 13
a 20 se dan a los carbonos de la cadena \omega respectivamente.
Sin embargo, en caso de que los átomos de carbono disminuyan en la
cadena \alpha, los números se borran sucesivamente desde la
posición 2. Igualmente, en el caso de que disminuyan los átomos de
carbono en la cadena \omega, el número de átomos de carbono se
borra sucesivamente desde la posición 20 mientras que en el caso de
que aumenten los átomos de carbono en la cadena \omega, la
nomenclatura se hace de forma que los átomos de carbono en la
posición 21 y posiciones posteriores se consideran sustituyentes.
Adicionalmente con respecto a la configuración estérica está de
acuerdo con la implicada en el esqueleto básico indicado
anteriormente a menos que se especifique otra cosa.
Por lo tanto, los compuestos
15-ceto-PGE que tienen 10 átomos de
carbono en la cadena \omega se nombran como compuestos
15-ceto-20-etil-PGE
(excepto los compuestos que tienen 8 o más átomos de carbono en el
esqueleto en la cadena \alpha).
La Fórmula anterior muestra una configuración
específica que es la más típica aunque cualquier compuesto ilustrado
específicamente de otra manera tenga esta configuración en su
especificación.
Las PGE generalmente se refieren a ácidos
prostanoicos que tienen un grupo oxo en la posición 9 y un grupo
hidroxilo en la posición 11 pero en la presente invención los
compuestos 15-ceto-prostaglandina E
incluyen un compuesto que tiene otro grupo en la posición 11 en
lugar del grupo hidroxilo. En este caso estos compuestos se nombran
en forma de
"11-deshidroxi-11-sustituyentes".
Los compuestos que tienen un átomo de hidrógeno en lugar del grupo
hidroxilo en la posición 11 se denominan simplemente compuestos
11-deshidroxi.
Los compuestos
15-ceto-PGE usados en la presente
invención incluyen cualquier derivado PGE de fórmula (I) que tenga
un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxilo y siete
o menos átomos de carbono en el esqueleto de la cadena \alpha y
pueden tener un doble enlace entre las posiciones 13 y 14
(compuestos 15-ceto-PGE de tipo 1),
además del mismo un doble enlace entre las posiciones 5 y 6
(compuestos 15-ceto-PGE de tipo 2) y
adicionalmente dos dobles enlaces entre las posiciones 5 y 6 y las
posiciones 17 y 18 (compuestos
15-ceto-PGE de tipo 3).
Adicionalmente, los compuestos
15-ceto-PGE incluyen compuestos de
fórmula I saturados en la posición 13-14 es decir,
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-PGE.
Los ejemplos de sustitutos o derivados son
compuestos en los que el grupo carboxilo en la posición terminal de
la cadena \alpha de las
15-ceto-PGE está esterificado, sales
fisiológicamente aceptables, el enlace entre las posiciones 2 y 3 es
un doble enlace o un enlace entre las posiciones 5 y 6 es un triple
enlace; los compuestos que tienen un sustituyente o sustituyentes en
las posiciones 3-, 5-, 6-, 16-, 17-, 18-, 19- y/o 20-; compuestos
que tienen un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi alquilo
inferior o un átomo de hidrógeno en lugar del grupo hidroxilo en la
posición 11.
En la presente invención los sustituyentes que
pueden unirse al átomo de carbono en la posición 3-, 17-, 18- y/o
19- pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-4} especialmente metilo o etilo. Los
sustituyentes en la posición 16- incluyen por ejemplo un grupo
alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
hidroxilo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo
de flúor, un grupo ariloxi tal como un grupo trifluorometilfenoxi.
Los sustituyentes en la posición 17- un átomo de halógeno tal como
un átomo de cloro, un átomo de flúor. Sustituyentes en la posición
20- pueden ser un alquilo inferior saturado o insaturado tal como
alquilo C_{1-4}, alcoxi inferior tal como alcoxi
C_{1-4}, alcoxi alquilo inferior tal como alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}. Los
sustituyentes en la posición 5- pueden incluir un átomo de halógeno
tal como un átomo de cloro, un átomo de flúor. Los sustituyentes en
la posición 6- pueden incluir un grupo oxo que forma un grupo
carbonilo. Cuando el átomo de carbono de la posición 11- tiene un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo
(hidroxi)alquilo inferior como un sustituyente, la
configuración estérica de estos grupos puede ser \alpha, \beta
o una mezcla de las mismas.
Adicionalmente, los derivados anteriores pueden
ser compuestos que tienen sustituyentes tales como un grupo alcoxi,
grupo fenoxi, un grupo fenilo en la posición terminal de la cadena
\omega en compuestos que tienen una cadena \omega más corta que
la de las PG naturales.
Los compuestos preferibles son aquellos que
tienen un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo
etilo, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, en la posición
16; los que tienen un grupo alquilo inferior tal como metilo, arilo
y/o un átomo de halógeno tal como cloro, flúor en la posición 17; o
compuestos que tienen un grupo alquilo inferior tal como metilo,
etilo en la posición 18 o 19; compuestos que tienen un átomo de
halógeno tal como cloro, flúor en la posición 5; compuestos que
tienen un grupo oxo en la posición 6, compuestos que tienen un grupo
alquilo inferior, tal como metilo, etilo en la posición 20;
compuestos que tienen un grupo fenilo o un grupo fenoxi que pueden
estar sustituidos con un átomo de halógeno o un grupo alquilo
halogenado en lugar de la cadena de alquilo y después del átomo de
carbono de la posición 16 o 17.
Los compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-PGE
cuyo enlace de carbono 13-14 es un enlace sencillo,
compuestos que tienen uno o dos átomos de halógeno tales como un
átomo de cloro, un átomo de flúor en la posición 16- (compuestos
15-ceto-16-mono o
dihalógeno PEG) se ejemplifican como los compuestos más
preferibles.
Los compuestos usados en la presente invención
se representan mediante la siguiente fórmula (I)
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxi alquilo (inferior) o un grupo alquilo inferior;
A es -CH_{2}OH, -COOH o un derivado funcional
de los mismos;
B es -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH- o CH\equivCH-,
Q_{1} y Q_{2} son un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior;
R_{1} es un resto hidrocarburo
C_{2}-C_{6} bivalente saturado o insaturado que
está sustituido o no sustituido con halógeno oxo o arilo;
R_{2} es un resto hidrocarburo alifático de
inferior a medio saturado o insaturado que está no sustituido o
sustituido con halógeno oxo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi
inferior, cicloalquilo inferior, arilo o ariloxi; un grupo
cicloalquilo inferior; un grupo arilo o un grupo ariloxi.
En la Fórmula anterior el término
"insaturado" en la definición de R_{1} y R_{2} significa
que uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces están contenidos de
forma aislada, por separado o continuamente como un enlace
carbono-carbono en una cadena principal o una cadena
secundaria. De acuerdo con una nomenclatura habitual, la posición
del enlace insaturado entre dos posiciones continuadas está
representada por el número de posición inferior y los enlaces
insaturados entre dos posiciones discontinuas están representados
por los números de ambas posiciones. Los enlaces insaturados
preferibles son un doble enlace en la posición 2- y un doble enlace
o triple enlace en la posición 5.
La expresión "hidrocarburo alifático
inferior-medio" se refiere a un hidrocarburo que
tiene una cadena lineal o secundaria de 1 a 14 átomos de carbono (en
la que la cadena secundaria tiene preferiblemente de 1 a 3 átomos de
carbono) y preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "inferior" se refiere a un grupo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra
cosa.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo y hexilo.
\newpage
El término "alcoxi inferior" se refiere a
un alquilo inferior-O- en el que el alquilo inferior
es como se ha descrito anteriormente.
El término
"hidroxi-alquilo(inferior)" se refiere a
un alquilo como se ha descrito anteriormente que está sustituido por
al menos un grupo hidroxi, por ejemplo hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y
1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" se
refiere a un grupo representado por la fórmula
RCO-O- en la que RCO- es un acilo formado por
oxidación de un alquilo inferior como se ha descrito anteriormente,
por ejemplo, acetilo.
El término "grupo cicloalquilo inferior" se
refiere a un grupo formado por ciclación de un grupo alquilo
inferior que contiene 3 o más átomos de carbono como se ha descrito
anteriormente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
y ciclohexilo.
El término "arilo" incluye anillos de
hidrocarburo aromáticos o grupos heterocíclicos (preferiblemente
grupos monocíclicos) que pueden estar sustituidos, por ejemplo,
fenilo, tolilo, xililo y tienilo. Un ejemplo del sustituyente en
este caso incluye halógeno y un grupo alquilo inferior sustituido
con halógeno (en el que el átomo de halógeno y el grupo alquilo
inferior son como se han descrito anteriormente).
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
representado por la fórmula ArO- (en la que Ar es un grupo arilo
como se ha descrito anteriormente).
El término "derivados funcionales" del
grupo carboxi representado por A incluye sales (preferiblemente
sales farmacéuticamente aceptables), ésteres y amidas.
Los ejemplos de "sales farmacéuticamente
aceptables" incluyen sales no tóxicas que se usan habitualmente,
y son sales con bases inorgánicas, por ejemplo, sales de metal
alcalino (sal sódica, sal potásica); sales de metal
alcalino-terreo (sal de calcio, sal de magnesio);
sales de amonio; sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de
amina (tales como, sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de
ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de
etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de
trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano,
sal de monometilmonoetanolamina, sal de lisina, sal de procaína y
sal de cafeína); sales de aminoácidos básicos (tal como sal de
arginina y sal de lisina), sales de tetraalquil amonio. Estas sales
pueden fabricarse a partir de por ejemplo ácidos correspondientes y
bases de acuerdo con una manera convencional o por intercambio de
sal.
Los ésteres incluyen ésteres alifáticos por
ejemplo, ésteres de alquilo inferiores tales como éster metílico,
éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico,
éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico
y éster 1-ciclopropiletílico; ésteres de alquenilo
inferior tal como éster vinílico y éster alílico; ésteres de
alquinilo inferior tal como éster etinilico y éster propinílico;
ésteres de hidroxialquilo(inferior) tal como éster
hidroxietílico y ésteres de alcoxi inferior alquilo(inferior)
tales como éster metoximetílico y éster
1-metoxietílico así como por ejemplo, aril ésteres
opcionalmente sustituidos tales como éster fenílico, éster tosílico,
éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster
3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidafenílico y
ésteres arilalquilo(inferior) tal como éster bencílico, éster
tritílico y éster bencidrilico. Un ejemplo de amidas incluye amidas
mono- o di-alquilo inferior tales como metilamida,
etilamida y dimetilamida; aril amidas tales como anilida y
toluidida; y alquilo aril sulfonidamidas tales como metilsulfonil
amida, etilsulfonil amida y tolilsulfonil amida.
Los ejemplos de R preferibles son hidrógeno o
hidroxil y más preferible hidroxilo.
Los ejemplos de A preferibles son -COOH, sales
fisiológicamente aceptables, ésteres o amidas;
El ejemplo de B preferible es
-CH_{2}-CH_{2}, es decir, uno que tiene una
estructura que consiste en el tipo
13,14-dihidro.
Los ejemplos de Q_{1} y Q_{2} son al menos
uno que es halógeno y preferiblemente ambos son halógeno. Más
preferiblemente uno es flúor, es decir, del tipo
16,16-difluoro.
Un ejemplo de R_{1} preferible es un
hidrocarburo C_{4-6} y más preferiblemente uno es
un hidrocarburo C_{6}.
Un ejemplo de R_{2} preferible es un
hidrocarburo C_{1-10} y más preferiblemente un
hidrocarburo C_{2-8}, especialmente que tiene una
o dos ramificaciones C_{1}.
En la Fórmula (I) anterior, la configuración del
anillo, cadena \alpha y/o cadena \omega puede ser la misma o
diferente de la de la prostaglandina natural. La presente invención
sin embargo incluye el uso de una mezcla de compuestos que tienen
una configuración de prostaglandinas naturales y compuestos que
tienen una configuración de prostaglandinas no naturales.
Los ejemplos de compuestos típicos usados en la
presente invención son compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono-
o di-fluoro-PGE y derivados de los
mismos. Como derivados se ejemplifican derivados
6-oxo, derivados \Delta^{2}, derivados
3-metilo, derivados 6-ceto,
derivados 5-fluoro, derivados
5,5-difluoro, derivados 17-metilo,
derivados 18-metilo, derivados
19-metilo, derivados 20-metilo,
derivados 20-etilo, derivados
19-desmetilo y derivados
17-torinor-17-fenilo.
En los compuestos
15-ceto-PGE usados en la presente
invención, cuando las posiciones 13-, 14- están saturadas y la
posición 15- es oxo (es decir, en el caso de la forma
13,14-dihidro-15-ceto),
hay un caso en el que el equilibrio ceto-hemiacetal
ocurre como resultado de la formación de un hemiacetal entre el
hidroxi en la posición 11 y el ceto en la posición 15.
En el caso de que existan dichos tautómeros una
proporción de existencia de ambos autómeros depende de la estructura
de la otra parte o de los tipos de sustituyentes y de acuerdo con
las circunstancias cualquiera de los autómeros existe
predominantemente. Sin embargo, la presente invención incluye estos
dos tautómeros y hay un caso en el que un compuesto está indicado de
acuerdo con la fórmula estructural ceto o nomenclatura
independientemente de la presencia o ausencia de dichos tautómeros.
En otras palabras, esto es solo una manera por conveniencia y no hay
intención de excluir los compuestos en forma hemiacetal.
En la presente invención, cualquiera de los
tautómeros individuales, la mezcla de los mismos o isómeros ópticos,
la mezcla de los mismos, modificaciones racémicas y otros isómeros
tales como estereoisómeros pueden usarse para el mismo fin.
Algunos de los compuestos usados en la presente
invención pueden obtenerse por los métodos indicados en la
Publicación de Patente Europea 0281239A (Solicitud de Patente
Japonesa KOKAI Nº 52753/89), Publicación de Patente Europea 0690049A
(Solicitud de Patente Japonesa KOKAI Nº 48665/96). Como otro método
estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con un método como se
ha descrito anteriormente o un método conocido.
Los compuestos
15-ceto-PGE anteriores son útiles
como antagonistas de endotelina.
Los compuestos usados en la presente invención
pueden utilizarse como un producto farmacéutico para animales y
seres humanos y pueden administrarse normalmente por vía sistémica o
local de acuerdo con la administración oftálmica, administración
oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión de gotas),
inyección subcutánea, administración intrarrectal. Aunque la
dosificación varía dependiendo del tipo, edad, peso corporal,
síntomas a tratar, efecto terapéutico deseado, vía de
administración, periodo a tratar los objetos tales como animales o
seres humanos, normalmente se consigue un efecto suficiente con la
dosificación de 0,01 a 100 \mug/ojo en el caso de administración
local, o una dosificación de 0,0001 a 500 mg/kg en el caso de
administración sistémica de acuerdo con la dosis individual en dos a
cuatro fracciones por día o en las condiciones sostenidas.
Las preparaciones oftálmicas incluyen una
solución oftálmica o pomada oftálmica. La solución oftálmica se
prepara disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa
estéril, por ejemplo, solución salina fisiológica, solución tampón,
combinando la primera con la última usado en el momento de
administración. La pomada oftálmica se prepara mezclando el
ingrediente activo con una base.
La composición sólida para administración oral
usada de acuerdo con la presente invención incluye un comprimido,
trocisco, comprimido sublingual, cápsula, píldora, polvo, gránulo.
En dicha composición sólida uno o más ingredientes o ingredientes
activos se mezclan con al menos un diluyente inactivo tal como
lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa
microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, aluminato
metasilicato de magnesio. De acuerdo con un procedimiento
convencional una composición puede contener aditivos distintos del
diluyente inactivo, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de
magnesio; disgregante tal como gluconato cálcico de celulosa;
estabilizador por ejemplo ciclodextrina eterificada tal como
\alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrina o
dimetil-\alpha, dimetil-\beta,
trimetil-\beta e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
ciclodextrina ramificada tal como glicosil-,
maltosil-ciclodextrina, ciclodextrina formulada,
ciclodextrina que contiene azufre, misoprotol (fonético) y
fosfolípido. Cuando se usa cualquiera de las ciclodextrinas
descritas anteriormente hay un caso en el que una inclusión de
compuesto clatrato se forma a partir de la ciclodextrina para
aumentar la estabilidad de una composición. Adicionalmente hay un
caso en el que el liposoma se forma utilizando fosfolípido, la
estabilidad del productor resultante aumenta. Si se desea un
comprimido o píldora puede cubrirse o recubrirse con una película o
dos o más capas hechas de una sustancia soluble en los ventrículos o
el intestino tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa y
ftalato de hidroxi propil metil celulosa. Adicionalmente, una
composición puede formarse en capsula usando un material
desintegrable tal como gelatina. En el caso de requerir una
propiedad de actuación rápida, una composición puede formarse en un
comprimido
sublingual.
sublingual.
Puede usarse una base, glicerina, lactosa. Un
ejemplo de composiciones líquidas para administración oral incluye
emulsión, solución, suspensión, jarabe y formulaciones de elixir.
Pueden contener un diluyente inactivo usado habitualmente tal como
agua purificada y etanol. Cualquiera de estas composiciones puede
contener adicionalmente un aditivo tal como un agente humectante y
un agente de suspensión; edulcorante; material aromatizante, aroma y
conservante además de diluyentes inactivos.
Como otra composición para administración oral
hay un agente de pulverización que contiene uno o más ingredientes
activos que se formula de acuerdo con una manera que en sí misma se
conoce bien.
\newpage
Un ejemplo de soluciones parenterales usadas de
acuerdo con la presente invención incluye una solución acuosa o no
acuosa estéril, suspensión y emulsión. Un ejemplo de los medios para
la solución acuosa y la suspensión incluye agua destilada por
inyección, solución salina fisiológica y solución de Ringer.
Un ejemplo de diluyente para la solución no
acuosa en la suspensión incluye propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales, tales como aceite de oliva, alcoholes tales como
etanol, polisorbato y similares. Estas composiciones pueden contener
adicionalmente adyuvantes tales como conservantes, agentes
humectantes, emulsión y dispersantes. Se esterilizan por ejemplo por
filtración haciéndose pasar a través de un filtro en el que
permanecen bacterias, incorporación de un bacteriocida,
esterilización con gas o esterilización por radiación. Pueden
fabricarse también en forma de una composición sólida estéril y se
disuelve en agua estéril o un disolvente estéril para inyección
antes de la aplicación de las mismas.
Otra forma para dichas composiciones es un
supositorio o supositorio vaginal. Estos supositorios pueden
prepararse mezclando un ingrediente activo con una base tal como
manteca de cacao que ablanda la temperatura corporal y en este caso
un tensioactivo no iónico que tiene una temperatura de
reblandecimiento adecuada pueden añadirse adicionalmente para
mejorar la absorción del mismo.
Ejemplo Sintético
1
Fluoruro de tetrabutil amonio en
tetrahidrofurano (THF) (1,0 M, 300 ml) se añadió a la solución de
(-) Corey lactona (1) disponible en el mercado (protegida con THP)
(37,9 g) en THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas.
La solución de reacción se concentró a presión
reducida y el residuo obtenido se sometió con una columna
cromatográfica dando el compuesto del título (2). Rendimiento: 21,70
g (82.8%)
Cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2,0
M, 45,5 ml) se disolvió en cloruro de metileno a -78ºC en atmósfera
de argón, en la que sulfóxido de dimetilo (DMSO) (12,9 ml) se había
hecho gotear con agitación durante 10 minutos. En la solución
resultante de
(1S,5R,6R,7R)-6-hidroximetil-7-tetrahidropiraniloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]-octan-3-ona
(2) (11,65 g) en cloruro de metileno se añadió por goteo o se agitó
durante 30 minutos y se añadió por goteo trietilamina (56 ml) y se
agitó durante una hora. El producto de reacción se trató mediante un
tratamiento habitual para dar un producto bruto de aldehído (3).
Se añadió
3,3-difluoro-2-oxoheptilfosfonato
de dimetilo (11,9 g) en una solución de etóxido de talio (3,26 ml)
en cloruro de metileno y se agitó durante una hora en atmósfera de
argón. La mezcla se enfrió a 0ºC a la que la solución de aldehído
(3) preparada anteriormente en cloruro de metileno se añadió y se
agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la solución de
reacción de ácido acético, se le añadió celite y solución acuosa
saturada de yoduro potásico y se filtró. El filtrado se trato de una
manera habitual y el producto bruto obtenido se sometió a
cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4).
Rendimiento: 7,787 g (44,3%)
Se añadió paladio al 5%-carbono (cantidad
catalítica) a la solución de
(1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-difluoro-5-oxo-2-octenil}-7-tetrahidropiraniloxi-2-oxabiciclo-[3.3.0]-octan-3-ona
(4) (5,57 g) en acetato de etilo y se mezcló a temperatura ambiente
durante 7 horas en una atmósfera de gas hidrógeno. La solución de
reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (5) como un producto bruto.
Rendimiento: 5,48 g (97,8%)
Se añadió borohidruro sódico (0,800 g) a la
solución de
(1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-difluoro-5-oxo-octenil)-7-tetrahidropiraniloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]-octan-3-ona
(5) (5,48 g) en metanol a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. El
producto de reacción se trató de la manera habitual y el producto
bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar el
compuesto del título (6).
Rendimiento: 5,46 g (99,5%)
La solución de
(1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-dihidro-5(RS)-hidroxioctil}-7-tetrahidropiraniloxi-2-oxabiciclo
[3.3.0]-octan-3-ona
(6) (2,579 g) en tolueno se enfrió a -78ºC en atmósfera de argón a
la que hidruro de diisobutilaluminio tolueno (1,5 M, 9,6 ml) se
añadió y se agitó durante 30 minutos. El metanol en la solución de
reacción y una solución acuosa saturada de sal de Rochelle se
añadieron y se trataron de una manera habitual para dar lactol (7)
como un producto bruto.
La solución t-butóxido potásico
en THF (1,0 M, 52,84 ml) se añadió por goteo a la suspensión de
bromuro de 4-carboxibutil trifenilfosfina (11,72 g)
en THF en atmósfera de argón y se agitó durante 20 minutos. La
solución de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió la solución de
lactol (7) preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas.
La solución de reacción se trató mediante un
tratamiento habitual para dar ácido carboxílico (8) como un producto
bruto.
Se añadió
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (4,0 ml) y yoduro de metilo (1,7 ml) a la solución del ácido
carboxílico (8) en aceto nitrilo en atmósfera de argón y se agitó a
60ºC durante 3 horas. Un producto bruto obtenido de una manera
habitual se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto
del título (9). Rendimiento: 2,737 g (84,5%).
Se añadió la solución del éster metílico
16,16-difluoro-13,14-dihidro-11-tetrahidropiraniloxi-PGF_{2\alpha}
(9) (2,646 g) en cloruro de metileno se añadió a una solución de
reactivo de Collins en cloruro de metileno que se preparó de acuerdo
con un tratamiento habitual en piridina (26,2 ml) y anhídrido de
ácido crómico (16,18 g) a -20ºC en atmósfera de argón y se agitó
durante 2 horas. El producto de reacción se agitó adicionalmente a
-5ºC durante 9 horas. Al producto de reacción se le añadieron éter e
hidrógeno sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida y después se sometió a cromatografía en columna
para dar el compuesto del título (10).
Rendimiento: 1,890 g (64,4%)
Se disolvió éster metílico de
16,16-difluoro-13,14-dihidro-15-ceto-11-tetrahidropiraniloxi-PGE_{2}
(10) (2,809 g) en el disolvente mixto de ácido acético, agua y THF
(3:1:1) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 5 horas. La solución de
reacción se concentró a presión reducida y se sometió a
cromatografía en columna para dar el compuesto del título (11).
Rendimiento: 1,755 g (75,5%)
Se añadió paladio al 5%-carbono (cantidad
catalítica) a la solución de éster metílico
16,16-difluoro-13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{2}
(11) (1,755 g) en acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas en atmósfera de gas hidrógeno. La solución de
reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El
producto se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto
del título (12).
Rendimiento: 1,655 g (93,8%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87(3
H, t, J=7 Hz), 1,15\sim2,05(23 H, m),
2,11\sim2,30(3 H, m), 2,50(1 H, dd, J=7,5 y 17 Hz),
3,10\sim3,20 (1 H, a), 3,71 (3 H, s), 9,05\sim4,20 (1 H, m).
Masa (D1-E1)
m/z404(M^{+}).
355
(M^{+}-H_{2}O-CH_{3}O), 297
(M^{+}-C_{6}H_{9}F_{2}).
Ejemplo Sintético
2
Se añadió DBu (2,1 ml) y bromuro de bencilo (2,2
ml) a la solución de ácido carboxílico (8) (2,33 g) en diclorometano
(300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Un producto bruto obtenido mediante un tratamiento habitual
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el éster
bencílico (13).
Rendimiento: 2,522 g (96,1%)
Se preparó el reactivo de Collins usando
anhídrido de ácido crómico (13,5 g) y piridina (21,8 ml) en
diclorometano a la que se añadió celite (40 g) y el éster bencílico
anterior (13) (2,550 g) se oxidó a -20ºC. El producto bruto obtenido
después de tratarlo mediante un tratamiento habitual se purificó
mediante gel de sílice para dar el compuesto del título (14).
Rendimiento: 1,911 g (78,6%)
El éster bencílico de PGE_{2} (14) (1,550 g)
se disolvió en ácido
acético-THF-agua
(3-1-1,50 ml) y se mantuvo a 50
durante 4 horas. Un producto bruto obtenido por un tratamiento
habitual se purificó en columna de sal de silicio para dar éster
bencílico de PGE_{2} (15).
Rendimiento: 1,255 g (92,9%)
Se sometió éster bencílico de PGE_{2} (15)
(0,844 g) a reducción catalítica usando paladio del 5%-carbono en
acetato de etilo. El producto se purificó mediante una columna para
dar
16,16-difluoro-13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{1}
(16).
Rendimiento: 0,404 g
^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta 0,94 (3H, t,
J=7,5 Hz), 1,20\sim2,70 (26 H, m), 4,19 (1 H, m), 4,80 (2 H,
a).
Masa (DI-EI)m/z
390(M^{+}),
372(M^{+}-H_{2}O),
354(M^{+}-2H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El esquema de reacción se muestra a continuación
en este documento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
En este estudio se usaron Perros Beagle (macho y
hembra, peso corporal: 8,2-11,8 kg). Después de que
los animales se anestesiaran por administración intravenosa y una
administración subcutánea de pentobarbital, se expuso la arteria
femoral en una de las patas traseras. Los catéteres para
administración de endotelina-1 (denominado en lo
sucesivo en este documento ET-1) y para la
determinación de la presión de sangre arterial se insertaron en
pequeñas ramificaciones de la arteria femoral y se sujetaron.
Después de afeitar el dorso de las partes distales de las patas
traseras las sondas de un caudalímetro láser Doppler (ALF21 D:
Advance Co, Ltd.) se pusieron sobre la superficie cutánea para
determinar el flujo sanguíneo en el tejido cutáneo.
ET-1 (Peptide Institute Inc.) se infundió
continuamente a la arteria femoral a una velocidad de 3
pmol/kg/minuto con una bomba de jeringa (modelo 1100, KD,
Scientific Inc.) a través del catéter insertado en la ramificación
de la arteria femoral para inducir la insuficiencia de la
circulación
periférica.
periférica.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 30-40 minutos desde
el comienzo de la infusión continua de ET-1 en un
lado de la arteria femoral, el flujo sanguíneo en el tejido cutáneo
en el dorso de la parte distal de la pata trasera a la que se
inyectó ET-1 se redujo. Después de que se confirmara
que el flujo sanguíneo del tejido cutáneo disminuía y alcanzaba un
nivel estacionario, el vehículo o el compuesto de ensayo se
administró durante 2 minutos a través del catéter situado en el
duodeno. El flujo sanguíneo en el tejido cutáneo en ambos dorsos de
la parte distal de las patas traseras y la presión sanguínea media
se determinaron y registraron durante 40 minutos después de la
administración.
Los resultados de la medida del flujo sanguíneo
en el tejido cutáneo en el dorso de la parte distal de la pata
trasera (media \pm D.T.ml/100g/min) se muestran en la Tabla 2. El
tiempo (minutos) representa un tiempo después de la administración
de vehículo o el compuesto de ensayo. El pre-valor 1
es un valor justo antes de empezar la infusión continua de
ET-1 y pre-valor 2 significa un
valor justo antes de la administración del vehículo o compuestos
de
ensayo.
ensayo.
Como se muestra claramente en la Tabla 2 el
flujo sanguíneo en el tejido cutáneo en el dorso de la parte distal
de la pata trasera al que se administró ET-1 se
redujo en aproximadamente un 40% en comparación con el de antes de
la administración de ET-1 mediante infusión continua
de ET-1 a la arteria femoral. El compuesto de ensayo
1 recuperó de forma dependientemente de la dosis el flujo de sangre
en tejido cutáneo que se había disminuido con ET-1.
Especialmente en el grupo de administración de 1,0 \mug/kg, un
aumento significativo en el flujo sanguíneo de tejido cutáneo se
observó a los 10 o 15 minutos después de la administración comparada
con el grupo de control.
No hubo influencia de la administración de
ET-1 observada en el flujo sanguíneo de tejido
cutáneo en la pata trasera al que no se administró
ET-1. Adicionalmente no se observó incidencia de
administración intravenosa del compuesto de ensayo.
Adicionalmente cualquier influencia de la
presión sanguínea arterial por administración de
ET-1 y el compuesto de ensayo no se observó.
Los resultados anteriores muestran que el
antagonista de endotelina tiene una actividad antagonista
significativa contra en trastorno de circulación inducido con
endotelina.
Los compuestos usados en la presente invención
son útiles como antagonistas de endotelina. Por lo tanto, se espera
que puedan usarse para una cura o prevención de enfermedades de
Buerger, enfermedad de Raynaud, enfermedades de fondo de ojo y
diabetes.
Claims (15)
1. Uso de un compuesto de
15-ceto-prostaglandina E
representada por la fórmula (I):
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxi alquilo C1-6 o un grupo alquilo
C1-6;
A es -CH_{2}OH, -COOH o una sal, éster o amida
de los mismos;
B es -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH- o CH\equivCH-,
Q_{1} y Q_{2} son un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R_{1} es un resto hidrocarburo
C2-6 bivalente saturado o insaturado que está
sustituido o no sustituido con halógeno oxo o arilo;
R_{2} es un resto hidrocarburo alifático
C1-14 saturado o insaturado que está no sustituido o
sustituido con halógeno oxo, hidroxi, alcoxi C1-6,
alcanoiloxi C1-6, cicloalquilo que contiene
3-6 átomos de carbono, arilo o un grupo ariloxi; un
cicloalquilo que contiene 3-6 átomos de carbono; un
grupo arilo o un grupo ariloxi para la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de una enfermedad provocada por una
producción excesiva de endotelina y seleccionada entre el grupo
compuesto por enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud,
trastornos de fondo de ojo y diabetes.
2. Uso de un compuesto
15-ceto-prostaglandina E
representado por la fórmula general (1) de la reivindicación 1 para
la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la
insuficiencia de circulación periférica provocada por una producción
excesiva de endotelina.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
los compuestos de
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
15-ceto-16-mono o
dihalógeno-prostaglandina E.
4. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
los compuestos
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina
E.
5. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
los compuestos
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o dihalógenos-prostaglandina E.
6. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
los compuestos
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
15-ceto-16-mono o
difluoro-prostaglandina E.
7. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
los compuestos
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o difluoroprostaglandina E.
8. Uso de compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento
de una enfermedad provocada por una producción excesiva de
endotelina seleccionados entre el grupo compuesto por enfermedad de
Buerger, enfermedad de Raynaud, enfermedades de fondo de ojos y
diabetes.
9. Uso de compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o difluoro-18-metil prostaglandina E
para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de
la insuficiencia de circulación periférica provocada por una
producción excesiva de endotelina.
10. El uso de la reivindicación 8 o 9, en el que
los compuestos
15-ceto-prostaglandina E son
compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E1.
11. El uso de la reivindicación 8 o 9, en el que
los compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E son compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16,
16-difluoro-18-metil-prostaglandina
E.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que
los compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o
difluoro-18-metil-prostaglandina
E1 son compuestos
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina
E1.
13. El uso de la reivindicación 1, 2, 8 o 9, en
el que el medicamento está adaptado para la administración por gotas
al ojo, administración oral, administración intravenosa, inyección
hipodérmica o administración intrarrectal.
14. El uso de la reivindicación 1, 2, 8 o 9, en
el que el medicamento está adaptado para administración por gotas al
ojo en una dosis de 0,01 a 100 \mug/ojo.
15. El uso de la reivindicación 1, 2, 8 o 9, en
el que el medicamento está adaptado para administración sistémica en
una dosis de 0,0001 a 500 mg en 2 a 4 alícuotas por día.
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